INTRODUCCIN

En la antigedad, la farmacia y la prctica mdica generalmente estaban unidas, a veces

bajo la direccin de sacerdotes, hombres y mujeres, que asistan tambin a los enfermos
mediante el uso de ritos religiosos. En el mundo, muchas personas mantienen la
estrecha asociacin entre los frmacos y la medicina con la religin y la fe.
La especializacin se produjo por primera vez en el mundo civilizado que rodeaba
Bagdad a principios del siglo IX. sta, se extendi a Europa de forma gradual como
alquimia, que con el tiempo evolucion hacia la qumica, a medida que los mdicos
empezaron a abandonar las creencias indemostrables en el mundo fsico. Muchas veces
los mdicos preparaban y prescriban medicamentos; algunos farmacuticos no slo
preparaban prescripciones sino que adems fabricaban grandes volmenes para su
comercializacin. La distincin entre el farmacutico como fabricante de medicamentos
y el mdico como terapeuta no obtuvo la aceptacin general hasta bien avanzado el
siglo
XIX.
La industria farmacutica surgi a partir de una serie de actividades diversas
relacionadas con la obtencin de sustancias utilizadas en medicina. A principios del
siglo XIX, los boticarios, qumicos o los propietarios de herbolarios obtenan partes
secas de diversas plantas, recogidas localmente o en otros continentes. Estas ltimas se
compraban a los especieros, que fundamentalmente importaban especias, pero como
negocio secundario tambin comerciaban con productos utilizados con fines
medicinales, entre ellos el opio de Persia o la ipecacuana y la corteza de quina de
Sudamrica. Los productos qumicos sencillos y los minerales se adquiran a
comerciantes
de
aceites,
gomas
y
encurtidos.
Los boticarios y qumicos fabricaban diversos preparados con estas sustancias, como
extractos, tinturas, mezclas, lociones, pomadas o pldoras. Algunos profesionales
confeccionaban mayor cantidad de preparados de la que necesitaban para su propio uso
y los vendan a granel a sus colegas.

FISIOLOGIA NORMAL DE LOS IMPULSOS NERVIOSOS

El sistema nervioso constituye el conglomerado de elementos que rigen todas nuestras
funciones tanto las de la vida de relacin (e.g., caminar, hablar, recordar, entre otras),
como las de vida vegetativa o involuntaria (e.g., respiracin, digestin, secreciones,
glndulas, entre otras). La unidad funcional del tejido nervioso es la neurona, la cual se
encuentra formada por una clula nerviosa con sus prolongaciones (dendritas y
neuritas). La neurona es,una clula con dos tipos de prolongaciones: las dentritas y la
neurita que, revestida de una vaina de mielina y formando la fibra nerviosa, se llama
propiamente cilindroeje. Esta complicada estructura est en relacin con las
importantes funciones del cilindroeje. No olvidemos que cuando ste forma parte de un
nervio sensitivo, es el encargado de llevar al sistema nervioso central las impresiones
recogidas en la periferia. S, en cambio, integra un nervio motor, llevar los impulsos
nacidos en el cerebro hasta la fibra muscular, que responder a los mismos bajo la forma
de un determinado y especfico movimiento.
FUNCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO

Excitabilidad: Interpreta toda la informacin sensora de entrada y decide cmo

debemos reaccionar
o Componentes Estructurales:
El Encfalo.
La Mdula (o Cordn) Espinal.
Conduccin
o Componentes Estructurales:
Nervios craneales.
Nervios espinales.
o Divisiones:
El Sistema Sensorial o Aferente: Receptores nerviosos en la
periferia que transmiten informacin hacia el sistema nervioso
central. Siempre mantiene informado al SNC sobre lo que est
sucediendo en y alrededor de nuestro cuerpo.
El Sistema Motor o Eferente: Dice a nuestros msculos
exactamente cundo y con qu intensidad deben actuar.
El Sistema Nervioso Somtico (Voluntario): Fibras
nerviosas que conducen impulsos desde el sistema
nervioso central hacia estructuras en la periferia
(msculos esquelticos y piel).
El Sistema Nervioso Autonmico (Involuntario): Fibras
nerviosas que transmiten impulsos desde el Sistema
Nervioso Central hacia el msculo lisos y cardaco y hacia
las glndulas.
El Sistema Nervioso Simptico
El Sistema Nervioso Parasimptico.
Integracin y Regulacin

