Ponto de Vista

De Volta ao Bsico: PCSK9 como um Novo Alvo para o Receptor LDL

Back to Basics: PCSK9 as a New Target for the LDL Receptor
Pablo Corral
Lipid Section, Internal Medicine Institute, Mar del Plata, Argentina

Introduo
Quarenta anos aps a descoberta de Goldstein e Brown
do receptor de lipoprotena de baixa densidade (LDLR)1
e 25 anos aps a introduo das estatinas2, um marco do
gerenciamento da aterosclerose, os olhos da comunidade
cientfica se voltam novamente para o LDLR, por meio do
mecanismo de ao da pr-protena convertasesubtilisina/
kexin tipo 9 (PCSK9)3.
A avaliao do polimorfismo gentico com resultados
inesperados em grandes estudos trouxe novamente vida
a hiptese sobre o importante papel do colesterol de
lipoprotena de alta densidade (HDL-C) no metabolismo
da lipoprotena4; o debate aparentemente eterno sobre
a contribuio de triglicrides (TG) e seus remanescentes
para o fenmeno da aterosclerose5. Tais avanos levaram
nova priorizao do gerenciamento do LDL como o
objetivo central e primrio em relao preveno da
principal causa da morbidade e mortalidade no ocidente,
a aterosclerose.
Mais uma vez, retornamos descoberta que levou
Goldstein e Brown ao Prmio Nobel em 1985, o LDLR1;
agora buscando evitar sua degradao pelo do conhecimento
e compreenso do mecanismo de ao da PCSK9.
Bases bioqumicas e moleculares
A PCSK9, tambm chamada de convertase 1 regulada
por apoptose neuronal (NARC-1), uma protena serina,
caracterizada por uma estrutura de trs domnios e um trio
cataltico; ela o novo membro da famlia de convertase das
pr-protenas3.
O gene PCSK9 est localizado no cromossomo 1p32.3
e apresenta 22-kb de comprimento, englobando 12 exons
codificando 692 aminocidos da glicoprotena. Esta convertase
altamente expressa no fgado, intestino e rins6.
A PCSK9 sintetizada como um zimognio solvel 74 kDa
(proPCSK9) que aps um processo auto-cataltico dentro do
retculo endoplasmtico, libera o pr-peptdeo (14kDa)-N
terminal, resultando em uma enzima 60-kDa. Este processo

Palavras-chave
PCSK9 Protena humana; Polimorfismo gentico;
Tendncias; Aterosclerose.
Correspondncia: Pablo Corral
Rawson 1006, Playa Grande. Cdigo Postal 7600, Mar Del Plata, Buenos Aires
E-mail: drpablocorral@gmail.com
Artigo recebido em 26/04/13; revisado em 05/08/13; aceito em 05/08/13.

DOI: 10.5935/abc.20130248

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automtico de clivagem necessrio para a sua ativao e

liberao do retculo endoplasmtico3.
O processo auto-cataltico permite a progresso por
meio do caminho de secreo e assim, interage diretamente
com o LDLR. importante mencionar que a atividade
cataltica no parece ser exigida para a degradao de
LDLR, mas somente para a ativao da secreo de PCSK96.
Esta protease serina lida o fator dominante de crescimento
epidrmico A (EGF-A) no LDLR, no qual PCSK9 e LDLR so
internalizados pelo hepatcito para que sejam finalmente
degradados dentro do lisossomo (Figura 1)6.
Passado, presente e futuro da PCSK9
H dez anos a Abifadel e cols. relatou 3 famlias na Frana
com hipercolesterolemia familiar relacionada funcionalidade
e expresso elevadas de PCSK9, sem alterao no receptor
de LDL ou estrutura apo B7.
Em 2005, dois anos mais tarde, Cohen e cols. por
meio do programa/estudo Risco de Aterosclerose em
Comunidades (ARIC) descreveram a perda da funo de
PCSK9 em indivduos afro-americanos e caucasianos.
No passado, eles relataram uma prevalncia de 2,6% no
dficit da funo, concomitantemente, com nveis sricos
reduzidos de colesterol de lipoprotna de baixa densidade
LDL-C (28% inferior) e eventos CV, tais como infarto do
miocrdio, necessidade de cirurgia para bypass cardaco
e mortes coronrias (88%). O ltimo, por sua vez, exibiu
uma diminuio na expresso de PCSK9 de 3,2%, com
reduo mdia de LDL-C de 15% vs. grupos de controle
e reduo de 47% nos eventos cardiovasculares exigindo
cirurgia cardaca, bem como a mortalidade relacionada a
esta causa. De forma interessante, no estudo ARIC, 50% dos
pacientes apresentavam hipertenso, 30% eram fumante e
20% apresentavam diabetes8.
A inevitvel comparao entre a reduo do risco observada
entre os indivduos com um dficit da expresso/funo de
PCSK9 e os indivduos avaliados com estatinas por 5 anos
(diminuio similar do LDL-C entre os dois grupos com risco
reduzido marcado nos pacientes com a alterao gentica) levou
ao desenvolvimento de diferentes estratgias para silenciar a
protease serina e, assim, elevar os nveis de LDLR no fgado, com
uma consequente diminuio dos nveis circulantes de LDL-C.
A interveno precoce pode magnificar a eficcia clnica
da terapia redutora do colesterol, por meio da atenuao do
desenvolvimento e progresso da aterosclerose.
Os grupos teraputicos primariamente envolvidos nesta
estratgia seriam aqueles com hipercolesterolemia familiar,
intolerncia estatina e, talvez, pacientes com um risco
cardiovascular muito elevado com falha para atingir os alvos

