Anda di halaman 1dari 9

Copyrights Tim Pengembangan Akademik dan Profesi FSI 2011

- IRREVERSIBLE INJURY MEKANISME JEJAS SELULER


Terdapat beberapa mekanisme yang dapat menyebabkan terjadinya jejas seluler:
>

Deplesi ATP
Deplesi ATP disebabkan oleh kerusakan mitokondria, kekurangan suplai 0 2 & nutrisi, dan
racun (sianida). Deplesi ATP sebesar 5-10% menyebabkan:

Berkurangnya kemampuan pompa sodium di membran plasma -> sodium terakumulasi di


dalam sel & potasium berdifusi keluar -> air masuk ke dalam sel melalui mekanisme
osmosis -> pembengkakan selular & dilatasi RE.

Metabolisme energi terganggu sehingga glikolisis anaerob meningkat -> terjadi akumulasi
asam laktat -> pH menurun -> aktifitas enzim menurun.

Kegagalan pompa Ca2+ -> influks Ca2+ -> merusak komponen selular.

Ribosom copot dari RE kasar -> penurunan sintesis protein.

Misfolded protein -> memicu reaksi unfolded protein response -> kematian sel

Terjadi kerusakan permanen pada membran mitokondria & lisosom -> necrosis

>

Kerusakan Mitokondria
Kerusakan mitokondria disebabkan oleh peningkatan konsentrasi Ca2+, ROS (reactive oxygen
species), dan hypoxia. Kerusakan mitokondria menyebabkan:

Terbentuknya mitochondrial permeability transition pore -> kegagalan fosforilasi oksidatif


-> deplesi ATP -> necrosis

Mitochondrial permeability transition pore -> kebocoran cytochrome c & protein aktifasi
caspases-> apoptosis

>

Influks Kalsium (Ca2+)


Kalsium di dalam sel dalam keadaan normal sebesar ~0.1|amol, kebanyakan tersimpan di
dalam mitokondria dan RE. Karena ischemia dan toxin menyebabkan terlepasnya simpanan
Ca2+ke sitoplasma. Peningkatan Ca2+dalam sel menyebabkan:

Mitochondrial permeability transition pore -> deplesi ATP

Mitochondrial permeability transition pore -> kebocoran cytochrome c & caspase ->
apoptosis

Aktifasi enzim fosfolipase (merusak membran), protease (merusak membran dan


sitoskeleton), endonuclease (fragmentasi DNA dan kromatin), ATPoses (mempercepat
deplesi ATP)

>

Akumulasi Radikal Bebas


Radikal bebas adalah zat kimia yang memiliki satu elektron tidak berpasangan di orbit paling
luar. Radikal bebas dibuat di dalam sel secara normal, namun ketika produksi meningkat
secara abnormal dan sistem pembuangan tidak efektif, terjadi oxidative stress. Radikal bebas
diproduksi dalam beberapa cara:

Reaksi redoks saat metabolisme -> menghasilkan superoxide anion (02), hydrogen
peroxide (H202), dan hydroxyl ions ('OH).

Penyerapan energi radiasi -> hidrolisis air menjadi "OH dan hidrogen radikal bebas

Inflamasi -> Aktivasi Leukosit -> peningkatan ROS

Metabolisme enzimatik zat kimia dari luar -> CCI4 -> CCI3

Logam transisi (Fe & Cu) -> donate & accept elektron bebas -> radikal bebas

Nitric oxide (NO) -> membentuk peroxynitrite anion (ONOO ), N02, dan N03".
Terdapat mekanisme pembuangan radikal bebas, seperti:

Antioxidant, mencegah pembentukan radikal bebas (ex: vitamin A, C, E)

Pengikatan logam transisi pada protein transfer

Enzim penghancur radikal bebas:


o Catalase : mendegradasi H202
o Superoxide dismutase (SODs): mengubah 02 menjadi H202 o Glutathione
peroxidase: mereduksi Gluthathione (GSH) menjadi glutathione homodimer (GSSG).
Akumulasi radikal bebas menyebabkan beberapa kerusakan pada sel:

Lipid peroxidation di membran.

