Probiotik untuk infantil Kolik : Pecobaan secara acak, Double - Blind, investigasi

percobaan dengn kontrol : Placebo Lactobacillus reuteri DSM 17938

Tujuan Untuk meneliti efektivitas Lactobacillus reuteri DSM 17938 untuk pengobatan kolik
infantil di ASI bayi Kanada, dibandingkan dengan plasebo.
Desain studi secara acak, double-blind, kontrol plasebo dilakukan dengan melibatkan 52 bayi
dengan kolik, menurut kriteria Wessel dimodifikasi, yang ditugaskan secara acak untuk
menerima L reuteri DSM 17938 (108 colonyforming unit) (n = 24) atau plasebo (n = 28)
selama 21 hari. Harian menangis dan rewel kali dicatat secara terstruktur diary, dan kuesioner
ibu diselesaikan untuk memantau perubahan gejala kolik bayi dan merugikan peristiwa.
Hasil Jumlah rata-rata menangis dan rewel kali selama penelitian (dari awal sampai hari 21)
secara signifikan lebih pendek antara bayi dengan kolik pada kelompok probiotik
dibandingkan dengan bayi pada kelompok plasebo (1719 750 menit [29 13 jam] vs 2195 764
menit [37 13 jam]; P = 0,028) (risiko relatif, 0,78 ; 95 % CI, 0,58-0,98). Bayi yang diberikan
L reuteri DSM 17938 menunjukkan penurunan yang signifikan dalam setiap hari menangis
dan rewel kali pada akhir masa pengobatan dibandingkan dengan mereka yang menerima
plasebo ( median , 60 menit / hari [ IQR , 64 menit / hari ] vs 102 menit / hari [ IQR , 87
menit / hari ] ; P = 0,045 ) . Pada hari ke-21 , proporsi signifikan lebih tinggi dari bayi di L
reuteri DSM 17938 kelompok menanggapi pengobatan dengan $ 50% menangis waktu
pengurangan dibandingkan dengan bayi diberikan plasebo ( 17 vs 6 , P = 0,035 ; risiko
relatif , 3,3 ; 95 % CI , 1,55-7,03 ) .

Kesimpulan Administrasi L reuteri DSM 17938 secara signifikan meningkatkan gejala kolik
dengan mengurangi menangis dan rewel kali dalam ASI bayi Kanada dengan kolik . ( J
Pediatr 2015 ; 166 : 74-8 ).

Tangisan dianggap perilaku normal pada masa bayi, melayani sebagai sarana bayi bertahan
hidup untuk mengingatkan dan mendapatkan bantuan untuk kebutuhan fisiologis mereka,
seperti rasa lapar, mengganti popok, suhu, dan ketidaknyamanan atau nyeri. Meskipun
menangis adalah sering dianggap "perilaku normal," 5% -40% dari bayi menangis
ditenangkan dan berlebihan, disertai dengan serangan kerewelan dan passing gas. Wessel et al
menciptakan istilah "kekanak-kanakan kolik" untuk menggambarkan "rewel" bayi dengan
kolik sebagai "salah satu yang sehat dan cukup makan, memiliki paroksismal lekas marah,
rewel atau menangis, berlangsung selama total tiga jam sehari, terjadi pada lebih dari tiga hari
dalam satu minggu untuk jangka waktu tiga minggu. "Fussing didefinisikan sebagai" perilaku
yang tidak cukup menangis tapi tidak puas baik. "kolik infantil dapat bermanifestasi sebagai
awal 2 minggu usia, dengan puncak menangis durasi dan kerewelan biasanya antara 6 dan 8
minggu usia, dan mengurangi antara 3 dan 4 bulan. Paroksismal menangis dan / Periode
mengandung gas rewel dapat dimulai dan mereda tanpa pemicu atau penyebab yang jelas,
membuat kolik infantil sulit untuk mencegah dan memperlakukan
Etiologi kolik infantil masih belum jelas ; Namun, berbagai teori telah diajukan, beberapa di
antaranya termasuk kelebihan gas usus, kontraksi usus kuat, hipersensitivitas terhadap protein
susu sapi, defisiensi laktase sementara, negatif atau tidak memadai ikatan ibu - bayi atau
overstimulasi orangtua, sulit temperamen bayi, dan tidak aman lampiran orangtua.
Penting, penelitian telah terlibat peran potensial dari mikrobiota usus. Itu mikrobiota usus
berbeda drastis antara bayi dengan kolik dan mereka tanpa kolik. Memberikan dukungan
untuk peran itu, bayi dengan kolik mungkin menampilkan tingkat memadai lactobacilli pada
awal masa bayi, yang mempengaruhi asam lemak usus profil, dan lebih sering dijajah dengan
Clostridium membentuk gas-difficile, Escherichia spp, dan Klebsiella spp. mungkin bahwa
kolik infantil adalah tidak hanya berkaitan dengan pola kolonisasi atipikal, tetapi juga
kurangnya mikroba keragaman mikrobiota usus pada hari-hari awal kehidupan.

