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Fundamentos de Inmunologa Bsica y Clnica

Ivn Palomo G., Arturo Ferreira V., Cecilia Seplveda C.,


Mario Rosemblatt S., Ulises Vergara C.
Editorial Universidad de Talca, 2002

Captulo 3
CLULAS Y RGANOS DEL SISTEMA INMUNE
Ivn Palomo G., Jaime Pereira G. y Cecilia Koenig S.

1. Introduccin
2. Clulas del sistema inmune
2.1. Hematopoyesis
2.2. Linfocitos
2.3. Sistema fagoctico mononuclear
2.3.1. Monocitos
2.3.2. Macrfagos
2.3.3. Clulas dendrticas
2.4. Granulocitos
2.4.1. Neutrfilos
2.4.2. Eosinfilos
2.4.3. Basfilos
3. rganos linfoides
3.1 rganos linfoides primarios
3.1.1. Mdula sea
3.1.2. Timo
3.2. rganos linfoides secundarios
3.2.1. Ganglios linfticos
3.2.2. Bazo
3.2.3. Tejido linfoide asociado a
mucosa
4. Trnsito linfocitario

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RESUMEN
Las clulas del sistema inmune que incluyen linfocitos, granulocitos y monocitosmacrfagos, se forman en la mdula sea a partir de clulas pluripotentes, a travs de un proceso
finamente regulado y en el que participan varias citoquinas.
Los linfocitos son las clulas que participan en la inmunidad adquirida o especfica. Las
clulas T participan en la inmunidad celular y las clulas B en la inmunidad humoral. Una tercera
subpoblacin de linfocitos, las clulas NK, participan en la inmunidad celular de tipo innata.
Las clulas del Sistema Fagoctico Mononuclear (monocitos, macrfagos y clulas
dendrticas) tienen como funcin fagocitar, actividad ms desarrollada en los macrfagos, que
son clulas tisulares derivadas de los monocitos circulantes.
Los granulocitos (neutrfilos, eosinfilos y basfilos) presentan particularidades
morfolgicas y funcionales. La principal funcin de los neutrfilos es su capacidad fagoctica.
En el captulo se explican los procesos de activacin, quimiotaxis, fagocitosis y bacteriolisis.
Los rganos linfoides se pueden clasificar en primarios (timo y mdula sea) y secundarios (bazo, ganglios linfticos y tejido linfoide asociado a mucosas). En el timo maduran los LT
y en la mdula sea los LB. En los rganos linfoides secundarios, los linfocitos toman contacto
con los antgenos y es en ellos donde se genera la respuesta inmune especfica (clulas efectoras
y de memoria). En estos rganos existen zonas ricas en clulas B, y otras en que, principalmente,
existen clulas T.
La capacidad de los linfocitos de recircular entre los rganos linfoides secundarios, vasos
linfticos, conducto torcico y vasos sanguneos le permiten tomar contacto con antgenos en
diferentes lugares del organismo.

1. INTRODUCCIN

la mdula sea, rgano en que ocurre la


hematopoyesis, proceso por el cual se forman, diferencian y maduran las clulas sanguneas.

El sistema inmune humano, y de los


vertebrados en general, consiste en varios rganos y diferentes tipos de clulas, que le permiten
al organismo distinguir lo propio y eliminar lo
extrao.
En este captulo se revisan los aspectos fundamentales de las clulas del Sistema Inmune, que
participan en la inmunidad especfica e
inespecfica (ver captulo 4), y los rganos que
componen este sistema, tanto los que participan
en la produccin y maduracin celular, como los
que sirven para encuentro de las clulas del sistema inmune con los antgenos.

2.1. Hematopoyesis
En el feto la hematopoyesis ocurre en el hgado y en el bazo. A partir del nacimiento se suspende este proceso en esos rganos y se incrementa
en la mdula sea, sitio donde haba comenzado
en los ltimos meses de gestacin. En la mdula
sea tres aspectos son importantes a considerar:
(a) la estructura anatmica (ver punto 3.2.1): disposicin tridimensional de vasos sanguneos y diferentes tipos celulares; (b) el estroma: incluye varios tipos celulares, (fibroblastos, adipocitos,
macrfagos, linfocitos y clulas endoteliales de
los sinusoides) y macromolculas de la matriz
extracelular (colgeno, fibronectina, laminina,
hemonectina, tenascina, trombospondina y
proteoglicanos).
En la mdula sea las clulas hemato-

2. CLULAS DEL SISTEMA INMUNE


Las clulas del sistema inmune incluyen
linfocitos y diferentes clulas fagocticas, organizadas en los tejidos linfoides. Las clulas del sistema inmune derivan de clulas pluripotentes de

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poyticas se distribuyen en tres compartimientos


morfo-funcionales: (a) compartimiento de clulas
madres, (b) compartimiento mittico o de divisin
y (c) compartimiento de maduracin almacenamiento (figura 3-1).

eritroblstica se reconocen las etapas,


proeritroblasto, eritroblasto basfilo, eritroblasto
poliromatfilo, eritroblasto ortocromtico,
reticulocito y glbulo rojo. En la lnea linfoide, a
partir de la CFU-L, despus de un proceso de di-

Figura 3-1. Compartimientos celulares en la mdula sea. Se distinguen 3 compartimientos morfo-funcionales: de clulas
madres (stem cells), mittico y de maduracin almacenaje. En la figura, los dos ltimos compartimientos ejemplifican la serie
granultica, representndose el tamao relativo de los diferentes compartimientos.

Las clulas del compartimiento stem cell


(de clulas madres) corresponden a menos del 1%
de las clulas de la mdula. No son identificables
morfolgicamente, por lo que deben ser estudiadas en cultivos in vitro. La stem cell o clula
madre pluripotente, tambin denominada CFUML (Unidad formadora de colonias mieloides y
linfoides) tiene la capacidad de dividirse y
autoperpetuarse. Da origen a dos lneas celulares
principales, mieloide y linfoide (figura 3-2). En la
lnea mieloide, a partir de la CFU-GEMM
(granuloctica, eritroide, monoctica y
megacarioctica) se producen dos diferentes CFU
encomendadas, CFU-GM (granulocito,
monocito) y CFU-MegE (megacariocito,
eritroide); posteriormente se generan las CFU-G,
CFU-M, CFU-E, CFU-Meg. En el compartimiento
mittico, a partir de las CFU de las lneas celulares especficas antes mencionadas, se generan las
primeras clulas reconocibles morfolgicamente
de cada lnea celular: mieloblasto en el caso de
los granulocitos, que posteriormente madurar a
promielocito y luego a mielocito etapa en la cual
se diferencian las tres lneas especficas de los
granulocitos (neutrfilos, eosinfilos y basfilos);
las etapas posteriores de maduracin de los
granulocitos corresponden a juveniles, baciliformes y segmentados. Por su parte, la serie monoctica madura en las etapas de monoblasto y monocito. De la CFU-Meg, la lnea megacarioctica se
reconoce las etapas de megacarioblasto,
megacariocito y plaquetas; por su parte en la serie

ferenciacin y maduracin se originan los


linfocitos T y linfocitos B.
En el proceso de diferenciacin y maduracin de las diferentes lneas celulares, participan
varios factores de maduracin y citoquinas
secretadas por clulas del estroma (ver captulo
11). Existen factores que actan sobre progenitores de multilinaje: Kit ligand, GMCSF (CSF:
Factor estimulador de colonias), G-CSF,
interleuquina (IL)-3, IL-4, IL-6, IL-11, IL-12, Flt3 ligand, Factor inhibidor de leucemia (LIF),
Oncostatin (OSM). Algunos de estos factores participan tambin en la maduracin de algunas lneas celulares en particular. Entre los factores de
maduracin de los granulocitos y monocitos, se
reconocen a GM-CSF; G-CSF favorece la maduracin a neutrfilos, M-CSF a monocitos, IL-5 a
eosinfilos y Kit ligand a basfilos. Por su parte, el regulador fisiolgico de la maduracin
eritroide es la eritropoyetina (EPO) y de los
megacariocitos la trombopoyetina (TPO) tambin
denominada mpl-ligand. Kit ligand tambin
parece tener participacin en la maduracin
eritroide.
En la lnea linfoide B, que a diferencia de los
linfocitos T, maduran en la mdula sea, el factor
de maduracin es la IL-7.
Las clulas de las diferentes lneas hematopoyticas presentan receptores para los factores de
maduracin antes nombrados. En la tabla 3-1 se
resumen los principales factores maduracin
hematopoyticos y sus receptores.

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Figura 3-2. Esquema de la Hematopoyesis. La clula madre pluripotencial autoperpetuable, da origen a una clula pluripotencial,
tambin denominada CFU-ML (Unidad formadora de colonias mieloides y linfoides), de la que se originan: a) el progenitor
mieloide (CFU-GEMM), a partir del cual por procesos de maduracin y diferenciacin se originan los granulocitos (neutrfilos,
eosinfilos y basfilos), monocitos, eritrocitos y plaquetas; y b) el progenitor linfoide (CFU-L), que despus de un proceso de
maduracin y diferenciacin, da origen a los linfocitos T y linfocitos B. Se muestra los puntos de accin de las citoquinas (IL-1, IL3, IL-6 e IL-7) y factores estimuladores de colonias (CSF) especficos, que participan como factores reguladores de la granulopoyesis
y linfopoyesis. EPO, eritropoyetina; TPO, trombopoyetina.

Tabla 3-1. Factores de maduracin hematopoyticos y sus receptores


Factor

Receptor

Eritropoyetina (EPO)
Kit ligand (KL)
Interleuquina-1, etc. (IL-1, etc.)
Factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF)
Factor estimulador de colonias de granulocitosmacrfago (GM-CSF)
Factor estimulador de colonias de monocito-macrfago
(M-CSF, CSF-1)
Interfern (IFN) , ,
Trombopoyetina (TPO, mpl, ligand)
Factor inhibidor de leucemia (LIF)
Oncostatin M (OSM)
Factor de crecimiento transformante (TGF-)
Factor de crecimiento tipo insulina (IGF-1)
Flt-3 ligand (FL)
Flk-1 ligand

EPOR
Kit
IL-1 receptor
G-CSF receptor
G-CSF receptor
CSF-1R
IFN-, , receptor
mpl
LIF receptor
OSM receptor
EGF receptor
IGF-1R
Flt-3, STK
Flk-1

2.2. Linfocitos
Los linfocitos, junto con las clulas presentadoras
de antgeno (CPA) son la base celular de la respuesta inmune especfica. Actualmente los

linfocitos son uno de los tipos de clulas mejor


estudiadas. Dado que una parte importante del libro trata sobre la inmunidad especfica y, por lo

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tanto, sobre la ontogenia y funcin de las diferentes subpoblaciones de linfocito, en este captulo el
tema ser tratado slo en sus aspectos generales.

Los denominados "linfocitos activados" corresponden a linfocitos asociados a una respuesta


inmune. Estos linfocitos estimulados antignicamente se caracterizan por presentar citoplasma
abundante, hiperbasfilo (azul intenso) y de bordes irregulares.
A la microcospa electrnica de barrido, los
linfocitos en reposo presentan una superficie lisa;
que se hace irregular (velluda) al estar activados.
Los linfocitos, al igual que otros leucocitos,
se pueden movilizar. Inicialmente se forma un
pseudpodo que rodea la clula y al contraerse
empuja el ncleo hacia delante quedando una cola
citoplasmtica llamada urpodo (ura: cola, podi:
pie), presentando la clula un aspecto de espejo
de mano o pera. La velocidad es de aproximadamente 20 m/minuto, la que aumenta cuando la
clula es estimulada. El urpodo, adems de permitir el movimiento facilita las interacciones con
otras clulas (linfocitos, macrfagos), etc.
Los linfocitos adems de presentar diferen-

Caractersticas generales
Los linfocitos constituyen aproximadamente
el 20-25% de los leucocitos circulantes en el adulto (tabla 3-2). Desde el punto de vista morfolgico, en frotis sanguneo teido con May
Grnwald-Giemsa se distinguen dos tipos: los
linfocitos pequeos (7-9 m) que presentan una
relacin ncleo/citoplasma alta y representan la
mayora, y los linfocitos grandes (11-20 m),
que presentan citoplasma ms abundante (figura
3-3). El ncleo generalmente es redondo u oval
y compuesto predominantemente de heterocromatina. Los nuclolos pueden no observarse con
tincin de May Grnwald-Giemsa. En los
linfocitos grandes puede observarse grnulos
citoplasmticos (linfocitos granulares grandes).