Modifikasi/oksidasi protein (enzim, protein struktural, dan misfolded protein)

Kerusakan DNA (double-strand breaks, cross-linking)

> Kecacatan Permeabilitas Membran


Kecacatan pada membran dapat disebabkaan oleh deplesi ATP, fosfolipase (akibat influks Ca 2+,
agen infeksi dan zat kimia. Beberapa mekanisme biokimia dapat menyebabkan kerusakan
membran:

Reactive oxygen species (ROS) -> Lipid peroxidation

Pengurangan sintesis fosfolipid sebagai akibat dari kerusakan mitokondria atau hypoxia

Peningkatan penguraian fosfolipid oleh fosfolipase akibat influks Ca2+

Abnormalitas pada sitoskeletal oleh protease akbiat dari influks Ca2+ Dampak kecacatan
permeabilitas membran dibagi menjadi 3 sesuai dengan organel:

Kerusakan membran mitokondria -> mitochondrial permeability transition pore ->


deplesi ATP & kebocoran protein pemicu apoptosis

Kerusakan membran plasma -> kebocoran metabolit yang penting untuk ATP


>

Kerusakan membran lisosom -> kebocoran enzim hidrolase -> necrosis

Kerusakan DNA dan Protein

Kerusakan DNA terlalu parah -> mekanisme reparasi tidak sanggup -> inisiasi apoptosis

NECROSIS
Perubahan morfologis pada necrosis adalah hasil dari denaturasi protein intraselular dan
pencernaan enzimatik. Tanda-tanda perubahan morfologis pada necrosis adalah:

Peningkatan eosinophilia pada pewarnaan hematoxylin-eosin.

Nuclear change dalam 3 bentuk, karyolisis (penurunan basophilia), pyknosis


(penyusutan inti dan peningkatan basophilia) , dan karyorhexis (kondensasi kromatin &
fragmentasi nukleus).
Terdapat 6 klasifikasi necrosis, yaitu:

Coagulative necrosis, terutama disebabkan oleh ischemia (kecuali di otak) yang


menyebabkan denaturasi protein struktural dan enzim. Ciri-cirinya, sel menjadi
eosinophilic dan kehilangan inti sel. Area yang terkena oleh necrosis ini bernama infarct.

Licuefactive necrosis, disebabkan oleh infeksi bakteri dan fungi tertentu. Ditandai oleh
area berwarna kekuningan kental karena leukosit yang mati (pus).

Gangrenous necrosis, bukan merupakan pola kematian sel yang spesifik (digunakan
sebagai istilah klinik). Biasanya yang terkena necrosis ini adalah anggota gerak (tangan &
kaki).

Caseous necrosis, ditemukan di area paru-paru yang terkena TBC. Dinamakan demikian
karena bentuk jaringan yang mirip keju (cheeselike).

Fat necrosis, merujuk pada area kerusakan lemak tertentu. Disebabkan oleh pancreatitis
akut yang menyebabkan kebocoran enzim lipase (meluluhkan membran sel lemak di
rongga abdomen).

Fibrinoid necrosis, bentuk necrosis spesial yang terlihat pada reaksi imunitas pada
pembuluh darah. Ketika antigen & antibodi menumpuk di dinding arteri, dihasilkan
stuktur fibrinoid (fibrin-like) berwarna pink dan tidak berbentuk.
CUNICO-PATHOLOGIC CORRELATIONS
Beberapa contoh klinis umum mengenai jejas seluler dan necrosis:
>

Ischemia & Hypoxia

Ischemia : berkurangnya suplai oksigen dan nutrisi oleh darah karena aliran darah yang
tersumbat

