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REVISIONES
bDepartamento
Palabras clave:
Esquizofrenia. Autismo. Neurodesarrollo. Reelina.
Key words:
Schizophrenia. Autism. Neurodevelopment. Reelin.
INTRODUCCIN
16
En la ltima dcada, nuevos hallazgos neurocientficos han consolidado firmemente la evidencia a favor del
carcter estructural de muchas enfermedades psiquitricas. Los datos que parecen hoy ms slidos se refieren a
la esquizofrenia. Puede decirse que, poco a poco, va
perfilndose una cuadro anatomopatolgico especfico y
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En primer lugar, las neuronas y clulas gliales se generan en nmeros y lugares adecuados a lo largo del
tubo nervioso embrionario. A continuacin, estas clulas migran, con frecuencia a grandes distancias, dentro
del tejido nervioso. Sus rutas estn definidas por una
compleja combinacin de seales moleculares de tipo
adhesivo o quimiotctico, las cuales pueden ser secretadas a la matriz extracelular o ser presentadas en la
membrana de otras clulas. Estas seales indican una
posicin actuando a modo de balizas o crean gradientes de concentracin, que actuarn como ejes de coordenadas para situarlas en el espacio7,8. En la corteza
cerebral, una serie de migraciones perpendiculares a la
superficie originan su laminacin celular caracterstica,
mientras que otras migraciones permiten la llegada de
la mayor parte de las interneuronas desde regiones basales del encfalo9.
Despus se producir el crecimiento de dendritas y
axones. ste tiene lugar mediante unas especializaciones
celulares dotadas de movilidad a las que Ramn y Cajal
bautiz como conos de crecimiento. Estos conos son
guiados hacia distintos puntos del sistema nervioso por
seales moleculares anlogas a las comentadas. Al
avanzar, cada cono deja tras de s un axn. Los axones
crecen as hasta alcanzar regiones a veces muy alejadas,
como, por ejemplo, el hemisferio cerebral contralateral
o la mdula espinal.
Una vez alcanzadas sus zonas diana correspondientes,
los axones forman sinapsis frecuentemente de modo
exuberante, por lo que requerir posteriores reajustes.
Estructuralmente, tales reajustes suponen fenmenos
masivos de neoformacin, remodelacin o poda sinptica. Por ejemplo, en la corteza cerebral se pierde,
tras la etapa de exuberancia inicial, hasta el 50% de las
sinapsis.
El desarrollo de la corteza cerebral humana presenta
varios rasgos peculiares que son clave para comprender
la posible etiopatogenia de la esquizofrenia10.
Lentitud
En la corteza cerebral, la remodelacin sinptica a
gran escala dura casi 20 aos. Antes del parto, hay muy
pocas sinapsis en la corteza. Sin embargo, durante los
primeros 2 aos de vida se produce un aumento explosivo en el nmero de sinapsis. Posteriormente, de modo
progresivo, gran parte de estas conexiones son eliminadas. Esta eliminacin es detectable hasta el final de la
adolescencia, paralelamente al refinamiento funcional
que convierte el cerebro de un adolescente en el de un
adulto. Por lo tanto, con el neurodesarrollo no nos referimos slo al proceso intrauterino, sino a una serie de
sucesos que se extienden hasta la adolescencia tarda.
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Heterocrona
El desarrollo de las distintas regiones de la corteza sucede en tiempos distintos. As, las distintas reas corticales experimentan esta poda a ritmos y/o en pocas distintos: unas en la primera o segunda infancia y otras en
la adolescencia. La mielinizacin de los axones corticales sigue una secuencia anloga11. Resulta muy significativo que las reas de asociacin frontales y temporoparietales sean las ltimas en experimentar este proceso12.
Desarrollo intrauterino
1.er trimestre
El desarrollo cerebral entraa una compleja y prolongada coreografa de diferenciacin celular y ensamblaje
de circuitos sinpticos. Esta coreografa requiere que la
informacin codificada en los genes se exprese con una
secuencia espacial y temporal precisa dentro del tejido
nervioso en desarrollo. De este modo, cada nuevo paso
construye sobre lo construido, en un proceso secuencial e irreversible en el que la variable tiempo es trascendental. Esta dinmica implica que un pequea alteracin pueda amplificarse en fases posteriores del desarrollo, en una especie de efecto bola de nieve. De este
modo, enfermedades caractersticas del adulto pueden
tener su raz causal en defectos que se inician en el segundo trimestre intrauterino.
