DISTRIBUIREA MEDICAMENTELOR IN ORGANISM

TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR
Substantele active pot circula in 2 forme:
-forma libera (dizolvata in plasma)-responsabila de efectele terapeutice;
-forma legata (reversibil de proteinele plasmatice) inactivata biologic, nedifuzabila
(constituie un depozit in echilibru cu forma libera);
Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice se realizeaza la nivelul
gruparilor polare ale aminoacizilor prin:
Legaturi polare
Forte electrostatice
Punti de hidrogen
Forte Van der Waals
Legatura covalenta este exceptionala
Legarea reversibila se onformeaza legii caracterizata de 2 parametri:
Afinitatea
Procesul de fixare (rezulta din raportul dintre fractia libera si cantitatea totala
de M din plasma)
M cu molecule slab acide se leaga in proportie mare de albumine:
Salicilati si alte AINS (antiinflamatoare nesteroidiene), anticoagulante
cumarinice, tranchilizante, peniciline, tetracicline, lincomicina,
antidiabetice orale, diuretice;
Pot intra in competitie pentru aceleasi locuri de legare deplasandu-se de
pe proteine.(ex: AINS+anticoagulante=risc de accidente hemoragce
AINS+sulfamide antidiabetice=risc de hipoglicemie);
M cu caracter slab bazic (clorpromazina), acizi foarte slabi ( fenitoina),
substante nedisociate (digitoxina) se fixeaza prin punti de H de -1glicoproteina, fenomenul de competitie este foarte improbabil;
M.care se fixeaza in procent mare de proteinele plasmatice se elimina lent si au
urata de actiune lunga;

DIFUZIUNEA SI DISTRIBUIREA MEDICAMENTENTELOR IN ORGANISM

Compartimentele hidrice ale organismului:

Intravascular
Interstitial

Intracelular
Sunt separate prin membranele biologice, apa si substantele din organism
trec dintr-un compartiment in altul in dublu sens existand in permanenta un
echilibru dinamic.
Difuziunea prin membrana capilara

Din sange M trec in compartimentul interstitial strabatand peretele capilar

format din celule endoteliale unite prin ciment intercelular si membrana
bazala.
Moleculele liposolubile trec prin membranele celulelor endoteliale;
Moleculele hidrosolubile trec prin spatiile dintre celulele endoteliale;
Macromoleculele trec prin pinocitoza;
Apa si electrolitii cu molecule mici traverseaza membrana la nivelul
cimentului ( filtrare, ultrafiltrare)
Prin celule trec substante cu greutate moleculara pana la 350;
Unele substante trec cu ajutorul unui sistem transportor.
Procesul de difuziune prin peretele capilar este influentat de:
-M (proprietati fizico-chimice);
-numarul de capilare deschise, diametrul acestora si gradul de oxigenare al
tesuturilor;
Aspecte particulare ale difuziunii prin membrana capilara
Bariera hematoencefalica
-formata din celule endoteliale ale peretilor capilari,putin permeabile la
care se adauga astrocitele (celule nevrolice sau gliale cu rol de protectie,
nutritie si suport);
-intervine teaca de mielina care intarzie patrunderea M;
-la acest nivel patrund in general substante liposolubile;
-unele M utilizeaza mecanisme transportoare active specifice( pt glucoza,
aminoacizi);
-permeabilitatea membranara este crescuta in procese inflamatorii.
Transportul medicamentelor prin placenta
-se conformeaza legilor generale privind trecera prin membranele
biologice;
-placnta la termen are permeabilitate crescuta posedand sisteme
transportoare care usureaza trecerea M de la mama la fat; (!!!
Substantele pot influenta dezvoltarea morfologica a fatului ducand la
malformatii congenitale deoarece cea mai mare parte a M uzuale trec
prin placenta);

