Anda di halaman 1dari 13

Faktor-faktor Metabolik, Jaringan Adiposa, dan Tingkat

Plasminogen Activator Inhibitor-1 pada Diabetes Tipe 2


Temuan-temuan dari Penelitian Look AHEAD

Objektif Produksi Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) oleh jaringan adiposa meningkat pada
obesitas, dan tingkat sirkulasinya tinggi pada diabetes tipe 2. PAI-1 meningkatkan resiko kardiovaskular
dengan cara menguatkan stabilitas bekuan, mengganggu remodeling vaskular, atau keduanya. Kami
menginvestigasi pada orang dengan diabetes dan obesitas, apakah intervensi gaya hidup intensif (ILI)
untuk mengurangi berat badan akan mengurangi tingkat PAI-1 secara independen terhadap pengurangan
berat badan dan apakah pengurangan PAI-1 akan berhubungan dengan perubahan pada fibrinogen, sebuah
reaktan fase akut, atau berhubungan dengan fragmen fibrin

D-dimer

(D-dimer), sebuah marker untuk

keseimbangan koagulasi ambien.


Metode dan Hasil Kami memeriksa selama 1 tahun perubahan pada tingkat PAI-1,

D-dimer,

dan

fibrinogen, kontrol adipositas; fitness; glukosa; dan lipid dengan menggunakan ILI pada 1817 peserta dari
Look AHEAD, sebuah percobaan acak yang menyelidiki efek ILI, dibandingkan dengan perawatan biasa,
untuk kejadian-kejadian kardiovaskular pada orang yang kelebihan berat badan atau pada orang dengan
obesitas dan diabetes. Nilai median untuk tingkat PAI-1 berkurang sebanyak 29% dengan ILI, dan
berkurang 2,5% dengan perawatan biasa (P<0,0001). Peningkatan dalam fitness, kontrol glukosa, dan
kolesterol HDL diasosiasikan dengan penurunan PAI-1, secara independen terhadap pengurangan berat
badan (P=0,03 untuk fitness, P<0,0001 untuk yang lainnya). Fibrinogen dan D-dimer tetap tidak berubah.
Kesimpulan Pengurangan pada tingkat PAI-1 dengan ILI pada individu-individu dengan obesitas dan
diabetes dapat merefleksikan peningkatan dalam kondisi jaringan adipose yang dapat mempengaruhi
resiko kardiovaskular tanpa mengubah tingkat fibrinogen atau D-dimer.
Kata kunci: diabetes mellitus, fibrinolysis, obesitas, adipokines, fitness

Tingkat plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) yang beredar bersifat prediktif terhadap kejadian
penyakit kardiovaskular (CVD) pada populasi umum. Merupakan hal yang masuk akal untuk
mengharapkan elevasi PAI-1 untuk berkontribusi terhadap peningkatan risiko CVD pada orang dengan
diabetes tipe 2 (DMT2). Beberapa mekanisme dapat menjelaskan hubungan PAI-1 dengan CVD. PAI-1
mendukung deposisi fibrin intravaskular dan mempromosikan stabilitas bekuan dengan menghambat
produksi plasmin dari prekursornya yang tidak aktif, yaitu plasminogen. PAI-1 juga dapat meningkatkan
resiko kardiovaskular dengan menghambat fibrinolisis pada dinding pembuluh darah, mengganggu
remodeling vaskuler dan mempromosikan pengembangan fenotipe plak yang tidak stabil. Selain itu, PAI1 dianggap sebagai protein fase akut dan bisa, sebagai mediator inflamasi, meningkatkan risiko CVD.
Mengingat asosiasi PAI-1 dengan CVD, kami mengantisipasi bahwa intervensi yang mengurangi PAI-1
dapat menghasilkan manfaat melalui 1 atau beberapa jalur ini.
PAI-1 disintesis di beberapa jaringan, dan regulasinya adalah bersifat kompleks dan tidak
sepenuhnya dipahami. Sekresi PAI-1 oleh jaringan adiposa meningkat pada subyek obesitas karena
peningkatan massa jaringan adiposa dan karena aktivasi fenotipe proinflamasi dalam lingkungan mikro
jaringan adiposa. Dalam DMT2, tidak hanya peningkatan massa jaringan adiposa tapi gangguan
metabolisme lainnya, termasuk hiperinsulinemia, hiperglikemia, dan dyslipidemia, mengubah fungsi
jaringan adiposa dan menyebabkan peningkatan tingkat produksi dan sirkulasi dari PAI-1. Pengurangan
tingkat PAI-1 telah diamati pada individu obesitas non-diabetes, tetapi efek dari penurunan berat badan
pada orang dengan DMT2 dan kontribusi independen pada perubahan fitness dan kontrol glukosa dan
lipid yang meningkat terhadap tingkat PAI-1 belum dievaluasi dalam pengaturan percobaan klinis. Tujuan
keseluruhan dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki apakah intervensi gaya hidup intensif untuk
menurunkan berat badan (ILI) dibandingkan dengan perawatan biasa, apakah dapat menurunkan tingkat
PAI-1 pada orang obesitas dengan DMT2 dan apakah peningkatan fitness dan faktor metabolik yang
diketahui mempengaruhi fungsi jaringan adiposa bisa berkontribusi, secara independen terhadap
perubahan berat badan, untuk pengurangan tingkat PAI-1. Selanjutnya, untuk meningkatkan pemahaman
kita tentang implikasi dari reduksi PAI-1 dengan ILI pada resiko kardiovaskular pada individu diabetes
dan dengan adanya bukti epidemiologi substansial yang mendukung asosiasi fibrinogen and

