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Biology of aging: Theories, mechanisms, and

perspectives
Article in Ciencia & saude coletiva September 2010
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2 authors, including:
Maria Elena Guariento
University of Campinas
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2845

Biology of aging: theories, mechanisms, and perspectives

Ilka Nicia DAquino Oliveira Teixeira 1

Maria Elena Guariento 2

Abstract Abstract The article reviews the major

biological theories of aging, and discusses the most
relevant mechanisms to explain the aging process. It begins with the evolutionary theories, explores the molecular-cellular mechanisms, and
presents the perspective of the systemic theories.
The complex etiology of aging is a challenge to the
researchers. The knowledge on that phenomenon
develops towards an integrative approach.
Key words Biology, Aging, Cell aging, Cell death,
Aged

1
Universidade Federal do
Paran. Caixa Postal 166
80011-970 Curitiba PR.
ilkateixeira@netscape.net
2
Universidade Estadual de
Campinas.

Resumo O artigo apresenta uma reviso das teorias biolgicas do envelhecimento e discute os
mecanismos relevantes para explicar o processo.
Iniciando com as teorias evolutivas, o texto explora os mecanismos moleculares-celulares e apresenta a perspectiva das teorias sistmicas. O conhecimento sobre a senescncia desenvolve-se na
direo de uma abordagem integrativa. A complexidade etiolgica do fenmeno um desafio para
os pesquisadores.
Palavras-chave Biologia, Envelhecimento, Envelhecimento celular, Morte celular, Idoso

TEMAS LIVRES FREE THEMES

Biologia do envelhecimento: teorias, mecanismos e perspectivas

Teixeira INDO, Guariento ME

2846

Introduo
Balcombe e Sinclair1 afirmam que os termos envelhecimento e senescncia so usados como sinnimos porque ambos se referem s alteraes
progressivas que ocorrem nas clulas, nos tecidos e nos rgos. O envelhecimento biolgico
um processo que se inicia no nascimento e continua at que ocorra a morte. O termo senescncia
descreve um perodo de mudanas relacionadas
passagem do tempo que causam efeitos deletrios no organismo. A senescncia representa um
fentipo complexo da biologia que se manifesta
em todos os tecidos e rgos. Esse processo afeta
a fisiologia do organismo e exerce um impacto
na capacidade funcional do indivduo ao tornlo mais suscetvel s doenas crnicas.
O conhecimento cientfico sobre as causas do
envelhecimento limitado. Por questes ticas,
as pesquisas experimentais no podem ser realizadas em seres humanos e tm sido desenvolvidas em modelos animais, destacando-se os roedores. So utilizados tambm organismos-modelo, tais como o nematide Caenorhabditis elegans, a mosca da fruta Drosophila melanogaster e
a levedura Saccharomyces cerevisiae. As caractersticas desses trs organismos oferecem vantagens para o estudo: vida curta, genoma completamente sequenciado, biologia bem caracterizada e custo baixo para estudos em cultura. No
entanto, para que os resultados dos trabalhos
experimentais tornem-se relevantes para a compreenso do envelhecimento, os mecanismos
analisados precisam ser comuns ao ser humano,
o que nem sempre acontece2.
Mesmo reconhecendo que a senescncia est
contida no processo de envelhecimento, neste
artigo no ser feita distino quanto ao uso dos
termos senescncia e envelhecimento. Entendese que as clulas, os tecidos e os rgos envelhecem em ritmos diferentes, no havendo um marco temporal nico de incio da senescncia, o que
impossibilita uma delimitao do processo no
ser humano.

Classificao das teorias

As teorias biolgicas do envelhecimento tm sido
classificadas de vrias formas, sendo frequente a
apresentao em dois grupos: teorias programadas e teorias estocsticas. Weinert e Timiras3 explicam que o postulado das teorias programadas a existncia de relgios biolgicos que
regulam o crescimento, a maturidade, a senes-

cncia e a morte. A premissa das teorias estocsticas a identificao de agravos que induzem
aos danos moleculares e celulares, aleatrios e
progressivos. Observando os objetivos das teorias biolgicas, Austad4 prope duas categorias
distintas:
. Ultimate enfoca as questes resultantes
do envelhecimento e justifica o porqu do processo. Explica tambm as variaes da velocidade do envelhecimento entre as espcies e entre os
indivduos de uma populao.
. Proximate trata das questes imediatas
do envelhecimento e investiga os mecanismos que
descrevem como acontece o processo.
Nessa pesquisa de carter dicotmico, as subcategorias so inevitveis, resultando em muitos
pressupostos, hipteses e modelos. Medvedev5
catalogou mais de trezentas teorias; porm, se
analisadas na perspectiva do fenmeno ao qual
se propem explicar, essas teorias no so
mutuamente excludentes, sendo algumas consideradas complementares.
Neste artigo, so apresentados exemplos de
teorias e mecanismos biolgicos do envelhecimento conforme a classificao proposta por
Weinert e Timiras3: evolutiva, molecular-celular
e sistmica (Quadro 1). Inicialmente, feita uma
sntese das trs teorias representativas da categoria evolutiva e, na sequncia, so descritos seis
mecanismos do envelhecimento no nvel molecular-celular. Trs teorias sistmicas so tambm
discutidas. No decorrer do texto, poder tornarse evidente que a interao entre fatores genticos e ambientais envolve mltiplos mecanismos,
resultando em modificaes moleculares, celulares e teciduais. Em ltima instncia, essas modificaes expressam-se como o fentipo da senescncia. A concluso enfatiza que a complexidade etiolgica do envelhecimento representa um
desafio para os pesquisadores.
Teorias evolutivas
Dufour e Larsson6 afirmam que um modo
de estudar o envelhecimento desenhar a curva
hipottica de sobrevivncia de uma populao,
com envelhecimento geneticamente uniforme, em
ambiente protegido. A curva ter uma forma bifsica por duas razes: (1) a ocorrncia de morte
rara no incio da vida adulta (parte linear da
curva); (2) observa-se uma queda no nmero de
indivduos sobreviventes na fase adulta tardia
(parte sigmide da curva) (Figura 1-A).
A transio entre as duas partes da curva corresponde maturidade sexual. Observa-se que a

2847

Descrio

Teorias
Evolutivas
Acmulo de mutaes
Pleiotropia antagonista
Soma descartvel

A seleo natural torna-se negligente com as mutaes que

afetam a sade em idade avanada.
Os genes benficos na juventude tornam-se deletrios na fase
ps-reprodutiva.
As clulas somticas so mantidas somente para assegurar o
xito na reproduo, tornando-se descartveis aps esse perodo.