Hypoxia : berkurangnya suplai oksigen

Mekanisme kerusakan Ischemia: Ischemia -> Oksidasi fosforilasi berkurang -> deplesi ATP.
Deplesi ATP menyebabkan:
o Aktifitas pompa Na+ berkurang Influks Ca2+, H20, & Na+ & Effluks K+ -> RE
membengkak, Sel membengkak, hilangnya struktur microvili, pembentukan
Bleb.
o Glikolisis anaerob meningkat -> cadangan glikogen menurun, asam laktat
meningkat -> pH menurun (semakin asam) -> kromatin kondensasi
o Ribosom lepas dari RE -> penurunan sintesis protein

>

Ischemic-Reperfusion Injury
Merupakan peningkatan proses kerusakan karena kembalinya aliran darah pada sel
yang mengalami ischemia. Proses ini dipercaya terjadi karena beberapa hal:

Reoksigenasi -> peningkatan radikal bebas (ROS)

Inflamasi -> menambah kerusakan jaringan

Sistem Komplemen

>

Chemical (Toxic) Injury


Merupakan masalah yang sering terjadi saat klinik, dibagi menjadi dua mekanisme
umum:

Zat kimia berikatan langsung dengan molekul yang vital. Contohnya adalah keracunan
merkuri -> merkuri berikatan dengan sulfyhidryl di membran -> permeabilitas membran
meningkat. Contoh lainnya, keracunan sianida -> meracuni mitokondria -> kegagalan
fosforilasi oksidatif

Pengaktifasian metabolit inaktif. Contohnya CCI4 dirubah oleh cytochrome P-450 menjadi
CCI3 -> lipid peroxidation

APOPTOSIS
Adalah kematian sel yang terprogram. Apoptosis berasal dari bahasa yunani yang berarti
"falling off".
>
Penyebab apoptosis dapat dibedakan menjadi dua, yaitu:

Fisiologis: embryogenesis, involusi pada jaringan yang tergantung pada hormon (ex:
endometrium saat siklus menstruasi), kematian sel untuk mejaga homeostatis, eliminisi
limfosit yang berbahaya, dan kematian setelah fungsi terpenuhi (limfosit setelah respon
imun berakhir).

Patologis: kerusakan DNA, akumulasi misfoldedprotein, infeksi, atrofi patologis.


>
Secara morfologis, apoptosis dapat dikenali dengan adanya:

Penyusutan sel, berbeda dengan necrosis yang didahului oleh pembengkakan

Kondensasi kromatin
Pembentukan bleb & badan apoptotic (fragmen sel dengan membran)
Fagositosis sel yang apoptosis oleh Makrofag

>

Mekanisme terjadinya apoptosis dibagi menjadi dua:

Intrinsic Pathways (mitokondria): Absennya survival signal/kerusakan DNA/RE Stress ->


aktivasi BH3-only proteins -> menutupi fungsi Bcl-2 dan aktivasi Bax/Bak -> kebocoran
cytochrome c -> berikatan dengan Apaf-1 (apoptosis- activating factor-1) -> membentuk
apoptosome -> aktivasi caspases -> apoptosis

Extrinsic Pathways (death receptors): FasL berikatan dengan Fas -> 3 atau lebih Fas
bergabung -> FADD (Fas-associated death domain) -> berikatan dengan caspase-8 ->
apoptosis

Setelah mengalami apoptosis, membran fosfolipid (bilayer) bagian dalam bertukar


dengan membran luar sehingga dapat dikenali oleh beberapa reseptor makrofag yang
pada akhirnya akan melakukan fagositosis.

>

Clinico-Pathologi Correlations
Beberapa contoh klinis apoptosis dalam fisiologi normal dan dalam penyakit:

Kekurangan Growth Factor, dipicu oleh intrinsic pathways. Contohnya limfosit yang tidak
mendaat antigen & cytokines, neuron yang tidak mendapat growth factor saraf.