D-dimer

dengan CVD, kami juga menyelidiki apakah perubahan pada PAI-1 dengan ILI dikaitkan dengan
perubahan fibrinogen, suatu reaktan fase akut, dan perubahan pada fragmen fibrin

D-dimer

(D-dimer),

suatu penanda keseimbangan koagulasi ambient, atau keduanya. Kami berhipotesis bahwa meskipun
adanya tingkat obesitas yang lebih lanjut dan gangguan metabolisme sering terlihat di DMT2, ILI akan
menurunkan tingkat PAI-1 lebih banyak jika dibandingkan dengan perawatan biasa. Kami juga
berhipotesis bahwa peningkatan faktor metabolik dan fitness dengan ILI akan, secara independen
terhadap perubahan adipositas, menurunkan tingkat PAI-1. Hipotesis ketiga dan terakhir kami adalah

bahwa mengingat PAI-1 merupakan reaktan ringan fase akut dan regulator utama fibrinolisis,
pengurangan tingkat PAI-1 tingkat dengan ILI akan dikaitkan dengan penurunan tingkat fibrinogen dan Ddimer.

Metode dan Desain Penelitian


Desain Penelitian
Kami mengevaluasi 1.817 orang, umumnya sesuai dengan paruh pertama peserta Look AHEAD (Aksi
Kesehatan pada Diabetes) dari 15 dari 16 situs klinik, yang memiliki data PAI-1 dan fitness Data pada
baseline dan 1 tahun. Look AHEAD adalah uji klinis secara acak yang dirancang untuk menguji apakah
intervensi perilaku gaya hidup untuk menurunkan berat badan akan mengurangi kejadian kardiovaskular
dan mortalitas secara keseluruhan pada subyek dengan kelebihan berat badan/obesitas dengan DMT2.
Desain penelitian Look AHEAD, karakteristik subjek, dan komponen intervensi gaya hidup telah
dijelaskan. Secara singkat, subjek secara acak terhadap ILI, bertujuan untuk menurunkan berat badan 7%
dari baseline, atau untuk dukungan dan edukasi diabetes (DSE), yang berperan sebagai kontrol. Peserta
ILI menghadiri 3 sesi kelompok dan 1 pertemuan individu per bulan selama 6 bulan pertama penelitian,
diikuti oleh 2 sesi kelompok dan 1 pertemuan individu per bulan sesudahnya, mendukung perubahan
perilaku untuk meningkatkan aktivitas fisik selama 175 menit setiap minggu untuk latihan intensitas
sedang, mengurangi asupan lemak jenuh dan kalori, dan mengubah komposisi makronutrien untuk
meningkatkan kontrol glikemik. Program kegiatan mengandalkan latihan di rumah, yang bagi sebagian
besar peserta terdiri dari jalan cepat. Target asupan energi adalah 1.200-1.500 kkal/hari untuk orang
dengan berat badan <114 kg dan 1.500-1.800 kkal/hari bagi mereka dengan berat badan 114 kg.
Makanan pengganti cairan selama 2 porsi makan sehari-hari dilakukan selama 6 bulan pertama untuk
membantu kontrol porsi. Subjek diminta untuk membuat buku harian makanan dan buku harian aktivitas
fisik, menghitung hanya 10 menit durasi untuk tujuan kegiatan. Peserta DSE menerima 3 sesi informasi
kesehatan kelompok sepanjang tahun. Semua peserta melanjutkan perawatan dengan penyedia utama
mereka. Dewan penilai kelembagaan pusat menyetujui Look AHEAD dan studi tambahan ini.
Laboratorium, Antropometrik, dan Penentuan Fitness
PAI-1, D-dimer, dan fibrinogen diukur di University of Vermont Laboratory for Clinical Biochemistry
Research seperti yang dijelaskan. Secara singkat, PAI-1 diukur secara rangkap dalam plasma bebasplatelet dengan ELISA. Pengujian ELISA ini sensitif terhadap segala bentuk plasma PAI-1 (rata-rata
variasi koefisien interassay adalah 8,9% dari 8 kontrol yang berbeda).