LA NEURONA
Representan las clulas fundamentales del sistema nervioso. Es la unidad histolgica y
fisiolgica del sistema nervioso. Contienen ncleo y varias prolongaciones
citoplasmticas.
Propiedades de la Neurona
Excitabilidad
Capacidad para recibir estmulos una membrana de la clula nerviosa y estas se inicia
cuando se aplica un estmulo de intensidad adecuada (umbral) a una membrana nerviosa
polarizada. Esto produce un aumento en la permeabilidad de la membrana a los iones
de sodio (en el punto de la estimulacin). Consecuentemente, los iones atraviesan la
membrana hacia el interior de la clula (entran ms iones de los que salen). Como
resultado, se generan un cambios en el potencial elctrico de la membrana, los cuales
son: 1) despolarizacin de la membrana, 2) entrada de iones de sodio contina y 3) el
potencial de membrana se invierte (en el interior es positivo, mientras que en el exterior
es negativo). A continuacin se presentan una resumen por etapas del proceso de
excitabilidad de una membrana nerviosa:

La membrana nerviosa est polarizada.

Aplicacin de un estmulo nervioso de intensidad adecuada (umbral).
Aumenta marcadamente la permeabilidad de la membrana a los iones de sodio
(Na+) en el punto de estimulacin.
Iones atraviesan la membrana hacia el interior de la clula.
Entran ms iones de los que salen.
Cambio en el potencial elctrico de la membrana:
o Disminuye el potencial del citoplasma a partir de -70 mV. La membrana
se despolariza cuando llega a 0 mV, dado el nivel de umbral (-60 mV).
o La entrada de iones de sodio contina.
o El potencial de la membrana se invierte:
Interior: Se vuelve positivo, su voltaje equivale a +30 mV .
Exterior: Se vuelve negativo

Conductividad
Capacidad de transmitir un impulso a otra neurona o a un rgano efector (e.g.,
msculos y glndulas).
Integracin
Capacidad para integrar, coordinar y controlar las diversas funciones
biolgicas de los rganos corporales.
LA SINAPSIS: ESTRUCTURA Y FUNCIN

Al sitio de comunicacin entre dos neuronas se le conoce como sinapsis. No se trata de