Moleculares - celulares
Erro-catastrfico

Com o envelhecimento, h um declnio na fidelidade da

expresso gentica, que resulta na autoamplificao de erros na
sntese proteica. O acmulo desses erros provoca o errocatstrofe.
Mutaes somticas
Os danos moleculares acumulam-se principalmente no DNA.
Senescncia celular/telmeros
O fentipo do envelhecimento causado pelo aumento na
frequncia de clulas senescentes. A senescncia celular pode
ser decorrente do encurtamento dos telmeros (senescncia
replicativa) ou do estresse celular.
Radicais livres/DNA
O metabolismo oxidativo produz radicais livres altamente
reativos que, subsequentemente, causam danos nos lipdios,
nas protenas e no mtDNA.
Glicosilao (AGEs)/ligaes cruzadas O acmulo de AGEs nas protenas da matriz extracelular tem
consequncias deletrias e contribui para o envelhecimento.
Morte celular
A morte celular programada ocorre por eventos genticos ou
em decorrncia de crise no genoma.

Sistmicas
Neuroendcrina
Neuroendcrina-imunolgica
Ritmo/velocidade da vida

Alteraes no controle neuroendcrino da homeostase

resultam em mudanas fisiolgicas relacionadas idade.
O declnio da funo imune associado ao envelhecimento
resulta em incidncia maior de doenas autoimunes.
H um potencial de energia para o metabolismo de cada
organismo vivo. Viva rapidamente e morra jovem.

Fonte: Weinert e Timiras3 (traduzido e adaptado).

presso seletiva garante a sobrevivncia do indivduo at a reproduo, para a preservao da

espcie; porm, aps essa contribuio, a presso seletiva tende a decrescer.
Uma representao grfica da taxa de mortalidade em razo do tempo gera uma curva exponencial tpica, conforme o modelo matemtico
de Benjamin Gompertz (Figura 1-B).
As teorias evolutivas buscam explicar a origem do envelhecimento e as diferenas da longevidade entre as espcies7. Na sequncia, sero
descritos os postulados de trs teorias evolutivas: acmulo de mutaes, pleiotropia antagonista e soma descartvel.

Acmulo de mutaes
Proposta por Peter Medawar em 1952, a teoria do acmulo de mutaes considera que a fora da seleo natural diminui com a idade8. Durante o processo de adaptao, haveria presso
intensa de seleo para eliminar uma mutao
deletria, cuja manifestao em indivduos jovens
poderia comprometer a funo reprodutiva em
uma populao.
Entretanto, se essa mutao no se manifestar at idade avanada, alguns indivduos tero
falecido antes da expresso da mesma. Isso significa que quando a expresso de uma mutao
ocorre com baixa frequncia, a seleo natural

Cincia & Sade Coletiva, 15(6):2845-2857, 2010

Quadro 1. Classificao de algumas teorias biolgicas do envelhecimento.

Curva de sobrevivncia

A.

B.

Transformada de Gompertz
1

100%
Taxa de mortalidade

Percentual de sobrevivncia

Teixeira INDO, Guariento ME

2848

50%

10-1
10-2
10-3
10-4

0%
0%

25%

50%

75%

100%

Percentual de expectativa
mxima de vida (tempo)

25%

50%
75%
100%
Percentual de expectativa
mxima de vida (tempo)

Figura 1. Representao esquemtica do envelhecimento populacional. (A) Curva de sobrevivncia do

envelhecimento de uma populao (hipottica). (B) Transformada de Gompertz da curva precedente em
escala semilogartmica.
Fonte: Dufour e Larsson6 (traduzido e adaptado).

tem poucas oportunidades para limpar o genoma. Assim, os indivduos transmitiriam mutaes deletrias de ao-tardia de uma gerao para
outra, ocorrendo um acmulo de mutaes no
genoma7. Em ambientes protegidos, haveria baixa mortalidade por causas secundrias e o envelhecimento resultaria de mutaes cumulativas de
ao-tardia. Porm, as evidncias empricas sobre essa premissa no so conclusivas9.
Pleiotropia antagonista
A teoria da pleiotropia antagonista foi formulada por George Williams, em 19577. A hiptese de que h genes com efeitos benficos durante a juventude, que se tornam prejudiciais na
fase tardia da vida7. Assim, os genes selecionados
potencializariam o vigor jovem, sendo favorveis
reproduo; no entanto, posteriormente, causariam as mudanas caractersticas da senescncia. Em habitat natural, a manuteno desses genes na populao seria vantajosa para favorecer a
reproduo, pois poucos indivduos viveriam o
suficiente para manifestar os efeitos danosos9.
No ciclo da vida, a maturidade da funo reprodutiva representaria o marco para o incio da
senescncia: quanto mais cedo ocorre a reproduo, mais cedo tem incio a senescncia. Gavrilov e
Gavrilova9 explicam que essa predio foi testada
na Drosophila melanogaster, sugerindo que a reproduo tardia poderia aumentar a longevidade; porm, em outro estudo realizado com a mes-