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PCSK9 como um novo alvo para o LDLR

Ponto de Vista

Figura 1 - PCSK9 regula a rotao de LDLR por meio da degradao intracelular elevada.

por meio do armamentrio farmacolgico existente.

(Tabela 1)9.

Tambm necessrio determinar se a PCSK9 afeta somente

os nveis de LDL-C, ou se tambm pode exercer uma ao
direta sobre a vasculatura e outras estruturas. Sua interao/ao
recproca com a protena de transferncia do colesterol esterificado
(CETP) e com o efluxo de colesterol mediado por HDL-C ainda
tem de ser determinada.
Apesar de um mecanismo de ao indubitavelmente
interessante, diversas questes permanecem: a segurana da
combinao da PCSK9 com estatinas, a resposta imune dos
anticorpos de PCSK9 aps um tratamento prolongado, o valor
real dos efeitos pleitrpicos que a estatina exibe e, finalmente, as
potenciais interaes com outras enzimas e proteases.

Atualmente na fase 3, os anticorpos monoclonais definem

a direo para esta estratgia teraputica, com resultados
demonstrados com relao segurana e eficcia; da mesma
forma os peptdeos, inibidores de pequenas molculas e
tentativas de silenciar os genes so algumas das diferenas
estratgias e condutas sendo seguidas atualmente9.

Estratgias teraputicas e a PCSK9

Considerando o que foi anteriormente descrito,
diversas linhas de pesquisa esto focando atualmente no
desenvolvimento de moduladores/inibidores da PCSK9, em
um esforo para reduzir o LDL-C mediado por um aumento
no nmero de LDLRs hepticos.
Diferentes estratgias farmacolgicas esto em diferentes
etapas de desenvolvimento; da fase 3 a etapas pr-clnicas

Os potenciais resultados das diferentes estratgias

farmacolgicas, juntamente com a hiptese atrativa sobre
o potencial efeito sinergstico quando administrada com
estatinas, torna a modulao da PCSK9 a terapia futura mais
promissora para evitar e prevenir o processo da aterosclerose
em indivduos com LDLR funcional.

Discusso
A descoberta da PCSK9 h dez anos, juntamente com
os recentes resultados de estudos sobre interveno
e polimorfismo gentico acerca de diferentes fraes
de lipoprotenas, abrem um futuro campo teraputico
promissor. Os efeitos adversos de altas doses de estatinas e
afirmao lgica e racional da necessidade de alternativas

Arq Bras Cardiol. 2014; 102(1):e5-e8

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PCSK9 como um novo alvo para o LDLR

Ponto de Vista
Tabela 1 - PCSK9, terapias em desenvolvimento
Alvo/Mecanismos de Ao

