DHA sebagai ajuvan dalam Modulation Status Redox

di Sel Tumor. Seperti disebutkan di atas, dalam berbagai kanker

berbagai jenis obat kemoterapi antikanker telah
terbukti lebih efektif terapi whenmarine n-3
rantai panjang PUFA yang ditambahkan ke dalam diet [38]. spesifik
Efek mechanismsbehindthese havenot sepenuhnya elucidatedyet,
butmany penelitian ilmiah menunjukkan bahwa n-3 PUFAsmay tindakan
di beberapa tingkat.

Salah satu karakteristik utama dari PUFA adalah kenyataan bahwa

mereka sangat rentan terhadap oksidasi. Memang, metilen
kelompok, terletak di antara dua ikatan ganda (-CH = CH-CH2CH = CH-), sangat rentan terhadap serangan radikal oleh
spesies reaktif yang memerlukan abstraksi hidrogen
[39]. Di antara PUFA, DHA memiliki lima metilen ini
kelompok, lebih rentan terhadap peroksidasi lipid nonenzimatik
[40]. DHA oksidasi nonenzimatik dimulai setelah
gratis serangan radikal (misalnya, O2, H2O2), yang mengakibatkan tidak stabil
negara DHA-radikal yang cepat mengalami isomerisasi dan
penataan ikatan ganda. Perubahan ini menyebabkan
pembentukan diena terkonjugasi, yang berturut-turut, setelah
oksidasi lebih lanjut, diubah menjadi hidroperoksida lipid.
Pada langkah ini, hidroperoksida lipid dapat mengikuti dua yang berbeda
cara: satu mengarah ke disintegrasi dari rantai karbon dan
membuat radikal alkoksi seperti aldehida (misalnya, malondialdehid,
MDA) dan alkana dan / atau alkena sebagai produk sampingan (misalnya,
pentana); yang lain terus rantai karbon utuh, dengan
pembentukan radikal peroksi seperti isoprostan, isofuran dan

mono atau dihidroksi Agreement [41]. Lipid peroksidasi produk,

seperti MDA, adalah molekul yang sangat beracun bagi sel,
yang mampu berinteraksi dengan basis asam nukleat untuk membentuk
beberapa adducts yang berbeda [42]. Selain itu, nonenzimatik intomembranes
peroksidasi lipid memicu peningkatan lebih lanjut
pembentukan spesies radikal dalam sel. Oleh karena itu, sebagai
diuraikan di atas, mengingat bahwa sel-sel kanker mengandung
tingkat yang lebih tinggi dari spesies reaktif dibandingkan dengan sel normal,
Kehadiran DHA dapat menyebabkan tingkat tinggi nonenzimatik
peroksidasi lipid dalam membran, yang membuat konsisten
tingkat ofROS tinggi di cells.Hossain et al. menunjukkan thatDHA
dosis-dependen dirangsang produksi spesies reaktif dan
maka membran peroksidasi lipid, di HT-29 dan Caco2 sel karsinoma kolon [43]. Selain itu, karya-karya lain menunjukkan
bahwa efek ini ditingkatkan ketika DHA diberikan di
kombinasi dengan beberapa agen kemoterapi. Dalam laporan
oleh Guffy et al., telah menunjukkan bahwa pemberian in vitro
DHA meningkatkan serapan adryamicin, sitotoksisitas terhadap
L1210 sel murine leukemia dan peningkatan lipid sel tumor
peroksidasi dan oksidatif kerusakan [44]. Penelitian lain memiliki
disorot kegiatan serupa dari DHA dalam kombinasi dengan
vincristine (VCT) agen kemoterapi. Memang, DHAwas
mampu meningkatkan VCT masuknya dan sitotoksisitas terhadap kedua
KB-3-1 manusia garis sel karsinoma serviks dan KBChR8-5 VCT varian sel tahan. Hasil yang sama yang
diamati di NCG garis sel neuroblastoma manusia dan di
NCG / VCR1 sel vincristine-tahan, di mana DHA ditingkatkan
yang vincristine kepekaan, dengan peningkatan penyerapan obat
dan peroksidasi lipid [45, 46]. Pengamatan ini menunjukkan