Por todo esto, las alteraciones en las fases iniciales del
desarrollo dan lugar a alteraciones citoarquitectnicas
muy llamativas y a trastornos mentales muy evidentes
Desarrollo posnatal
2.o trimestre
3.er trimestre
1.a infancia
Adolescencia
Madurez
Neurognesis
Migracin
Diferenciacin
Formacin y maduracin de redes
Alteracin en induccin Heterotopias
y formacin del
Displasias corticales
tubo neural
Disrafias
Anencefalias
Microcefalias
Epilepsia
Retraso mental
Alteraciones dendrosinpticas
Esquizofrenia
Autismo
Figura 1. Fases del neurodesarrollo y afecciones asociadas. El momento temporal en el que se altera el neurodesarrollo es determinante para el tipo de afectacin citoarquitectnica que se producir. Cada una de estas alteraciones morfolgicas resultantes est asociada a su vez a distintos grupos de enfermedades. La esquizofrenia y el autismo se encuentran probablemente en el grupo ms tardo y sutil de las alteraciones del neurodesarrollo.
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(por ejemplo, retrasos mentales graves). En cambio, alteraciones ms tardas deberan dar lugar a lo contrario:
defectos histolgicos sutiles y alteraciones conductuales
menos evidentes (fig. 1). El paciente con esquizofrenia
tiene un sistema nervioso casi indemne desde el punto
de vista anatomopatolgico2. Conductualmente, entra
dentro de unos parmetros de adaptacin al medio, funcionamiento personal y social bastante aceptables al
compararlos con los que presentan retrasos mentales
graves16,17.
En conjunto, pues, la evidencia disponible indica que
la causa inmediata de la esquizofrenia podra hallarse
especficamente en trastornos de los mecanismos celulares que controlan las fases tardas del neurodesarrollo.
En este sentido, llama la atencin que la aparicin de la
clnica coincide frecuentemente con el perodo de poda
sinptica en las reas asociativas de la corteza al inicio
de la etapa adulta. Cabra plantear la analoga de que en
esta etapa final del desarrollo se quitan los andamios
de los microcircuitos cerebrales en construccin para
optimizar su rendimiento; sera entonces cuando el defecto se hace patente18.
IMPLICACIONES ETIOLGICAS
Entender la esquizofrenia como producto de un neurodesarrollo alterado tiene implicaciones en el estudio
etiolgico y en la fisiopatologa. Numerosos sucesos se
asocian estadsticamente al riesgo de aparicin de esquizofrenia: la desnutricin de la madre durante el embarazo y las complicaciones obsttricas aumentan el riesgo
de forma importante, determinadas configuraciones genticas tambin aumentan el riesgo de padecerla (pero a
la vez podran aumentar la probabilidad de complicaciones obsttricas que a su vez aumentaran ms el riesgo
final)19. Las infecciones virales durante el segundo trimestre de embarazo se han relacionado tambin en numerosos trabajos con una probabilidad aumentada de
padecer esta enfermedad, y se ha implicado al virus de
la gripe y al de la rubeola. Estos hallazgos conectan fcilmente con el mayor riesgo de los nios nacidos durante determinados meses del ao (seran aquellos en los
que coincidi el segundo trimestre de gestacin con una
alta incidencia de gripe)20. Es interesante sealar que es
precisamente en el segundo trimestre cuando se produce
la generacin y la migracin en la corteza cerebral y comienza el crecimiento de sus dendritas y axones. En etapas posnatales del desarrollo (adolescencia tarda e inicio de edad adulta), el consumo de txicos puede considerarse como factor de riesgo o desencadenante21.
En nios que despus han tenido la enfermedad, aparece a partir de los 4 aos una gran incidencia de dificultades sociales22. Podra considerarse como un factor
de riesgo psicolgico o podra verse como clnica precoz, incluso podra tener ambos papeles al mismo tiempo. En realidad la red causal es intrincada y no responde
a un esquema lineal. A la vista del paradigma que descubre el neurodesarrollo, la distincin entre factor de
riesgo y clnica precoz no est nada clara. Muchos conceptos, como vulnerabilidad, factores permisivos, prdromos o factores etiolgicos, se desdibujan. Esto es
consecuencia de que el desarrollo deja de considerar al
hombre como un sistema aislado o el resultado de un
plan cerrado. Es probable que este nuevo modelo coincida ms con la intuicin clnica que anteriores propuestas
venidas desde la biologa.