Difuziunea medicamentelor prinmembrana celulara

Dupa ce strabat membrana capilara, M pot difuza in compartimentul interstitial
si/sau cel intracelular. Trecerea din compartimentul interstitial in cel intracelular se
face prin fenomene pasive si prin transport mediat prin sistem transportor.
DISTRIBUIREA MEDICAMENTELOR IN TESUTURI

A. Tipuri de distribuire
*Distribuire uniforma (alcoolul)
*Distribuire neuniforma
-selectiva ( ex:iod-glanda tiroida; anestezice generale in tesuturi
bogate in lipide, fier-celulele sistemului reticulohistocitar, calciu si
fosfor in oase)
*Distribuire urmata de redistribuire (tiobarbiturice)
Factori care influenteaza distribuirea medicamentelor:
a)Factori care depind de M:
-structura chimica;
-doza;
-viteza de absorbtie;
-biotransformare;
-eliminarea.
b)Factori ce depind de tesut:
-vascularizatia;
-continutul in lipide;
-afinitatea proteinelor tisulare pt anumite grupe;
-modificari patologice ale tesuturilor ( ex:sulfamidele difuzeaza greu in tesuturile
cicatriceale);
-absorbtia-un loc aparte il detine circuitul entero-hepatic;
Medicamentele ajunse in ficat pot fi excretate prin:
-bila-intestin-reabsorbtie;
-bila-intestin-eliminare prin scaun.
B) Fixarea M in tesuturi
-reversibila (proteinele tisulare);
-rareori ireversibila ( ex.:nitratul de argint, plumb si seleniu in oase, arsen in piele si
fanere);
Se pot remarca 3 aspecte:

***Legarea de proteinele tisulare:

-afinitatea M de proteinele tisulare;

-stabilitatea legaturii-reversibilitatea procesului.

***Legarea M de receptori:
-situati la suprafata sau in interiorul celulei;
-interactiuni M-receptor ( receptor=biomacromolecula specifica sau complex
biochimic situat la suprafata sau in interiorul celulei)
***Complexul M-receptor se realizeaza prin leg.:
-Van der Waals;
-Legaturi de H;
-Legaturi ionice;
-Legaturi covalente (f rar).
Depozitarea medicamentelor
-unele M se acumuleaza in anumite tesutur (morfina-formatiuni din creier;
curarizante-placile motorii);
-depozitarea poate avea consecinte toxice locale sau poate intretine o intoxicatie
cronica ( tiopentalul-tesut adipos; clorochinona-ficat,legare AND, tetracicline si
plumb-oase);
Biotransformarea M
-etapa farmacocinetica in care organismul produce modificari de structura chimica
ale moleculele M influentandu-I astfel activitatea farmacodinamica a acestuia (de
obicei diminuand-o sau anuland-o) favorizand eliminarea sa din organism;
-comporta procese enzimatice in care sunt implicate enzime microzomiale hepatice
si enzime nemicrozomiale din ficat si tesuturi. Sist enzimatice de matabolizare s-au
dezvoltat si selectionat in mod adaptativ ca mecanisme de protectie fata de diferite
substante straine ( ex.-toxice);
-metabolitii pot fi activit si inactivit;
-se pot obtine avantaje prin administrarea unu prodrug.
Comportarea M in cursul biotransformarii

1)Bioinactivarea M ( biodetoxifiere)
-metabolitii rezultati sunt mai putin activit, mai putin toxici, mai putin liposolubili;
-pt unele M se pot obtine metaboliti inactivi dar care nu sunt mai putin toxici
( ex.acetilarea sulfamidelor)
2)Bioactivarea M (Biotoxifierea)
-activitatea farmacodinamica poate fi mentinuta sau creste;
-apar noi proprietati;
-creste toxicitatea.
Ex. M active-metaboliti activi:
-acidul acetilsalicilic-hidroliza-salicilat activ
-fenacetina-oxidare-paracetamol
-fenilbutazona-oxidare-2 metaboliti : 1-activitate antiinflamatorie;2-activitate
antigutoasa(uricozurica)
-codeina-oxidare-morfina
-diazepam-oxazepam-nordazepam
-adrenalina-adrenocrom
Ex. prodrug-uri inactive-metaboliti activi:
-cloramfenicol palmitat-cloramfenicol;
-eritromicina propionat-eritromicina;
-procain penicilina-penicilina
-cefuroxim acetil-cefuroxim
Ex. M metabolizate la metaboliti cu toxicitate mare:
-sulfamide-metale-acetilati;
-HIN-acetil hidrazida
-paracetamol-epoxizi