un contacto directo, puesto que existe una separacin infinitesimal entre las dos clulas,
sino del punto en el que las dos clulas muestran, con el microscopio electrnico, reas
especializadas identificables tanto a nivel de la membrana celular como del interior y
donde ocurre la transferencia de informacin entre dos clulas nerviosas. En el caso de
la clula que "enva" la seal, nos referimos a la terminacin presinptica (axonal). La
neurona que recibe esa informacin representa la porcin postsinptica (dendrtica). La
parte distal del axn muestra un engrosamiento en forma de botn, en cuyo interior
podemos encontrar mitocondrias (para el aporte de energa) y pequeas vesculas que
contienen molculas de neurotransmisor (que discutiremos ms adelante). Al otro lado
hay dendritas con forma de espina, a las que la terminacin axnica puede asociarse, ya
sea en su parte terminal (cabeza) o en la unin con la dendrita principal (cuello). En
muchos casos podemos identificar esta porcin postsinptica por la presencia de una
capa ms densa localizada justo al lado opuesto de la presinapsis, como veremos ms
adelante. Este espesamiento o densidad postsinptica puede contener las sustancias
receptoras que interactan con los neurotransmisores liberados desde la presinapsis.
Existen varios tipos de sinapsis: por una parte las llamadas qumicas, que ocuparn la
mayor parte de nuestra atencin aqu, pues en ellas actan los frmacos que nos
interesan. Existen tambin las sinapsis elctricas que representan sitios donde las
membranas de las dos neuronas estn casi juntas. Es decir, no se observa (todo esto con
el microscopio electrnico) ninguna hendidura o brecha entre las clulas. En estas
sinapsis, el impulso nervioso pasa de una clula a otra manteniendo su forma elctrica,
sin pasar por una transformacin de fuerzas qumicas. En este ltimo caso, se habla de
transmisin neurohumoral. Anatmicamente, podemos referirnos a sinapsis
axodendrticas, aquellas en las que el impulso nervioso parte del cuerpo celular y viaja
hacia la periferia, para establecer comunicacin a nivel de las dendritas (que son las que
hemos mencionado); asimismo, podemos hablar de sinapsis axoaxnicas, axosomticas
(de un axn al cuerpo de una neurona) e incluso dendrodendrticas.
LA TRANSMISIN NEUROHUMORAL
Los impulsos nerviosos provocan respuestas en el msculo liso (el de los vasos y
vsceras), en el cardiaco, el esqueltico, las glndulas exocrinas (las que vacan su
contenido al exterior) y en las porciones postsinpticas de las neuronas por medio de la
liberacin de neurotransmisores qumicos especficos. El descubrimiento de esta forma
de neurotransmisin qumica modific profundamente nuestra concepcin sobre el
funcionamiento del cerebro y estableci las bases para la comprensin de los
mecanismos ntimos de los efectos farmacolgicos. Vale la pena ver un poco en detalle
el proceso seguido por los cientficos para descubrir los diferentes pasos de la
transmisin nerviosa.
La historia parece haber comenzado alrededor del ao 1700, cuando Luigi Galvani not
que las ancas de rana que colgaban de ganchos de cobre en un balcn de fierro de vez en
cuando se contraan solas, como si todava estuvieran vivas. A partir de estas
observaciones y de experimentos posteriores, Galvani concluy que la fuerza que haca
mover los msculos y que exista en el sistema nervioso era electricidad, y no los
"espritus animales", idea propuesta ms de mil aos antes por Galeno. A partir de ese
momento se utiliz la electricidad en experimentos fisiolgicos para estimular todo tipo
de tejido, y algo ms de un siglo despus se trataba de detectar y registrar (recordemos

los experimentos de Einthoven), con galvanmetros de cuerda, los impulsos cardiacos, y

que fueron los precursores de la electrocardiografa.
Entre 1898 y 1901, Lewandowsky por un lado, y Langley por otro, notaron en forma
independiente la similitud entre los efectos de la inyeccin de extractos de glndulas
suprarrenales y los de la estimulacin elctrica de nervios simpticos. Pocos aos
despus (1905), Elliot, alumno de Langley, propuso que la estimulacin elctrica de los
nervios simpticos produca la liberacin de pequeas cantidades de adrenalina, la
hormona encontrada en las glndulas suprarrenales. Tambin observ que este rgano
permaneca sensible a la adrenalina aun despus de que los nervios hubieran
degenerado. Pens entonces que existan sustancias receptoras de tipo excitador o
inhibidor en el rgano efector, y que la accin de la adrenalina dependa de cualquiera
de estas dos sustancias predominaba. En 1907, Dixon not la impresionante similitud
entre los efectos del alcaloide muscarina y los de la estimulacin del nervio vago y
propuso que este nervio liberaba una sustancia parecida a la muscarina para producir sus
efectos. Ese mismo ao Hunt describa los efectos de la acetilcolina y otros steres de la
colina. En 1914 sir Henry Dale investig las propiedades farmacolgicas de la
acetilcolina, y se sorprenda de la fidelidad con la que esta sustancia reproduca las
respuestas a la estimulacin elctrica de nervios parasimpticos. Observ adems que la
acetilcolina actuaba durante poco tiempo, por lo que propuso la existencia de otra
sustancia (una enzima) que fraccionaba a la molcula para terminar su accin.
En 1921 Otto Loewi realiz un experimento crtico: el lquido con el que haba
perfundido un corazn de rana estimulado elctricamente, y a travs del nervio vago, lo
hizo circular por un segundo corazn no estimulado. Dicha estimulacin produce
usualmente una lentificacin de la frecuencia cardiaca. Loewi not que el lquido del
primer corazn perfundido produca lentificacin de la frecuencia del segundo corazn
y dedujo que se haba liberado alguna sustancia por la estimulacin del nervio vago a
partir del corazn estimulado. Denomin a esta sustancia vagusstoffy cinco aos ms
tarde mostr que se trataba de la acetilcolina.
Tambin en 1921, Walter Cannon report que la estimulacin de los nervios simpticos
del hgado produca la liberacin de una sustancia parecida a la adrenalina que
aumentaba la presin arterial y la frecuencia cardiaca. A esta "simpatina" de Cannon se
le identific aos ms tarde como la noradrenalina, que es la adrenalina sin un grupo
metilo. As se desarrollaron los criterios para identificar el fenmeno de la transmisin
neurohumoral:
I) La demostracin de la presencia de una sustancia biolgicamente activa y de las
enzimas necesarias para su elaboracin (sntesis) en el sitio analizado.
2) La recuperacin de la sustancia a partir de perfusados (baos en donde se mantiene el
tejido) de estructuras que reciben algn tipo de nervio despus de periodos de
estimulacin de los nervios de la misma y, a la inversa, de su ausencia cuando no se
estimula.
3) La demostracin de que el compuesto, administrado exgenamente, reproduce los
mismos efectos de la estimulacin elctrica.