VA DE LA REELINA: UN POSIBLE
MECANISMO FISIOPATOLGICO
Estos hallazgos plantean la cuestin de cules son los
posibles nexos entre los factores de riesgo antes mencionados y las alteraciones histolgicas y funcionales. Seguramente no haya una respuesta sencilla y nica, dado
el carcter acumulativo e interdependiente de los mecanismos celulares del desarrollo. No obstante, algunos
mecanismos descubiertos en la ltima dcada pueden
ayudar a hacernos una idea del tipo de procesos celulares y genticos en los que podra dirimirse la patogenia
de esta enfermedad. Adems, estos hallazgos ofrecen
perspectivas fascinantes sobre el desarrollo y la funcin
de los circuitos cerebrales.
La va de seal mediada por la protena reelina es uno
de esos mecanismos. La reelina es secretada por algunas
neuronas de la corteza cerebral en desarrollo. Requiere
para su funcin la unin a distintos receptores, incluidos
los receptores lipoproteicos VLDLr y Apo ER2. Adems, sabemos que tambin se une a la integrina 31 y a
receptores neuronales relacionados con cadherina
(CNR). La va de seal es compleja, interviniendo un
grupo de cinasas mediadas, a su vez, por otras molculas como la protena adaptadora DAB1. En ltimo trmino, esta va de seal modifica la dinmica del citoesqueleto neuronal y la adhesin intercelular.
Reelina interviene en el desarrollo de las estructuras
laminadas del cerebro en los vertebrados. Su ausencia
completa en el ratn mutante reeler provoca que las
neuronas se coloquen de forma desordenada en la corteza cerebral y cerebelosa y se asocia a un fenotipo conductual en el que destaca la ataxia3. Es secretada en
grandes cantidades por las clulas de Cajal-Retzius, situadas en la superficie pial de la futura corteza, lugar
donde finaliza la migracin radial y se organizan las capas corticales. Se cree que interviene tambin en fenmenos de crecimiento y gua axonal.
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En la edad adulta, reelina regula la maduracin del receptor glutamatrgico NMDA, interviniendo en la composicin de sus subunidades23. Tambin modula la respuesta de este receptor aumentando su capacidad de inducir potenciacin a largo plazo, una de las bases
celulares de muchos procesos de aprendizaje. Animales
en los que se ha suprimido esta posibilidad de actuacin
mediante edicin gentica muestran una disminucin en
las pruebas de aprendizaje asociativo, as como alteraciones en la generacin de potenciacin a largo plazo24.
La reelina es particularmente abundante en zonas muy
ricas en sinapsis, en las que existe evidencia de remodelacin y plasticidad constantes. En el neocrtex humano
y en el hipocampo encontramos una banda especialmente marcada en neuropilo de capa I, as como somas sueltos que la contienen en capas I y II, principalmente. La
reelina se encuentra en todos los vertebrados estudiados,
no obstante su expresin es creciente a lo largo del rbol
evolutivo. Nuestro laboratorio ha estudiado la presencia
de esta protena en distintos modelos animales (roedores, carnvoros y primates), y ha llegado a la conclusin
de que los primates (humanos y no humanos) presentan
la expresin de reelina ms amplia. La reciente colocalizacin de reelina y productos gnicos pertenecientes a
regiones del genoma con una rpida evolucin en humanos frente a primates y otros mamferos (HARF1) apunta en la misma direccin25.
Una va de seal como sta, implicada, por una parte,
en el desarrollo y, por otra, en la modificacin plstica
del cerebro durante la vida adulta, es un buen lugar donde buscar respuestas para la esquizofrenia, en consonancia con hiptesis etiolgicas tipo doble golpe que intentan explicar tanto la vulnerabilidad gentica de esta
enfermedad como las asociaciones a problemas perinatales e infantiles y la aparicin relativamente tarda de la
clnica19. No nos referimos a una ausencia completa,
que sabemos que en humanos produce un tipo de lisencefalia muy grave e infrecuente26. Estaramos hablando
ms bien de estados de haploinsuficiencia en los que
una dotacin escasa de esta protena podra actuar en
distintos tiempos (desarrollo cortical, maduracin de las
redes y edad adulta) para dar lugar a un estado de vulnerabilidad.