Probiotik didefinisikan sebagai " mikroorganisme hidup yang , bila diberikan dalam jumlah
yang cukup, memberikan manfaat kesehatan pada host." Dalam beberapa tahun terakhir,
tumbuh bukti menunjukkan bahwa suplementasi dengan probiotik dapat memodulasi usus
pola bakteri dengan membantu kolonisasi bakteri menguntungkan. Probiotik dapat menekan
peradangan usus dengan mencegah pertumbuhan berlebih dari mikroba peradangan -

inducing dan coliform membentuk gas. beberapa klinis percobaan telah dilakukan untuk
mengetahui efektivitas L reuteri DSM 17.938 vs plasebo dalam pengobatan kolik infantil.
Meskipun hasil dari 2 uji klinis telah menunjukkan keunggulan L reuteri DSM 17938 atas
plasebo, penelitian terbaru dari Australia gagal untuk menguatkan efek ini. Mengingat bahwa
negara asal telah terbukti sangat mempengaruhi pengembangan mikrobiota usus pada bayi,
hasil mereka uji klinis mungkin tidak digeneralisasikan ke Utara Amerika. Oleh karena itu,
dalam hal ini secara acak, double-blind, plasebo terkontrol, kami berusaha untuk menentukan
efektivitas dari probiotik L reuteri DSM 17938 dalam mengobati kolik infantil di eksklusif
ASI bayi Kanada. Kami berhipotesis bahwa bayi yang disusui dengan kolik diberikan L
reuteri DSM 17938 akan memperlihatkan secara signifikan mengurangi menangis dan rewel
kali dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo .
Metode
acak , double-blind , plasebo - terkontrol ini dilakukan antara Februari 2012 dan April 2014
di The Hospital for Sick Children dan dalam praktek perawatan pediatrik di Toronto,
Ontario , Kanada . Sebelum inisiasi studi, persetujuan diperoleh dari The Hospital for Sick
Children Penelitian ini Dewan Etika dan Kesehatan Kanada. bayi yang memenuhi syarat
yang termasuk dalam penelitian setelah persetujuan tertulis diperoleh dari orang tua / wali .
Peserta penelitian memenuhi kriteria inklusi sebagai berikut: (1) diagnosis kolik infantil
(yaitu, menangis atau rewel / episode mengandung gas > 3 jam / hari untuk > 3 hari / 7 hari,
seperti yang didefinisikan oleh dimodifikasi definisi kriteria Wessel) di studi dimulainya; (2)
usia 3 minggu sampai 6 bulan di studi dimulainya (meskipun kolik infantil biasanya
memanifestasikan antara usia 2 minggu dan 3-4 bulan, untuk menangkap bayi dengan onset
tertunda kolik, bayi dengan kolik sampai 6 bulan yang berhak); (3) secara eksklusif ASI; (4)
pengiriman jangka ($ 37 minggu kehamilan di kelahiran); (5) 5 menit skor Apgar $ 7; dan (6)
kelahiran Berat $ 2.500 g. Kriteria eksklusi meliputi: (1) utama masalah medis atau penyakit
akut, termasuk gastroesophageal refluks, sebagaimana ditentukan oleh dokter anak; (2)
sejarah antibiotik pengobatan sebelum atau selama penelitian; (3) sejarah probiotik atau
suplementasi L reuteri; (4) sejarah dari setiap alergi terhadap salah satu bahan dalam L reuteri
probiotik DSM 17938 (beku-kering, 108 per 5 1 tetes; sunflower minyak, minyak trigliserida
rantai menengah, dan silikon dioksida) atau placebo (minyak bunga matahari, menengahrantai minyak trigliserida, dan silikon dioksida); dan (5) partisipasi bersamaan di lain
uji klinis.

