Acuaporinas: Protenas mediadoras del

transporte de agua
Introduccin: Todos los organismos vivos estn compuestos en su mayora por agua,
siendo sta fundamental para la homeostasis celular a todo nivel. Por esta razn su
transporte a travs de las membranas biolgicas ha sido siempre un campo de gran
inters en la fisiologa. La investigacin acerca de este tpico se ha incrementado
notablemente en los ltimos aos a partir del descubrimiento de las acuaporinas, las
cuales han permitido comprender mejor los mecanismos que la clula utiliza para el
control de los flujos de agua a travs de la membrana y por ende, la regulacin de su
osmolaridad interna.
Tema general: Hasta el momento se han descrito 11 subtipos de acuaporinas (AQP010), las cuales comparten similitudes estructurales y se han relacionado con una gran
diversidad de enfermedades en diversos sistemas, desde cataratas hasta diabetes
inspida.
Objetivo: Se presenta una visin del estado actual del conocimiento acerca de estas
importantes protenas y su relacin con diversos procesos fisiolgicos y patolgicos.
Conclusiones: Las acuaporinas son protenas mediadoras del transporte de agua y las
alteraciones en su funcionamiento pueden conducir a una gran diversidad de
enfermedades, por lo cual deben ser un objeto prioritario de investigacin en el futuro
prximo para ayudar a comprender mejor su fisiopatologa.

Palabras clave: Acuaporinas. Transporte de agua.

El agua es el componente predominante de todos los organismos vivos y por tal razn
interviene en la regulacin de la mayor parte de los procesos biolgicos. Es conocida la
elevada permeabilidad al agua de la mayora de las membranas biolgicas en respuesta
a mnimas diferencias osmticas que permite que los compartimientos intra y extracelular mantengan su isotonicidad, necesaria para la homeostasis intracelular. Sin
embargo, los mecanismos por los cuales este hecho indiscutible es posible siempre han
sido motivo de controversia. El agua puede atravesar la membrana por difusin simple o
a travs de poros acuosos, aunque por muchos aos se asumi que el transporte de agua
ocurra slo por medio del primer mecanismo. Sin embargo, debido a la baja solubilidad
del agua en la fase lipdica de la membrana, este mecanismo requiere una elevada
energa de activacin (Ea>10 kcal/mol)2,3, que llev a que de forma reiterativa se
planteara que necesariamente tenan que existir mecanismos que aceleraran esta
difusin en algunas circunstancias.
La variable biofsica que define la permeabilidad al agua por difusin es conocida como
Pf mientras que la permeabilidad al agua determinada por un gradiente osmtico es
definida como Pd, la cual es dependiente de la temperatura y de la composicin lipdica
de la membrana. En algunas clulas, las membranas exhiben una relacin Pf/Pd cercana
a 1, lo cual significa que la mayor parte del agua que atraviesa la membrana en
respuesta a un gradiente osmtico, lo hace por difusin simple a travs de la bicapa;
pero en otros como los eritrocitos o las clulas epiteliales del tbulo proximal renal, esta
relacin es mucho mayor que 1, siendo una evidencia de que el transporte de agua se
realiza a travs de un poro o canal que facilita el flujo de sta a travs de la membrana.
Ms an, la existencia de ciertas membranas impermeables al agua como la de las