En 1998 se descubri que, en pacientes con esquizofrenia, haba una disminucin de reelina muy importante
(alrededor del 50% frente a controles), medida mediante
cuantificacin de su ARN mensajero (RT-PCR) y comprobada mediante Western blotting de la propia
protena27. A partir de ah nuevos estudios ms amplios
extendieron el inters a los trastornos afectivos con hallazgos quiz ms llamativos: por una parte se confirmaba la disminucin de la reelina en la esquizofrenia, pero
adems se encontraba una disminucin similar en trastorno bipolar, aunque slo cuando cursaba con sntomas
20
psicticos28. La depresin unipolar sin sntomas psicticos tampoco presentaba alteraciones importantes en la
distribucin de reelina. Estos datos orientan a un papel
en la fisiopatologa de ambos trastornos ms que en una
alteracin primaria, aunque no puede descartarse esta
posibilidad. Otra patologa que tambin se ha visto relacionada con esta va de sealizacin ha sido el autismo.
El inters en este caso se ha despertado por la asociacin entre autismo y la regin 7q22, donde se encuentra
RELN, el gen que codifica para reelina29. Precisamente
esta regin del genoma tambin est asociada a la vulnerabilidad para presentar esquizofrenia30. Pues bien, en
los cerebros de autistas se ha encontrado, asimismo, una
disminucin de reelina. No parece existir ningn estudio
en el que se asocie esta misma regin con trastornos
afectivos sin sintomatologa psictica.
Sabiendo que la disminucin de reelina se relaciona
con determinadas condiciones patolgicas, se ha intentado encontrar factores que pudieran determinar esta disminucin. Sabemos que alteraciones en la dotacin gentica podran producir cambios en la cantidad de reelina.
Los estudios genticos que enlazan la regin 7q22 con
autismo y esquizofrenia apoyaran la dotacin gentica
anmala como causa de la disminucin. Existen modelos
animales con escasez relativa de reelina (el ratn reeler
heterocigoto) que presentan alteraciones en la citoarquitectura paralelas a las descritas en cerebros de pacientes
con esquizofrenia31. Estos ratones adems presentan caractersticas como la inhibicin por prepulso.
Otro factor que podra determinar la disminucin de
un modo ms deletreo es la infeccin viral. La infeccin por virus de la gripe en el segundo trimestre del
embarazo disminuye las concentraciones de reelina20.
Tambin la hipoxia perinatal, otro factor de riesgo confirmado, produce regulacin a la baja de RELN e interfiere en el desarrollo de la conectividad cortical32 (fig.
2). Otras causas para la disminucin de reelina podran
ser, sin duda, los efectos de otros mediadores, por la interaccin con otras redes de sealizacin. Por ejemplo:
el BDNF regula de una forma compleja la expresin de
reelina33. Se implica al BDNF en los trastornos afectivos (teora neurotrfica de los trastornos afectivos34) y
tambin en la esquizofrenia. De ninguna manera queremos decir que la reelina sea la bala mgica que explique la esquizofrenia, pero es un elemento regulador clave del neurodesarrollo y probablemente tenga un papel
central en la fisiopatologa.
CONCLUSIONES
La va de seal mediada por reelina gua a las neuronas en su complejo desarrollo, modula el crecimiento
dendrtico y algunos de los mecanismos moleculares de
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Complicaciones
perinatales
Alteraciones de
la migracin
Hipoxia
perinatal
Reelina
Genes
31
Apo ER2
Lisencefalia
Alteraciones
en crecimiento
dentrtico
VLDLr
Infecciones
virales
Alteraciones
en sinaptognesis
DAB1
Autismo
Estrs
BDNF
Fyn/Src
Alteracin
de la plasticidad
en el adulto
Esquizofrenia
Figura 2. Papel de la reelina en las alteraciones del neurodesarrollo. Mltiples factores interrelacionados pueden dar
lugar a alteraciones en la va de seal reelina, que tendran distintas consecuencias dependiendo del grado, el lugar y el
tiempo en que se produzcan.
