PPARs are transcription factors belonging to the super family of hormonal receptors.
Their activity is regulated by fibrates, thiazolidinediones, certain anti inflammatory
drugs and fatty acid derivatives, present in food. PPAR isoforms play a central role in
lipid homeostasis, regulating anabolic (PPARg) and catabolic (PPARa) pathways of lipid
metabolism. Additionally, these receptors participate in glucose homeostasis, influence
cellular proliferation and differentiation and participate in inflammatory processes. The
effects of PPARs on oxidative substrate partitioning suggests that they have a relevant
role in the development of obesity and insulin resistance. (Rev Md Chile 2000; 128:
437-46).
(Key-words: Diabetes mellitus; Lipid peroxidation; Obesity; Obesity in diabetes;
Peroxisome proliferators)
Recibido el 25 de enero, 2000. Aceptada versin corregida el 7 de marzo, 2000.
Laboratorio
de Biologa Molecular. Instituto de Nutricin y Tecnologa de los Alimentos INTA,
Universidad
de Chile.
1
Mdico Cirujano, PhD
2
PhD
La mantencin del balance energtico, el equilibrio entre ingesta y gasto, es un
"desafo fisiolgico" para todo ser vivo, que implica ajustar el metabolismo oxidativo y
la reserva de energa a los cambios en los requerimientos energticos y a la
disponibilidad de fuentes calricas. La condicin ideal sera que frente a un incremento
en la ingesta aumentara la oxidacin de sustratos y que frente a un dficit,
disminuyera la oxidacin de stos. La termognesis metablica, resultante del
desacoplamiento del transporte de electrones asociado a la sntesis de ATP, tiene
escasa influencia en el gasto de energa en funcin de la ingesta. As, un balance
energtico positivo conduce a la acumulacin de grasas en forma de tejido adiposo.
carboxlico de los receptores nucleares y que actan como co-activadores o corepresores de la transcripcin5. La unn del ligando induce un cambio conformacional
en el receptor nuclear, que permite el reclutamiento de los coactivadores o corepresores de la transcripcin.
FIGURA 1.
Mecanismo bsico
de accin de PPAR
La activacin de
PPAR involucra la
conversn del
receptor a una
forma
transcripcionalment
e activa. Esto
implica la unin
tanto del ligando
como de presuntos
coactivadores al
receptor y la
formacin de un
heterodmero con el
receptor del cido
retinoico. El
receptor activado
por el ligando se
une al elemento
especfico de
respuesta en el
DNA (PPRE),
controlando la
transcripcin de
genes blanco.
La identificacin de los ligandos endgenos de PPAR ha sido compleja. La activacin de
PPAR, evaluada a travs de ensayos de activacin transcripcional de un gen reportero,
no constituye una prueba irrefutable de una interaccin ligando-receptor, ya que no
permite descartar que el verdadero ligando sea un metabolito del presunto activador.
Recientemente, mediante ensayos de unn, se ha demostrado la unn de cidos
grasos marcados radioactivamente a PPAR.
Por otra parte, los ligandos exgenos han permitido discriminar los efectos funcionales
vinculados a la activacin de las isoformas de PPAR. As, PPAR es activado
preferentemente por proliferadores peroxisomales como clofibrato, WY-14.643 y LY171883. Los cidos grasos poliinsaturados (PUFAs), los eicosanoides derivados de
PUFAs esenciales, los fibratos y las drogas hipoglicemiantes del tipo de
tiazolidinedionas son activadores de PPAR6. Entre los cidos grasos, el cido linoleico
(18:2 n-6) y el cido docosahexaenoico (DHA, 22:6 n-3) son los mejores activadores
de PPAR (Figura 2): el cido araquidnico (22:4 n-6) y eicosanoides como el
leukotrieno B4 y el cido 8-hidroxieicosatetraenoico (8-HETE) tambin son activadores.
PPAR es activado por cido linoleico y por DHA, mientras que PPAR es activado por
DHA y no por el cido linoleico. Algunos compuestos derivados de la oxidacin de las
lipoprotenas de baja densidad (LDL), como el cido 13-hidroxioctadecanoico (13HODE) y el cido 15-hidroxieicosatetraenoico (15-HETE), tambin son activadores de
47,3), en relacin a los obesos sin esta mutacin. Adems, la expresn de esta
mutante en fibroblastos induce su diferenciacin hacia adipocitos y la acumulacin de
triglicridos18. (Figura 3). La mutacin Pro115Gln contrarresta el efecto antiadipognico
de la fosforilacin de PPAR2, impidiendo la fosforilacin de la Ser11419.
FIGURA 5.
Activacin de
PPAR2
dependiente e
independiente
de ligando en el
control de la
adipognesis y
de la
sensibilidad a
insulina.
Se ilustra datos
que avalan la
hiptesis que
dominios
diferentes de
PPAR seran
responsables
del control de la
adipognesis y
de la
sensibilidad a
insulina. El
dominio de
activacin
dependiente de
ligando, que se
localiza hacia el
extremo
carboxlico de
PPAR, se
asocia al
control
transcripcional
de los genes
determinantes
de
adipognesis.
En el extremo
amino de
PPAR se
distingue un
dominio de
activacin
independiente
de ligando que
es controlado
por
fosforilacin.
La mutacin
S114A que
impide la
fosforilacin se
vincula con la
reduccin en la
sensibilidad a
insulina. La
mutacin
P115Q,
presente en
individuos
obesos que no
desarrollan
diabetes,
impide la
fosforilacin de
PPAR2 en la
Ser 114.
Participacin de PPAR en otros procesos celulares. Recientemente se ha establecido
que PPAR aumenta la transcripcin de CD36, que funciona como receptor "scavenger"
para el LDL oxidado en los macrfagos. El mayor contenido de LDL oxidado resulta en
la activacin de PPAR que subsecuentemente incrementa la expresn de CD36. El
crculo vicioso que se genera, ilustrado con la Figura 6, lleva a la formacin en las
clulas espumosas (foam cells) involucradas con el proceso de ateroesclerosis38.
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