D-dimer

diukur oleh STAR

automated coagulation analyzer (Stago) menggunakan uji immunoturbidometric (Liatest D-DI) dengan 2
anti-human monoclonal antibodies spesifik terhadap D-dimer dan 4 kontrol (rata-rata variasi koefisien
interassay untuk nilai rata-rata dari 2,18 dan 0,24 g/mL adalah 6,3% dan 12,3%, masing-masing, dan
diperkirakan 23% untuk persentil 25 [0,18 g/mL]). Fibrinogen dikuantifikasi, oleh STAR automated
coagulation analyzer, menggunakan metode kadar bekuan (Stago; rata-rata variasi koefisien interassay
adalah 5,9% untuk 10 kontrol yang berbeda).
Penentuan fitness menggunakan upaya submaksimal pada tes latihan stres bertingkat pada
ekuivalen dan prosedur metabolik untuk mendapatkan pengukuran antropometri, hemoglobin A1c
(HbA1c), glukosa, dan lipid pada Look AHEAD telah dijelaskan.
Analisis Statistik
Statistik deskriptif, termasuk median dan kisaran interkuartil (IQR), ditentukan untuk tingkat PAI-1,
fibrinogen, D-dimer pada baseline dan untuk 1 tahun perubahan dari baseline. Perbedaan antara kelompok
ILI dan DSE di variabel perubahan 1 tahun dievaluasi dengan uji 2-sample t test atau Wilcoxon rank sum
test. Asosiasi bivariat perubahan 1 tahun dievaluasi dengan koefisien korelasi Spearman, disesuaikan
untuk usia dan jenis kelamin dengan analisis korelasi parsial, dan diuji untuk tren pada kuartil perubahan
dengan kelompok pengobatan.
Dalam analisis regresi multivariabel, transformasi log diaplikasikan pada PAI-1 untuk mengoreksi
distribusi tidak normal, serta perbedaan antara nilai baseline dan nilai 1-year log-transformed PAI-1
dihitung dan diperlakukan sebagai variabel hasil. Model dilengkapi untuk memeriksa efek dari perubahan
variabel metabolik pada perubahan PAI-1. Variabel yang ditampilkan tidak berbeda secara signifikan
antara ILI dan DSE pada perubahan 1-tahun mereka tidak disertakan. Perubahan variabel metabolik dan
fitness dimasukkan ke dalam model regresi terpisah untuk mengevaluasi kontribusi mereka terhadap
perubahan PAI-1 perubahan, baik sendiri atau dalam kombinasi, setelah disesuaikan untuk tingkat
baseline PAI-1, demografi, lokasi klinik, sejarah CVD, durasi diabetes, riwayat merokok, dan pengobatan
dengan statin dan thiazolidinediones. Indikator dikotomis untuk kelompok perlakuan (ILI vs DSE)
termasuk dalam semua model untuk menguji signifikansi efek pengobatan. Multikolinearitas antara
variabel metabolik terkait tidak disertakan menggunakan koefisien korelasi Spearman sebelum
dimasukkan dalam model regresi (semua 0,4). Kadar tingkat kesalahan tipe 1 ditetapkan pada 0,05
untuk semua analisis. Analisis dilakukan dengan menggunakan SAS versi 9.2.