Tabla 3-2. Leucocitos normales en sangre perifrica del humano adulto normal
Tipo de clula

Leucocitos (totales)
Neutrfilos
Eosinfilos
Basfilos
Monocitos
Linfocitos

Nmero absoluto (/L)


4 - 10 x103
2 - 7 x103
0 - 0,4 x103
0,1 - 1 x103
0,2 - 0,8 x103
1,5 - 3,5 x103

60-65
0-4
<1
4-10
20-25

cias morfolgicas son un grupo heterogneo estructural y funcionalmente. Se dividen en tres grupos funcionales diferentes: los linfocitos T (LT)
que participan en la inmunidad adquirida de tipo
celular, los linfocitos B (LB) que participan en la
inmunidad adquirida de tipo humoral y las clulas NK ("Natural Killer") que no expresan marcadores de clulas T ni clulas B y que participan
en la inmunidad natural o innata.
Las clulas T y B, originadas a partir de la
CFU-L en la mdula sea (figura 3-2), experimentan un proceso de maduracin y diferenciacin en
el timo y mdula sea (tejido bolsa equivalente en
el humano). La mayor parte de los linfocitos que
se encuentran en la sangre, linfa, ganglio linftico
y timo son linfocitos T, en cambio un mayor porcentaje de los linfocitos presentes en la mdula
sea son linfocitos B; en el bazo y amgdalas el
porcentaje de ambas subpoblaciones es similar.

Figura 3-3. Esquema de estructura subcelular de un linfocito pequeo. En el frotis de sangre teido con May Grnwald
- Giemsa los linfocitos pequeos presentan un dimetro similar a los glbulos rojos (7-9 mm). A la microscopa electrnica
se observa nuclolo y un pequeo aparato de Golgi. Adems,
en su escaso citoplasma presenta algunos ribosomas y un pequeo retculo endoplsmico y escasos grnulos.

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Las clulas plasmticas generalmente presentan forma ovalada. Corresponden a las clulas
efectoras de la lnea linfoide B (productoras de
inmunoglobulinas). El ncleo, con una distribucin radial de la heterocromatina, est ubicado
excntricamente y el citoplasma presenta una gran
cantidad de retculo endoplsmico rugoso que le
otorga la intensa basofilia que le caracteriza al ser
teidas estas clulas con May Grnwald - Giemsa.
A nivel perinuclear presenta un desarrollado aparato de Golgi (figura 3-4).

subpoblaciones de clulas T "helper": LTh1 y


LTh2. Los LTh1 secretan IL-2, IFN-, IL-3 y estimulan la inmunidad mediada por clulas; los
LTh2 secretan IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 y favorecen la respuesta inmune humoral. Por su parte,
los linfocitos B se reconocen por la expresin en
su membrana de inmunoglobulinas IgM y en algunos casos IgD. Adems son CD19+, CD20+,
CD22+ y tambin expresan molculas MHC
clase II. Las clulas NK presentan los siguientes
marcadores: FcRIII (CD16), CD56 y CD57.
Diferenciacin de linfocitos
Los linfocitos se generan a partir de la CFUL de la mdula sea (ver punto 2.1) que presenta
desoxinucleotidil transferasa terminal (TdT) en el
ncleo y expresa CD34, C-Kit y HLA-DR (tipo
de molcula MHC clase II en humanos) en la membrana celular. La lnea linfoide B madura en la
propia mdula sea y la lnea linfoide T en el timo.
En ambos casos la maduracin implica una etapa
independiente de antgeno, que ocurre en la mdula sea (lnea B) y en el timo (lnea T), y una
etapa dependiente de antgeno que en ambas lneas celulares ocurre en los rganos linfoides secundarios (ver punto 3.2). La maduracin de las
clulas B se puede separar en dos estadios previos
al LB maduro: Pro-B en que las clulas son TdT+,
CD10+, CD19+, CD24+, CD34+, CD38+ y HLADr+ y Pre-B se caracterizan por ser TdT+, CD10+,
CD19+, CD20+, CD24+, CD38+ y cadenas
citoplasmticas + (de IgM; ver captulo 6). Las
clulas B maduras presentan el siguiente
Inmunofenotipo: CD19, CD20, CD21, CD22,
CD24, CD38, IgM, IgD (no siempre) y FcR.
Las etapas finales de diferenciacin de los
LB tienen lugar en periferia, en algn rgano
linfoide secundario (ver punto 3.2) y son antgeno
dependientes. En el punto siguiente se explica muy
brevemente el proceso de activacin linfocitaria
que ocurre como consecuencia de la interaccin,
en este caso, entre IgM o IgD de membrana de un
LB y el antgeno respectivo. Los LB vrgenes expresan en su membrana IgM y IgD y son CD10-,
CD23-, CD38- y CD77-; de tomar contacto con
el antgeno expresa CD23. Luego, como clula
precursora del centro germinal en los folculos
linfoides (ver punto 3.2) el fenotipo que le caracteriza es IgM+, e IgD+, CD10+, CD23-, CD38+ y
CD77- (figura 3-5). Posteriormente en la zona
oscura del centro germinal, las clulas

Figura 3-4. Esquema de la estructura subcelular de una


clula plasmtica. Las clulas plasmticas presentan un dimetro de 10-25 mm. Se ubican principalmente en los rganos
linfoides secundarios y muy raramente en sangre perifrica.

En el estudio hematolgico de rutina de los


linfocitos sanguneos slo se utiliza la tincin de
May-Grnwald-Giemsa, metodologa que no permite conocer la lnea celular de los linfocitos. En
caso de requerirse dicha informacin, como es el
caso de diagnstico diferencial de leucemias, se
puede recurrir a tinciones citoqumicas que identifican la presencia o ausencia de ciertas enzimas y
otras molculas en el citoplasma de los linfocitos.
Ms recientemente se utiliza citometra de flujo
para identificar las subpoblaciones de linfocitos
(ver captulo 43). Al respecto, el uso de
anticuerpos monoclonales conjugados con
fluorocromos permite identificar marcadores de
superficie designados con el sistema CD ("cluster designation") a modo de ejemplo se muestran algunos en la (tabla 3-3) (ver captulo 45).
De esta forma se reconoce como marcadores de
las clulas T al complejo CD3 y a las dos
subpoblaciones ms importantes de esta lnea celular se les identifica por ser CD4+ (LT "helper")
o CD8+ (LT citotxicos). Basndose en el patrn de secrecin de citoquinas, se reconocen dos

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Tabla 3-3. Molculas CD asociadas a linfocitos


CD

Sinnimo

Expresin
clula

Funcin(es)

CD2
CD3
CD4
CD7
CD8
CD10
CD11b

LFA-2

CAM
Transduccin de seales
Adhesin, transduccin de seales

CALLA
CR3 ()

CD16

FcRIII

LT, clulas NK
LT
LT "helper"
LT y timocitos
LT citotxicos
LT inmaduros
Granulocitos,
monocitos, NK
Granulocitos,
macrfagos, clulas NK
Clulas B
Pre-B y LB
LB

CD19
CD20
CD21
CD22
CD23
CD25
CD28
CD29
CD35
CD40
CD54
CD55
CD56
CD57

FcRIIa
Receptor de IL-2
baja afininidad
VLA ()
CR1
ICAM-1
DAF

LB maduros
LB activados
LT, LB, macrfagos
Activados
LT citotxicos
Amplia
Granulocitos, monocitos, eritrocitos LB
LB
Amplia
Amplia
NK, algunos LT
NK, algunos LT

Adhesin, transduccin de seales


CAM. Con CD18 forma Mac-1
Receptor de iC3b
Receptor de baja afinidad para IgG
Regulacin de activacin
Regulacin de activacin?
Receptor de C3d y virus de Epstein Barr
Ligando de CD23
CAM
Receptor de IgE de afinidad intermedia
Con cadena 70 KDa forma
receptor alta afinidad IL-2
CAM con CDw49a,b,c,d,e,f
Receptor de C3b
Une CD40-L. Activacin de LB.
CAM
Regulador del complemento

CD, "cluster designation"; CAM, molcula de adhesin celular; LB, linfocitos B; LT, linfocitos T; LFA,
antgeno asociado a funcin de linfocito; ICAM, molcula de adhesin intercelular; VLA, antgeno muy
tardo; DAF, "Decay Accelerating factor"; NK, clulas "Natural Killer".

subpoblaciones de clulas B, LB1 y LB2: Entre


otros aspectos la subpoblacin B1 presenta receptores BcR polirreactivos de baja afinidad y se encuentra mayoritariamente en el peritoneo y en el
bazo. La subpoblacin B2, constituye la mayor
parte del repertorio linfocitario B y se encuentra
fundamentalmente en los rganos linfoides secundarios y en la sangre (ver captulo 6).
La mayora de los linfocitos B1 se caracteriza por la expresin del marcador CD5
(glicoprotena monomrica de 67 kDa, propia de
linfocitos T) y aunque su funcin es todava un
misterio, se ha sugerido que la activacin de estas
clulas conduce a la produccin de anticuerpos que

(centroblastos) son IgM+, IgD- CD10+, CD23-,


CD38+ y CD77-; luego en la zona clara del mismo centro las clulas (centrocitos) presentan el
siguiente fenotipo; IgG+ o IgM+ o IgE+, CD10+,
CD23-, CD38+ y CD77-. Durante la etapa de precursor del centro germinal y centroblasto ocurre
el fenmeno de mutacin somtica y entre la etapa de centroblasto y de centrocito se produce el
fenmeno de cambio de clase (ver captulo 6).
La ltima etapa es en la que se generan clulas
plasmticas (IgG+ o IgA+ o IgE+, CD10-,
CD23-, CD38+ y CD77-) y clulas de memoria
(IgG+ o IgA+ o IgE+, CD10-, CD23-, CD38- y
CD77-). Por otra parte, se distinguen dos

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Figura 3-5. Maduracin de los linfocitos B en el centro germinal de los folculos linfticos. Los LB vrgenes toman contacto
con el antgeno en la zona oscura del centro germinal (del folculo linfoide). En esta zona ocurre la expansin clonal y mutacin
somtica. Luego en la zona clara del centro germinal se produce el cambio de clase, y se generan clulas B de memoria (recirculan)
y clulas plasmticas (algunas migran a la mdula sea). CDF, clula dendrtica folicular.

proporcionan proteccin contra infecciones


bacterianas durante la vida fetal, mucho antes que
el repertorio linfocitario de .la respuesta inmune
adquirida sea completamente funcional. Adems,
en el repertorio adulto, los linfocitos B1 dan origen a clulas plasmticas que secretan IgM y a
una fraccin importante de clulas plasmticas
productoras de IgA en el intestino. De hecho, la
transferencia pasiva de linfocitos peritoneales B1
en ratones Scid (que sufren de una severa
inmunodeficiencia combinada), reconstituye la
produccin de IgA contra muchas bacterias intestinales. Por otro lado la transferencia pasiva de
clulas de hgado fetal o del omentum intestinal,
a ratones irradiados, rpidamente reconstituye la
subpoblacin B1, mientras la transferencia de de
precursores de mdula sea adulta reconstituye la
subpoblacin B2 pero no la B1.
En el repertorio linfocitario adulto, los
linfocitos B 1 son bastante frecuentes en la poblacin B que sufre neoplasias y en aqullos que reconocen una gran variedad de autoantgenos y reaccionan cruzadamente con antgenos bactarianos
como polisacridos y lipopolisacridos. El repertorio de receptores BcR es bastante ms limitado
en los linfocitos B1 que en los linfocitos B2, sus
reordenamientos gnicos VH son ms restringidos, y, como no expresan la enzima TdT (Terminal deoxinucleotidil Transferasa), carecen de regiones N en las uniones VDJ.

Por su parte, la maduracin de las clulas T


se puede separar tambin en dos estadios previos
al LT maduro: Pro-T que son TdT+, HLA-DR+,
CD1+, CD2+, CD5+, CD7+, C-kit+ y CD3
citoplasmtico +, y Pre-T que son TdT+, CD1+,
CD4+, CD5+, CD7+, CD8+, CD3 citoplasmtico
+ (ver captulo 7). Las clulas T maduras
presentan el siguiente inmunofenotipo: CD2+,
CD3+, CD4+ CD8+, CD7+, TCR+ (ver
captulo 7). Por otra parte, en base al diferente
patrn de secresin de citoquinas, se distinguen
dos subpoblaciones de clulas T helper (CD4+),
LTh1 y LTh2 (ver captulos 11 y 14).
Mayores antecedentes sobre la diferenciacin de
los linfocitos B y T, sern descritos en el captulo 13.
Reconocimiento antignico
Los LB y LT presentan receptores para
antgenos especficos, como son la IgM de membrana que forma parte del BCR (Receptor de clulas B) y el TCR (Receptor de clulas T), respectivamente (ver captulos 6 y 7).
Adems de presentar un receptor diferente,
las clulas B y clulas T reconocen el antgeno en
diferente forma; en el caso de los LB las IgM de
membrana reconocen el antgeno directamente, sin
intervencin de otra clula, en cambio en el caso
de los LT los TCR reconocen pptidos extraos
que son presentados por otra clula, unidos a mo-

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lculas MHC, clase I si se trata de LTc y clase II


si es LTh. Estos pptidos se originan durante el
procesamiento del antgeno en clulas blanco
(cuando son presentados en molculas MHC clase I), y en las denominadas clulas presentadoras de antgeno (cuando son presentados en molculas MHC clase II). En el captulo 9 se explica en detalle el procesamiento de los antgenos a
travs de dos vas diferentes (endgena y
exgena) segn los pptidos sean presentados a
LTc o LTh. Adems se explica el concepto de
restriccin MHC.
Las clulas NK, que no expresan
inmunoglobulinas ni TCR, poseen dos tipos de
receptores: de activacin (KAR: "Killer
Activating Receptor") y de inhibicin (KIR:
"Killer Inhibition Receptor"). Los KAR reconocen patrones moleculares hidrocarbonados caractersticos de microorganismos y los KIR reconocen molculas MHC propias en otras clulas; si
stas son propias transducen seales de inhibicin de los mecanismos de citoxicidad (ver captulo 19).