4) La demostracin de que tanto la respuesta a la estimulacin elctrica como aquella

producida por la administracin de la sustancia se afectan de la misma manera ante un
mismo frmaco.
Por largo tiempo se pens que cada nervio liberaba un solo tipo de neurotransmisor,
pero se ha visto que una misma neurona puede liberar varios tipos de sustancias
neuroactivas. Neuronas localizadas en varias partes del cerebro son capaces de liberar
neurotransmisores como la acetilcolina y tambin otros de carcter peptdico (es decir,
formados por aminocidos).
Veamos un poco los pasos que participan en la neurotransmisin neurohumoral, pues
stos resultan de particular importancia en farmacologa. Muchos frmacos deben sus
efectos a acciones sobre etapas particulares de la neurotransmisin.
Para que se efecte la neurotransmisin es necesario que haya conduccin del impulso
nervioso. Hablamos de conduccin cuando nos referimos al paso del impulso nervioso a
travs de un axn o de una fibra muscular. En contraste, el trmino transmisin significa
el paso del impulso nervioso a travs de una sinapsis o de una unin neuroefectora, o
sea, cuando una clula diferente a la que conduce o produce la impulsin nerviosa es
activada (as sea para inhibirse).

La conduccin axonal
Mucho de lo que sabemos actualmente sobre la transmisin del impulso nervioso se lo
debemos a los trabajos de Hodgkin y Huxley, en Inglaterra. Estos investigadores,
trabajando justo antes y despus de la Segunda guerra mundial, aprovecharon el calamar
para sus experimentos. La gran ventaja que este animal representa es que posee algunas
neuronas de gran tamao que tienen axones visibles a simple vista (esto significa
cientos de veces el tamao de un axn de mamfero). Fue en este axn gigante de
calamar donde el grupo ingls realiz sus estudios.
Como habamos dicho antes, el interior de una neurona (incluyendo su axn) tiene
menos cargas positivas que el exterior, producindose una diferencia de voltaje o
potencial elctrico en ambos lados de la membrana neuronal (aproximadamente -70
milsimas de voltio). Esto es, se encuentra polarizada, siendo el polo negativo el
interior de la clula y el positivo el exterior. Este potencial de reposo se debe a que
existen casi 40 veces ms iones del potasio al interior de la clula en relacin con el
exterior, adems de que la membrana neuronal es altamente permeable a este ion. Por
otra parte, el sodio (Na+) y el cloro (Cl-) tienen altas concentraciones en el medio
extracelular, pero la membrana es mucho menos permeable a estos iones que al potasio
(K+). Estas diferencias (gradientes) de concentracin a uno y otro lado de la membrana
son mantenidas por la presencia de bombas (para meter o sacar iones) asociadas a la
membrana. Son sistemas enzimticos asociados a sustancias productoras de energa (la
trifosfatasa que produce adenosn trifosfato (ATP), compuesto de donde se obtiene gran
parte de la energa que necesita la clula para todo tipo de funciones), que transportan
en forma activa las partculas con carga elctrica.
Cuando una fibra nerviosa es estimulada (despolarizada) se inicia un impulso nervioso o
potencial de accin. ste tiene dos fases: una fase inicial producida por la entrada
rpida de iones de sodio al interior de la clula, a travs de canales de la membrana del