clulas del segmento ascendente del asa de Henle renal o con una permeabilidad
condicionada a un agente externo como en el caso de las clulas del tbulo colector
renal, pone en evidencia que la permeabilidad al agua en ciertas membranas no es una
propiedad de la bicapa lipdica en s misma, sino que depende de un factor proteico,
cuya expresin y funcionalidad puede variar en los diferentes tipos de clulas. Esto,
sumado al hecho de que los flujos de agua a travs de ciertas membranas como las del
eritrocito pueden ser inhibidos por compuestos mercuriales, dirigi la atencin de un
amplio grupo de investigadores en el sentido de encontrar las protenas responsables de
la formacin de poros acuosos en la membrana que pudieran explicar la dinmica del
transporte de agua en las membranas biolgicas sometidas a permanentes fluctuaciones
osmticas. En esta bsqueda se encontr que un nmero de protenas podan
comportarse como transportadores de agua, como ciertos canales de cloruro, los
transportadores de glucosa (GLUT) o el intercambiador de aniones de la banda 3 en
eritrocitos, pero ninguna de estas vas presenta una cintica de transporte
suficientemente rpida para explicar relaciones Pf/Pd muy elevadas.
A inicios de la dcada de 1990, se inform el hallazgo en eritrocitos de una protena de
28 kD, organizada en forma de tetrmeros, que fue llamada inicialmente CHIP 28
(Channel-like
Integral Protein of 28 KD), permeable selectivamente a agua y que explicaba
la elevada permeabilidad a sta en las membranas en que estaba presente posterior a su
clonaje y secuenciacin fue sugerido el nombre de acuaporina 1 (AQP 1) para esta
protena, el cual fue adoptado oficialmente por la Organizacin del Genoma Humano
(Human Genome Organization) en 1997. Luego se describieron varias protenas del
mismo tipo, las cuales han recibido el mismo nombre seguido de un nmero secuencial
en relacin con la cronologa de su descubrimiento. A partir de ah la investigacin
alrededor de estas protenas se ha incrementado notablemente y en la actualidad se han
determinado gran parte de sus caractersticas moleculares y funcionales y se han
descubierto varios miembros adicionales de esta familia, presentes a lo largo de toda la
escala filogentica.

CARACTERSTICAS GENERALES
Las acuaporinas constituyen una familia de protenas que puede subdividirse en dos
grupos: las acuaporinas clsicas y las acuagliceroporinas. Se diferencian
fundamentalmente en que las primeras slo son permeables a agua en forma selectiva y
las segundas tambin permiten el paso de glicerol y otros solutos de bajo peso
molecular. Hasta el momento se conocen 11 acuaporinas diferentes y es posible que
existan ms, an no identificadas (Cuadro 1); son nombradas como protenas AQP
seguidas del nmero correspondiente. AQP3, AQP7 y AQP9 son acuagliceroprotenas,
las dems se consideran acuaporinas clsicas.
Todas pueden ser reguladas por diversos factores intracelulares, entre los cuales son
fundamentales el pH y la fosforilacin, principalmente mediada por protena quinasa A.
Son protenas integrales de membrana, que presentan una similitud estructural bastante
notable (Grfica 1). Todas tienen sus segmentos amino y carboxilo terminal
intracelulares, estn conformadas por dos mitades muy similares entre s, unidas por el
loop C; exhiben 6 segmentos transmembrana21 y los loop B y E son esenciales para la
permeabilidad al agua del canal, es decir, son vitales en la formacin del poro. Todas
son tetramricas, aunque algunas pueden formar oligmeros ms pequeos, como la
AQP4.
La mayora de las acuaporinas son inhibibles por compuestos mercuriales, pero no es
una caracterstica comn a todas, porque algunas pueden incluso ser activadas por stos;

el sitio de inhibicin por Hg2+ ha sido localizado en el loop C, Cys 189, el cual no est
presente en todos los tipos.
Su permeabilidad al agua es alta, en el orden de 3x109 molculas de agua por segundo,
para la AQP1, y cifras cercanas para casi todas las dems. Requieren una energa de
activacin bastante baja, en el orden de 5 kcal/mol o menores.
Las acuaporinas son altamente selectivas al paso de agua, impidiendo incluso el paso de
protones; la estructura del poro acuoso impide que el agua protonada (H3O+) sea capaz
de atravesar la barrera formada por el residuo Arg-195, el cual est conservado en todos
los miembros de la familia y ocupa una posicin preponderante en el poro. Existe una
segunda barrera al paso de protones, formada por un fuerte dipolo en el centro del poro
formado por dos segmentos que contienen la secuencia NPA (asparaginaprolinaalanina), el cual reorienta las molculas de agua al pasar, disrumpiendo las
interacciones entre una molcula y la siguiente, lo cual elimina la posibilidad del
transporte de protones simultneamente. En general, estos canales de agua tampoco
permiten el paso de otros iones, porque el tamao del poroes aproximadamente de 2.8
30 , el cual es mucho menor que el dimetro de cualquier ion hidratado. La presencia
de un residuo alternativo a His-180, como Gly, est asociada con un dimetro del poro
mayor, como sucede en las acuagliceroporinas, lo cual permite el paso de glicerol y
otros solutos.