Figura 3-6. Esquema de la seleccin clonal de las clulas B


y clulas T. Luego que un antgeno interacciona con la clula
T y/o B que posee el receptor que le es especfico, el linfocito
es activado, sufriendo una transformacin blstica. La activacin linfocitaria lleva a una proliferacin clonal y diferenciacin celular con produccin de clulas efectoras y de memoria, tanto en la lnea celular B como T.

Activacin de los linfocitos


La unin del antgeno con el receptor especfico de una clula T o B activa al linfocito mediante un delicado proceso bioqumico que implica transduccin de seales al interior de la
clula, generacin de segundos mensajeros (IP3,
DAG, Ca2+) y fosforilacin de protenas (ver captulo 10). Protenas fosforiladas, se unen a secuencias reguladoras de genes que participan en
la activacin de los linfocitos. Como consecuencia de la activacin, el linfocito sufre un proceso
denominado transformacin blstica que implica una serie de cambios estructurales y
bioqumicos que terminan en la formacin de una
clula grande, de citoplasma basfilo (por aumento de retculo endoplsmico), ncleo laxo, semejante a un linfoblasto. La activacin linfocitaria
produce una amplificacin clonal (etapa de proliferacin de clulas con la misma especificidad antignica), posteriormente ocurre una produccin de clulas efectoras, responsables de
la sntesis de anticuerpos (clulas plasmticas) y
de la inmunidad mediada por clulas (LT CD4+
y LT CD8+) y clulas de memoria (estas dos
ltimas como parte de la etapa de maduracin)
(figura 3-6).

2.3. Sistema fagoctico mononuclear


Dada su relacin ontognica, y sus caractersticas estructurales y funcionales, a los monocitos
y macrfagos se les agrupa en el denominado Sistema fagoctico mononuclear (SFM), antes llamado sistema retculo endotelial. Se describir
en este punto a las clulas dendrticas (DC,
Dendritic Cells) por su origen comn, aunque
no son principalmente fagocticas.
Estas clulas presentan un amplio espectro
de funciones: (a) remocin de clulas muertas,
senescentes, extraas, y alteradas; (b) regulacin
de la funcin de otras clulas; (c) procesamiento
y presentacin de antgenos; (d) participacin en
reacciones inflamatorias; (e) destruccin de
microorganismos y (f) destruccin de clulas
neoplsicas.
2.3.1. Monocitos
Los monocitos presentan un dimetro de 1215 m (figura 3-7) y representan un 4-10% de los

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leucocitos sanguneos (tabla 3-2). En su citoplasma tienen grnulos azurfilos o primarios que
contienen hidrolasas cidas, que junto con los
mecanismos oxidativos, participan en la destruccin de las partculas fagocitadas; al respecto es
vlido lo descrito antes para los neutrfilos.

(testculo, ovario, tero, oviductos), hueso


(osteoclastos) e intestino. Tambin se encuentran
en la leche materna.
Receptores de fagocitos mononucleares
Los macrfagos y monocitos presentan una
gama importante de receptores: para regin Fc
inmunoglobulinas, complemento, lipoprotenas,
citoquinas y factores quimiotcticos, entre otras
molculas (tabla 3-4).
Las Molculas de Adhesin Celular (CAM)
participan en las uniones clula-clula y clulamatriz. En los monocitos y macrfagos, entre otras
molculas de adhesin se han descrito las molculas LFA1 (CD11a/CD18), Mac-1 (CD11b/
CD18) y p150,95 o CR1(CD11c/CD18) de la familia integrinas y las molculas CD2 e ICAM-1
(CD54) de la superfamilia de las inmunoglobulinas
(SFIg) (ver captulo 12).
2.3.2. Macrfagos
Los macrfagos pueden ser residentes (fijos
en tejidos) o libres. Entre los primeros destacan:
a) Macrfagos intestinales. Los macrfagos se
encuentran principalmente en la lmina propia del tracto gastrointestinal. Las reas
corticales ricas en linfocitos asociados a intestino (GAL) y las placas de Peyer contienen muy pocos macrfagos. Respecto a su
funcin podran participar en la presentacin
antignica, en la fagocitosis de bacterias y
clulas muertas.
b) Macrfagos del hgado. Las clulas de
Kupffer se ubican en las paredes
vasculares de los sinusoides hepticos.
Pueden fagocitar un espectro amplio de
clulas y partculas, entre ellos, liposomas,
bacterias, parsitos, virus, glbulos rojos
y plaquetas opsonizadas con IgG y/o complemento.
c) Macrfagos cerebrales. Estos macrfagos
son llamados clulas microgliales. La funcin
de estos macrfagos no es bien conocida,
posiblemente participan en la induccin de la
respuesta inmune y probablemente modulen
la funcin neuronal.
d) Macrfagos peritoneales. stos se encuentran entre los macrfagos de serosas; tienen
capacidad para destruir clulas neoplsicas y
bacterias. En casos de peritonitis o ascitis

Figura 3-7. Esquema de la estructura subcelular de


monocitos y macrfagos. Los monocitos son precursores sanguneos de los macrfagos tisulares. Ambos tipos de clulas
presentan un ncleo excntrico arrionado. En la indentacin
presentan el aparato de Golgi. Ambos poseen escasa cantidad
de retculo endoplsmico rugoso y las mitocondrias estn distribuidas en el citoplasma. Los macrfagos son de mayor tamao que los monocitos y presentan diferente forma y funciones segn el tejido en que estn ubicados. En los macrfagos
es posible observar microfilamentos, liposomas, gotas de grasa y vesculas endocticas conteniendo molculas solubles y
partculas de distintos tamaos que han sido internalizadas.

Despus de salir de la mdula sea los


monocitos circulan aproximadamente 8 horas; al
igual que los neutrfilos, en la sangre se reconocen dos compartimentos, circulante y marginal;
luego pasan a los tejidos donde se transforman en
macrfagos. En relacin a los monocitos los
macrfagos son de mayor tamao y presentan
mayor capacidad fagoctica y microbicida. Pueden permanecer vivos entre algunos meses y aos.
Se encuentran en varios rganos, destacando su
presencia en el hgado (clulas de Kupffer), riones, pulmones (macrfagos alveolares e
intersticiales), serosas (peritoneal y plural) bazo,
ganglios linfticos, cerebro, aparato reproductivo

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Tabla 3-4. Receptores de macrfagos y monocitos


Receptores de Inmunoglobulinas
FcRI (CD64)
FcRII (CD32): A, B y C
FcRIII (CD16): A y B
FcRI
FcRI
FcRII (CD23): A y B
FcR
Receptores del Complemento
CR1 (CD35)
CR3 (CD11b/CD18)
Receptores de Citoquinas
TNF-R
IL-1R
M-CSFR
IFNR
Receptores de factores quimiotcticos
De pptidos formilados
De quimioquinas
De C5a
Receptor de lipopolisacrido (CD14)
Receptores de lipoprotenas
LDL-R
Receptor scavenger (de LDL modificada)
Receptores de hormonas
De Glucocorticoides
De Insulina
De Estrgenos
Otras hormonas
Receptor de transferrina
Receptor de lactoferrina
Receptor de fibronectina

maligna aumenta el nmero de macrfagos.


Macrfagos de rganos reproductivos. Los
testculos contienen un gran nmero de
macrfagos. Pueden participar en la fagocitosis de espermios moribundos no eyaculados y en la destruccin de microorganismos.
En los ovarios los macrfagos pueden participar en la fagocitosis de clulas degenerativas
del cuerpo lteo.
f) Macrfagos del hueso. Los osteoclastos se
encargan de la resorcin sea.
g) Macrfagos del tejido conjuntivo:
Histiocitos.
h) Macrfagos renales. Cluas mesangilales de
los glomrulos renales

ganos linfoides secundarios; all atrapan material


extrao: macrfagos de los sinusoides esplnicos
y de los senos medulares en los ganglios linfticos.
Los macrfagos tienen una vida vida media
mucho ms larga que los neutrfilos en los tejidos
(meses e incluso aos).
Una subpoblacin de los monocitos y
macrfagos, expresa en su superficie molculas
de clase II del Complejo Principal de
Histocompatibilidad (MHC), que participan en
la presentacin del antgeno a los linfocitos T
"helper" (LTh) (ver captulos 8 y 9). Por otra parte, sintetizan y secretan citoquinas como
Interfern (IFN) y , IL-1 y Factor de necrosis
tumoral (TNF).

e)

Los macrfagos libres estn situados en r-

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2.3.3. Clulas dendrticas

receptor de manosa, quimioquina CCR5 (ver


captulo 11) y FcR, y no expresan la molcula
de adhesin ICAM-1 y molcula coestimuladora
B7. En el paso a DC maduras participan LPS
(Lipopolisacrido) de la pared bacteriana,
citoquinas como IL-1 y TNF. Las DC maduras expresan en su superficie altos niveles de
molculas MHC clase II, de molculas
coestimulatorias (CD40, CD86/B7-2 y B7-1),
de molculas de adhesin (ICAM-1 y LFA-3) y
de receptores para quimioquinas como CCR7
(ver captulo 11).
In vivo, factores, tanto de tipo infecciosos
como inflamatorios, influyen en estimular la maduracin y el movimiento de las DC hacia los tejidos linfoides secundarios.

Junto a los monocitos y macrfagos las DC


son clulas presentadoras de antgeno, pero este
ltimo tipo celular es el que presenta una mayor
capacidad, siendo muy eficiente en el inicio y modulacin de la respuesta inmune. Morfolgicamente se caracterizan porque del cuerpo celular
salen prolongaciones alargadas.
Durante su maduracin sufren una serie
de cambios inmunolgico-funcionales que les
permiten una mayor adaptacin a las circunstancias, as consiguen una mayor especializacin en sus funciones de activacin de
linfocitos T.
Se ha demostrado la existencia de distintas
lneas de DC, con diferentes estadios madurativos
y vas de migracin, lo que implica una distribucin anatmica diferente. A partir de la clula
pluripotencial CD34+ y en presencia de GM-CSF
y TNF se diferencia en: (a) CD1+, CD14-, de
las que se originan las clulas de Langerhans (DC
de la piel) y (b) CD1-, CD14+ que dan origen a
las DC mieloides.
Las clulas de Langerhans se trasladan hacia tejidos no vascularizados como la epidermis
en la piel, y las DC mieloides lo hacen hacia zonas vascularizadas, localizndose en los intersticios (DC intersticiales). Una vez que las clulas
de Langerhans han incorporado el antgeno en la
piel, migran por la linfa hacia los ganglios
linfticos donde lo presentan a las LT; las DC
intersticiales, por su parte, migran hacia el bazo a
travs de la sangre.
Segn su distribucin las DC se clasifican
en: (a) DC del tejido linfoide (DC
interdigitantes); existen en la mdula sea y timo
y se denominan de la zona marginal, cuando
estn presentes en bazo, (b) DC de los tejidos
slidos no linfoides (clulas de Langerhans,
cuando se localizan en la epidermis y clulas
intersticiales a las localizadas en el corazn y
riones) y (c) DC de fluidos a las que se encuentran en trnsito, tanto en los vasos linfticos
aferentes como en la sangre.
La maduracin de la DC es fundamental
en la iniciacin de la respuesta imune. Los estudios de maduracin in vitro de DC se realizan
a partir de monocitos obtenidos de sangre
perifrica e incubados en presencia de GM-CSF
e IL-4; se obtiene as una poblacin de DC
inmaduras, clulas que expresan en su superficie molculas MHC clase II en baja densidad,

2.4. Granulocitos
Como se indic antes, en la serie
granuloctica, a partir del estadio madurativo de
mielocito se reconocen tres lneas celulares diferentes: neutrfilos, eosinfilos y basfilos. En la
tabla 3-2 se muestra el porcentaje que cada lnea
celular ocupa entre los leucocitos en los adultos y
el nmero absoluto que representa.
2.4.1. Neutrfilos. En los adultos, los
neutrfilos maduros representan aproximadamente el 65% de los 4-10 x 103 glbulos blancos o leucocitos por microlitro de la sangre.
Los neutrfilos tienen un dimetro de 1015 m y un ncleo segmentado con 2-5 lbulos
(figura 3-8). En su citoplasma se han descrito
cuatro tipos de grnulos, los primarios o
azurfilos (lisosomas), secundarios (especficos), terciarios y vesculas secretoras (tabla 35). Los grnulos primarios, son escasos en los
estadios maduros, y contienen enzimas y protenas microbicidas (entre otras, peroxidasa,
lisozima, protenas catinicas) protenas
(elastasa, catepsina G y otras protenas) e
hidrolasas cidas (entre otras, N-acetilglucuronidasa y catepsinas B y D). Los grnulos
secundarios, son los ms numerosos en los
neutrfilos maduros; contienen lisosima,
colagenasa, fosfatasas alcalina, lactoferrina y
otras enzimas y protenas. Los grnulos terciarios contienen principalmente gelatinasa. Las
vesculas secretoras, al parecer formadas por
endocitosis, contienen algunas protenas
plasmticas.