axn que son sensibles al voltaje de la misma. La rpida entrada de estas cargas
positivas hacen que el valor negativo del interior de la clula en la regin estimulada,
disminuya rpidamente hacia la positividad. La segunda fase del potencial de accin
ocurre por la apertura retardada de canales potsicos que hacen que este ion salga de la
clula (recordemos que normalmente los iones de K + estn mucho ms concentrados al
interior que al exterior), contribuyendo as a una mayor despolarizacin (la falta de
polarizacin significa la ausencia de una diferencia de potencial, o sea, un valor cercano
o igual a cero voltios) de la membrana, pero tambin a una inactivacin de los canales
de sodio. Este ltimo fenmeno ya anuncia la repolarizacin membranal.

FIGURA IV.I. El potencial de accin: bases inicas. Aqu se muestra el corte de una
fibra nerviosa donde se ilustran las diferencias de concentracin de iones dentro y
fuera del citoplasma: en estado de reposo (I) el sodio (Na+) tiene mayor
concentracin fuera de la clula, mientras que el potasio (K +) es ms abundante en el
interior de la clula. Estas diferencias de concentracin inica producen un
desequilibrio elctrico: el interior de la clula es ms negativo que el exterior. Esta
electronegatividad, causada por la presencia de canales inicos y bombas o
transportadores (T) que mueven los iones de un lado a otro de la membrana, hace
que la clula sea excitable. Cuando llega el impulso nervioso (cabeza de flecha en la
porcin media de la figura), la polaridad se invierte pues el Na + entra rpidamente a
la clula, al tiempo que sale el K+, produciendo una despolarizacin: la carga de la
membrana pasa de negativa a positiva (2). La repolarizacin (el retorno al estado de
excitabilidad previo o de reposo) se logra cuando las bombas membranales (T), las
cuales funcionan por la energa proveniente de la conversin de ATP en ADP, sacan
el Na+ y vuelven a introducir el K+ (de nuevo, al estadio ilustrado en I). ste es el
proceso participante en la excitacin. En la inhibicin el ion cloro (Cl -) desempea
un papel importante, aumentando su concentracin intracelular.

El movimiento de corriente elctrica alrededor del sitio despolarizado hace que los
canales inicos situados en la vecindad tambin se activen, produciendo una cascada de
excitacin membranal, y de esta manera, la propagacin del impulso nervioso a todo lo
largo de la fibra.
ste es el mecanismo bsico por el que un potencial de accin se produce, el fonema
fundamental del cerebro, la letra mayscula del lenguaje neuronal. Cualquier sustancia
que afecte estos procesos puede ser mortal. Existen venenos que deben su accin
mortfera justamente a sus acciones sobre estas etapas de la produccin del impulso
nervioso. La tetrodotoxina, extrada de la glndula del pez globo, y la saxitoxina,
proveniente de la almeja, bloquean la primera fase del potencial de accin (el aumento
de la permeabilidad al Na+). La batracotoxina, producida por glndulas de la piel de una
rana sudamericana, produce parlisis por su efecto sobre estos mismos canales, aunque
esta vez para activarlos en forma sostenida. Otros venenos de serpiente o alacrn actan
sobre los mismos mecanismos inicos (es decir, activacin, inactivacin y sus
correspondientes: inactivacin de la activacin o activacin de la inactivacin).