Hasil
Karakteristik Baseline
Peserta berusia paruh baya, gemuk, dan jarang bergerak, dengan nilai rata-rata fitness di bawah persentil
ke-20 untuk usia mereka (Tabel 1). Tingkat PAI-1 (median [IQR]) yang meningkat di 45,42 ng/mL
(25,26-75,46 ng/mL; kisaran referensi: 4-43 ng/mL). Median (IQR) tingkat fibrinogen berada di kisaran
normal tinggi di 376,5 mg/dL (330-431 mg/dL; kisaran referensi: 203-404 mg/dL) dan tingkat median Ddimer (IQR) normal di 0.26 /mL (0,17-0,39 g/mL; kisaran referensi: 0,06-0,77 g/mL). Nilai mean
geometris untuk tingkat PAI-1 dan

D-dimer

adalah 42,46 ng/mL dan 0,27 g/mL, masing-masing.

Karakteristik baseline dari 230 peserta, yang dikeluarkan dari analisis karena data yang hilang, serupa
dengan data yang dari seluruh bagian, kecuali untuk perbedaan prevalensi CVD dan durasi diabetes,
diperhitungkan dalam model regresi. Karena perubahan kriteria kelayakan usia selama tahun kedua
perekrutan Look AHEAD, subyek dalam sampel kami memiliki prevalensi CVD sedikit lebih rendah
daripada mereka yang berasal dari kohort yang tersisa (12% dan 15%, masing-masing)
Perubahan pada Variabel Penting dengan ILI
Peserta ILI memiliki perbaikan yang signifikan dalam adipositas, fitness, kontrol glukosa, dan kontrol
lipid pada 1 tahun dibandingkan dengan mereka yang diacak untuk DSE, seperti yang diamati untuk
keseluruhan sampel Look AHEAD (Tabel 2). Tidak ada perbedaan pada kolesterol LDL antara ILI dan
DSE pada 1 tahun. Tingkat PAI-1 untuk 1 tahun (median [IQR]) turun 13,4 (-38,6-2,7) ng/mL dari
baseline 46,53 (26,2, 75,63) ng/mL pada kelompok ILI (pengurangan 29%) dan 1,1 (-19,4-20,8) ng/mL
dari median baseline (IQR) dari 44,61 (24,33-75,14) ng/mL pada kelompok DSE (pengurangan 2,5%)
(P<0,0001 untuk perbedaan antara kelompok). Tidak ada perubahan dalam D-dimer atau penurunan kadar
fibrinogen yang didokumentasikan pada kedua kelompok.
Perubahan tingkat PAI-1 tidak terkait dengan perubahan dalam tingkat D-dimer atau fibrinogen
(koefisien korelasi Spearman, disesuaikan dengan jenis kelamin dan usia, dari -0,03 [P=0,22] dan 0,03
[P= 0,24], masing-masing). Perbaikan lebih besar tidak hanya terjadi di adipositas tetapi juga pada fitness,
kontrol glukosa, tingkat kolesterol HDL (HDL-C) (Gambar), dan trigliserida (tidak ditampilkan) dengan
ILI ditemukan terkait dengan penurunan lebih besar dalam tingkat PAI-1 (P untuk tren, <0,0001 untuk
semua). Analisis terpisah di kelompok DSE menunjukkan perubahan progresif dalam PAI-1 di kuartil
perubahan hanya untuk indeks massa tubuh (BMI) dan HbA1c (P untuk tren, <0,001 untuk keduanya).
Temuan ini tidak menyarankan modifikasi efek penting pada hubungan antara kelompok pengobatan dan
PAI-1.