Kerusakan DNA -> akumulasi protein p53 (tumor suppresor) -> aktivasi caspase ->
apoptosis

Protein Misfolding yang disebabkan oleh mutasi atau stress terlalu parah ->
ketidaksanggupan unfolded protein response -> ER stress -> apoptosis

TNF Receptor, FasL pada sel T berikatan dengan Fas pada sel T lain. Interaksi ini berperan
penting dalam eliminasi limfosit yang bermutasi dan berbahaya.

Cytotoxic T Limfosit. CTL mengenali antigen yang diekspresikan di permukaan membran


sel yang terinfeksi -> CTL mengeluarkan perforin -> granzymes memasuki membran ->
aktivasi caspase -> apoptosis

>

Kelainan Disregulasi Apoptosis


Yang dimaksud dengan disregulasi adalah "terlalu banyak atau terlalu sedikit".
Kelainan ini dapat dibagi menjadi dua, yaitu:

Detektif apoptosis & peningkatan daya tahan hidup sel, ex: mutasi terjadi pada p53 ->
p53 tidak dapat menghentikan siklus sel -> tidak terjadi apoptosis -> kangker. ex2:
limfosit yang cacat -> gagal apoptosis -> menyerang sel sendiri dan tidak memakan sel
mati.

Peningkatan apoptosis & kematian sel yang berlebihan, ex: penyakit neurodegenerative
yang dikarenakan oleh mutasi & protein misfolding. ex2: ischemia (myocardial infarct &
stroke). ex3: infeksi virus -> kematian sel.

AKUMULASI INTRASELULAR
Terdapat dua jenis substansi yang dapat terakumulasi di dalam sel: substansi normal (air, lipid,
protein, karbohidrat) dan substansi abnormal yang dapat berasal dari dalam (endogenous, ex:
metabolit abnormal) maupun dari luar (exogenous, ex: mineral & produk infeksi). Kebanyakan
akumulasi dapat dikelompokan menjadi 4 tipe abnormalitas:

Substansi normal diproduksi berlebihan & metabolisme tidak sanggup untuk


mengeluarkannya

Substansi tidak normal hasil mutasi terakumulasi karena tidak dapat didegradasi

Substansi normal hasil produksi tidak dapat di metabolisme karena tidak memiliki enzim
yang sesuai (lysosomalstorage disease)

Substansi exogenous terakumulasi akibat tidak dapat didegradasi oleh enzim.


>

>

>

Lipid

Steatosis (Fatty Change), adalah penumpukan trigliserida secara abnormal dalam sel
parenkim. Paling sering terjadi pada liver. Disebabkan oleh toxin, malnutrisi, diabetes
mellitus, obesitas dan anoxia. Mekanisme terjadinya steatosis dikarenakan dari
kelebihan intake trigliserida atau defek pada metabolisme dan transportasi.

Kolesterol, akumulasi kolesterol dapat dilihat pada beberapa proses patologis:


o Atherosclerosis, perlemakan pada dinding aorta dan arteri o Xanthomas,
akumulasi lemak pada makrofag
o Cholesterolosis, akumulasi makrofag yang mengalami perlemakan
pada lamina propria di kelenjar empedu o Niemann-Pick disease, Lysosomal
Storage Disease yang mempengaruhi pertukaran kolesterol
Protein
Akumulasi protein disebabkan oleh berbagai macam mekanisme:

Reabsorpsi cairan pada tubulus proximal ginjal

Kelebihan produksi protein karena terlibat dalam sintesis immunoglobulin

Defek transportasi intraselular untuk mensekresi protein

Akumulasi protein sitoskeletal


Agregasi protein secara abnormal
Hyaline Change
Merupakan perubahan intra maupun extraselular sehingga terlihat berwarna pink
mengkilat homogen.

>

Glycogen
Akumulasi glikogen dapat dilihat pada pasien dengan kelainan metabolisme glukosa
atau glikogen seperti Diabetes mellitus. Kelainan genetik glycogen storage disease
juga dapat menyebabkan kelainan ini.