Hasil utama studi tersebut didefinisikan sebagai pengurangan durasi rata-rata menangis dan
rewel kali , dari baseline ( Hari 0 ) untuk mengakhiri pengobatan ( hari 21 ) , ke < 3 jam per
hari.6 Ukuran hasil sekunder adalah jumlah peserta yang menanggapi pengobatan pada hari 7
, 14 , dan 21. Responders didefinisikan sebagai bayi yang mengalami penurunan rata-rata
harian menangis dan / atau rewel saat > 50 % dari baseline .
Orang tua diperintahkan untuk merekam setiap kejadian buruk harian, bersama dengan
pengukuran mingguan berat badan, perubahan usus gerakan dan karakteristik feses
( frekuensi dan konsistensi ), dan frekuensi ketidaknyamanan pencernaan dan / atau
intoleransi
( Regurgitasi atau muntah ). Data ini dikumpulkan selama masa pengobatan . Semua peserta
secara acak dibagi menjadi 1 dari 2 pengobatan lengan , L reuteri DSM 17938 kelompok atau
plasebo kelompok . Independen Penelitian Dukungan Farmasi personil, tidak berpartisipasi
dalam studi di The Hospital for Sick Children, menyiapkan 2 - pengobatan pengacakan yang
dihasilkan komputer Jadwal dengan blok acak dari berbagai ukuran untuk memastikan
keseimbangan dalam alokasi peserta antara pengobatan senjata. Selain itu , seorang apoteker
Dukungan Penelitian Farmasi menyiapkan pengobatan dan plasebo produk studi di identik
kemasan, untuk memastikan bahwa tetes tidak bisa dibedakan untuk semua peneliti studi dan
peserta. semua studi peneliti dan peserta tetap buta untuk pengobatan Alokasi pada setiap
tahap persidangan, termasuk data akhir analisis. Kode pengacakan terungkap hanya pada
selesai semua hasil analisis. Pada pendaftaran (hari 0), wali ibu diwawancarai untuk
memperoleh informasi berikut: (1) gestasional usia; (2) jenis pengiriman; (3) riwayat
kesehatan pribadi; (4) status merokok; (5) riwayat penyakit gastrointestinal; (6) bayi Berat
lahir; dan (7) deskripsi gejala kolik. mengacu dokter anak melakukan pemeriksaan medis di
hari 0, dan pertumbuhan bayi parameter direkam pada hari 0 dan semua berikutnya tindak
lanjut kunjungan (hari 7, 14, dan 21). Pengasuh diperintahkan untuk mengelola 5 tetes secara
lisan, sekali sehari selama 21 hari, sebaiknya pada waktu yang sama setiap hari. Orang tua
dan / atau wali hukum diperintahkan untuk menahan diri dari modus lain dari terapi atau
metode untuk menghibur bayi mereka dengan kolik. Produk penelitian aktif yang terkandung
1 108 CFU / 5 tetes L reuteri DSM 17938 ditangguhkan di minyak bunga matahari, minyak
trigliserida rantai menengah, dan silikon dioksida. plasebo mengandung bahan eksipien yang
sama tapi tanpa bakteri hidup. Semua produk studi disimpan didinginkan sampai digunakan.
Orang tua diperintahkan untuk menyelesaikan terstruktur 21 hari diary ibu , dimodifikasi
dari Barr et al , untuk merekam frekuensi episode kolik dan sehari-hari menangis dan rewel