La transmisin neuroefectora
Ya sea a una glndula, una fibra muscular o una sinapsis, la llegada del impulso
nervioso produce una serie de eventos pre, trans y postsinpticos sensibles a la accin
farmacolgica. Veamos qu sucede en el interior de cada uno de estos compartimientos,
para luego examinar sus interacciones.
Al compartimiento presinptico llega el potencial de accin y all se produce la
conversin de la seal elctrica en seal qumica, la cual vuelve despus a recuperar sus
propiedades elctricas. Es aqu donde, dependiendo del tipo de neurona, las molculas
del neurotransmisor se elaboran, o si lo hacen en el cuerpo neuronal, maduran para su
liberacin hacia la hendidura sinptica. En este ltimo caso se trata, generalmente, de
pptidos que se sintetizan en el soma y que son transportados por el flujo axonal (el
movimiento de sustancias a travs del axn) antergrado (hacia la periferia) hasta la
terminal sinptica. Las sustancias que se transportan hacia el soma neuronal lo hacen
por flujo axonal retrgrado.
El neurotransmisor puede almacenarse en vesculas sinpticas, pequeos reservorios
globulares que contienen receptores en su pared exterior y permiten que el
neurotransmisor se libere en sitios especficos de la terminal presinptica. Se ha hecho
la analoga de la terminal presinptica como un espacio donde las vesculas sinpticas,
as como las mitocondrias y otras estructuras subcelulares, estn flotando. Slo en un
lugar determinado de este espacio se localizan los sitios por donde el neurotransmisor
puede liberarse hacia el exterior. Como si las vesculas fueran huevos que slo pudieran
acomodarse en los huecos de sus cajas, que se encuentran en el piso de este espacio. Y
slo a travs de los huecos de estas cajas se puede descargar el contenido hacia el
exterior. En este caso, los huecos tienen receptores que reconocen los componentes de la
cscara del huevo.
La presencia de estas vesculas y de receptores en sus membranas, y de molculas de el
neurotransmisor significa que existe todo lo necesario en el interior de la terminal para
sintetizar todos estos componentes, y de mecanismos para la regulacin de esta sntesis
y de la liberacin sinptica. La terminal presinptica tiene autorreceptores que le

informan sobre los niveles del neurotransmisor en el exterior de la terminal. Si sus

niveles son elevados, la terminal puede fabricar o liberar menos. Si stos son bajos,
puede hacer lo contrario. La activacin, pues, de los autorreceptores puede tener efectos
de estimulacin o, generalmente, de inhibicin de la liberacin sinptica. La membrana
de la terminal presinptica tambin posee molculas transportadoras del mismo
neurotransmisor que ellas liberan. Es un mecanismo de recaptacin que sirve no slo
para ahorrar neurotransmisor al reutilizarlo, sino tambin contribuye a limitar sus
efectos postsinpticos.

FIGURA IV.2. La sinapsis. Es el sitio donde una clula nerviosa se comunica con
otro. Aqu se ilustran los sitios posibles de contacto: en el cuerpo celular (sinapsis
axosomticas), en las dendritas (sinapsis axodendrticas) o en el axn mismo, como
en las sinapsis axoaxnicas (figura de la izquierda). El impulso nervioso, al llegar a
la sinapsis, provoca la liberacin del neurotransmisor a partir de vesculas sinpticas,
que acta en los receptores postsinpticos.
Cuando el potencial de accin llega a la sinapsis, se produce la entrada del ion calcio
(Ca2+), que hace que las vesculas se fusionen con la membrana celular y liberen su
contenido al exterior. Este proceso se conoce como exocitosis. Normalmente hay
vesculas que estn liberando neurotransmisor todo el tiempo, produciendo los llamados
potenciales miniatura en la postsinapsis. Lo que hace el potencial de accin, mediante o
ayudado por el aumento de calcio intracelular, es provocar la liberacin del contenido
de cientos de vesculas al mismo tiempo.
Junto con el neurotransmisor se liberan otras sustancias proteicas que tambin
contribuyen a los efectos postsinpticos, quiz con una accin cuya duracin es mucho
ms prolongada que la del neurotransmisor mismo, probablemente con efectos trficos
sobre otras clulas (los efectos trficos son aquellos que favorecen la sobrevivencia, la
diferenciacin y el crecimiento celular).