ma espcie, no houve uma relao linear entre a

velocidade do desenvolvimento e a longevidade.
Apesar de haver mais evidncias favorveis
para a pleiotropia antagonista do que para o acmulo de mutaes, os achados em seres humanos no so convincentes. Westendorp e Kirkwood10 apontaram falhas metodolgicas em
um estudo que indicou uma associao entre infertilidade em mulheres e longevidade. Alm disso, os resultados dessa pesquisa no foram consistentes com dados de estudos demogrficos9.
Soma descartvel
A teoria do soma descartvel foi proposta
por Kirkwood, em 1977. Segundo este pesquisador, como a mortalidade extrnseca elevada nos
animais em habitat natural, no seria producente a utilizao de energia para manter o organismo alm do seu tempo de vida7. Assim, a energia
deve ser direcionada para melhorar a capacidade
reprodutiva do indivduo, mas no para mantlo vivo indefinidamente.
Considerando-se que o soma distinto das
clulas germinativas, o investimento para a manuteno dos tecidos somticos seria inferior ao
necessrio para a sobrevivncia indefinida. A
manuteno da integridade celular (reparo do
DNA, turnover de protenas e defesas por sistemas enzimticos antioxidantes) demanda um
custo energtico que seria invivel em indivduos
na fase ps-reprodutiva11. O envelhecimento re-

2849

Mecanismos moleculares e celulares

A noo de que a etiologia do envelhecimento
pode ser nica, talvez um gene ou o declnio de
um sistema fisiolgico, foi substituda pelo princpio de que o processo multifatorial e envolve
uma interao de mecanismos moleculares, celulares e sistmicos3. A seguir so apresentadas
seis hipteses para exemplificar alguns mecanismos: erro-catastrfico; mutaes somticas e
reparos no DNA; senescncia celular/encurtamento dos telmeros; radicais livres/DNA mitocondrial (mtDNA); glicosilao/ligaes cruzadas;
morte celular.

<

Reduo na sntese e
degradao proteica

Aumento na
concentrao de
protenas danificadas
<

Erro-catastrfico
Os erros que ocorrem na sntese de protenas
so reparados por turnover, e as molculas consideradas com defeito so substitudas para manter o equilbrio entre a sntese e a degradao
proteica. A teoria do erro-catastrfico, desenvolvida por Orgel em 1963, prope que pode ocorrer o acmulo de erros aleatrios nas protenas
que sintetizam o DNA ou outras molculas template (molde), comprometendo a maquinaria de
sntese proteica4. Esse acmulo de erros na transcrio e na translao diminuiria a fidelidade da
maquinaria e estabeleceria um feedback positivo,
introduzindo erros nas protenas produzidas, em
um processo de autoamplificao (Figura 2).
Haveria, ento, um subsequente acmulo de protenas contendo erros que resultaria em um errocatastrfico, ou seja, um desfecho incompatvel
com a vida12,13.
Para Gracy et al.14, citados por Troen15, no
h evidncia de erro idade-dependente na sntese
proteica. O acmulo de protenas alteradas em
tecidos velhos seria causado pelas modificaes
ps-translacionais (oxidao e glicosilao) e pela
reduo de clearance nas clulas mais velhas. Segundo Rattan12, os resultados de estudos com
clulas de cultura no evidenciam um erro-catastrfico durante a senescncia; mas no se pode
determinar a extenso dos efeitos de erros de sntese proteica nessa fase da vida sem a realizao
de testes diretos.

Mutaes somticas e reparos no DNA

A hiptese da relao entre as mutaes somticas e o envelhecimento originou-se da observao de que os danos, induzidos por radiao em cobaias, assemelham-se a algumas caractersticas da senescncia16. O envelhecimento
seria causado pelo acmulo de mutaes, aps
longa exposio aos nveis de radiao natural e
de outros agentes ambientais.
Troen15 explica que a teoria das mutaes somticas estabelece que doses subletais de radiao induzem mutaes que levam, em ltima instncia, morte. Entretanto, embora a exposio
s radiaes ionizantes possa reduzir o tempo de
vida, a anlise das curvas de sobrevivncia de populao de roedores expostos radiao demonstrou um aumento na taxa de mortalidade inicial,
ou seja, somente no perodo em que as radiaes
tiveram maior efeito. Porm, no foi observado
efeito na taxa de mortalidade com a idade. Isso
significa que a morte precoce dos roedores submetidos a radiaes teria ocorrido devido ao cncer e no ao envelhecimento acelerado.
A teoria do reparo do DNA um exemplo
especfico da teoria das mutaes somticas. A
taxa de erros de replicao do DNA pode ser to
alta quanto 0,01%, mas h sistemas que garantem a preciso desse processo17. Segundo Troen15, embora haja uma correlao entre a eficcia
desses sistemas e a expectativa mxima de vida
em diferentes organismos, a capacidade geral de
reparo do DNA parece no estar alterada com a
idade. O reparo especfico de stios em regies

Figura 2. Feedback positivo: o aumento na

concentrao de protenas alteradas e a reduo na
sntese e degradao proteica culminam no dano
catastrfico.
Fonte: Ryazanov e Nefsky13 (traduzido e adaptado).

Cincia & Sade Coletiva, 15(6):2845-2857, 2010

sultaria do acmulo gradual de defeitos somticos no reparados. Entretanto, haveria ajustes

para controle dos efeitos deletrios, que ocorreriam at uma idade na qual a sobrevivncia seria
improvvel.