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Tabla 3-5. Contenido de los grnulos de los neutrfilos humanos


Grnulos Primarios Grnulos Secundarios
Membrana

Grnulos Terciarios

CD11b (Mac-1)
CD11b (Mac-1)
Citocromo b558
Citocromo b558
Receptor de FMLP
Receptor de FMLP
Receptor de laminina Receptor de laminina
Receptor de uPA
CD15
CD66a
CD666
Receptor de fibronectina
Subunidad de Protena G
Antgeno NB1
RAP1, RAP2
Receptor de Trombospondina
Receptor de TNF
Receptor de Vitronectina

CD63
CD66c
CD68

Vesculas Secretoras
CD11b (Mac-1)
Citocromo b558
Receptor de FMLP
Receptor de uPA
Fosfatasa alcalina
CD10, CD13, CD45
CD16
DAF (CD55)
CR1 (CD35)

Matriz
Agentes microbicidas
Lisozima
Lisozima
Mieloperoxidasa
Colagenasa
Defensinas
Protenas catinicas
Protena bactericida
permeabilizante (BPI)

Lisozima

Proteasas Elastasa
Catepsina G
Proteinasa 3
Hidrolasas cidas N-Acetilglucuronidasa
Catepsinas B y D
-Glucuronidasa
-Glicerofosfatasa
-Galactosidasa
-Glucosaminidasa
-Fucosidasa
-Manosidasa
N-Acetil--glucosaminidasa
Otros

Sialidasa
Azurocidin
cido mucopolisacrido
Protena ligante de heparina
Factor inactivador de C5a

Sialisidasa
Pro-uPA
Pro-uPA/uPA
Apolactoferrina
Gelatinasa
Protenas plasmticas:
2-Microglobulina Acetiltransferasa Tetranectina,
Histaminasa
Albmina,
Heparinasa
Otras
Protena ligante de Vitamina B12
Inhibidor de protena Kinasa C
Otros

FMLP, pptido formil-metil-leu-phe; uPA, Activador del plasmingeno tipo uroquinasa.

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factor, (DAF, CD55), Antgeno lencocitario comn (CD45) (Protena tirosina fosfatasa).
Una vez que los neutrfilos salen de la mdula sea, permanecen en circulacin aproximadamente 7 horas, para luego pasar al azar a los
tejidos, donde subsisten vivos 2-3 das. La produccin y destruccin diaria de neutrfilos es de
0,9x109/Kg de peso.
Para que los neutrfilos puedan cumplir su
funcin de fagocitar y destruir las partculas ingeridas deben movilizarse al foco infeccioso.
Figura 3-8. Esquema de la estructura subcelular de un
neutrfilo. Clula de 10-15 m. Debido al pH neutro de su
citoplasma y contenido granular, stos no se tien con la clsica tincin hematolgica de May Grnwald-Giemsa. Una caracterstica de los neutrfilos maduros es su ncleo segmentado.
El citoplasma contiene un pequeo aparato de Golgi y retculo
endoplsmico rugoso, y escasas mitocondrias y ribosomas. Los
neutrfilos presentan dos tipos de grnulos, primarios y secundarios; estos ltimos ms numerosos en neutrfilos maduros. Adems contienen numerosos y pequeos grnulos de
glicgeno.

Quimiotaxis
El movimiento de los neutrfilos al sitio de
infeccin es dirigido por un gradiente qumico
(quimiotaxis). Entre otros factores quimiotcticos
(tabla 3-6), para los que estos leucocitos poseen
receptores, destacan algunas protenas del complemento (C5a, C3a), pptidos formilados (Ej. Nformil-met-leu-phe, FMLP) y lpidos derivados de
las bacterias, factor plaquetario 4 (PF4),
metabolitos de la va de la lipoxigenasa del
metabolismo del cido araquidnico, especialmente el leucotrieno B4 (LTB4), y las llamadas
quimioquinas, entre ellas la IL-8. Varios de estos
factores han sido clonados y secuenciados. A modo
de ejemplo el receptor de C5a es una protena de
transmembrana de 30 kDa y presenta tres loops
extracelulares e intracelulares, siete dominios
transmembrana, el extremo carboxilo citoplasmtico y el extremo amino extracelular.

Algunas molculas expresadas en la membrana de los neutrfilos son: (a) molculas de adhesin (ver captulo 12), entre ellas LFA-1 (CD11a),
Mac-1 (CD11b), p150, 95 (CD11c), 2- integrina
(CD18), ICAM-3 (CD50), L-selectina (CD62b), (b)
receptores: FcRI (CD64), FcRII (CD32), FcRIII
(CD16), Receptor para C5a (CD68), receptor para
G-CSF (CD114), (c) ectoenzimas: aminopeptidasa
N (CD13, inactiva IL-8), endopeptidasa (CD10,
inactiva FMLP) y (d) otros: Decay accelerating

Tabla 3-6. Factores quimiotcticos para neutrfilos


Factor quimiotctico
Clsicos

Fuente

Pptidos formilados
Fragmento C5a
Leucotrieno B4 (LTB4)
Factor activador de plaquetas (PAF)

Bacterias
Activacin del Complemento
Metabolismo del cido araquidnico
Metabolismo de fosfatidilcolina

Quimioquinas C-X-C
Interleuquina 8 (IL-8)

Linfocitos T, monocitos, clulas


endoteliales, otras clulas.
Grnulos de plaquetas
Clulas endoteliales, monocitos,
otras clulas.
Clulas epiteliales

-tromboglobulina
gro-
ENA-78
Quimioquinas C-C
MIP-1

Monocitos

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Los factores quimiotcticos actan a bajas


dosis (0,1-1mM). El efecto biolgico de los factores quimiotcticos es lograr una migracin dirigida de los neutrfilos. La respuesta leucocitaria
a los factores quimiotcticos es regulada positiva
o negativamente por varios estmulos fisiolgicos
y farmacolgicos. Varias citoquinas, como por
ejemplo, TNF e IFN favorecen la quimiotaxis.
En el caso del IFN participa aumentando la
hidrlisis de fosfatidilcolina por la fosfolipasa D.
La desensibilizacin celular al estmulo del factor
quimiotctico puede ocurrir por aumento de cAMP
o degradacin del factor quimiotctico.

Entre los receptores de opsoninas, se distinguen: (i) los receptores de fragmento Fc de IgG
(FcR) e IgA (FcR) unidos a un dmero de cadenas , los receptores del complemento y otros
receptores (de colectinas y de protenas
plasmticas). Los receptores de Fc son miembros
de la superfamilia de las inmunoglobulinas (ver
captulo 6), con 3 (FcRIA) o 2 (otros receptores
Fc) dominios tipo inmunoglobulina extracelulares, un dominio transmembrana y una corta cola
citoplasmtica; FcRIIIB, unido a glicofosfatidilinositol (GPI), es una excepcin. En la tabla
3-7 se muestra en diferentes FcR y el FcR indicado las clulas que los presentan:
Los receptores del complemento incluyen
CR1, una protena de transmembrana que une C3b,
y dos integrinas CD11b/CD18 y CD11c/CD18, llamadas tambin CR3 y CR4, respectivamente. Estos dos ltimos receptores unen iC3b, molcula
derivada de C3b y se une covalentemente a la superficie celular.
Otros receptores unen un grupo de molculas llamadas colectinas, entre ellas la protena que
une manosa (MBL), molcula que participa en la
activacin del sistema del complemento y la protena C reactiva (PCR) que se puede unir por ejemplo al carbohidrato C del Streptococcus
pneumoniae. Adems de receptores para las
colectinas tambin existe receptores para algunas
protenas plasmticas que se pueden unir a los
microorganismos, por ejemplo receptores para
fibringeno y fibronectina.

Receptores que participan en la fagocitosis


Una etapa inicial de la fagocitosis es el reconocimiento, por parte de la clula fagoctica, de la
partcula a ser fagocitada. Para ello las clulas
fagocticas poseen 2 grupos de receptores, capaces de reconocer: (a) ligandos propios de los organismos o clulas a fagocitar y (b) molculas que
se han unido a ellas y que favorecen la fagocitosis
(opsoninas).
Entre los receptores que unen molculas no
opsnicas y que se presentan fundamentalmente
los macrfagos, se encuentran: (i) los receptores
scavenger que unen varios ligandos, entre otros,
protenas modificadas, polianiones (incluye cidos nucleicos), fosfolpidos cidos (incluye
lipopolisacrido de bacterias Gram negativas y
cido lipoteicoico de bacterias Gram positivas y
(ii) el receptor de manosa, que une carbohidratos.

Tabla 3-7. Receptores de la regin Fc de IgG e IgA


Receptor

CD

Clulas

FcRI*

CD64

FcRIIA

CD32

FcRIIB

CD32

FcRIIIA

CD16

FcR

CD89

Monocitos, macrfagos,
Neutrfilos maduros tratados con IFN
Neutrfilos maduros, monocitos
Macrfagos, plaquetas
Monocitos, macrfagos
Linfocitos B, mastocitos
Macrfagos, clulas NK
Mastocitos
Granulocitos, monocitos
Macrfagos

* Tres locus gnicos; I, alta afinidad; II, afinidad intermedia; III, baja afinidad

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Transduccin de seales en la fagocitosis

DAG activa la protena kinasa C que fosforila


protenas que participan en los procesos de
degranulacin y secrecin. La fosfolipasa D
escinde fosfatidilcolina a cido fosfatdico y colina; su activacin se asocia a la unin de ligandos
a receptores del complemento.

Se describir el mecanismo de transduccin


de seales asociados a la fagocitosis mediada por
FcR. Los receptores FcRI, FcIIA y FcIIIA
comparten la capacidad para activar la cascada de
tirosina kinasa. Los dominios ITAM (inmunetyrosine activation motifs) de la cadena de los
receptores FcR pueden ser fosforilados por
tirosina kinasa de la familia SyK. Esta etapa es
fundamental para la ingestin y polimerizacin de
actina. Paralelamente, la unin ligando-receptor
activa la fosfolipasa C la cual desdobla el fosfatidil
inositol-4,5-difosfato (PIP2) en inositol-1,4,5trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) (figura
3-9). El IP3 permite que se libere Ca2+ de los depsitos citoplasmticos, el que tiene dos acciones:
(a) desencadena el ordenamiento de los filamentos de actina y de la protena contrctil miosina,
responsables del movimiento de los neutrfilos
y (b) activa la fosfolipasa A2 que convierte los
fosfolpidos de membrana en cido araquidnico
a partir del cual se obtienen otros metabolitos. El

Adhesin de neutrfilos al endotelio


Para que los neutrfilos lleguen a los tejidos
infectados, junto recibir la seal quimiotctica, stos deben unirse al endotelio, luego rodar sobre
ste (rolling), sufrir un proceso de activacin
adicional y luego participar de un proceso de migracin transendotelial. En este proceso tienen
importante participacin algunas molculas de
adhesin celular (captulo 12), expresadas en forma constitutiva e inducida en la membrana de los
neutrfilos y clulas endoteliales.
Aproximadamente la mitad de los neutrfilos
circulantes forman parte del pool marginal, que
mantienen interaccin intermitente con el
endotelio. Las molculas de adhesin de la fami-

Figura 3-9. Activacin de los neutrfilos a travs de FcR. La unin de bacterias opsonizadas con IgG a FcR favorece la
fosforilacin de las cadenas del FcR por protena kinasa. Adems se activa la fosfolipasa C que desdobla el fosfatidil inositol 4,5-difosfato (PIP2) en inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). La figura muestra esquemticamente la participacin
de los segundos mensajeros (IP3, Ca2+ y DAG).

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lia selectinas (L-selectinas, CD62L en leucocitos


y E-selectinas, CD62E en clulas endoteliales) y
sus ligandos, carbohidratos sialilados, son responsables del rolling de los neutrfilos sobre el
endotelio. La interaccin de los factores
quimiotcticos con sus respectivos receptores inicia el proceso de transduccin de seales en los
neutrfilos, lo que inicialmente se asocia con expresin de molculas de adhesin de la familia
integrinas, especialmente LFA-1 (CD11a-CD18)
que se une a su ligando de la superfamilia de las
inmunoglobulinas ICAM-1 (CD54) en las clulas endoteliales. Este ltimo tipo de interaccin
resulta en un marcado incremento de la adhesin
de los neutrfilos al endotelio y trmino del
rolling. Luego los neutrfilos migran entre las
clulas endoteliales al tejido.

con IgG (subclases 1 3) y/o fracciones del


complemento (C3b y/o C4b). Los neutrfilos al
igual que los monocitos y macrfagos, poseen
receptores para la regin Fc de IgG (FcR) y
para C3b y C4b (tabla 3-8). La unin de estas
opsoninas con el receptor respectivo, activa la
clula fagoctica, sta emite prolongaciones que
engloban al microorganismo. El fagosoma formado por la membrana plasmtica, posteriormente se fusiona con la membrana de los grnulos citoplasmticos que descargan su contenido enzimtico en el interior del fagosoma (figura 3-10). El DAG, a travs de la protena
kinasa C que fosforila protenas, gatilla la
degranulacin.