Medicamento/Agente

Fase

Anticorpos Monoclonais

SAR236553/REGN727

Anticorpos Monoclonais

AMG-145

Anticorpos Monoclonais

RN3169A/RG7652

Anticorpos Monoclonais

MPSK3169A/RG7652

Anticorpos Monoclonais

LGT209

Oligonucleotdeo siRNA

ALN-PCS02

TBD

Pr-clnico

BMS-962476

Pr-clnico

Mimtico de pequeno peptdeo

SX-PCSK9

Pr-clnico

Modulador pequeno de PCSKP

TBD

Pr-clnico

Oligonucleotdeo antisense
Protena de fuso utilizando Adectin

no gerenciamento desta frao de lipoprotena para valores

< 70 ou 50 mg/dL LDL-C 10, geram a necessidade de
alternativas no gerenciamento desta frao de lipoprotena,
central para o processo aterosclertico.
Resultados inesperados e falhas em diversos estudos
clnicos com diferentes molculas (ezetimibe, niacina,
fibratos, mega 3, inibidores de protenas de transferncia
do colesterol esterificado -iCETP-) de forma oposta clara
demonstrao dos efeitos benficos das estatinas em
diferentes cenrios e populaes, destacou a importncia
de no somente diminuir os nveis de LDL-C, mas tambm
o mecanismo pelo qual o processo ocorre.
No podemos ignorar a atual controvrsia sobre a funo
que o HDL-C desempenha no processo da aterosclerose;
os resultados claros dos estudos de populaes com forte
evidncia epidemiolgica so contrastados com as recentes
anlises genticas do polimorfismo e regresso de Mendelian,
juntamente com as falhas recentes dos estudos de
interveno. Pendente dos resultados de diferentes estudos
(IMPROVE IT com ezetimibe e DEFINE com anacetrapibe), a
funo atual do HDL-C (fator marcador versus fator de risco)
redefine o foco sobre o LDL-C, bem como aos mecanismos
ao redor de sua modulao.
As estatinas comprovaram ser compostos insuperveis
em seu efeito preventivo e teraputico sobre as doenas
cardiovasculares e cerebrovasculares. Contudo, 60% a 70% dos
pacientes com eventos cardiovasculares clnicos mantiveram,
persistentemente, altos nveis de LDL-C, mesmo aps atingir
as doses mximas recomendadas. Isto leva claramente
necessidade de novas condutas em relao reduo do risco
residual de eventos cardiovasculares. Relatos recentes e revises
sistemticas dos efeitos das estatinas sobre os perfis glicmicos
e novos casos de diabetes associado dimenso renal, bem
como a importncia de outros efeitos adversos, tais como a
miopatia induzida por estatina, acrescentam mais razes para
buscar terapias adicionais visando combater aterosclerose.

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Arq Bras Cardiol. 2014; 102(1):e5-e8

O cenrio descrito acima aumenta, direta e indiretamente,

a importncia e enfatiza a PCSK9, sua evidncia gentica e
epidemiolgica e o potencial efeito teraputico neste campo.
A determinao de um subgrupo de pessoas com uma
mutao da codificao gentica da PCSK9, baixos nveis
de LDL-C desde uma idade precoce e risco cardiovascular
extremamente baixo sugere no somente a possibilidade de
uma nova estratgia teraputica, mas tambm a necessidade
de gerenciar e manter o LDL-C em nveis consistentemente
baixos e a partir de uma idade precoce. Esta ltima talvez
seja a maior base a partir das estratgias atuais de preveno,
aplicvel hoje desde as dcadas de 40, 50 e 60.
Em concluso, podemos dizer que estamos encarando uma
nova classe teraputica em potencial, com um mecanismo de
ao no qual o receptor de LDL est localizado no centro do
processo, 40 anos aps sua descoberta, atingindo um marco na
histria da aterosclerose que deve se tornar um ponto crucial
no prognstico e terapia desta doena, atualmente posicionada
como uma indubitvel prioridade da sade pblica.

Contribuio dos autores

Concepo e desenho da pesquisa, Obteno de dados,
Anlise e interpretao dos dados, Anlise estatstica, Redao
do manuscrito, Reviso crtica do manuscrito quanto ao
contedo intelectual: Corral P.
Potencial Conflito de Interesses
Declaro no haver conflito de interesses pertinentes.
Fontes de Financiamento
O presente estudo no teve fontes de financiamento externas.
Vinculao Acadmica
No h vinculao deste estudo a programas de ps-graduao.

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PCSK9 como um novo alvo para o LDLR

Ponto de Vista
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