Clulas tronco e germinativas

Telomerase
Clulas imortais

Senescncia

T
T

Senescncia celular/encurtamento
dos telmeros
Em 1965, Hayflick e Moorhead propuseram
a hiptese da senescncia celular: um processo
que altera a fisiologia, limitando a capacidade de
replicao das clulas normais em cultura15. Conforme foi demonstrado em fibroblastos de pele
jovem, as clulas somticas normais tm um
potencial limitado de replicao: aproximadamente cinquenta divises, segundo o limite de
Hayflick. Esse potencial alcanado com diminuio progressiva da velocidade das divises e
com manifestaes que so caractersticas de clulas senescentes. Essas manifestaes incluem as
mudanas morfolgicas previsveis e a expresso gentica associada senescncia, que so os
padres de mudanas na expresso de genes que
acompanham o bloqueio replicativo20.
H dois tipos de senescncia celular: (1) a senescncia induzida por estresse (stress-induced senescence SIS), que ocorre em resposta aos eventos moleculares; (2) a senescncia replicativa, que
resulta da perda de telmeros. Os telmeros so
estruturas constitudas de uma sequncia repetida de DNA, localizadas nas extremidades dos cromossomos, com a funo de preservar a integridade dos genomas e evitar a fuso com outros
cromossomos. A telomerase uma transcriptase
reversa constituda de uma sequncia curta de
RNA que serve de molde para a sntese do telmero. Durante o processo de replicao do DNA
nas clulas eucariotas, ocorre perda de pequena
quantidade de DNA em cada extremidade do cromossomo, a cada diviso celular, resultando em
encurtamento dos telmeros, em alterao estrutural e em eventual senescncia replicativa21.

Os telmeros so encurtados durante o crescimento replicativo em muitas culturas de clulas humanas nas quais a telomerase no est ativada22. Essa observao levou hiptese de que
o comprimento dos telmeros regula o nmero
de replicaes da clula in vivo23. Assim, o encurtamento do telmero seria o relgio molecular
que sinalizaria a eventual senescncia replicativa,
observada em clulas humanas em cultura20 (Figura 3).
A expresso da telomerase ocorre nas clulas
de linhagem germinativa, nas clulas-tronco e nas
clulas neoplsicas, havendo nessas clulas uma
regenerao dos telmeros e preveno da senescncia replicativa24. No entanto, a maioria das
clulas humanas somticas normais apresenta
pouca ou nenhuma atividade de telomerase.
Quando os telmeros chegam a um comprimento mnimo, especfico para cada clula, ocorre a
sinalizao que determina a senescncia celular,
submetendo-a ao limite de Hayflick20.
A telomerase estende a vida replicativa de fibroblastos humanos em cultura. Experimentos
iniciais com clulas em cultura mostraram que
h uma correlao entre o potencial replicativo e
a idade do doador, sugerindo que h maior limitao para divises posteriores nas clulas de indivduos mais velhos3. Resultados de outros experimentos, no entanto, questionam essas observaes. Um estudo com amostras transversais e longitudinais, obtidas do Baltimore Longitudinal Study on Aging, indicou que quando as
condies de bipsia e o estado de sade do doador esto controlados, no h relao significativa entre a idade do doador e a vida replicativa
de fibroblastos em cultura25.

seletas do DNA que parece ser importante em

algumas clulas diferenciadas.
Associadas, as mutaes decorrentes de fatores ambientais e da ineficincia do sistema de reparo da duplicao do DNA poderiam levar s
anormalidades cromossmicas no tecido velho. Segundo Rattan18, a radiao natural muito baixa para justificar as mutaes celulares em
condies normais; mas para Wong19, o acmulo de mutaes pode ser um fator que contribui
para o envelhecimento biolgico. Conforme esse
autor, estudos de monitorao das mutaes de
genes especficos em stios diferentes demonstraram nveis significativos de mutaes nos tecidos
envelhecidos. Certos genes acumulam mais erros com o tempo, e algumas regies do genoma,
como os telmeros, apresentam mutaes pontuais acima da mdia19.

Comprimento do telmero

Teixeira INDO, Guariento ME

2850

Morte celular
Divises celulares

Figura 3. Relao do comportamento das clulas e

o comprimento dos telmeros.
Fonte: Burgoine23 (traduzido e adaptado).

2851

dos principalmente por clulas ps-mitticas.

Entretanto, mesmo sem associao com o comprimento dos telmeros, a leso oxidativa do
DNA pode desencadear mecanismos ineficientes
de reparao celular que culminam em morte
celular. Pode ser que esses danos tenham efeitos
mais significativos na vida replicativa da clula
do que a perda dos telmeros32.
Radicais livres/DNA mitocondrial
A teoria dos radicais livres, proposta em 1956
por Denham Harman, estabelece que o envelhecimento advm dos efeitos deletrios nas organelas celulares, causados pelas espcies reativas
de oxignio33. As espcies reativas de oxignio,
como o oxignio singlete (O2) e os radicais superxido (O2-) e hidroxila (OH), so geradas fisiologicamente nos organismos aerbios 33. Esse
processo ocorre em compartimentos intracelulares, a partir de protenas localizadas dentro da
membrana plasmtica, do metabolismo lipdico
no interior dos peroxissomos e da atividade enzimtica do citosol como as ciclo-oxigenases34.
Aproximadamente 90% das espcies reativas de
oxignio so produzidas por mitocndrias em
decorrncia da fosforilao oxidativa. A fosforilao oxidativa utiliza a oxidao controlada de
NADH (nicotinamida-adenina-dinucleotdeo) e
de FADH (flavina-adenina-dinucleotdeo) para
a produo de energia potencial para fosforilar
ADP, via F1-F0 ATPase. Os eltrons derivados do
NADH ou FADH podem reagir diretamente com
o oxignio ou com outros receptores de eltrons
em vrios pontos da cadeia transportadora, gerando espcies reativas de oxignio35.
A ao das espcies reativas de oxignio pode
ter efeitos cumulativos, causando alteraes no
nmero, na morfologia e na atividade enzimtica das mitocndrias. Em situaes extremas, esses processos resultariam na perda de eficincia
funcional dessas organelas e na morte celular35.
H sistemas antioxidantes enzimticos e no enzimticos que buscam preservar a integridade
celular e neutralizar esses efeitos danosos. provvel, no entanto, que os erros na sntese de enzimas contribuam para aumentar a produo de
espcies reativas de oxignio, levando a clula ao
desequilbrio entre oxidantes e antioxidantes, o
que chamado de estresse oxidativo33.
A teoria dos radicais livres com base no DNA
mitocondrial (mtDNA), denominada teoria mitocondrial do envelhecimento, postula que os
mecanismos regulatrios da produo de radicais livres vo se tornando ineficientes com o envelhecimento30. O acmulo desses superxidos