Fagocitosis
La endocitosis, proceso por el cual el material es introducido en la clula, puede tomar la
forma de una pinocitosis (bebiendo por clulas) y
fagocitosis (comiendo por clulas). La fagocitosis
es visible al microscopio ptico; la pinocitosis se
refiere a la ingestin de macromolculas. Ambos
procesos involucran invaginacin de la membrana celular y la formacin de vesculas o vacuolas
(fagosomas). La mayora de las clulas pueden
realizar pinocitosis, pero la fagocitosis es un proceso caracterstico de los neutrfilos, monocitos
y macrfagos, y, en mucho menor grado, de los
eosinfilos y basfilos.
La fagocitosis de los microorganismos se ve
favorecida si stos estn recubiertos (opsonizados)

Figura 3-10. Esquema de fagocitosis. Se muestra el proceso


de fagocitosis de bacterias opsonizadas. La unin de grnulos
primarios y especficos con el fagosoma forman la vacuola
digestiva. La degradacin bacteriana conduce a la formacin
de un cuerpo residual y a la expulsin (exocitosis) de componentes no degradables.

Tabla 3-8. Receptores para inmunoglobulinas y fracciones del complemento en los


granulocitos y monocitos/macrfagos.
FcRI

FcRII

FcRI

FcRII

FcRIII

C5aR

CR1

CR3

Neutrfilos
Eosinfilos
Basfilos

+
+
-

+?
-

+
+
+

+
+
+

+
+
+

+
+
+

Monocitos/
macrfagos

FcR, Receptor para IgE (I, alta afinidad; II, afinidad intermedia); Fc, Receptor para IgG (I, alta afinidad; II, afinidad intermedia; III, baja afinidad); C5aR, receptor de C5a; CR1, receptor de C3b; CR3,
receptor de iC3b.

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Antes se indic el contenido de cada uno de los tres


tipos de grnulos de los neutrfilos (tabla 3-5). As
por ejemplo los grnulos azurfilos contienen
componentes antibacterianos; tambin contienen
elementos como elastasa que puede favorecer el
movimiento de los neutrfilos al hidrolizar algunos componentes de la matriz extracelular. Los
grnulos secundarios son liberados ms fcilmente
de los neutrfilos, conteniendo entre otras molculas, algunas que activan el sistema del complemento. Tambin contienen colagenasa, que al igual
que la elastasa puede favorecer el movimiento de
las clulas fagocticas. Por otra parte, la
apolactoferrina al unir hierro puede tener un efecto antimicrobiano, entre otras razones por privar
de este elemento a las bacterias. Por su parte, la
gelatinasa contenida en los grnulos terciarios
puede participar, junto a otros componentes, en la
modificacin de la matriz extracelular durante el
desplazamiento de los neutrfilos. En otro orden,
protenas de membrana de los grnulos terciarios
y de las vesculas secretoras, pueden aumentar su
expresin en la superficie celular, despus de la
activacin.

a) Mecanismos antimicrobianos dependientes


del oxgeno. Durante la fagocitosis, proceso dependiente de energa, se produce un aumento del
consumo de oxgeno, de la oxidacin de la glucosa y de la produccin de metabolitos del oxgeno,
fenmeno tambin denominado estallido respiratorio (figura 3-11). La generacin de estos ltimos se debe a la activacin de la NADPH oxidasa
que al oxidar el NADPH reduce el oxgeno
molecular a in superxido (O-2), el que se convierte en perxido de hidrgeno (H2O2). Los
metabolitos del oxgeno pueden actuar a travs de
un mecanismo dependiente o independiente de
mieloperoxidasa (MPO), enzima presente en alta
concentracin en los grnulos primarios, los que
son degranulados al interior del fagosoma (figura
3-11). La MPO, en presencia de un in haluro
como Cl- (o Br-), transforma el H2O2, generada por
mecanismos dependientes de oxgeno pero independiente de MPO, en cido hipocloroso (HOCl),
un potente oxidante y antimicrobiano,
(antibacteriano, antifngico, antiviral y
antimicoplasma). Los radicales superxido e
hidroxilo, por s solos tienen accin microbicida.
La oxidasa dependiente de NADPH, es un
complejo multienzimtico que incluye dos protenas de membrana (de dos tipos de grnulos: vesculas secretoras y grnulos secundarios) y tres
citoslicas, cuando la clula est en reposo (figura 3-12). El componente de membrana es un
heterodmero formado por una protena de 91 kDa
(gp91phox) y una protena de 22 kDa (p22phox).
Estas protenas, junto con flavin adenin
dinucletido (FAD) forman un flavocitocromo
denominado citocromo b558. Adicionalmente en la
membrana participa una protena de unin de
nucletidos de guanina denominada rap1. La
subunidad de 91 kDa presenta el sitio de unin
para el NADPH. Ambas subunidades presentan
grupos HEME. El componente citoplasmtico est
formado por tres protenas independientes:
p40phox, p74phox y p67 phox. Adems participa
otra protena de unin de nucletidos de guanina,
rac2; en reposo una GDP y cuando la clula es
activada une GTP.
Precozmente durante la activacin, las vesculas secretoras y posteriormente los grnulos
secundarios, se fusionan con la membrana
plasmtica, la cual durante la fagocitosis se
invagina y por tanto la membrana de los
fagosomas presentar las protenas de membrana de la NADPH oxidasa. Como consecuencia
de la activacin de los neutrfilos, proceso en

Mecanismos microbicidas
Una vez fagocitados los microorganismos,
stos son destruidos por mecanismos dependientes e independientes del oxgeno, tambin denominados mecanismos oxidativos y no oxidativos,
respectivamente (tabla 3-9).
Tabla 3-9. Mecanismos antimicrobianos de
los neutrfilos
Dependientes del oxgeno
Mediados por mieloperoxidasa
cido hipocloroso (HOCl)
Independientes de mieloperoxidasa
Perxido de hidrgeno (H2O2)
In superxido (O2-)
Otros?
Independientes del Oxgeno
pH cido
Lisozima
Lactoferrina
Defensinas
Protena bactericida permeabilizante (BPI)
Protenas catinicas de los grnulos

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Figura 3-11. Mecanismos microbicidas oxidativos. Una oxidasa cataliza la reduccin de oxgeno a in superxido (O-2) a expensas del NADPH. El NADPH es regenerado a travs de la va de las hexosas. El O-2 es transformado en perxido de hidrgeno
(H2O2) y O2 por la superxido dismutasa (SOD). Reacciones posteriores que comprometen al H2O2 y al O-2, llevan a la formacin
de dos tipos de compuestos microbicidas: radicales libres altamente oxidantes (OH) o halgenos oxidados (por ejemplo: cido
hipocloroso, HOCl).

Figura 3-12. NADPH oxidasa. La oxidasa dependiente NADPH est formada por protenas de membrana (22 y 91 kDa), unidas
a flavin adenin dinucletido (FAD) y a protenas citoslicas (40, 47 y 67 kDa y Rac 2). Estas ltimas se translocan a la membrana
cuando el neutrfilo es activado.

que p47phox es fosforilada, las protenas


citoslicas son translocadas a la membrana
plasmtica, formndose y activndose el complejo NADPH oxidasa.
La enfermedad granulomatosa crnica es
una inmunodeficiencia primaria, caracterizada
por una mayor susceptibilidad a infecciones
bacterianas y fngicas. Es causada por mutaciones que producen una prdida o inactivacin
de una de las subunidades principales de la

NADPH oxidasa (p47phox, p67phox, p22phox


o p91phox).
b) Mecanismos antimicrobianos independientes del oxgeno. Estos mecanismos funcionan en ausencia de metabolitos del oxgeno, situacin que se presenta en un ambiente
anaerbico; sin embargo ambos tipos de mecanismos, oxidativos y no oxidativos, a menudo participan en forma sinrgica. En los meca-

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nismos microbicidas independientes del oxgeno participan protenas y enzimas presentes


en los grnulos citoplasmticos de los fagocitos
(tabla 3-3). Entre otros componentes de estos
mecanismos destacan: (a) la lisozima, enzima
catinica que destruye el pptidoglican de la
pared celular, principalmente de las bacterias
Gram positivas; (b) la protena bactericida
permeabilizante (BPI), protena catinica que
permeabiliza la membrana bacteriana; (c) la
catepsina G, una serino proteasa con actividad
sobre bacterias Gram negativas y (d) las
defensinas, pptidos de 29-34 aminocidos, ricos en arginina y cistena, y que presentan actividad microbicida sobre bacterias Gram positivas, Gram negativas, hongos y algunos virus.
En la figura 3-13 se muestra un resumen
de los mecanismos microbicidas durante la
fagocitosis.

Una vez muertas las bacterias en el interior


de los fagolisosomas, son degradadas por
hidrolasas cidas, que por la generacin de cido lctico durante la gliclisis, encuentran su pH
ptimo para actuar.
2.4.2. Eosinfilos. Los eosinfilos son clulas de
aproximadamente 10 m de dimetro y cuyo ncleo es generalmente bilobulado (figura 3-14) y
su citoplasma anaranjado con tincin de
hematoxilina-eosina. Representan el 1-4% de los
leucocitos sanguneos (tabla 3-2); alrededor del
99% de los eosinfilos se encuentra en los tejidos
donde llegan luego de un breve paso de aproximadamente 30 minutos por la sangre, despus de
salir de la mdula sea.

Figura 3-14. Esquema de la estructura subcelular de los


eosinfilos. Los eosinfilos son leucocitos de aproximadamente 10 m de dimetro. Presentan un ncleo bilobulado con un
nuclolo medianamente grande. En el citoplasma se observan
ribosomas, mitocondria y pequea cantidad de retculo
endoplsmico rugoso. El aparato de Golgi es pequeo. Un
hecho caracterstico de los eosinfilos son sus grnulos esfricos u ovales.

Grnulos
Los eosinfilos presentan dos tipos de grnulos en su citoplasma: grnulos especficos de
eosinfilos y grnulos pequeos. Los grnulos
especficos, aproximadamente 20 por clula, en
su centro presentan la protena bsica mayor
(MBP) y algunas citoquinas; en la matriz contienen protena catinica eosinfila (ECP),
peroxidasa eosinfila (EPO), neurotoxina derivada de eosinfilos (EDN) y algunas citoquinas.
Los grnulos pequeos que almacenan
arilsulfatasa, se encuentran en los eosinfilos
maduros.

Figura 3-13. Fagocitosis y mecanismos microbicidas. (A)


Bacteria opsonisada con IgG y C3b se une a una clula
fagoctica a travs de los respectivos ligandos (FcR y CR1).
(B) Luego de emitir pseudpodos la bacteria es fagocitada,
los grnulos azurfilos y secundarios se acercan al fagosoma
en formacin, y se estructura la NADPH oxidasa. (C) En el
fagosoma se inicia el estallido respiratorio en el que a
partir de oxgeno molecular y con participacin de la
superxido disminutasa (SOD) se genera perxido de hidrgeno (H2O2) y por accin de la mieloperoxidasa (MPO)
de los grnulos azurfilos se genera cido hipocloroso
(HOCl). Adicionalmente participan otros componentes
bactericidas (lisozima y otras protenas) de los grnulos especficos. La enzima glucosa 6 fosfato deshidrogenasa
(G 6 PD) pertenece a la va de derivacin de la hexosa
monofosfato.

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Otras molculas sintetizadas en los eosinfilos

Eosinfilos y patologas

Cuando los eosinfilos son estimulados


secretan algunos mediadores derivados de membrana: Leucotrieno C4 (LTC4), leucotrieno B4, 15HETE y PAF.
Los eosinfilos pueden sintetizar varias
citoquinas proinflamatorias; se ha descrito mRNA
para ellas: Interleuquinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-5,
IL-6, IL-10, IL-16) factores de crecimiento
(TGF, TGF, TNF, GM-CSF), Interferones
(IFN) y quimioquinas (IL-8, MIP-1 y
RANTES).

Hay varias situaciones patolgicas en que aumenta la cifra absoluta de eosinfilos en la sangre
(eosinoflia). Destacan: (a) las infecciosas parasitarias, particularmente por helmintos, en las cuales se ha observado que los eosinfilos pueden
tener una accin efectora (captulo 35) y (b) las
enfermedades alrgicas (captulos 21 y 22). Enfermedades mieloproliferativas, otras neoplasias
y algunos frmacos (Ej. Penicilina, Tetraciclina,
Nitrofurantoina) pueden asociarse con eosinfilos.
2.4.3 Basfilos. Los basfilos representan menos
del 1% de los leucocitos sanguneos (tabla 3-2).
Al igual que los otros granulocitos maduros presentan un dimetro aproximado de 10 m. En los
frotis sanguneos teidos con May-Grnwald
Giemsa, los grnulos citoplasmticos cidos que
se caracterizan por presentar un intenso color
azul violeta, casi cubren completamente el ncleo
bilobulado. La figura 3-15 muestra un esquema
de su estructura subcelular.