Locul biotransformarii- predominant ficat sau alte tesuturi su organe

Mecanismele biotransformarii:
a)Reactii de faza I (stadiul 1)
-oxidare
-reducere
-hidroliza
Metabolitul poate fi activ sau inactiv;
b)Reactii de faza II (stadiul II) ( reactii de conugare, reactii sintetice)-implica
cuplarea M cu o substanta endogena ( ex. acid gucuronic)-metabolitii sunt in
general inactivi, exista insa si unele exceptii: morfina 6 glucuronid.
Tipuri de biotransformari
Oxidari-oxidarea aldehidelor, purinelor si pirimidinelor- andehid dehidrogenare,
xantin dehidrogenare
-mono si diaminele pot fi scindate:monoaminooxidare, diaminooxidare (localizare in
mitocondrii);
Reduceri-compusii nitro-aromatici la compusi aminici-nitroreductaza; reducerea
azotului la amine primare-azoreductaza;
Reactii de hidroliza-hidroliza esterilor si amidelor ( ex. acetilcolin trece in colina si
acetat activ)
Reactii de ciclizare (adrenalina-adrenocrom)
Reactii de conjugare:
-glucuronoconjugarea;
-sulfoconjugarea;
-acetilarea.
Factori care influenteaza biotransformarea:
1) Structura chimica
-substantele cu acelasi nucleu cu mici deosebiri structurale pot fi metabolizate
diferit;
-aceeasi molecula poate fi metabolizata prin mai multe reactii.
2) Starea fiziologica:

-stres;
-post (modificarea reticulului endoplasmatic);
-sarcina( procesele de glucuronoconjugare sunt diminuate)-se pot produce
metabolizari la nivelui placentei (oxidari-codeina,amfetamina; hidroliza-acid
acetilsalicilic)
3) Starea patologica:
-icter;
-diabet zaharat;
-hepatopatii;
-in hepatita si ciroza capacitatea oxidativa este redusa.
4) Inductia enzimatica:
-fenomen ce consta in stimularea biotransformarii M ca urmare a stimularii sintezei
unei enzime in urma administrarii unei substante care prezinta substratul ei.
( ex.autoinductia enzimatica la fenobarbital, fenilbutazona);
-efectul este dependent de: doza, frecventa administrarii, efectul variaza in functie
de specie si individ;
-s-au remarcat 3 tipuri de inductie enzimatica: tip fenobarbital, tip spironolactona si
tip 3 metilcolantren.
-Consecinte si atitudini:
-in prezenta unui inductor enzimatic scade eficacitatea terapeutica;
-se modifica frecventa administrarii;
-se creste doza de M;
-efect benefic prin administrarea fenobarbitalului la icterul nou-nascutului.
5) Inhibtia enzimatica:
-consta in diminuarea activitatii sistemelor enzimatice microzomiale si a altor
enzime prin substante cu efect inhibitor sau prin intoxicatie ( ex. eritromicinaa,
cimetidina, teofilina);
-este intarziata biotransformarea medicamentelor cu aparitia efectelor toxice;
-trebuie reduse dozele de M.