>

Pigment
Akumulasi pigmen dapat dikategorikan menjadi dua, yaitu:

Exogenous, pigmen yang terakumulasi berasal dari luar. Pigmen yang paling sering
adalah carbon (coal dust). Akumulasi ini dapat menyebabkan penghitaman di jaringan
paru-paru (anthracosis) dan tattoing pada kulit.

Endogenous, pigmen berasal dari dalam. Lipofuscin (berwarna kuning-coklat),


merupakan indikasi dari jejas akibat radikal bebas. Melanin (coklat-hitam). Hemosiderin,
(kuning-coklat) berasal dari hemoglobin, dapat disebabkan oleh: peningkatan intake Fe,
hemolytic anemia, dan transfusi darah yang terus menerus.

KALSIFIKASI PATOLOGIS
Adalah deposit garam kalsium dalam jaringan yang tidak normal. Terdapat dua bentuk
kalsifikasi patologis, dystropic & metastatic.
>
Dystrophic Calcification

Ditemukan pada area necrosis coagulative, caseous, atau liquefactive.

Patogenesis: Ion kalsium mengikat fosfolipid di membran -> fosfatase berikatan dengan
membran yang berikatan dengan kalsium -> siklus ini berlangsung terus menerus ->
perubahan struktural terjadi membentuk microcrystal
>

Metastatic Calcification

Terjadi pada jaringan normal bila mengalami hypercalcemia. Hypercalcemia disebabkan


oleh: peningkatan sekresi parathyroid hormon (PTH), penghancuran jaringan tulang,
kelainan vitamin D, gagal ginjal.

PENUAAN SELULAR
Adalah hasil dari berkurangnya fungsi selular yang disebabkan oleh kelainan genetik dan
akumulasi kerusakan selular & molekular akibat terpapar pengaruh luar.
>
Berkurangnya kemampuan pembelahan sel, sel memiliki kemampuan membelah yang
terbatas. Jika telah membelah sebanyak jumlah tertentu, sel akan terhenti dalam keadaan
tidak membelah (senescence). Salah satu teori mengapa sel memiliki kemampuan membelah
yang terbatas adalah telomere-shortening.

>

Akumulasi kerusakan genetik dan metabolik

PRINSIP DASAR IMUNOLOGI


1. Sejarah Imunologi

Imun berasal dari kata munis = dilengkap/diberi, im-munis yang artinya tidak
dapat/bebas dari.

Imun = keadaan bebas dari/terlindung dari/tahan akan suatu pengaruh buruk/penyakit.

Gagasan lama etiologi imunitas = keadaan bebas dari penyakit menular.

Ketika terjadi wabah pes Athena 430 sM/sampar di Cina, India,Yunani dikenal istilah
Thucydides = orang sembuh pes boleh merawat pasien pes tanpa harus takut ketularan.

Lady Montague dan Louis de maupertuis = menemukan anjing dan mencit kebal jika
diberi bisa kalajangking secara berulang.

Edward Jenner = memulai vaksinansi secara sistematis dan terstandarisasi (setelah


penelitian terhadap wanita pemerah susu sapi).

Louis Pasteur = penemu vaksin rabies (mengobati dan mencegah rabies pada pasien yang
digigit anjing).

Masa pencerahan konsep imunitas


o konsep antibody (imunitas humoral) : Pfeiffer, Bordet, Ehrlich, Behring & Kitasato.
o Konsep sel fagosit (imunitas seluler): Metchnikoff dan Koch

Spesifitas

Kemampuan dimodulasi
(dikurangi
atau
ditingkatkan)

2. Pembagian imunitas
Imunitas bawaan (non
Imunitas didapat (spesifik)
spesifik)
Mengenali struktur umum Mengenali struktur 3 dimensi dari
kelompok patogen
antigen
Tidak dapat

dapat