MET mengindikasikan ekuivalen metabolic; LDL-C, kolesterol LDL


*Dilaporkan sendiri

Dilaporkan sendiri, riwayat infark myocard, stroke, TIA, angioplasty, coronary artery
bypass graft, endarterektomi karotis, aneurisme aorta abdominal, gagal jantung

= perubahan nilai menggunakan skala mentah; kolesterol LDL (LDL-C); ekuivalen metabolic (MET)
*Nilai P tidak disesuaikan dan evaluasi perbedaan perawatan pada perubahan variabel menggunakan
unpaired t test kecuali diindikasikan
Nilai P tidak disesuaikan dan evaluasi perbedaan perawatan pada perubahan variabel menggunakan
Wilcoxon rank sum test.
Prediktor Metabolik untuk Perubahan 1 Tahun pada PAI-1
Analisis regresi menunjukkan bahwa tidak hanya perubahan adipositas (diukur dengan BMI, berat badan,
dan perubahan lingkar pinggang), tetapi juga setiap perubahan kontrol glukosa (HbA1c dan glukosa
puasa) dan lipid (trigliserida dan HDL-C) kontrol dan fitness dengan ILI memperkirakan penurunan
tingkat PAI-1 (log-transformed untuk analisis) pada 1 tahun (P<0,001 untuk semua) (Tabel 3, model A
hingga I). Perubahan lingkar pinggang menyumbang 5% dari varians dalam perubahan PAI-1 (33%
dengan ILI), setelah disesuaikan dengan baseline tingkat PAI-1, demografi, riwayat kesehatan, dan
penggunaan obat-obatan, dan bukan merupakan prediktor yang lebih baik untuk mengukur perubahan
PAI-1 jika dibandingkan dengan perubahan pada BMI atau perubahan pada berat badan, yang
menjelaskan 6% hingga 7% dari varians dalam perubahan PAI-1 (model B dan C, 34% dan 35%, masingmasing, dari varians dalam perubahan PAI-1 dengan ILI). Mengingat bahwa perubahan BMI adalah
prediktor yang lebih kuat untuk merngukur perubahan PAI-1 jika dibandingkan dengan perubahan lingkat
pinggang, kami memilih untuk menyertakan perubahan BMI di sisa analisis kami.
Peningkatan pada fitness dengan ILI, dengan adanya beberapa kovariat, menjelaskan 2% dari
varians dalam perubahan PAI-1 (Model I, 30% dari varians dalam perubahan PAI-1dengan ILI) dan tetap

berhubungan dengan perubahan PAI-1 setelah disesuaikan untuk perubahan dalam kontrol glukosa
(Model J, P<0,0001) dan di adipositas (Model K, P=0,026). Perubahan pada trigliserida dengan ILI tidak
berhubungan dengan perubahan PAI-1 ketika perubahan dalam kontrol glukosa dan BMI dimasukkan
dalam hitungan (Model L, P=0,45). Perubahan kontrol glukosa, HDL-C, dan fitness secara signifikan
tetap bermakna dikaitkan dengan perubahan PAI-1 pada model penuh setelah disesuaikan untuk
perubahan adipositas (Model M, P<0,0001 untuk HbA1c dan HDL-C, P=0,04 untuk fitness) dan bersamasama menyumbang 10% dari varians dalam perubahan PAI-1 (38% dari varians dalam perubahan PAI-1
dengan ILI) secara independen dari baseline tingkat PAI-1, karakteristik demografi individu, riwayat
CVD, durasi diabetes, merokok, dan penggunaan thiazolidinedione.

Gambar. Perubahan PAI-1 selama 1 tahun pada kelompok DSE vs kelompok ILI secara kuartil (Q)
perubahan variabel.