Cincia & Sade Coletiva, 15(6):2845-2857, 2010

As evidncias da senescncia celular no envelhecimento humano in vivo incluem o acmulo

de clulas senescentes em indivduos idosos, mas
esses relatos referem-se a experimentos com clulas da derme que esto velhas e expressam baixo pH -galactosidade26. Outra evidncia seria o
fato de que os organismos com vida curta tm
clulas que envelhecem mais rapidamente do que
os organismos mais longevos; porm, isso poderia ser explicado como uma correlao com o
tamanho do animal: por viverem mais, os animais maiores necessitam de clulas com maior
capacidade replicativa27.
A diminuio da vida replicativa in vitro de
clulas de pessoas com sndromes que cursam
com envelhecimento prematuro poderia ser tambm considerada uma evidncia da senescncia
celular28. Entretanto, a vida reduzida de algumas
clulas progeroides no responde por todas as
progerias, podendo refletir morte celular aumentada ou sada do ciclo celular por motivos no
relacionados s clulas. As clulas de pessoas com
sndrome de Werner, por exemplo, apresentam
senescncia acelerada em cultura e deixam o ciclo
celular antes que seus telmeros se encurtem, tanto quanto os das clulas senescentes normais29. A
sndrome de Werner uma progeria caracterizada por um perodo normal de desenvolvimento
puberal, que seguido de manifestao precoce
de mudanas fisiolgicas tpicas da senescncia.
A distino entre a senescncia replicativa e a
SIS tem implicaes para a compreenso do envelhecimento, pois h controvrsias quanto aos
efeitos especficos de cada processo. Segundo
Weinert e Timiras3, a senescncia replicativa pode
ser considerada uma das causas do envelhecimento porque est relacionada ao nmero de
divises celulares, que determinado pelo comprimento do telmero. Entretanto, os autores
acentuam que a SIS, em resposta crise do genoma e aos danos no DNA, acarreta mudanas
moleculares relacionadas idade que, provavelmente, tambm aceleram o envelhecimento do
organismo. Essa perspectiva da senescncia celular no envelhecimento (SIS) compatvel com as
teorias de acmulo de danos, tais como a dos
radicais livres, do erro-catastrfico e da mutao somtica.
Johnson et al.30 afirmam que h necessidade
de mais estudos para se conhecer a frequncia
das clulas senescentes in vivo. Conforme Greider e Blackburn31, o efeito dos telmeros no envelhecimento pode ser considerado significativo
nos tecidos constitudos por clulas mitticas,
mas exerceria pouco efeito nos tecidos constitu-

Teixeira INDO, Guariento ME

2852

causa danos nas membranas, provocando uma

disfuno mitocondrial que pode culminar em
leses teciduais e morte (Figura 4).
A integridade da mitocndria declina com a
idade35. A sensibilidade do DNA mitocondrial ao
dano oxidativo, dependente da idade, tem sido
estudada por alguns pesquisadores como um ciclo vicioso. Um dficit mitocondrial desregula a
gerao de espcies reativas de oxignio, provocando danos nessa organela. Esses danos aumen-

eltrons
cit c

IV

III

ATP

Mutao
mtDNA
X

eltrons
cit c

III

IV

? Geraes de
mais mutaes
de mtDNA

ATP
X

Acmulo de
mtDNA mutante

cit c X
I

III

IV

caspases

ROS

ATP

apoptose

Disfuno celular/perda JDisfuno do tecido

Figura 4. Teoria mitocondrial do envelhecimento. O

mtDNA sofre uma mutao que provoca perda funcional. O
genoma mutante (crculo cheio) acumula-se, e as atividades
da mitocndria e da clula tornam-se comprometidas. Trs
tipos de interferncias podem ocorrer na funo celular: (1)
um declnio no transporte de eltrons leva reduo de
sntese de ATP, sendo que os complexos I e IV parecem ser
mais suscetveis ao declnio de atividade associado idade
(quadrados cheios); (2) aumento na gerao de ROS (reactive
oxigen species) espcies reativas de oxignio provoca
danos e mais mutaes no mtDNA; (3) a morte celular
ocorre por necrose ou apoptose, pela liberao do citocromo
C, por exemplo. A disfuno celular ou a morte da clula
pode resultar em declnio na funo do tecido.
Fonte: Johnson et al.30 (traduzido e adaptado).

tam a produo de oxidantes e induzem s alteraes subsequentes.