6)Varsta
-nou-nascut;
-pacient in varsta;
-insuficienta cardiaca, hepatite;
7) Sexul
8) Diferente interindividuale:
-anticoagulante , clorpromazina;
-impun individualizarea tratamentului;
9) Specie
-deosebiri calitative
-deosebiri cantitatice cu persistenta unor anumite M in organism, ex: fenilbutazona.
ELIMINAREA MEDICAMENTELR DIN ORGANISM
Caile de eliminare:
-cai fiziologice ale organimului ( ex: substante hidrosolubile prin rinichi, substante
administrate pe cale orala si neabsorbite la nivelul tubului digestiv, substante
volatile si gazoase-plamani);
-forma sub care se elimina pot fi netransformate sau sub forma de metaboliti.
Viteza eliminarii M din organism depinde de:
-proprietati fizico-chimice ale substantelor;
-absorbtia M (calea de administrare);
-profilul farmacocinetic al substantei;
-bioritmuri;
-varsta.
-ex. sulfamide (particularitati la nou nascut comparativ cu adultul), penicilina
(pacient in varsta comparativ cu pacient sanatos).
Eliminarea M pe cale renala:
Implica 3 procese:

-Filtrare glomerulara majoritatea M se filtreaza;

-Reabsorbtia tubulara (proces pasiv)
-factor important pH-ul urinar pH-ul acid va favoriza eliminarea M cu caracter
bazic (ex.amfetamina)
-pH-ul bazic va favoriza eliminarea M cu
caracter acid (salicilati, fenob)
-Secretia tubulara (proces activ)
Viteza eliminarii pe cale renala depinde de:
-structura chimica;
-diureza;
-starea functionala a rinichiului;
-legarea de proteinele plasmatice;
-mecanismele de eliminare.
Distribuirea M in cele 3 compartimente hidrice ale organismului:
-o substanta care se distribuie in toate sectoarele hidrice si se reabsoarbe la nivelul
tubilor renali in proportie egala cu apa se va elimina foarte incet;
-o substanta distribuita in toata apa din organism excretata numai prin filtrare
glomerulara are semiviata de aproximativ 40 min;
-o substanta care se distribuie in toate sectiunile hidrice ale organismului si este
secretata de tubii renali are semiviata biologica de aproximativ 50-60 min;
-o substanta distribuita in compartimentul interstitial si excretata de tubii renali au
semiviata biologica de aprox 15 min.
Eliminarea renala a M poate fi:
-grabita prin cresterea diurezei, modificarea pH-ului urinar si impiedicarea
reabsorbtiei tubulare;
-incetinita prin scaderea diurezei si inhibarea procesului de secretie tubulara.
Eliminarea M pe cale digestiva
Se elimina:

-substante administrate oral- insolubil si neabsorbabile (carbune, ulei de parafina,

saruri de bismut), solubile si neabsorbabile (streptomicina, neomicina, kanamicina,
sulfat de magneziu);
-prin saliva-alcalozi (atropina,stricnina, iod, bismut);
-prin bila-folosind mecanisme active de transport membranar mediate prin sistem
transportor (eritromicina, rifampicina, tetraciclina, hormoni steroidieni).
Uneori M se reabsorb din intestin si urmeaza ciclul enterohepatic
-la nivel intestinal.
Eliminarea M pe cale pulmonara
-prin epiteliul alveolar substante volatile si gazoase (protoxid de N);
-prin secretiile bronsice sunt influentate secretiile prin diminuarea
vascozitatii:ioduri, benzoat de Na, saruri de amoni;
-secretii nazale-iodurile.
Eliminarea M pe cale cutanata
Calea cutanata completeaza calea renala.
-medicamentele se elimina prin secretie sudorala:metale grele, ioduri, bromuri,
uleiuri volatile;
-pot realiza depozite in celule:griseofulvina.
-!!!! Acumularea unor M in fanere are importanta toxicologica:arsen si mercur pot
persista in par si unghii.
Eliminarea prin secretie lactata
-alcaloizi din cornul de secara, atropina, bromuri, purgative, metrodinazol;
Eliminarea prin secretie lacrimala-ioduri, mercur