*Setiap model (A ke M) dianalisis secara independen dan disesuaikan dengan dasar tingkat PAI-1,
demografi, lokasi klinik, riwayat CVD, durasi diabetes, merokok, serta penggunaan thiazolidinedione dan
statin, dengan perbedaan antara baseline dan nilai PAI-1 1-y log-transformed sebagai variabel hasil.
Diskusi
Penelitian kami menunjukkan bahwa pada individu obesitas dengan DMT2, penurunan berat badan
moderat dengan ILI berkelanjutan selama periode 1 tahun sudah cukup untuk mencapai pengurangan
yang signifikan untuk tingkat PAI-1 dibandingkan dengan perawatan biasa dan bahwa perbaikan dalam
fitness, kontrol glukosa, dan HDL-C dengan kontribusi ILI, terlepas dari perubahan adipositas, hingga
penurunan tingkat PAI-1. Akhirnya, dan bertentangan dengan hipotesis awal kami, ILI tidak mengubah
tingkat fibrinogen atau D-dimer, merujuk pada hubungan fisiologis yang kompleks antara keseimbangan
inflamasi dan koagulasi PAI-1.
Tingkat PAI-1 meningkat pada diabetes; dalam penelitian ini, mereka lebih dari dua kali lipat
orang-orang dari subyek sehat dalam Studi Multi-Etnis untuk Aterosklerosis (tes juga dilakukan di
University of Vermont Laboratory for Clinical Biochemistry Research) dan lebih tinggi daripada yang
terlihat pada orang dewasa obesitas non-diabetik atau orang dewasa pre-diabetik. Untuk mendukung
hipotesis utama kami, ILI mempengaruhi penurunan lebih besar dalam tingkat PAI-1 (29% dari baseline)
jika dibandingkan dengan perawatan biasa (pengurangan 2,5%) pada peserta obesitas diabetes kami.
Penurunan yang relatif besar di tingkat PAI-1 yang terlihat dalam penelitian ini mirip dengan
pengurangan yang diamati pada subyek yang tidak terlalu obesitas tanpa diabetes dan dikaitkan dengan
penurunan ukuran adipositas. Peserta ILI mengurangi berat baseline sebesar 8,7%, sedangkan peserta
DSE mengalami penurunan kurang dari sepersepuluh dari perubahan itu. Pengurangan ukuran baik pada
obesitas sentral dan obesitas secara keseluruhan dikaitkan dengan penurunan tingkat PAI-1. Yang
menarik, ILI mampu menurunkan PAI-1 hingga ke tingkat dalam kisaran normal meskipun kehadiran
obesitas yang tetap ada meskipun diintervensi (nilai mean BMI pada 1 tahun dengan ILI adalah 33,1
kg/m2, turun dari 36,3). Pada obesitas, makrofag dan sel T yagn telah teraktivasi menumpuk di jaringan
adiposa, menggeser sekresi adipokin menuju pola proinflamasi. Dari adipokin ini, tumor necrosis factor-
(TNF-) dan transforming growth factor- (TGF-) tampaknya memainkan peran penting. Telah dibuat
postulasi bahwa lingkungan mikro adiposit memperoleh fenotipe proinflamasi ketika angiogenesis lokal
tidak bisa bersaing dengan massa jaringan adiposa yang berkembang. Ada kemungkinan bahwa
penurunan berat badan moderat pada individu yang tetap obesitas cukup untuk memungkinkan jaringan
adiposa mencapai keseimbangan baru antara massa jaringan dan perfusi, mengurangi produksi adipokin
proinflamasi dan mengurangi tingkat PAI-1.
Pada penyesuaian hipotesis kedua kami, perbaikan dalam hal faktor metabolik dan fitness
menurunkan tingkat PAI-1 secara independen terhadap adipositas. ILI memperoleh penurunan nilai mean
HbA1c sebesar 0.7%, peningkatan sebesar 4,4 mg/dl pada kolesterol HDL, dan peningkatan fitness