Receptores de membrana
Uno de los receptores ms importantes desde el punto de vista fisiopatolgico son los receptores de Fc de IgE de baja afinidad (FcRIII)
(tabla 3-8).
Acumulacin de eosinfilos en tejidos
La quimiotaxis, adhesin a clulas
endoteliales y matriz extracelular parece ser controlada por la respuesta inmune de clulas T y subsecuente liberacin de citoquinas. Las citoquinas
liberadas en procesos alrgicos son las que participan en respuestas inmunes tipo Th2 (IL-4, IL5), en cambio en la reaccin de hipersensibilidad
de tipo retardada (DTH) se encuentran citoquinas
asociadas a respuesta tipo Th1 (Ej. IL-2, IFN).
La liberacin de IL-5 por LTh2 sensibilizados luego de su estimulacin con antgeno especfico, se
puede asociar al desarrollo de eosinofilia durante
enfermedad alrgica.
Las citoquinas adems de participar en la diferenciacin de los eosinfilos a partir de los precursores, contribuyen a su acumulacin en el tejido inflamado. En esta ltima funcin participan
principalmente IL-3, IL-5, GM-CSF, PF4, LTB4,
IL-8 y RANTES.
En la adhesin a endolelio y migracin
transendotelial participan, al igual que para los
neutrfilos, las molculas de adhesin celular:
selectinas, integrinas y de la superfamilia de las
inmunoglobulinas (ver punto 2.2.1).
Algunas citoquinas (IL-3, IL-5 y GM-CSF)
prolongan la sobrevida de los eosinfilos en los
tejidos. Estas citoquinas tambin aumentan la capacidad citotxica de ellos.

Figura 3-15. Esquema de la estructura subcelular de un


basfilo. El ncleo es bilobulado y la cromatina presenta una
distribucin similar a los neutrfilos y eosinfilos. Presenta
un pequeo aparato del Golgi y retculo endoplasmtico; escaso nmero de ribosomas libres y mitocondrias.

Los basfilos son muy similares a los


mastocitos o clulas cebadas, en cuanto a la composicin de sus grnulos y a su funcin.
La diferenciacin a basfilos y mastocitos
desde clulas inmaduras (CD34+, c-kit-, FcRI-)
ocurre a travs de varias etapas en que estos y otros
marcadores de membrana se van modificando. Las
clulas cebadas maduras presentan el siguiente
fenotipo FcRI+ y c-kit+ y los basfilos son
FcRI+, c-kit-, CD23+. Adems al igual que los
eosinfilos son CD25+ y CD125+.

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En la tabla 3-10 se indican las principales protenas de membrana de los basfilos y mastocitos. Ambos tipos de clulas presentan receptores de alta afinidad para IgE (FcRI), slo los basfilos presentan
integrinas y solamente los mastocitos presentan c-kit.

Concavalina A), algunas citoquinas (ej. IL-1, MIP1). El pptido formil-met-leu-phe slo estimula
la secrecin de los basfilos.
Ambos tipos celulares participan en las etapas iniciales del proceso inflamatorio, pero en las
etapas ms avanzadas de reparacin slo lo hacen
los mastocitos. As, inicialmente ambos secretan
mediadores inflamatorios: (Histamina, IL-4,
quimioquinas; basfilos: IL-13; mastocitos:
TNF, etc.), molculas que durante el proceso van
disminuyendo. Por su parte, las clulas cebadas
durante el desarrollo del proceso siguen liberando otros mediadores, ahora antiinflamatorios (IL10, TGF-, etc.) y ms adelante, molculas que
favorecen la reparacin tisular (proteinasas, factores de crecimiento y otras citoquinas).
Varios frmacos antialrgicos y antiinflamatorios inhiben la secrecin de mediadores desde
los basfilos y mastocitos; sus acciones son mltiples y variadas. Entre ellas se incluyen: Agonistas
de B 2 , antagonistas de H 1 , corticoides y
ciclosporina A, entre otros.

Tabla 3-10. Protenas de membrana de


basfilos y clulas cebadas
Marcador
FcRI
FcRII
Integrina CD11a/18
Integrina CD11b/18
Integrina CD11c/18
IL-2R (CD25)
C-Kit (CD117)
IL-3R (CD123)
IL-3/5/GMR

Bsofilo

Mastocitos

+
+
-

+
+
+
+
+
+
+
+

3. RGANOS LINFOIDES
En las primeras etapas de maduracin participa el factor de stem cell o c-kit ligand. En
la maduracin de clulas cebadas participan
citoquinas como IL-3, IL-6. En cultivos celulares
se han descrito las CFU de basfilo y eosinfilos
(CFU- baso/eo).
En la diferenciacin de basfilos la principal
citoquina que participa es IL-3; tambin participan GM-CSF, IL-4 e IL-5. Esta ltima promueve
adems la diferenciacin de eosinfilos. El TGF, en presencia de IL-3 suprime la diferenciacin
de eosinfilos y favorece la diferenciacin de
basfilos.
Varias molculas mediadoras de inflamacin
son liberadas desde ambos tipos celulares por mecanismos mediados por unin de IgE u otros mecanismos. Ambas clulas contienen histamina,
PAF, condroitinsulfato, LTB4, LTC4, IL-4 e IL-13.
Slo en los mastocitos, xido ntrico (NO),
prostaglandinas D2 (PGD2), PGF2, tromboxano A2,
triptasa, carboxipeptidasa A, IL-5, IL-6, IL-8, IL10, TNF, TGF-, IFN. Slo en los basfilos,
MIP-1.
Varios factores pueden activar la secrecin
de mediadores de inflamacin por parte de
basfilos y clulas cebadoras. Entre ellos, la unin
de una molcula de IgE (o IgG) y su respectivo
antgeno (alergeno) a los FcRI (o FcRII),
anafilotoxinas (C3a y C5a), lectinas (ej.

Desde un punto de vista inmunolgico, los


rganos y tejidos linfoides, se pueden clasificar
en primarios y secundarios (figura 3-16). Ms recientemente se han descrito los tejidos linfoides
terciarios; parte de ellos son descritos aqu como
tejido asociado a mucosas (punto 3.2.3) y se incluye adems en este concepto el tejido linfoide
asociado a piel (ver captulo 16).
3.1. rganos linfoides primarios
En los rganos linfoides primarios, timo y
mdula sea en el hombre, las clulas linfoides
experimentan un proceso de proliferacin y diferenciacin a clulas T y clulas B, respectivamente. Este proceso no requiere presencia de antgenos
extraos (antgeno independiente). All los
linfocitos adquieren el repertorio de receptores
antignicos especficos (LT: TCR y LB: IgM e
IgD) y aprenden a distinguir entre lo propio y lo
extrao.
3.1.1. Mdula sea
En la mdula sea, a partir de la segunda
mitad del embarazo y en el resto de la vida, ocurre la diferenciacin y maduracin de los glbulos rojos, glbulos blancos y plaquetas

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Figura 3-16. rganos linfoides. Se muestran los rganos linfoides primarios, (Mdula sea y Timo) secundarios (Bazo, Ganglios
linfticos: cervicales, axilares mesentricos e inguinales), tejido asociado a mucosa (GALT: intestinal; BALT: bronquial) y amgdalas (palatinas, farngea y linguales). Adems se indica el lugar de drenaje de los linfocitos desde el conducto torcico a la sangre
(vena subclavia izquierda).

(Hematopoyesis, ver punto 2.1). Entre los


leucocitos, tiene especial inters en este caso la
maduracin de los linfocitos B.
En el hombre y otros mamferos, la mdula
sea es el tejido equivalente a la bolsa de
Fabricio, rgano en el que se diferencian los
linfocitos B en las aves; el origen de "B" se refiere a bolsa. La bolsa de Fabricio es un rgano
linfoepitelial, que corresponde a un trozo de intestino modificado, localizado cerca de la cloaca; los folculos estn en la corteza y mdula de
la bolsa.
La mdula sea se encuentra en la cavidad
medular de los huesos largos (principalmente en
las epfisis) y en los espacios existentes entre las
trabculas de los huesos esponjosos.
Histologa. La mdula sea est formada por dos
importantes compartimientos: vascular y
hematopoytico (figura 3-17).

Figura 3-17. Estructura general de la mdula sea. Se destaca el compartimiento vascular (arterias, venas y sinusoides)
y del compartimiento hematopoytico.

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Los vasos sanguneos del compartimiento


vascular forman un esqueleto estructural en la
mdula sea. La sangre que ingresa a la mdula
sea lo hace por las arterias nutricias que perforan la difisis a travs de los agujeros nutricios.
Estas arterias entran en la cavidad medular y dan
origen a la arteria longitudinal central, desde la
cual se generan pequeos vasos que irrigan tanto
la mdula como el hueso cortical. Las ramas dirigidas a la mdula descargan su sangre a capilares los cuales vacan en una extensa red de
sinusoides. Los sinusoides (45 a 80 m de dimetro) estn compuestos por
clulas
endoteliales, una lmina basal y una capa externa de clulas reticulares; estas ltimas cubren
aproximadamente el 50% de la superficie
endotelial. Estos sinusoides drenan en una vena
longitudinal central, que a su vez descarga su
contenido en venas que salen del hueso por el
conducto nutricio.
El pasaje transendotelial de clulas maduras,
desde el comportamiento hematopoytico a la sangre ocurre directamente a travs de poros de mi-

gracin transitorios (<4 m de dimetro) que se


forman en las clulas endoteliales de los
sinusoides.
El Compartimiento hematopoytico est
formado por los islotes de clulas hematopoyticas
de las diferentes lneas celulares (serie
granuloctica, serie monoctica, serie eritroblstica,
serie megacarioctica y serie linfoide), en sus distintos estadios madurativos. En clulas se ubican
entre los sinusoides, y entre stos y la cortical del
hueso.
Adems de las clulas hematopoyticas en
la mdula sea tambin existen otras clulas que
forman parte de denominado estroma medular.
Entre ellas destacan: macrfagos, clulas
reticulares y algunas clulas adiposas (figura 318). Estas clulas participan activamente en la regulacin de la hematopoyesis secretando
citoquinas y factores de maduracin.
Adicionalmente los macrfagos fagocitan ncleos
expulsados por los eritroblastos ortocromticos al
madurar a reticulocitos, clulas alteradas y clulas muertas.

Figura 3-18. Estructura histolgica de la mdula sea. La mdula sea est formada por vasos sanguneos, sinusoides, clulas
del estroma y clulas hematopoyticas. Los distintos tipos de clulas se desarrollan en islotes hematopoyticos ubicados a diferente distancia de la pared de los sinusoides, segn el linaje celular.

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La hematopoyesis implica un complejo proceso de maduracin y diferenciacin celular. A


partir de una clula pluripotencial se originan los
diferentes tipos de leucocitos (neutrfilos,
linfocitos, monocitos, eosinfilos y basfilos), glbulos rojos y plaquetas. En dicho proceso participan varias citoquinas (ver punto 2.1). Por otra parte, las molculas de adhesin celular (ver captulo
12) presentes en las clulas hematopoyticas y del
estroma, y la matriz extracelular tienen fundamental participacin en el proceso de maduracin y
focalizacin en la mdula sea. En el caso particular de los linfocitos, las clulas B maduran en la
propia mdula sea. En la figura 3-19 se muestra
esquemticamente este proceso.

llegan, en estado inmaduro, desde la mdula sea.


En el humano, el timo comienza a originarse
hacia el final de la sexta semana de gestacin. Para
el nacimiento el timo est totalmente desarrollado.
El timo es un rgano de naturaleza
linfoepitelial que se ubica en el mediastino anterosuperior, sobre los grandes vasos del corazn (figura 3-16). Su tamao y grado de desarrollo varan con la edad del individuo, alcanzando su mximo desarrollo (40 a 50 gramos), cerca de la pubertad, despus de la cual empieza a involucionar,
proceso que contina hasta avanzada edad.
Histologa. Es el nico rgano linfoide lobulado;
est formado por dos lbulos, derecho e izquierdo

Figura 3-19. Maduracin de clulas B en la mdula sea. Esquemticamente se muestra la secuencia de maduracin de las
clulas B a partir de una clula madre (stem cell); durante este proceso depende de clulas de estroma (clulas reticulares, entre
otras). Otro aspecto importante es que muchas clulas no reordenan correctamente los segmentos gnicos VDJ o VJ (ver captulo
6) y sufren apoptosis por lo que son fagocitadas por los macrfagos medulares. Las clulas B vrgenes (este proceso no ha
requerido de contacto con antgeno) pasan a la sangre a travs de los sinusoides y luego a los rganos linfoides secundarios donde
pueden tomar contacto con el antgeno para el cual presentan especificidad. Se indican los principales marcadores en diferentes
etapas de maduracin. , cadena pesada mu (IgM); k, cadena liviana de Ig; TdT, desoxinucleotidil transferasa terminal.