Balaban et al.35 explicam que h evidncias
favorveis e desfavorveis ao pressuposto desse
ciclo. Ento, permanece a questo de que ocorre
um dficit na atividade transportadora de eltrons na mitocndria em razo do envelhecimento. Embora resultados de estudos genmicos
demonstrem ocorrer alteraes na transcrio de
componentes da cadeia transportadora de eltrons com o envelhecimento36, a desregulao
dessas transcries parece ter ocorrido antes do
declnio da funo mitocondrial; presumivelmente, antes do pico dos efeitos cumulativos desses
oxidantes35.
A gerao de espcies reativas de oxignio no
metabolismo aerbio tem sido um dos mecanismos aceitos para complementar as tentativas de
explicao das causas do envelhecimento33. Resultados de pesquisas experimentais indicam
uma aceitao atual da produo celular de radicais livres. Entretanto, h pouco conhecimento
sobre a gerao das espcies reativas de oxignio
e os alvos intracelulares dessas molculas. No
est esclarecido tambm o mecanismo pelo qual
a modificao oxidativa nesses alvos pode afetar
a durao de vida35.
Glicosilao (AGEs)/ligaes cruzadas
Durante o envelhecimento, ocorrem alteraes na qualidade das protenas, que so causadas por vrios fatores, incluindo a oxidao lipdica e a glicosilao37. Os produtos iniciais das
reaes espontneas de glicosilao no enzimtica de acares com protenas so chamados
bases Schiff e produtos de Amadori. Esses derivados so reversveis.
Os produtos de Amadori encontram-se em
equilbrio com a glicose na maioria das protenas celulares e plasmticas. Entretanto, em protenas de meia-vida longa, esses produtos entram
em reao, formando os Advanced Glycosylation
End-products (AGEs) (produtos finais de glicosilao avanada)37.
Os AGEs fazem ligaes moleculares irreversveis e alteram as propriedades bioqumicas dessas molculas, formando ligaes cruzadas. As
ligaes cruzadas inibem a atividade das proteases, que so as enzimas responsveis pela degradao das protenas alteradas. Dessa forma, os
AGEs acumulam-se nas protenas da matriz extracelular durante o envelhecimento37.
Bjorksten38 e Kohn39, citados por Troen15, levantaram a hiptese de que o acmulo de protenas ps-translacionais alteradas poderia preju-

2853

Morte celular
Necrose e apoptose so os dois tipos de morte celular. Apoptose refere-se morte celular programada, parte de um processo fisiolgico no
qual a clula recebe sinais para autodestruio.
Necrose uma morte celular patolgica que ocorre por danos decorrentes de substncias txicas,
da falta de oxignio e de ataques por microorganismos patgenos. As expresses morte celular
fisiolgica, programada ou regulada so sinnimas e enfatizam tanto a caracterstica fisiolgica
como a multiplicidade de sinais e de mecanismos
envolvidos no processo41.
A mitocndria pode ser mediadora dos mecanismos que conduzem tanto necrose como
apoptose. Diferente da necrose, a apoptose regulada geneticamente e pode ser iniciada por estmulos, tais como os hormnios esteroides e os
danos no DNA30. Perante evidncias de que h
modificaes na funo mitocondrial durante o
envelhecimento, os pesquisadores estudam a
possvel relao entre essas modificaes e o processo de morte celular42.

Segundo Johnson et al.30, as mudanas mitocondriais dependentes da idade podem desencadear trs importantes mecanismos mediadores
da morte celular: (1) liberao de ativadores de
caspases, incluindo o citocromo C; (2) ruptura
da cadeia transportadora de eltrons; (3) produo de espcies reativas de oxignio. O aumento
da liberao dos ativadores de caspases ainda no
foi demonstrado de maneira direta. Entretanto,
h evidncias de que ocorre declnio na atividade
de transporte de eltrons e aumento na gerao
de espcies reativas de oxignio em muitos mamferos durante o envelhecimento43.
A funo dos tecidos ps-mitticos estaria
particularmente comprometida pela morte celular. Resultados de experimentos com roedores
sugerem que os micitos dos ventrculos podem
ter uma reduo de at 30% durante o envelhecimento44. Olivetti et al.45 investigaram as mudanas decorrentes do envelhecimento no tamanho
e no nmero de micitos dos ventrculos cardacos de 53 homens e 53 mulheres. Os resultados
sugeriram que h diferenas por gnero no envelhecimento do corao, pois nos homens ocorreu morte de um nmero significativo de micitos e houve hipertrofia celular reativa das clulas
remanescentes; no entanto, esse processo no foi
expressivo nas mulheres da amostra.
Doenas neurodegenerativas como Alzheimer
e Parkinson so caracterizadas por morte de neurnios em regies especficas do sistema nervoso
central (SNC), mas a perda neuronal parece no
ser to extensa no envelhecimento saudvel. Estudos indicam que, embora algumas regies do
SNC tenham ndices mais altos de perda celular, o
nmero geral de neurnios corticais declina pouco com a idade. Alm disso, ainda no foi estabelecida uma relao causa-efeito entre essas perdas
e o declnio funcional no envelhecimento46.
A apoptose nas clulas T est bem caracterizada. Estudos indicam que, com o avano da idade, a desregulao na apoptose dessas clulas pode
estar relacionada com o aumento das doenas
autoimunes e da suscetibilidade s infeces em
jovens e em idosos47. A apoptose uma parte
fundamental na maturao e na seleo dos linfcitos T, pois enquanto as clulas esto amadurecendo no timo, qualquer clula T que torna os
receptores no funcionais entra em apoptose48.
Segundo Troen15, a apoptose importante
para a homeostase. Se as clulas no tm capacidade para reparar danos no DNA, a apoptose
ocorre e a clula morta substituda via diviso
de outra clula. As clulas senescentes danificadas resistem apoptose, acumulam-se com a ida-