sebesar 19%. Perbaikan pada masing-masing faktor metabolik, setelah memperhitungkan faktor
demografik, riwayat penyakit, dan beragam pengobatan, dapat menjelaskan perbedaan 2 hinggga 6 %
pada perubahan PAI-1 (perbedaan 30 hingga 34% varian pada PAI-1 dengan ILI) pada tahun pertama.
Efek dari beberapa faktor metabolik menetap pada model penuh setelah adanya perubahan adipositas.
Penelitian terbaru menunjukkan bahwa pada obesitas, stress oksidatif terakumulasi di jaringan adiposa,
mengakibatkan peningkatan adipokin pro-inflamasi dan PAI-1. Keadaan hiperglikemia merupakan
pencetus produksi adipokin pro-inflamasi, dan mekanisme oksidatif telah terbukti dapat memperantarai
efek ini dan sekresi PAI-1. Efek yang menguntungkan dari fitness dalam hal tingkat PAI-1 pada peserta
penelitian kami dapat berhubungan dengan aktivitas fisik sedang yang teratur dalam fungsi jaringan
adiposa, antara lain promosi mekanisme antioksidan, perbaikan sensitivitas insulin, modifikasi tonus
otonomik, dan penyebaran kembali subfraksi HDL dengan shift yang berasal dari HDL-3 yang lebih kecil
menjadi subfraksi HDL-2 yang lebih besar, yang lebih bersifat kardioprotektif. Walaupun kami tidak
mengukur subfraksi lipoprotein, penelitian lainnya telah menunjukkan bahwa HDL-3, bukan HDL-2,
meningkat pada sekresi adiposit PAI-1 secara in vitro. Efek diferensial dari subfraksi HDL pada sekresi
adipokin dipikirkan sebagai efek yan diperantarai ceramide dan menambah efek potensial HDL pada
sekresi kolesterol adiposit dan sekresi adipokin. HDL juga diketahui dapat mengikat makrofag, sel yang
dikenal muncul pada fraksi stromal jaringan adipose, dimana lipoprotein anti-inflamasi yang berperan
dalam menurunkan tingkat PAI-1 dengan menurunkan stress oksidatif.
Data yang kami peroleh tidak mendukung hipotesis kami mengenai penurunan tingkat PAI-1
dengan ILI dapat berhubungan dengan perubahan fibrinogen dan D-dimer. Penelitian terhadap orang nondiabetik menunjukkan bahwa penurunan berat badan moderat tidak mengubah kadar fibrinogen dan
bahwa penurunan berat badan yang banyak, hingga mencapai 40% dari baseline, diperlukan untuk
menunjukkan adanya penurunan kadar fibrinogen. Fibrinogen merupakan protein fase akut, namun tidak
seperti PAI-1, fibrinogen hanya disintesis di hepar dan tidak diatur oleh jaringan adiposa. Kami telah
mengetahui sebelumnya dari penelitian Look AHEAD bahwa ILI menurunkan kadar C-reactive protein,
sebuah penanda inflamasi sistemik lainnya. Data yang terbaru menunjukkan bahwa, seperti halnya PAI-1,
C-reactive protein disintesis tidak hanya oleh hepatosis namun diproduksi juga oleh beberapa sel nonhepatik, termasuk adiposit. Tidak ada perubahan tingkat fibrinogen dengan ILI menunjukkan bahwa efek
perbaikan moderat dalam hal penumpukan lemak, kontrol metabolik, dan fitness pada inflamasi pada
orang yang obesitas dengan DMT2 dapat berasal dari perbaikan fungsi jaringan adiposa dibandingkan
dengan hubungan perubahan respons fase akut. Walaupun sumber jaringan non-adiposa PAI-1, termasuk
hepar, sel endothelial, dan trombosit, dapat berperan dalam perubahan tingkat PAI-1 dengan ILI dalam
penelitian kami, penelitian yang mempelajari asal dari PAI-I dalam sirkulasi menunjukkan bahwa sumber
PAI-1 dapat berbeda menurut usia dan status kesehatan dan pada obesitas, jaringan adiposa merupakan

sumber terbesar. Hasil penelitian kami juga disesuaikan dengan analisis faktor kesehatan individu yang
menunjukkan bahwa PAI-1 dikelompokkan dengan faktor massa tubuh dan tidak dengan faktor inflamasi
interleukin-6 dependen yang mencakup fibrinogen.
Tidak adanya perubahan yang berhubungan pada D-dimer dan ILI, meskipun terdapat penurunan
tingkat PAI-1 yang bermakna, tidak diharapkan. PAI-1 merupakan regulator utama pada fibrinolisis, dan
D-dimer

merupakan suatu pengukuran keseimbangan koagulasi yang mencakup fibrinolisis intraluminal.