Respecto a las clulas T, si bien stas maduran en el timo, desde la mdula sea emigran clulas encomendadas a madurar como linfocitos T.
Usando citometra de flujo (ver captulo 43), en mdula sea, se ha detectado una subpoblacin que
coexpresa CD34 (marcador de Stem Cells), CD2,
CD7 y CD3 citoplasmtico (marcadores de lnea
T). Sin embargo, tambin se propone la existencia
de un progenitor comn para ambos linajes celulares, B y T. Otros hallazgos indican que CD44 podra participar en el "homing" de las clulas linfoides
que llegan al timo a madurar como clulas T.

unidos por tejido conectivo. Ambos lbulos estn rodeados por una cpsula de tejido conectivo;
sta emite numerosos tabiques al interior de los
lbulos subdividindolos en miles de lobulillos de
0,5-2 mm. Cada lbulo posee una zona perifrica
y ms rica en clulas, denominada corteza y la
mdula. Los tabiques llegan hasta el lmite
corticomedular (figura 3-20).
El estroma laxo, compuesto por clulas
reticulares epiteliales entreteje la corteza y la mdula. En el retculo se encuentran linfocitos,
macrfagos y clulas dendrticas interdigitantes.

3.1.2. Timo

Las Clulas reticulares epiteliales tienen un aspecto variable. Presentan prolongaciones en forma de estrella, que interaccionan entre s. En la
periferia de la corteza y alrededor de los vasos sanguneos, estas clulas conforman una capa continua de clulas planas.

La principal funcin del timo es participar en


la maduracin y diferenciacin de los linfocitos T a
partir de la proliferacin y diferenciacin de linfocitos
troncales inmunolgicamente no competentes que

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Figura 3-20. Estructura histolgica del timo. En cada lbulo del timo se pueden describir 2 regiones: corteza y mdula. En
ambas zonas, corteza y mdula tmica, existen clulas linfoides, reticulares epiteliales y macrfagos. En la corteza ocurren los
procesos de seleccin positiva y negativa de las clulas linfoides T (ver texto) en el que participan las clulas reticulares
epiteliales corticales. Las clulas linfoides a medida que maduran migran a la mdula tmica desde donde emigran a la sangre. A
medida que maduran las clulas linfoides expresan diferentes marcadores de superficie.

En la mdula existen ms clulas reticulares


epiteliales que en la corteza, conformando en la
primera los corpsculos de Hassall.
Las clulas reticulares epiteliales expresan en
su superficie molculas MHC de clase I y de clase II, las que al interaccionar con las clulas
linfoides son fundamentales en el proceso de maduracin de estos ltimos. Esto es especialmente
significativo en la corteza capsular.

llas que dejan las clulas retculo epiteliales. Las


clulas linfoides son mucho ms abundantes en la
corteza que en la mdula. En la corteza subcapsular
externa son clulas grandes ( 15 m); corresponden a linfoblastos (clulas linfoides inmaduras).
En el resto de la corteza y mdula son ms pequeos.
Despus de la pubertad, cuando el timo comienza a involucionar, pierde peso y aumenta progresivamente la proporcin de adipocitos (clulas grasas); sin embargo durante toda la vida persisten restos de parnquima. En el adulto una vez
que se ha formado un pool de clulas T
perifricas, aparentemente no es necesario la produccin de grandes cantidades de linfocitos T.
Respecto a los Vasos sanguneos, el timo
es irrigado por sangre que fluye a travs de arterias que ingresan por la cpsula, formando
arteriolas en los tabiques. Aqu se forman las
vnulas interlobulares las cuales se vacan en la
vena tmica eferente. Los capilares presentan un
endotelio rodeado de una gruesa lmina basal.
La corteza slo es irrigada por capilares, stos
participan de la llamada barrera hematotmica,
que protegera a las clulas linfoides en maduracin en la corteza tmica, contra sustancias
antignicas circulantes.

Los Macrfagos se encuentran en cantidad moderada en la corteza, pero son ms abundantes en


la mdula. Tambin expresan molculas MHC de
clase I y II.
Las Clulas dendrticas interdigitantes se encuentran en abundante cantidad en el lmite
crticomedular y en la mdula, se ubican entre el
retculo que conforman las clulas retculo
epiteliales. Al igual que estas ltimas presentan
largas prolongaciones citoplasmticas a travs de
las cuales toman contacto con los linfocitos. Al
igual que las clulas reticulares epiteliales expresan en su membrana molculas MHC clase I y II,
y participan en la maduracin de los linfocitos.
Las Clulas linfoides se localizan entre las ma-

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Fisiologa. En el timo ocurre la maduracin de


los linfocitos T, clulas que participan de la inmunidad celular e indirectamente en la inmunidad
humoral.
Clulas linfoides inmaduras llegan, desde la
mdula sea (durante la gestacin: del saco
vitelino, bazo e hgado) a la regin subcapsular
de la corteza tmica donde se diferencian a clulas
T inmaduras (timocitos). En el proceso de maduracin, desde clulas doble negativas (CD4-, CD8) y CD3- y TCR- a clulas T CD4+ (LTh) o CD8+
(LTc) y CD3+ y TCR+, las clulas linfoides se
movilizan desde la corteza a la mdula tmica.
Durante este recorrido interaccionan con clulas
reticulares epiteliales y clulas dendrticas
interdigitantes, las cuales expresan en su membrana molculas de MHC clase I y II.
En el proceso de maduracin ocurren los procesos de seleccin, positiva y negativa (ver captulo 13). En la primera, los linfocitos que a travs de
su TCR reconocen las molculas MHC propias son
seleccionados positivamente (pueden continuar el
proceso de maduracin); los otros sufren apoptosis.
Las clulas que pasan la primera etapa son sometidas a la llamada seleccin negativa, durante la cual
son eliminadas (apoptosis) las que, a travs de su
TCR, reconocen con alta afinidad antgenos propios en las molculas MHC de clase I o II de las
clulas reticulares epiteliales o clulas dendrticas
interdigitantes. Durante el proceso de maduracin
tmica sobrevive alrededor del 5% de las clulas
linfoides que proliferaron en la corteza tmica.
Las clulas T maduras, (LTc y LTh), abandonan la mdula tmica a travs de las venas que
drenan al timo.
La falta de desarrollo congnita de timo se
denomina Sndrome de DiGeorge. Estas personas
no pueden producir linfocitos T, desarrollando una
inmunodeficiencia grave (ver captulo 30).

asociado a mucosas (MALT). Los rganos secundarios, son los tejidos donde los linfocitos vrgenes (B y T) interactan con los antgenos y con
otras clulas del sistema inmune; es aqu donde se
inicia la respuesta inmune. En estos tejidos existe
un microambiente linfoide altamente organizado,
donde las clulas B y T toman contacto con el
antgeno y como consecuencia de ello se activan
y proliferan (expansin clonal), desarrollndose
dos subpoblaciones, clulas efectoras y clulas de
memoria.
3.2.1. Ganglios linfticos
Los ganglios linfticos son pequeos rganos linfoides ovales y encapsulados, de 1-3 cm de
dimetro. A diferencia de otros rganos linfoides,
estn interpuestos en el trayecto de los vasos
linfticos, actuando como filtros a travs de los
cuales pasa la linfa en su camino hacia la sangre;
entre otros elementos filtran bacterias, otros
microorganismos y otras sustancias extraas.
Los ganglios linfticos se encuentran en nmero variable en ciertas zonas del cuerpo, pero
son ms abundantes en las regiones axilar, cervical, inguinal, en las cavidades corporales (Ej.
Mesenterio) y a lo largo de los vasos mayores (figura 3-16).
Histologa. Los elementos de sostn del ganglio
linftico son: (i) cpsula: rodea al ganglio y est
compuesta de tejido conectivo, (ii) trabculas: son
prolongaciones de la cpsula hacia el interior del
parnquima ganglionar, especficamente de la corteza y (iii) tejido reticular: red tridimensional formada por clulas y fibras reticulares, suspendidas
de la cpsula y trabculas, que forma la estructura
del rgano. En uno de los bordes donde la cpsula
es ms gruesa se distingue el hilio.
El parnquima del ganglio se divide en dos
regiones: corteza y mdula (figura 3-21). La corteza, es la zona ms externa y separada en compartimientos por las trabculas. Se distinguen las
cortezas externa y profunda (o paracorteza). La
corteza externa alberga los denominados folculos
(o ndulos) linfoides primarios que son agregados esfricos de LB (vrgenes y de memoria). Estos ndulos pueden presentar un centro
germinativo, denominndose as folculos
linfoides secundarios. Estos ltimos se forman
cuando se desarrolla una respuesta inmune; en el
centro germinal se encuentran LB llamados
centroblastos. Aqu se generaran los LB de me-

3.2. rganos linfoides secundarios


Los diferentes tejidos linfoides secundarios
presentan especificidades asociadas a sus funciones, sin embargo tienen algunas caractersticas estructurales comunes: (a) presentan mecanismos
para transportar los antgenos al microambiente
linfoide; (b) tienen adaptaciones vasculares especializadas para atraer linfocitos, desde la sangre,
especialmente vrgenes; y (c) presentan regiones
donde principalmente existen LT o LB, llamadas
zona T y zona B, respectivamente.
Los rganos linfoides secundarios incluyen
los ganglios linfticos, el bazo y el tejido linfoide

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Figura 3-21. Estructura histolgica de un ganglio linftico. El ganglio posee elementos de sostn (cpsula, trabculas y tejido
reticular). Su parnquima se divide en corteza y mdula; en la corteza existe tejido linfoide organizado como folculos y en la
mdula existen cordones de tejido linfoide separados por senos medulares. Vasos linfticos aferentes y eferentes entran y salen de
los ganglios, respectivamente.

moria y clulas plasmticas (clulas efectoras de


las clulas B). La regin perifrica de los folculos
secundarios se denomina zona del manto o calota,
formada por linfocitos que estn emigrando del
centro germinal.
La corteza externa es una zona dependiente
de mdula sea o zona B. En la corteza profunda
(paracorteza) no existen folculos y est poblada
principalmente de clulas T. (zona dependiente de
timo, zona T) Las clulas presentadoras de
antgeno emigran hacia esta zona para presentar
los antgenos en molculas MHC clase II a los LTh.
Si stas se activan, ocurrir una expansin clonal
y aumentar la anchura de la paracorteza. Las clulas T recin formadas emigran hacia los senos
medulares, dejan el ganglio y van a la zona de
actividad antignica. Las vnulas de endotelio
columnar (HEV) estn localizadas en esta regin;
a travs de este tipo de epitelio los linfocitos de la
circulacin general ingresan al parnquima
ganglionar. En la interaccin de los linfocitos con

el endotelio y migracin transendotelial participan molculas de adhesin, en forma similar a lo


descrito para los neutrfilos (ver punto 2.4.1.). Los
LB que ingresan migran a la corteza y la mayora
de los LT, permanecen en la corteza profunda.
La mdula corresponde a la parte ms interna del
ganglio. Consiste en los llamados cordones
medulares constituidos por linfocitos, clulas
plasmticas y macrfagos. Estos cordones estn ubicados alrededor de los senos medulares, los que convergen a la regin del hilio donde desembocan en
los vasos linfticos eferentes. Los linfocitos de los
cordones estn en proceso de emigrar desde la corteza para entrar en los senos medulares y as va
linfticos eferentes alcanzar el conducto torcico, y
luego la circulacin general (ver punto 4).
Los vasos que llegan al ganglio se llaman
vasos linfticos aferentes y se introducen en l
por varios puntos de la superficie convexa y vacian
la linfa en el seno subcapsular. Este seno se conti-

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na con los senos corticales o paratrabeculares


(paralelos a las trabculas) los que descargan la
linfa en los senos medulares que a su vez drenan
la linfa en los vasos linfticos eferentes. stos
abandonan el ganglio por el hilio; ambos vasos
linfticos, aferentes y eferentes poseen vlvulas.
Tambin entran y salen a travs del hilio (zona
cncava del ganglio), los vasos sanguneos (arteria y vena) y nervios. Otros tejidos linfoides como
las amgdalas, el bazo y el timo tienen slo vasos
linfticos eferentes.

teza profunda y otros reclutados desde la corteza


externa pueden endocitar el antgeno, procesarlo
y presentarlo a los LTh. Por su parte, los LT CD4+
facilitan la respuesta inmune humoral, particularmente en el caso de los llamados antgenos timo
dependientes (ver captulo 5). As en la paracorteza
se generan pequeos focos de diferenciacin y
maduracin de LB a clulas plasmticas las que
secretarn anticuerpos (IgM, IgG) que llegan a la
sangre va linfa eferente. Posteriormente algunos
LTh y LB migran a los folculos primarios de la
corteza externa amplificando la respuesta inmune. All se generan linfoblastos, llamados en este
caso centroblastos. Por un proceso de maduracin
y seleccin por afinidad van siendo seleccionados los que presentan mayor afinidad por el
antgeno. Tambin ocurre aqu el fenmeno denominado cambio de clase (ver captulo 6).