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dicar a fisiologia celular e orgnica. Estudos in

vitro e in vivo indicam que os AGEs induzem a
ligaes cruzadas irreversveis nas protenas estruturais de longa vida da matriz, tais como o
colgeno IV, a laminina e a fibronectina. Ligaes
cruzadas entre protenas de colgeno contribuem para a perda de elasticidade dos tecidos. Protenas cruzadas nas lentes do cristalino podem
estar relacionadas formao de catarata37.
Wautier e Guillausseau 37 explicam que os
AGEs formados nos rins e nas paredes vasculares podem reter protenas plasmticas e provocar danos teciduais, interferindo na ao vasodilatadora e alterando a presso arterial. Os AGEs
podem estar envolvidos tambm na aterognese
acelerada no diabetes mellitus. Alm disso, existem evidncias de que a glicosilao contribui
para a formao de beta-amilide, protena que
se acumula no crebro de pessoas com a doena
de Alzheimer.
No se discute que o acmulo de AGEs tem
consequncias deletrias, mas a hiptese de que
esse acmulo seria a causa do envelhecimento
requer pesquisas criteriosas38. Gafni 40 observa
que as ligaes cruzadas de protenas e as ligaes cruzadas entre as molculas de DNA podem
ser componentes, mas no o nico fator do envelhecimento. H necessidade, portanto, de esclarecimentos sobre a relao entre o acmulo
de AGEs, o envelhecimento e algumas doenas
associadas idade.

Teixeira INDO, Guariento ME

2854

de e podem comprometer a funo tecidual. Para

Pollack e Leeuwenburgh47, o desequilbrio entre a
proliferao e a apoptose pode resultar em neoplasia, pois o mecanismo de morte celular limparia as clulas neoplsicas.
Warner et al.49 sugerem que a desregulao da
morte celular programada pode contribuir para o
envelhecimento; porm, Johnson et al.30 afirmam
que h necessidade de mais pesquisas para se identificar provveis relaes entre a morte celular e os
mecanismos moleculares do envelhecimento.
Teorias sistmicas
Os sistemas fisiolgicos so indispensveis
para a vida do ser humano. Trs sistemas (nervoso, endcrino e imune) desempenham funeschave na coordenao intersistmica e no controle de respostas interativas/defensivas do organismo aos estmulos internos e externos. As teorias
neuroendcrina e neuroendcrina-imunolgica,
descritas a seguir, consideram que a desregulao
de funes exercidas por esses sistemas esto relacionadas ao envelhecimento. A terceira teoria
a do ritmo/velocidade da vida, que associa o envelhecimento ao dispndio de energia.
Neuroendcrina
A teoria neuroendcrina tem como postulado que o envelhecimento resulta de modificaes
que ocorrem em funes neurais e endcrinas.
Essas funes buscam manter o organismo em
um estado timo para a reproduo e para a
sobrevivncia, sendo essenciais na coordenao
da comunicao intersistmica e no controle das
respostas dos sistemas fisiolgicos aos estmulos ambientais.
Segundo Weinert e Timiras3, as mudanas no
sistema neuroendcrino no afetam, de maneira
seletiva, os neurnios e os hormnios que regulam somente as funes evolutivas; mas influenciam tambm as funes que controlam a sobrevivncia por mecanismos de adaptao ao estresse. Dessa forma, considera-se que a durao
da vida regulada por sistemas biolgicos e
controlada, em estgios sequenciais, por sinais
nervosos e endcrinos.
Um princpio dessa teoria de que o eixo hipotlamo-hipfise-adrenal funciona como um sistema regulador. Observando as contnuas mudanas ambientais, esse sistema rene os ajustes
para a homeostase e sinaliza o incio e o trmino
de cada estgio da vida15. A integrao das respostas aos estmulos ambientais feita pelo hipotlamo, a partir de informaes provenientes de
outras estruturas do SNC, principalmente crtex

cerebral, sistema lmbico e formao reticular.

O hipotlamo regula vrias funes, destacando-se trs15: (1) as funes viscerais da diviso simptica e parassimptica do sistema nervoso autnomo (SNA); (2) os comportamentos
de medo, fome e atividade sexual; (3) as funes
endcrinas como a sntese e a secreo de hormnios trficos, os quais estimulam ou inibem
a liberao dos hormnios hipofisrios.
Em resposta aos sinais do hipotlamo, a hipfise sintetiza e secreta hormnios que regulam
funes importantes do corpo. A regulao da
hipfise ocorre por meio da liberao hormonal
como o hormnio do crescimento (GH), a ocitocina e a vasopressina ou, ainda, por estmulo
de glndulas endcrinas como a tireoide, as suprarrenais e as gnadas.
Os principais hormnios da medula adrenal
so a adrenalina e noradrenalina, catecolaminas
que atuam como neurotransmissores da diviso
simptica do SNA e respondem aos estresses internos e externos por ajustes em vrios sistemas. No
sistema circulatrio, por exemplo, h ajustes nas
variaes da presso arterial. No metabolismo, h
ajustes para facilitar a utilizao dos carboidratos e
dos lipdios com o objetivo de produzir energia3.
Udelsman et al.50 explicam que o envelhecimento resulta da reduo da competncia adaptativa ao estresse, pois ocorreria uma diminuio
da resposta simptica causada por trs modificaes: (1) diminuio do nmero de receptores de
catecolaminas nos tecidos-alvo perifricos; (2)
declnio nas heat shock proteins (protenas de choque trmico), que aumentam a resistncia ao estresse em vrias espcies, inclusive a humana; (3)
diminuio da competncia das catecolaminas
para induzir a produo dessas protenas.
Os hormnios do crtex adrenal so importantes para algumas caractersticas sexuais secundrias; os glicocorticoides, para a regulao
do metabolismo lipdico, proteico e dos carboidratos e, ainda, os mineralocorticoides para a
gua e os eletrlitos. Os glicocorticoides e os hormnios esteroides ovarianos e testiculares so
regulados pelo feedback positivo e negativo entre
os hormnios-alvo e o controle central, sendo
este ltimo feito pela hipfise e pelo hipotlamo.
Com o envelhecimento e em resposta ao estresse contnuo, os mecanismos de feedback poderiam apresentar dficits. Alm disso, os glicocorticoides poderiam tornar-se txicos para alguns neurnios e provocar uma ruptura no controle do feedback e na caracterstica cclica dos
hormnios3. Esse desajuste no feedback do sistema neuroendcrino resultaria em algumas alteraes caractersticas da senescncia.