bahwa DHA mungkin mampu meningkatkan penyerapan

obat antikanker pada sel tahan dan masuk akal dan bahwa
yang dimasukkan DHA-dimediasi peroksidasi lipid dapat menyebabkan
untuk efek sitotoksik yang lebih besar dibandingkan dengan kemoterapi saja.
Namun, serapan obat meningkat DHA tidak terlihat di
semua model sel tumor. Bahkan, meskipun telah dibuktikan
bahwa DHA dapat meningkatkan serapan doxorubicin di
baik P388 dan P388 / DOX (tahan doxorubicin) tikus
Sel-sel leukemia [47] dan di MDA-MB-231 dan MCF-7dox
(Sel doxorubicin-tahan) karsinoma sel payudara manusia
garis, tindakan yang sama belum diamati di orangtua
MCF-7 sel karsinoma payudara manusia [48]. perbedaan ini
mungkin karena fakta bahwa garis sel yang berbeda mungkin memiliki
karakteristik selular yang berbeda, seperti pembentukan membran
dan konfigurasi. Namun, bahkan jika DHA tidak bertindak
di beberapa sel sebagai inducer serapan obat, canmake sel lebih
rentan terhadap kerusakan oksidatif yang disebabkan oleh agen eksogen.
Dengan demikian, dalam beberapa kasus, DHA dapat membuat mungkin untuk
mengatasi
ambang maksimum ROS tolerabilitas oleh sel-sel kanker,
melewati sehingga perlawanan stres oksidatif [49].

Seperti disebutkan di atas, sel-sel kanker mampu meningkatkan

ketahanan terhadap stres oksidatif dengan meningkatkan endogen mereka
pertahanan antioksidan. Pada titik ini, di laboratorium kami
kami telah menyoroti kemampuan DHA untuk menginduksi aktif
GSH ekstrusi di paca-44 garis sel pankreas [50]. Kita
mengamati bahwa intraseluler GSH secara dramatis berkurang
(Lebih dari 60%) dengan proses ekstrusi aktif setelah 6 jam

pengobatan sel dengan DHA dan bahwa, dengan adanya

dua inhibitor spesifik dilakukan dimediasi GSH ekstrusi
(Seperti cystathionine andmethionine), DHA-induced GSHextrusion
Proses terbalik. Selain itu, Ding dan Lind
menunjukkan bahwa pengobatan DHA disebabkan pengurangan 50% dari
glutathione peroxidase-4 (GPx-4) ekspresi protein dan
sitotoksisitas di lini sel kanker ovarium manusia. Bahkan,
DHA-dimediasi efek sitotoksik terbalik dengan pretreatment
dengan vitamin E, menunjukkan bahwa GPx-4 downregulation
adalah karena stres oksidatif [51]. Demikian pula, downregulation
dari defisiensi SOD-1 telah ditemukan di DHL-4 sel limfoid
baris diobati dengan DHA [31]. Dalam naskah oleh Vibet et
al., DHA-doxorubicin co-pengobatan menyebabkan peningkatan
tingkat ROS dan penurunan seiring GPx1 sitosol
Efek activity.This terdeteksi baik inMDA-MB-231 payudara
sel kanker in vitro dan in tumor mammae tikus in vivo
[52]. Selanjutnya, di antara pertahanan endogen untuk ROS,
efek Warburg (di atas disebutkan) adalah metabolisme lain
jalur diadopsi oleh sel-sel kanker. Dalam sebuah makalah yang baru-baru ini,
kami memiliki
menunjukkan bahwa meskipun metabolisme PaCa- manusia
44 baris sel kanker pankreas terutama bersandar pada glikolitik
jalur (dengan demikian melaksanakan efek Warburg), setelah
pengobatan DHA ada berlebih dari siklus Kreb
enzim, yang menunjukkan bahwa metabolisme sel kanker telah beralih
di Kreb aktivasi siklus [53].