Fisiologa. Entre las funciones de los ganglios


linfticos, est el filtrar la linfa que ingresa va vasos linfticos aferentes, as los macrfagos pueden
fagocitar alrededor del 90% de los antgenos que
ingresan a los ganglios. Esto causa un proceso inflamatorio con aumento de volumen del ganglio.
Adems de la fagocitosis del antgeno en los
ganglios linfticos los linfocitos B y/o T toman
contacto con los antgenos. Una respuesta inmune primaria (primer contacto con el antgeno especfico) la respuesta se inicia con activacin de
LTh vrgenes, ubicados en la corteza profunda;
aproximadamente 48 horas despus de la activacin se transforman en linfoblastos los que sufren
mitosis generndose a los 5 das un clon de LTh
efectores y de memoria. Si el agente infeccioso es
intracelular (Ej. Virus) se activan los LTc que reconocen los antgenos expresados en molculas
MHC de clase I (ver captulos 8 y 9).
Al mismo tiempo que se activa la respuesta
inmune celular los escasos LB existentes en la cor-

3.2.2 Bazo
El bazo es el rgano linfoide de mayor tamao del cuerpo (aproximadamente 150 g en adultos); est situado en el peritoneo, en la regin superior izquierda del abdomen.
El bazo est rodeado por una cpsula de tejido conectivo desde la cual parten trabculas hacia
el parnquima del rgano (figura 3-22). Por el hilio
entran la arteria esplnica y nervios, y salen por
la vena esplnica y vasos linfticos. La estructura
del rgano est dada por una red tridimensional
de fibras y clulas reticulares, conectadas a la cpsula y trabculas (similar a los ganglios linfticos).

Figura 3-22 Estructura histolgica del bazo. Una cpsula de tejido conectivo rodea al bazo; de sta se originan trabculas hacia
el parnquima. La pulpa blanca est compuesta principalmente por linfocitos. La pulpa roja la componen sinusoides venosos,
clulas y fibras reticulares, eritrocitos, macrfagos, linfocitos y granulocitos.

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La arteria esplnica se ramifica en las arterias trabeculares, las que al presentar un dimetro
de 0,2 mm dejan las trabculas y son rodeados
por linfocitos denominndose a stos vaina
linftica periarterial y al vaso, arteria central.
Luego sta pierde la vaina linftica y se subdivide en varias arterias penicilares, que entran la llamada pulpa roja (ver ms adelante). El extremo
de las arterias penicilares corresponden a capilares arteriales terminales que descargan la sangre
en los senos esplnicos. stos drenan en las venas
pequeas de la pulpa, las que van aumentando de
calibre, llegando a formar la vena esplnica, que
drena en la vena cava.
El parnquima esplnico o pulpa esplnica,
se divide en pulpa blanca y pulpa roja. La pulpa
blanca est compuesta por tejido linfoide, principalmente linfocitos, estrechamente asociados a
la arteria central, a cuyo alrededor forman la vaina linftica periarterial. En sta existen principalmente clulas T (aproximadamente 70% de CD4+
y 30% de CD8+). Las clulas B estn organizadas
en folculos, generalmente incorporados en la vaina linftica periarterial. Los folculos primarios
contienen clulas B no estimuladas y los folculos
secundarios son sitios de activacin y proliferacin de clulas B, y contienen centro germinal.
La pulpa blanca est rodeada por una delgada zona
marginal que la separa de la pulpa roja, que contiene clulas B, clulas helper, macrfagos y
clulas dendrticas interdigitantes (clulas presentadoras de antgeno).
En la zona marginal tambin se encuentran
los senos marginales; aqu es donde las clulas y
antgenos transportados por la sangre tienen acceso al parnquima del bazo. As puede ocurrir:
(i) contacto entre los antgenos y las clulas presentadoras de antgeno; (ii) los macrfagos pueden fagocitar microorganismos y clulas
senescentes; (iii) clulas T y B de la sangre pueden ingresar a la pulpa blanca; y (iv) los LTh,
reconocen antgenos presentados en molculas
MHC clase II por las clulas dentrticas
interdigitantes; esto dar lugar a activacin y proliferacin clonal en la pulpa blanca (folculo secundario).
A modo de resumen, los linfocitos se forman
en la pulpa blanca, las clulas B de memoria y clulas plasmticas en los folculos linfticos y las
subpoblaciones de clulas T en las vainas linfticas
periarteriales. Los LB y LT recin formados entran
en los senos marginales y emigran hacia el sitio
inflamatorio, o forman parte de la reserva

recirculante de linfocitos. La mayora de las clulas plasmticas emigran a la mdula sea para sintetizar y secretar anticuerpos en los senos medulares;
slo algunas se quedan en la zona marginal para
hacer lo propio en los senos marginales.
La pulpa roja est compuesta de sinusoides
venosos separados por cordones parenquimatosos,
que consisten en mallas de clulas reticulares y
fibras reticulares, en la que existen abundantes
eritrocitos, macrfagos, linfocitos, clulas
plasmticas y granulocitos. Estos macrfagos son
responsables de retirar de la circulacin los glbulos rojos y plaquetas, senescentes y alterados.
Desde el punto de vista inmune, el bazo presenta una funcin similar a los ganglios linfticos,
la diferencia fundamental radica en que el bazo es
el ms importante sitio de respuesta inmune a
antgenos circulantes y los ganglios linfticos participan en la respuesta inmune a antgenos presentes en la linfa. El concepto de respuesta inmune se refiere a la respuesta inmune innata y especfica, tanto celular (fagocitosis, activacin de clulas T) como humoral (activacin de clulas B
con la consiguiente sntesis de anticuerpos).
3.2.3 Tejido linfoide asociado a mucosa
En muchas regiones del cuerpo, el tejido
linfoide no est encapsulado como en los ganglios
linfticos y el bazo. Se trata de tejido linfoide difuso sin organizacin especial, que no se separa
con precisin del tejido conectivo vecino, pero que
presenta folculos linfoides aislados. A estos tejidos se le denomina tejido linfoide asociado a
mucosa (MALT), las localizaciones ms caractersticas son las asociadas a la mucosa intestinal
(GALT, gut) y respiratoria (BALT, broncus)
(figura 3-16); tambin existe en la mucosa
urogenital (ver captulo 16). Adems de linfocitos,
clulas que se encuentran en mayor porcentaje,
tambin se hallan linfoblastos, clulas plasmticas
y macrfagos. Los folculos de los MALT son similares a los existentes en el bazo y los ganglios
linfticos; las regiones centrales son ricas en clulas B, igual que los centros germinales.
GALT. Todo el tracto gastrointestinal contiene
MALT. Sin embargo, el intestino delgado, principalmente el leon, adems de folculos linfoides
aislados, contiene conglomerados linfoides denominados placas de Peyer. stas presentan un folculo formado por clulas B, rodeado por una
regin ms laxa de clulas T y macrfagos que

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actan como CPA. Las placas de Peyer no cuentan con vasos linfticos aferentes, pero s presentan vasos linfticos eferentes que drenan en los
ganglios linfticos mesentricos. Los linfocitos
llegan a las placas a travs de pequeas arteriolas
que son drenadas por HEV. Si bien el leon est
revestido por epitelio cilndrico simple, las zonas
adyacentes a los folculos linfoides de las placas
estn cubiertas por clulas de tipo escamoso (pequeas y anchas) llamadas clulas M, a travs de
las cuales los antgenos luminales penetran por
pinocitocis y fagocitosis. (figura 3-23)

La IgA es la clase de anticuerpo que ms activa y


eficientemente puede ser secretada a travs del
epitelio. Ello le significa una importante participacin en la defensa contra patgenos a nivel de
las vas respiratorias y del tracto intestinal. En el
intestino la produccin de IgA se inicia por el ingreso de los antgenos a las placas de Peyer, donde clulas T de regiones interfoliculares y clulas
B foliculares, son estimuladas. Algunos de los
linfocitos B se diferencian a clulas productoras
de IgA y migran a la lmina propia, ubicada bajo
el epitelio de mucosa. Las citoquinas ms importantes en el cambio de clase a isotipo IgA son el
factor de crecimiento transformante B (TGF-B) e
IL-5 (ver captulo 6). Algunas clulas B activadas
migran a los centros germinales de las placas de
Peyer, donde ocurren proliferacin de los LT y
mutaciones somticas de los genes de Ig, lo que
conduce a una mayor afinidad de los anticuerpos.
Los linfocitos productores de IgA pueden permanecer en la lmina propia o pueden migrar a otras
mucosas u rganos linfoides.
3.2.4 Amgdalas
Las amgdalas son agregados encapsulados,
de manera incompleta, de folculos linfoides. Existen 3 tipos de amgdalas: (a) palatinas: bilaterales,
localizadas en los lmites de la cavidad oral y la
faringe; (b) farngea: nica, ubicada en el techo de
la faringe nasal y (c) linguales: varias, se encuentran en superficie dorsal del tercio posterior de la
lengua (figura 13-16). Por su estratgica localizacin, las amgdalas estn directamente expuestas a
tomar contacto con antgenos inhalados e ingeridos. El parnquima de los diferentes tipos de amgdalas es similar, est conformado por folculos
linfoides ricos en clulas B, los que pueden presentar centros germinales. Reaccionan a los antgenos
formando linfocitos y estableciendo una reaccin
inflamatoria. La superficie de las amgdalas est
recubierta por epitelio, diferente en cada caso.

Figura 3-23. Participacin de las clulas M en la incorporacin de antgenos hasta las placas de Peyer. Las clulas
M, expuestas hacia el lumen intestinal, permiten el ingreso de
antgenos por pinocitosis y fagocitosis. De esta forma los
antgenos pueden tomar contacto con los linfocitos y
macrfagos de las placas de Peyer.

BALT. El tejido linfoide asociado la mucosa de


bronquios es, estructuralmente, similar a las placas de Peyer, presenta folculos ricos en clulas
B, y sectores en que existen LT y CPA. El BALT
se encuentra en los bronquios de todos los lbulos
pulmonares; se ubica principalmente en las bifurcaciones de los bronquios y bronquiolos. Al igual
que en el GALT en la zona adyacente a los
folculos linfoides el epitelio cilndrico es reemplazado por clulas M descritas en el GALT. Tampoco presentan vasos linfticos aferentes, pero s
eferentes y est ricamente vascularizado.

4. TRNSITO LINFOCITARIO
Una parte de los linfocitos formados en la
mdula sea pasa al timo, donde se diferencia a
clulas T y otra parte se diferencia a clulas B en la
propia mdula sea. Luego de adquirir en los rganos linfoides primarios, los receptores que los
caracterizan como linfocitos T (helper y

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citotxicos) y linfocitos B, las clulas linfoides vrgenes pasan a travs de la circulacin general a los
tejidos linfoides secundarios. El paso desde la sangre por las HEV se ve favorecido por molculas de
adhesin (ver captulo 12); molculas que presentan ciertas diferencias dependiendo del tipo de linfocito (virgen o de memoria) y del tejido de destino
(ganglio linftico, placas de Peyer, GUT o piel).
All toman contacto con los antgenos para los cuales presentan especificidad. En los rganos linfoides
secundarios se ubican en zonas especficas, as los
folculos linfoides son ricos en LB y la paracorteza
(de los ganglios linfticos) es rica en LT. Aqu en
los rganos linfoides secundarios se generan los
linfocitos de memoria (T y B) y efectores (linfocitos
T citotxico y clulas plasmticas Los linfocitos
salen de los ganglios linfticos a travs de los vasos linfticos eferentes, para llegar nuevamente a
la circulacin a travs del conducto torcico y conducto linftico derecho (figura 3-24).
En condiciones normales, los linfocitos estn recirculando permanentemente, lo cual proporciona una vigilancia inmunolgica ms eficiente, al permitir la presencia de todo el repertorio de
linfocitos antgeno-especficos, en diferentes partes del organismo.

LECTURAS SUGERIDAS
Austyn, J. and Wood, K., Principles of cellular
and molecular immunology, Chapter 1, Oxford
University Press, New York, 1993.
Babior, B., NADPH oxidase: An update, Blood,
93(5):1464-1476, 1999.
Bokoch, G., Chemoattractant signaling and leucocyte activation, Blood 86(5):1649-1660, 1995.
Degos, L; Linch, C.; Lwenberg, B., Textbook of
Malignant Haematology, Chapters 3, 4, Martin
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Gartner, L. y Hiatt, J., Traducido por Sapia, S.,
Histologa, texto y atlas, Captulos 10 y 12,
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Geneser, F., Histologa: sobre bases moleculares,
Captulos 10, 11 y 16, Editorial Panamericana,
2001.

Figura 3-24. Recirculacin de los linfocitos. Una vez que las clulas T y B salen de los rganos linfoides primarios como
linfocitos maduros, pasan a travs de la circulacin general a los tejidos linfoides secundarios. Desde los ganglios linfticos, salen
a travs de los vasos linfticos eferentes y vuelven a la circulacin general, fundamentalmente, por el conducto torcico.

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