2855

O envelhecimento saudvel depende da manuteno da capacidade funcional e da plasticidade. necessrio tambm que ocorra a induo de respostas compensatrias pela nutrio e
prtica de exerccios fsicos. Segundo Troen15, a
sensibilidade insulina pelo tecido-alvo perifrico, mediada por sinais neuroendcrinos e imunes, um exemplo de plasticidade funcional.
Mesmo estando diminuda na idade avanada,
essa sensibilidade pode ser melhorada pela restrio calrica.
A imunossenescncia caracterizada por resistncia diminuda s doenas infecciosas, diminuio da proteo contra o cncer e reduo da
competncia de autorreconhecimento, como
ocorre nas doenas autoimunes52. Porm, a hiptese de que o envelhecimento causado pela
desregulao do sistema imune ainda no foi
confirmada, pois mesmo na idade avanada persiste a plasticidade dos sistemas neuroendcrino
e imune3.
Ritmo/velocidade da vida
Proposta por Pearl em 1928, a teoria do ritmo da vida considera que o consumo de energia
representa uma limitao na longevidade, pois a
gerao de espcies reativas de oxignio est envolvida na senescncia celular53.
A sustentao emprica para essa teoria baseia-se na alterao da taxa metablica dos poiquilotermos. Esses animais apresentam elevao
da taxa respiratria com o aumento da temperatura. Experimentalmente, foi demonstrado que
a longevidade dos poiquilotermos apresenta relao inversa com a temperatura ou com a intensidade da atividade fsica que eles realizam em
uma temperatura especfica4.
Austad4 explica que a teoria do ritmo da vida
tem sido rejeitada com base nos seguintes resultados empricos: (1) nem todas as alteraes na
taxa metablica alteram a longevidade; (2) a diminuio de ingesto calrica em roedores afeta
a velocidade do envelhecimento, sem que haja
reduo da taxa metablica global especfica do
animal; (3) a diminuio experimental de dispndio de energia no afeta a longevidade.

Consideraes finais
As teorias biolgicas explicam algumas caractersticas do envelhecimento, mas os mltiplos
mecanismos envolvidos no processo ainda no
so completamente conhecidos. A dimenso reducionista das tcnicas experimentais indica a

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Neuroendcrina-imunolgica
Parece no haver contestao sobre a interao e a integrao dos sistemas neuroendcrino
e imune na hierarquia da regulao multissistmica, em todos os estgios da vida. Segundo
Weinert e Timiras3, essa interao ocorre por
meio de:
. Neuropeptdeos e citocinas do sistema imune, que atuam como mediadores na comunicao intraimune e na comunicao entre os sistemas neuroendcrino e imune.
. Vrios hormnios secretados na poro
posterior da hipfise (vasopressina) e na poro
anterior (Thyroid stimulating hormone-TSH
[hormnio estimulador da tiride], prolactina,
adrenocorticotrofina e GH), que controlam funes imunes importantes.
. Ao recproca das citocinas sobre as funes
neuroendcrinas. A interleucina 1 (IL-1), por exemplo, ativa o eixo hipotlamo-hipfise-adrenal ao
estimular a secreo dos hormnios adrenocorticotrficos. A IL-1 pode agir tambm na liberao
de outros hormnios hipofisrios, como TSH,
GH, prolactina e hormnio luteinizante.
Paralelamente s interaes neuroendcrinas,
o sistema imune tem outras funes essenciais,
destacando-se o controle e a destruio de microorganismos e de substncias estranhas ao
hospedeiro.
A teoria neuroendcrina-imunolgica baseiase em duas premissas referentes ao envelhecimento15: (1) h declnio da capacidade funcional do
sistema imune, conforme evidenciado por resposta mitognica diminuda das clulas T e por
resistncia reduzida s infeces; (2) ocorre aumento da propriedade autoimune (elevao de
anticorpos sricos).
As respostas imunes so diferenciadas pela
idade. O timo um rgo do sistema imune envolvido na seleo e na maturao das clulas T e
na produo de hormnios peptdeos. Esse rgo atinge o volume mximo, alcanando o pico
de sua funo durante a puberdade. Depois, o
timo entra em involuo e reduz, de maneira progressiva, a produo de clulas T maduras e de
hormnios. Se essa modificao for considerada
um sinal de imunossenescncia precoce, observa-se uma troca entre a utilidade diminuda do
timo e o custo da manuteno do rgo, pois o
repertrio de clulas T j foi organizado51. Franceschi et al.52 argumentam, no entanto, que essa
interpretao estaria equivocada porque outras
funes, como a atividade de vrios tipos de linfcitos e do sistema de complemento, esto bem
preservadas em indivduos centenrios saudveis.

Teixeira INDO, Guariento ME

2856

seleo de mecanismos especficos para os estudos. O desenvolvimento de muitas teorias parece advir da tendncia competitiva dos pesquisadores em relao s diferentes hipteses. Os
avanos na compreenso dos mecanismos subjacentes ao envelhecimento j possibilitam a identificao de interaes entre os processos; porm, os estudos cientficos sobre o tema permitem a constatao de que a complexidade etiolgica do fenmeno representa um desafio.

Colaboradores

Referncias

IN Teixeira trabalhou na concepo, no delineamento, na pesquisa e na redao do artigo. ME

Guariento fez a reviso.

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Artigo apresentado em 30/03/2007

Aprovado em 11/06/2008
Verso final apresentada em 11/08/2010

Cincia & Sade Coletiva, 15(6):2845-2857, 2010

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