waktu (dalam menit ), jadwal makan, frekuensi buang air dan karakteristik, dan setiap efek
samping yang dialami ( misalnya, sembelit, muntah, eritema) , bersama dengan frekuensi dan
durasi dari setiap peristiwa yang merugikan. Pada semua tahap persidangan , orang tua dan
pengasuh didorong untuk menghubungi merujuk dokter anak dan peneliti Tim studi yang
diperlukan.
Untuk memantau kemajuan peserta penelitian, tindak lanjut Kunjungan dilakukan pada studi
hari 7, 14, dan 21 dengan dokter anak merujuk sama dan penyidik studi. Selama setiap
kunjungan studi, data berikut dikumpulkan : ( 1 ) perubahan gejala kolik bayi ( yaitu, tidak
ada perubahan, perbaikan ringan, atau perbaikan yang signifikan ) ; ( 2 ) berat badan bayi ;
dan ( 3 ) belajar - terkait efek samping . Pada studi hari 21 , medis Pemeriksaan itu lagi
dilakukan oleh dokter anak merujuk sama , dan penyidik studi dikumpulkan sisa terpakai
produk studi dan buku harian ibu selesai . Buku harian ditinjau untuk penyelesaian secara
independen oleh dokter anak dan 2 peneliti tim studi . entri data preformed secara independen
oleh peneliti tim 2 studi , dan diperiksa oleh penyidik ketiga untuk memastikan keakuratan
data yang ditransfer dari buku harian .
analisis statistik
Minimal 22 peserta per kelompok penelitian diperlukan untuk menyediakan % kekuatan 80
untuk mendeteksi efek ukuran 0,5 dan terdeteksi Perbedaan antara kelompok dalam mean
menangis dan rewel kali dari 50 menit . Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan
SPSS versi 20 ( IBM , Armonk , New York ) menggunakan intention-to -treat pendekatan .
Tes Student t digunakan untuk membandingkan nilai rata-rata dari variabel kontinyu
mendekati distribusi normal , dan uji Mann - Whitney U adalah digunakan untuk variabel
didistribusikan nonnormally . ukuran dibandingkan dengan menggunakan uji c2 atau uji
Fisher , yang sesuai . Semua uji statistik yang dilaporkan adalah 2 - sided .
Hasil
Sebanyak 186 bayi diskrining untuk kelayakan berdasarkan kriteria inklusi . Orang tua dari
123 bayi yang memenuhi syarat menurun partisipasi , dan 8 bayi tidak memenuhi inklusi
kriteria. Secara keseluruhan , 55 bayi yang memenuhi syarat secara acak , 27 untuk menerima
plasebo dan 28 untuk menerima L reuteri ( Gambar ; tersedia di www.jpeds.com ) . Tiga
peserta yang acak kelompok L reuteri ditarik dari studi dan dengan demikian tidak
dimasukkan dalam analisis untuk berikut alasan (masing-masing n = 1 ) : memulai
pengobatan antibiotik , gagal menyelesaikan buku harian itu , dan menghentikan intervensi
karena kesulitan mengeluarkan tetes.