CARACTERSTICAS PARTICULARES
AQP0. Su denominacin destaca el hecho de que fue descrita antes de la AQP1, aunque
su relacin con esta familia de canales de agua es posterior.
Se expresa en las clulas fibrilares del cristalino, en las cuales cumple un papel
primariamente estructural, aunque su funcin an est lejos de ser comprendida
completamente; fue llamada LMIP (Lens Major Intrinsec Protein), debido a que es una
de los pptidos ms abundantes en estas clulas, constituyendo la mitad de todas sus
protenas; no es inhibible por mercuriales y su permeabilidad al agua es baja en
proporcin con las dems. Parece que su funcin ms importante es servir como
protena de adhesin entre las clulas del cristalino, lo cual se evidencia por la
disrupcin de los contactos intercelulares en individuos con mutaciones congnitas en el
gen de AQP0, con la consecuente desorganizacin del tejido, generando la aparicin de
cataratas de diferente gravedad; sin embargo, los mecanismos por los cuales ocurre esto
son poco claros, aunque se ha identificado que cada molcula de AQP0 se yuxtapone a
otra en la membrana vecina, estableciendo contactos ntimos entre s. Su actividad como
canal de agua es activada por disminucin de pH e inactivada por aumentos de calcio
intracelular y da lugar a flujos de agua cuando el gradiente osmtico lo permite, lo cual
puede jugar un papel importante en la regulacin de la forma celular del cristalino.
AQP1. Es la acuaporina ms abundante en las membranas animales y posiblemente
la de expresin menos selectiva. Ha sido la acuaporina prototipo pues fue la primera en
ser descrita y por tanto es la ms estudiada hasta el momento, lo cual ha permitido
conocerla mejor que todos los dems miembros de la familia. Fue descubierta
inicialmente en eritrocitos, pero su presencia se ha demostrado en la mayor parte de
epitelios, sobre todo abundante en tbulo proximal renal (TPR) y segmento descendente
delgado (SDD) del asa de Henle en el rin, en todos los tipos de endotelio, en los
epitelios de cristalino y crnea y en los colangiocitos. Existen otros epitelios en los
cuales se ha demostrado su ausencia como en la nefrona distal y las glndulas salivales.

Sin embargo, parece estar presente en la mayora de membranas, aunque en muchas de