la plasticidad sinptica. Encontramos a la reelina concentrada en las zonas ms plsticas del cerebro y en los
animales con ms capacidad de aprendizaje. Hay una
disminucin franca de esta protena (primaria o no) en
varias patologas psiquitricas que se postula tienen su
origen en alteraciones de la formacin del cerebro. La
disminucin de reelina, tomada de forma aislada, puede
considerarse como uno ms entre los hallazgos que, en
la ltima dcada, se observan en esquizofrenia, autismo
y trastorno bipolar, consolidando por fin su carcter de
problemas estructurales. Se trata de un dato ms que
apoya la alteracin en el neurodesarrollo como origen
de estas enfermedades. Adems, si la reelina se puede
alterar por causas tan distintas y en diversos perodos
del desarrollo, podra ser una de las dianas que sustentara la teora del doble golpe35.
Hilando ms fino, la alteracin de la reelina se integra
con facilidad dentro de las teoras de la disfuncin gabargica. La disminucin de protena no es un problema
generalizado que afecte por igual a todas las neuronas
del cerebro, sino que parece centrarse en un subconjunto
de interneuronas gabargicas, precisamente afectando
con mayor intensidad a una poblacin ya sospechosa anteriormente: interneuronas con una expresin menor de
GAD6736. Tambin se ha relacionado la disminucin
de reelina en los pacientes esquizofrnicos con las neuronas corticales situadas en la sustancia blanca intersticial,
que se cree son remanentes de estructuras corticales embrionarias37.
La polmica relacin que desde siempre ha existido
entre esquizofrenia y trastorno bipolar de nuevo sale a
relucir en estos hallazgos: reelina disminuye en la esquizofrenia, pero en el trastorno bipolar slo cuando presenta sntomas psicticos. Resulta de inters, por lo tanto, para las aproximaciones dimensionales38 y nos trae
reminiscencias de la teora de la psicosis unitaria, que
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22
26. Hong SE, et al. Autosomal recessive lissencephaly with cerebellar hypoplasia is associated with human RELN mutations.
Nat Genet. 2000;26:93-6.
27. Impagnatiello F, et al. A decrease of reelin expression as a putative vulnerability factor in schizophrenia. Proc Natl Acad
Sci USA. 1998;95:15718-23.
28. Guidotti A, et al. Decrease in reelin and glutamic acid decarboxylase67 (GAD67) expression in schizophrenia and bipolar
disorder: a postmortem brain study. Arch Gen Psychiatry.
2000;57:1061-9.
29. Bartlett CW, Gharani N, Millonig JH, Brzustowicz LM. Three autism candidate genes: a synthesis of human genetic
analysis with other disciplines. Int J Dev Neurosci. 2005;23:
221-34.
30. Ekelund J, et al. Genome-wide scan for schizophrenia in the
Finnish population: evidence for a locus on chromosome
7q22. Hum Mol Genet. 2000;9:1049-57.
31. Tueting P, et al. The phenotypic characteristics of heterozygous reeler mouse. Neuroreport. 1999;10:1329-34.
32. Curristin S, et al. Disrupted synaptic development in the hypoxic newborn brain. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99:
15729-34.
33. Ringstedt T, et al. BDNF regulates reelin expression and Cajal-Retzius cell development in the cerebral cortex. Neuron.
1998;21:305-15.
34. Nestler EJ, Hyman SE, Malenka R. Molecular basis of neuropharmacology: a foundation for clinical neuroscience. McGraw-Hill Medical; 2001.
35. Impagnatiello F, et al. A decrease of reelin expression as a putative vulnerability factor in schizophrenia. Proc Natl Acad
Sci USA. 1998;95:15718-23.
36. Lewis DA, Hashimoto T, Volk DW. Cortical inhibitory
neurons and schizophrenia. Nat Rev Neurosci. 2005;6:
312-24.
37. Eastwood SL, Harrison PJ. Cellular basis of reduced cortical
reelin expression in schizophrenia. Am J Psychiatry.
2006;163:540-2.
38. Peralta V, Cuesta MJ. The underlying structure of diagnostic
systems of schizophrenia: a comprehensive polydiagnostic approach. Schizophr Res. 2005;79:217-29.