Lima puluh dua bayi ( 28 pada kelompok plasebo dan 24 dalam L reuteri kelompok )
menyelesaikan studi dan termasuk dalam analisis . Tidak ada efek samping yang dilaporkan
baik pengobatan kelompok. Karakteristik dasar , termasuk jenis kelamin, jenis pengiriman ,
entri usia , parameter pertumbuhan , riwayat keluarga gastrointestinal penyakit atau atopi ,
dan riwayat ibu merokok, adalah serupa pada 2 kelompok . Selain itu , tidak ada dasar
perbedaan median menangis dan rewel waktu antara kelompok plasebo dan kelompok L
reuteri ( 122 menit / hari [ IQR , 75 menit / hari ] vs 131 menit / hari [ IQR , 65 menit /
hari ] ) ( Tabel I) .
Dasar dan Menengah Hasil
Pada akhir masa pengobatan ( hari 21 ) , total rata-rata menangis dan rewel kali ( menit )
selama pengobatan ( Hari 0 hari 21 ) secara signifikan lebih pendek di L reuteri kelompok
dibandingkan dengan kelompok plasebo (1719 750 menit [ 29 13 jam ] vs 2195 764 menit
[ 37 13 jam ] , P = 0,028 ; risiko relatif , 0,78 ; 95 % CI , 0,58-0,98 ) ( Tabel II ) . Secara
keseluruhan , kelompok L reuteri dipamerkan secara signifikan lebih besar penurunan harian
menangis dan rewel waktu di akhir masa pengobatan ( hari 21 ) , 60 menit ( IQR , 64 menit )
vs 102 menit ( IQR , 87 menit ) ( P = 0,045 ) . Bahkan, signifikan lebih bayi pada kelompok L
reuteri berkurang waktu mereka menangis dengan $ 50% hari 21 ( risiko relatif , 3,3 ; 95 %
CI , 1,55-7,03 ) ( Tabel II ).
Proporsi yang lebih tinggi dari bayi pada kelompok L reuteri menanggapi pengobatan
( didefinisikan sebagai penurunan menangis dan rewel kali dari > 50 % dari baseline )
dibandingkan dengan kelompok plasebo : hari 7 , 4 vs 1 ( P = 0,375 ) ; hari 14 , 11 vs 3 ( P =
0,057 ) ; hari 21 , 17 vs 6 ( P = 0,035 ) . Statistik signifikansi dicapai hanya pada hari 21
( Tabel III ) .
Keselamatan dan Toleransi
Baik probiotik dan plasebo umumnya ditoleransi dengan baik , tanpa efek samping yang
dilaporkan terkait dengan administrasi baik produk penelitian . Tidak ada perbedaan antara
reuteri L dan kelompok plasebo dalam hal perubahan berarti berat badan ( 45,3 0,7 g vs 56,7
0,3 g ; P = 0,28 ) , tinggi ( 3,8 0,5 cm vs 3,7 0,2 cm ; P = 0,99 ) , dan lingkar kepala ( 3,2 0,8
cm vs 2,9 0,7 cm ; P = 0,86 ) dari awal sampai akhir penelitian.
Diskusi
Pemberian L reuteri DSM 17938 untuk secara eksklusif bayi yang disusui didiagnosis dengan
kolik infantil terbukti unggul dengan plasebo dalam mengurangi harian menangis dan rewel
kali. Perbedaannya adalah statistik signifikan sedini 7 hari setelah memulai terapi probiotik .

Analisis nomor responden terhadap pengobatan mengungkapkan kecenderungan yang sama

dari hari ke hari 21 dari pengobatan.
Sebuah perbedaan kecil sekalipun, hasil kami konsisten dengan penelitian sebelumnya
dilaporkan lain dari Italia dan Polandia , yang digunakan definisi yang sama kolik infantil dan
ukuran hasil utama. Dalam sidang yang dilaporkan oleh Savino et al , ibu menyusui
diperintahkan untuk menahan diri dari mengkonsumsi produk susu yang mengandung sapi
protein susu . Namun , mirip dengan pengadilan Szajewska et al , kami tidak meminta ibu
menyusui untuk mematuhi terhadap protein susu diet eliminasi sapi , dan , meskipun begitu ,
kami mengamati perbaikan sebanding dalam sehari menangis dan rewel kali pada kelompok
reuteri diobati L . Hal ini menunjukkan protein susu yang hanya menghilangkan sapi tidak
efektif dalam mengurangi harian menangis kali bayi dengan kolik, seperti yang disarankan
previously.As seperti, menghindari sapi protein susu tidak ada dampak signifikan
efektivitas L reuteri dilaporkan oleh Savino et al . Seperti dalam studi sebelumnya, bayi
diberi probiotik L reuteri DSM 17938 menunjukkan penurunan yang signifikan dalam
menangis setiap hari dan rewel kali dibandingkan dengan bayi yang diberikan plasebo.
Kebutuhan untuk kelompok plasebo sangat penting dalam hal ini jenis kondisi membatasi
diri, yang cenderung meningkatkan lembur. Dalam penelitian kami, 6 dari 28 bayi (21%)
diberikan plasebo menunjukkan penurunan yang signifikan dalam menangis dan rewel kali
dari baseline (hari 0) ke akhir penelitian (hari 21), dibandingkan dengan 15 dari 24 bayi
(63%) pada kelompok L reuteri. Efek plasebo juga dilaporkan oleh Savino et al, Szajewska et
al, dan Sung et al, tetapi tingkat di jauh lebih tinggi (71%, 37,5%, dan tidak dilaporkan,
masing-masing). Berbeda dengan sebelumnya studi disebutkan dan penelitian ini, Sung et al
melaporkan tidak ada perbedaan dalam perbaikan gejala kolik antara kelompok probiotik dan
plasebo. Bahkan, di antara mereka subkelompok susu formula, kelompok plasebo dilakukan
signifikan lebih baik daripada kelompok probiotik. pengamatan ini tidak memiliki masuk akal
secara biologis, menunjukkan bahwa yetuncontrolled variabel mungkin telah mempengaruhi
persidangan itu. Itu kurangnya perbedaan yang signifikan antara 2 kelompok mungkin
dijelaskan oleh risiko bias untuk alokasi penyembunyian dan bias lainnya. bayi merekrut
contemporarily diperlakukan dengan obat (misalnya, pompa proton inhibitor) dan pendekatan
diet