Seperti komentar di atas, telah menjadi jelas peran

dimainkan oleh perubahan apoptosis yang terjadi selama

pengembangan penyakit neoplastik. Dengan demikian, penelitian untuk

strategi terapi mungkin melibatkan modulasi
jalur apoptosis telah menarik minat yang besar
dalam beberapa tahun terakhir. Stres oksidatif memiliki peranan penting
induksi apoptosis dan banyak agen kemoterapi
pekerjaan menghasilkan langsung atau tidak langsung ROS, yang menyebabkan
langkah kunci dalam memblokir siklus sel dan apoptosis induksi.
Apoptosis terjadi sebagian besar melalui dua mekanisme:
intrinsik dan ekstrinsik pathways.The pertama disebabkan oleh
gangguan membran mitokondria, rilis ke
kompartemen sitoplasma dari sitokrom mitokondria
c, yang pada gilirannya mengikat ke proteaseactivating apoptosis sitoplasma
Faktor (Apaf) kompleks, memicu pada awalnya
aktivasi inisiator caspase-9 dan kemudian eksekutor
caspases-3, -6, -7. Jalur kedua dimulai oleh
aktivasi reseptor kematian oleh ligan seperti FasL, diikuti
dengan perakitan DISC (Death Mendorong Signaling Complex),
yang, hidrolisis yang procaspase-8 atau -10, penyebab
caspase-8 atau -10 activation.Then, caspase-8 atau -10 aktivasi
menghasilkan aktivasi caspases pelaksana, yang akan
menjadi efektor nyata apoptosis [54]. Beberapa bukti di
literatur menyarankan peran proapoptotik DHA, baik
sendiri atau dalam kombinasi kemoterapi antikanker [17].
Efek apoptosis DHA tampaknya berlangsung melalui
kedua jalur intrinsik dan ekstrinsik [13]. Peran ini
selanjutnya ditekankan oleh fakta bahwa DHA tampaknya menjadi
inducer kuat apoptosis hanya untuk sel-sel kanker dan tidak untuk
sel-sel normal. Misalnya, ia bertindak sebagai faktor proapoptotik

dalam sel kanker usus besar, sedangkan tidak ada proapoptotik signifikan
efek diamati di NCM460 usus manusia normal
mukosa garis epitel sel [55], serta efek sitotoksik
tidak diamati dalam fibroblas kulit normal, mikrovaskuler
sel endotel dan sel mononuklear darah perifer
berasal dari donor yang sehat [56].

Pengamatan ini bisa

dijelaskan oleh fakta bahwa sel-sel normal bisa menghasilkan
jumlah disempurnakan cytoprotectivemolecules seperti lipoxins,
Resolvins dan protectins berbeda dengan sel-sel tumor yang
menghasilkan hidroperoksida lipid sitotoksik dan peroksida lainnya (seperti yang
disebutkan di atas) [57]. Ini telah dibuktikan bahwa
Tindakan proapoptotik DHA dilakukan oleh berbagai cara,
termasuk induksi peroksidasi lipid dan oksidatif
menekankan. DHA dapat cepat tergabung dalam mitokondria
membran, mengubah permeabilitas mereka dan mengurangi
potensial mitokondria membran (MMP) [58, 59]. memiliki
pernah juga melaporkan bahwa DHA sebagian besar hadir dalam mitokondria
dalam hubungan dengan cardiolipins [60]. Cardiolipinmolekul DHA diserang spesies radikal (sangat
menyajikan dalam sel kanker) dengan penurunan akibat dari
afinitas mengikat mereka untuk sitokrom c. peningkatan
pembebasan mereka serta faktor proapoptotik lainnya (misalnya,
faktor apoptosis-inducing, Smac / Diablo, Omi / HtrA2, dan
endonuklease G) dari mitokondria ke sitosol, mengarah ke
induksi aktivasi apoptosis intrinsik [61]. Sturlan
et al. menunjukkan bahwa DHA meningkatkan arsenik trioksida-induced
apoptosis di arsenik-trioksida tahan HL-60 (myeloid

leukemia), SH-1 (berbulu sel-leukemia), dan Daudi (Burkittlymphoma)

baris sel dan efek ini disebabkan oleh peningkatan
peroksidasi lipid dan pengurangan mitokondria
potensial membran. Selain itu penulis menunjukkan bahwa
efek ini terbalik dengan penambahan vitamin E [62].
Efek serupa telah ditemukan dalam pengobatan DHA-gabungan
dengan 5-fluorouracil (5-FU), oxaliplatin (OX) dan irinotecan
(IRI) di sel adenocarcinoma kolorektal manusia HT-29. Itu
Tindakan antikanker DHA, yang diamati di hadapan dosis rendah
obat kemoterapi (1 pM 5-FU, 1 MOX dan 10m
IRI), dilakukan pertama kali oleh hilangnya ofmitochondrial membran
potensial dan kemudian oleh caspase-9 aktivasi [63].