ellas su papel funcional permanezca sin ser dilucidado.
Es la responsable de la alta permeabilidad al agua del TPR y del SDD del asa de Henle,
en los cuales es una de las protenas ms abundantes tanto en membrana apical como
basolateral. Su distribucin parece ser diferencial dentro del tbulo proximal, pues es
ms abundante en el segmento 3 de ste; tambin es ms abundante en el epitelio tipo II
en los segmentos descendentes delgados del asa de Henle, el cual est presente sobre
todo en nefronas de asa larga38. Esta acuaporina es crtica para la reabsorcin renal de
agua, pues el TPR es responsable por la reabsorcin de las dos terceras partes de toda el
agua filtrada; su expresin defectuosa o su ausencia produce un rin incapaz de
concentrar la orina en forma eficiente, por la elevada carga de agua que debe manejar la
nefrona distal; adems, la elevada permeabilidad al agua del SDD del asa de Henle es
vital para el mecanismo de cantracorriente, fundamental para mantener el gradiente
osmolar medular, el cual es el fundamento principal para que se pueda dar la dilucin y
concentracin de orina. Su expresin en algunos lechos endoteliales es regulada por una
diversidad de estmulos locales y sistmicos, an en estudio. Por ejemplo, en el lecho
vascular pulmonar su expresin es incrementada en forma notable por corticosteroides,
lo cual ha sido implicado en la maduracin pulmonar inducida por stos. Adems, la
AQP1 ha sido involucrada en la regulacin del flujo de lquido en casi todos los
compartimientos del organismo, otorgndole un papel preponderante en condiciones
fisiolgicas como el intercambio de fluido capilar, la produccin de lquido
cefalorraqudeo, el humor acuoso o la endolinfa, lo cual necesariamente ha dirigido la
atencin a buscar su papel en condiciones patolgicas relacionadas como el edema
cerebral, el edema pulmonar, el edema perifrico o el glaucoma.
Se han identificado seres humanos con ausencia completa de esta protena, condicin
que est asociada con la ausencia de los antgenos de los grupos sanguneos Colton (Co)
a o b, los cuales no son ms que el resultado de un polimorfismo de AQP1, es decir, los
grupos Co estn determinados por AQP1 en s misma40. Los individuos que no
presentan los antgenos Co y han sido sensibilizados, durante una transfusin previa o
durante un embarazo, slo pueden recibir transfusiones homlogas. Curiosamente estas
personas son asintomticas en condiciones basales, pero las alteraciones aparecen
cuando son sometidas a una condicin que requiera la puesta en marcha de los
mecanismos de dilucin y concentracin renales. Tambin presentan dificultad para
regular los flujos de agua en los tejidos, lo cual los hace ms susceptibles a desarrollar
condiciones como edema pulmonar o edema perifrico ante estmulos desencadenantes.

AQP 2. Es expresada exclusivamente en membranas apicales en los tbulos

distales y colectores renales y es la responsable de la permeabilidad apical al agua de
este segmento de la nefrona; es inhibible por mercuriales y su actividad es dependiente
de hormona antidiurtica (ADH); est presente en vesculas intracelulares las cuales son
inducidas a la fusin con la membrana externa por la ADH; cuando la hormona no est
presente los segmentos de membrana con AQP2 son reinternalizados, al parecer a travs
de un mecanismo similar a la reinternalizacin de receptores. La ADH se libera desde el
hipotlamo en respuesta a estmulos como la hipovolemia o la hiperosmolaridad y al
determinar la permeabilidad al agua de la nefrona distal, determina el grado de
concentracin o dilucin de la orina; esta hormona ejerce su efecto a travs de la
fosforilacin mediada por protena quinasa A (PKA), secundaria a la activacin de su
receptor de membrana acoplado a protenas G, adems de promover la expresin de la
protena.