Kedua proses koagulasi (yang mengakibatkan pembentukan fibrin) dan fibrinolisis (yang mengakibatkan
disolusi bekuan) akan membentuk D-dimer. Temuan yang serupa diteliti pada penurunan berat badan pada
orang yang lebih muda, kurang obese dan tanpa diabetes. Hasil kami dapat dijelaskan dengan kadar Ddimer yang relatif normal yang ditemukan pada pasien rawat jalan yang cukup stabil dengan DMT2,
kadar yang menunjukkan bahwa adanya pembentukan fibrin dan disolusi tidak meningkat. Pada temuan
awal, dapat dihipotesiskan bahwa peningkatan PAI-1 dapat mengakibatkan efek pembekuan hanya dalam
suatu pengaturan simulasi besar, seperti yang terjadi pada adanya ruptur plak aterosklerosis. Hipotesis
alternatif dapat dikemukakan bahwa bila ada keuntungan dari penyakit kardiovaskuler yang berhubungan
dengan penurunan PAI-1 dengan ILI, tidak dapat menembus regulasi yang sedang berlangsung, disebut
keseimbangan koagulan dan pembentukan bekuan yang berbahan dasar darah namun melalui efeknya
terhadap dinding pembuluh darah. Ekspresi PAI-1 pada dinding pembuluh darah meningkat dengan
adanya diabetes, dan Sobel dkk mengemukakan efek bermakna dalam hal peningkatan PAI-1 pada
remodeling pembuluh darah, yang mengakibatkan peningkatan risiko terjadinya ruptur plak.
Penelitian kami memeliki beberapa keterbatasan.
dengan PAI-1 total dan tidak spesifik untuk bentuk aktif.

Pertama, pemeriksaan PAI-1 kami diukur


Walaupun demikian, percobaan awal di

laboratorium kami ditemukan bahwa hal ini berhubungan dengan 2 pemeriksaan yang sering digunakan: 1
mengukur PAI-1 tidak kompleks (PAI-1 bebas yang aktif dan laten; in-house immunoassay; R = 0,82) dan
1 pemeriksaan komersial yang mengukut PAI-1 total (Biopool Tintelize immunoassay; R = 0,80).
Selanjutnya, antigen PAI-1 dan aktivitasnya sangat berhubungan (R = 0,77). Dengan adanya kebutuhan
untuk mengumpulkan sampel darah untuk pemeriksaan aktivitas, dipasangkan dengan multisenter Look
AHEAD, dan fakta dimana terdapat banyak data epidemiologis yang menghubungkan PAI-1 dengan
penyakit kardiovaskuler diukur dengan pemeriksaan baik yang PAI-1 tidak kompleks maupun total
(contoh, Thogersen dkk), kami memillih menggunakan pemeriksaan PAI-1 total otomatis. Kami juga
memeriksa kegunaan plasma sitrat dibandingkan dengan tube khusus (Biopool Stabilyte, Trinity Biotach,
AS) dan menemukan hubungan yang memuaskan (R=0,99). Kedua, Look AHEAD tidak mengukur kadar
insulin, dan efek insulin terhadap perubahan PAI-1 tidak dapat diukur secara langsung. Sangat
memungkinkan adanya hubungan antara hiperglikemia dan PAI-1 dapat dijelaskan dengan adanya

keadaan hiperinsulinemia. Walaupun demikian, terdapat sebuah bukti yang menunjukkan bahwa
hiperglikemia dalam meningkatkan sekresi PAI-1 tanpa dipengaruhi oleh perubahan kadar insulin.
Sebagai kesimpulan, temuan kami menunjukkan bahwa penurunan ILI dan normalisasi tingkat
PAI-1 pada pasien diabetik obese yang stabil dibandingkan dnegan perawatan biasa dan penurunan
tersebut berhubungan tidak hanya dengan penurunan moderat pada adipositas namun juga dengan
perbaikan fitness, kadar glukosa, kadar kolesterol HDL, faktor-faktor yang diketahui mempengaruhi
fungsi jaringan adipose dan produksi adipokin pro-inflamasi. Tidak adanya efek pada fibrinogen, reaktan
fase akut, menguatkan bahwa penurunan tingkat PAI-1 dengan ILI hanya dari efeknya terhadap inflamasi
jaringan adiposa dan bukan merupakan akibat dari perubahan sistemik status inflamasi. Akhirnya, kami
menunjukkan bahwa meskipun terdapat penurunan besar pada PAI-1 dengan ILI, tidak terdapat perubahan
D-dimer,

penanda keseimbangan koagulan. Hasil ini menguatkan bertambahnya peranan PAI-1 yang

merupakan penanda kesehatan jaringan adiposa. Hasil selanjutnya dari Look AHEAD dapat memutuskan
apakan penurunan tingkat PAI-1 dengan ILI akan menurunkan peristiwa kardiovaskuler.