(Misalnya,

probiotik

yang

mengandung

rumus,

hypoallergenic

formula)

memperkenalkan banyak faktor pembaur yang dibutuhkan dievaluasi secara individu untuk
melakukan multivariat yang tepat analisis dan untuk membedakan efek dari diuji probiotik
dari plasebo. Respon yang lebih besar jelas dengan plasebo dalam studi sebelumnya mungkin
sebagian disebabkan dengan usia rata-rata masuknya bayi di kedua percobaan: 28,5 hari, 38,1

11,7 hari, dan 48,4 17,5 hari (6.9 2,5 minggu), dibandingkan dengan 41,1 9,4 hari di
percobaan kami. Dengan demikian, kurangnya respon dalam sidang Sung et al mungkin
terkait dengan proses alami kondisi dan sifat membatasi diri dari gejala kolik, mengingat
bahwa tua rata-rata usia bayi di entri.
Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa akuisisi dan pengembangan mikrobiota
usus selama periode ini adalah proses yang kompleks dipengaruhi oleh berbagai faktor,
termasuk cara persalinan, jenis makan, dan wilayah geografis. de Weerth et al melaporkan
bahwa bayi dengan kolik ditampilkan keragaman mikrobiota yang lebih rendah dan stabilitas
dibandingkan dengan mereka yang tidak kolik. perbedaan demikian, ditandai diamati dalam
efek L reuteri di persidangan Sung et al dibandingkan dengan hasil uji coba ini dan cobaan
dari Savino et al dan Szajewska et al dapat dikaitkan dengan perbedaan pola kolonisasi dan
stabilitas usus mikrobiota bayi dari Australia, Italia, Polandia, dan Kanada. Jadi, terus
menyelidiki efektivitas L reuteri untuk mengobati kolik bayi di seluruh geografis yang
berbeda daerah penting untuk memperkuat bukti-bukti pendukung intervensi ini, karena bayi
dari satu daerah mungkin kriteria diagnostik kami kolik infantil dan outcomemeasures sama
dengan yang di uji coba tersebut. Meskipun demikian , keterbatasan potensi penelitian kami ,
mirip dengan penelitian sebelumnya, adalah bahwa ukuran untuk menilai durasi menangis
dan rewel kali pada bayi dengan kolik mengandalkan semata-mata laporan ibu ' dari durasi
menangis dan rewel episode dalam buku harian ibu. Potensi kekurangan ini tidak bisa
diharapkan untuk memperkenalkan bias dalam setiap lengan tertentu penelitian blinded ini,
namun. Keterbatasan lain dari ini studi adalah bahwa langkah-langkah tujuan sesuai dengan
penelitian Produk tidak dinilai. Pendekatan potensi untuk menilai kepatuhan adalah untuk
menimbang botol studi baik sebelum dan sesudah pengeluaran ; Namun , metode ini
dilaporkan menghasilkan sangat hasil variabel
Kesimpulannya , temuan kami mendukung efek menguntungkan dari pemberian L reuteri
DSM 17938 untuk mengobati sakit perut infantil di ASI bayi Kanada dengan kolik , seperti
yang dilaporkan sebelumnya di wilayah geografis lainnya . Yang paling penting , penelitian
kami memberikan bukti dari Amerika Utara bahwa suplementasi probiotik pada awal masa
bayi efektif dalam mengelola gejala kolik