Diversas mutaciones congnitas en el gen que codifica AQP2 y que inducen una
alteracin en las propiedades fundamentales de la protena, pueden producir un tipo de
diabetes inspida nefrognica, condicin caracterizada por poliuria e incapacidad para
concentrar la orina, con las consecuentes prdida incrementada de lquidos y
deshidratacin, las cuales originan polidipsia compensatoria.
AQP 3. Es expresada en membranas basolaterales de TDR y TCR46, coexistiendo
con AQP2 en el mismo tipo de clulas; la funcin de ambas acuaporinas est acoplada,
pues AQP3 es la responsable de la permeabilidad al agua de la membrana basolateral.
Tambin puede ser regulada por ADH, pero no es dependiente completamente de su
presencia como sucede con AQP2. Esta acuaporina tambin ha sido encontrada en otros
tejidos como epitelios de las vas areas, piel y ojo, pero su funcin en estas clulas no
ha sido estudiada suficientemente, aunque tambin all parece participar en la
permeabilidad de membranas basolaterales permitiendo el movimiento de agua que ha
ingresado a la clula por otra acuaporina apical, de manera similar como sucede en la
nefrona distal. Es permeable tambin a glicerol, pero el papel fisiolgico de esta funcin
no es claro46. Es inactivada por disminucin de pH y puede ser regulada por
fosforilacin.
AQP4. Es la acuaporina ms abundante en el cerebro, donde fue aislada por
primera vez; no es sensible a mercuriales y es activada por fosforilacin mediada por
diversos sistemas. Es expresada en clulas astrogliales, incluyendo clulas ependimarias
y endoteliales, pero no ha sido identificada en
neuronas. Es muy abundante en regiones osmosensibles, como el ncleo supraptico del
hipotlamo, donde est presente en la regin que rodea las neuronas secretoras de ADH,
por lo cual se cree que interviene en la regulacin de su produccin. Se colocaliza con
un canal de potasio en clulas de Mller en retina en forma muy caracterstica, aunque
la significancia fisiolgica de este hallazgo no es conocida; puede facilitar la
transferencia de fludos en respuesta a flujos de potasio durante la regulacin del
volumen intracelular y el balance de las concentraciones de K. Interviene tambin en la
produccin de lquido cefalorraqudeo, al parecer predominantemente en la
absorcinpor lo cual est implicada en la produccin de edema cerebral y otras
condiciones relacionadas. Tambin se encuentra en fibras musculares esquelticas, sobre
todo las de tipo rpido, en las cuales se ha encontrado una clara asociacin con la
funcin del cito-esqueleto. Adicionalmente se ha encontrado en rin, sobre todo en
mdula, pero slo en membranas basolaterales de las clulas principales del tbulo
colector, donde se colocaliza con AQP3; no es sensible a ADH ni a ninguna otra
hormona; all parece intervenir en el flujo basolateral de agua slo bajo mxima
estimulacin por ADH.
AQP 5. Est localizada en la membrana apical de clulas epiteliales en mltiples
glndulas, tales como las sudorparas, lacrimales, salivares y submucosas respiratorias;
su principal papel fisiolgico consiste en regular el flujo de agua hacia la luz glandular.
Tambin han sido encontradas en los neumocitos tipo I y su disfuncin est relacionada
con mltiples enfermedades respiratorias como el asma y la bronquitis crnica. Tambin
es expresada en el epitelio corneal, donde contribuye a la hidratacin de la crnea y al
mantenimiento de la transparencia de sta. Se han encontrado defectos asociados con
esta AQP en pacientes con sndrome de Sjgren, aunque la asociacin con esta
enfermedad an no es clara.
AQP6. Se encuentra principalmente en el tbulo colector renal, aunque ha sido
hallada en otros tejidos, principalmente epiteliales. Su expresin en rin est limitada a
las clulas intercaladas, en las cuales se encuentra en vesculas intracelulares,

colocalizada con H+-ATPasa las cuales pueden incorporarse a la membrana por un

estmulo desconocido35. Su permeabilidad al agua es baja, no es inhibible por mercurio
e incluso puede ser activada por bajas concentraciones de ste. Es regulable por pH,
siendo activada por acidificacin e inhibida por alcalinizacin y ha sido demostrado que
participa en la secrecin de H+ por las clulas intercaladas, importante en el proceso de
balance cidobase renal, posiblemente regulando flujos de agua en respuesta a los flujos
de protones y otros iones acompaantes durante el proceso de regulacin del pH
intracelular. Tambin es permeable a algunos aniones, aunque la significancia
fisiolgica de este hecho no es conocida.
AQP7. Fue identificada inicialmente en tejido adiposo donde es expresada
ampliamente, aunque tambin parece estar presente en muchos otros tejidos como
espermatocitos y tbulo proximal renal. Es permeable a glicerol y parece ser una ruta
alterna para la salida del glicerol producido durante la liplisis, sin embargo su papel
fisiolgico an est siendo evaluado.
AQP8. Est presente exclusivamente en membranas intracelulares; ha sido hallada
en clulas epiteliales de tbulo proximal renal, tbulo colector renal, yeyuno, leon,
colon, bronquios y glndulas salivales; adems parece estar presente en hepatocitos y
testculo. Es la nica acuaporina que exhibe permeabilidad a la rea, pero su funcin
especfica an permanece en estudio
AQP9. Identificada en hepatocitos, clulas en las cuales parece cumplir su principal
papel. Es tambin permeable a otros solutos de bajo peso molecular y puede funcionar
como una ruta de entrada para glicerol durante la gluconeognesis. Su funcin en
situaciones de control metablico extremo podra ser importante para aumentar la fuente
de glicerol en el hepatocito, probablemente funcionando en concierto con la AQP7 en
tejido adiposo. Tambin es expresada en leucocitos, donde se ha encontrado que es
permeable a arsenita, un agente usado en quimioterapia para el tratamiento de ciertos
tipos de leucemia mieloctica, por lo cual su expresin en clulas tumorales podra tener
cierta significancia terapetica.
AQP10. Es la ms recientemente informada, fue hallada en duodeno y yeyuno,
pero al parecer se encuentra en epitelios en forma inespecfica, pero an no hay datos
acerca de su significancia funcion

CONCLUSIN
El descubrimiento de las acuaporinas han cambiado el panorama con
respecto a la comprensin del transporte de agua en las membranas biolgicas y a la
naturaleza de las protenas transportadoras en general, porque su estudio ha dejado en
claro que existen canales en las membranas no slo permeables a iones y que los
movimientos de agua a travs de las membranas son regulados por la clula en forma
muy diferente a como se pensaba hace una dcada.
La bsqueda de nuevas acuaporinas y la investigacin acerca de las ya identificadas se
est realizando en muchos laboratorios de investigacin en todo el mundo por la gran
importancia que stas protenas tienen en la fisiologa del control del volumen celular y
los mecanismos de control osmtico que toda clula posee. Tambin su papel en el
control del flujo de glicerol y otros solutos y las implicaciones que esto puede tener en
la regulacin metablica general constituyen desafos muy interesantes. Adems la
ntima relacin que tienen con diversas enfermedades han incrementado el inters por

comprender su significancia funcional en los diferentes tipos de clulas, pues esto

podra implicar comprender mejor los mecanismos fisiopatolgicos que lleven al
desarrollo de medidas terapeticas nuevas y tal vez ms eficaces para el tratamiento de
las enfermedades asociadas.
La fisiopatologa de muchas enfermedades cuyo origen molecular era desconocido antes
de la era de las acuaporinas ha empezado a comprenderse mejor, lo cual resultar
necesariamente en un mejor enfoque de stas a nivel clnico y teraputico, porque, por
ejemplo, aquellas enfermedades que son secundarias a mutaciones puntuales en el gen
de una AQP, como cataratas congnitas secundarias a la mutacin Glu-134-Gly en
AQP0 o diabetes inspida nefrognica secundaria a una mutacin en Arg-187 en AQP2,
podran ser objeto de terapia gnica en el futuro.
Una diversidad de estudios biomdicos y clnicos han demostrado que un amplio rango
de enfermedades pueden estar relacionado con una disfuncin en algn tipo de
acuaporina (Cuadro 1) y en teora, todas las enfermedades relacionadas en una u otra
forma con el transporte de agua son susceptibles de ser causadas por la funcin alterada
de estas protenas; sin embargo, an queda mucho por investigar y discutir lo cual hace
an ms interesante abordar este tema y tenerlo presente como uno de los polos de
desarrollo de la fisiologa y la fisiopatologa celular en los prximos aos, pues es muy
probable que las acuaporinas sean protagonistas de primera lnea en la era del enfoque
molecular de la medicina que se est viviendo.