Como en el caso del potencial de accin, existen frmacos cuyos efectos se deben a
estos mecanismos. As, todas las sustancias que interfieran con la entrada de calcio a la
terminal presinptica (porque actan sobre los canales inicos de este ion) se
comportarn como antagonistas de la liberacin del neurotransmisor. Todas aquellas
drogas que estimulen autorreceptores inhibitorios harn lo mismo. Y a la inversa, los
frmacos que aumenten la entrada de calcio o inhiban los autorreceptores, producirn
una estimulacin de la liberacin del neurotransmisor.
EL COMPARTIMIENTO POSTSINPTICO
Cuando el neurotransmisor liberado por la presinapsis alcanza la membrana
postsinptica se combina con receptores especficos all localizados. Entonces pueden
suceder tres cosas: a) aumentar la permeabilidad a cationes (usualmente el Na+, a veces
el Ca2+), lo que produce una despolarizacin, llamado potencial postsinptico excitador
(PPSE) o, en el caso del msculo esqueltico, potencial de placa motriz; b) aumentar la
permeabilidad membranal a aniones (molculas cargadas negativamente, como el
cloro), lo que producir una estabilizacin del potencial de membrana o incluso una
hiperpolarizacin, es decir, un potencial postsinptico inhibidor (PPSI). En otras
palabras, el potencial de reposo conservara sus valores normalmente negativos o incluso
los aumentar (vase la figura IV.I.); y c) aumentar selectivamente la permeabilidad a
iones de K+. Este aumento de la permeabilidad provoca que el K+ salga de la clula
(pues es all donde se encuentra ms concentrado), lo que conduce a una
hiperpolarizacin o estabilizacin de la membrana, o sea, a un PPSI. De esta manera, un
neurotransmisor puede excitar la membrana postsinptica (generando un PPSE) o
inhibira (con un PPSI).
Mucho de lo que conocemos sobre la sinapsis lo hemos averiguado gracias al estudio de
la unin neuroneuromuscular, llamada tambin placa motriz, esto es, el sitio donde el
nervio hace contacto con el msculo; el neurotransmisor que all se libera es la
acetilcolina. Sabemos que justo en este sitio existe una acumulacin de receptores de
esta sustancia. La ocupacin del receptor muscular da lugar a la contraccin de las
fibras musculares. El bloqueo del mismo produce parlisis. En la actualidad sabemos
que el nervio motor no slo produce contraccin muscular, sino que tambin provee al
msculo de factores necesarios para su conservacin (factores trficos). En ausencia de
ambos el msculo se atrofia (las fibras musculares van muriendo) en forma irreversible.
Como vemos, los efectos netos producidos por un neurotransmisor se deben a flujos
jnicos pasivos, de acuerdo con los gradientes de concentracin de los mismos. Los
cambios de la permeabilidad de los canales a travs de los cuales estos iones se
desplazan estn regulados por receptores especializados que se localizan en la
membrana postsinptica. Existen muchos tipos de receptores. Los que hemos
mencionado hasta ahora se conocen como receptores ionotrpicos, por su afinidad o
relacin con iones. Existen otros receptores llamados metabotrpicos, por tener relacin
con el metabolismo celular, es decir, con molculas presentes en el interior del
compartimiento postsinptico encargados de funciones intracelulares (versus las
puramente membranales de los ionotrpicos). Frecuentemente, la ocupacin de estos
receptores da lugar a movilizacin del calcio, el cual activar diversas enzimas. Esto lo
detallaremos ms adelante.

Cuando decimos receptor nos referimos a protenas. Se trata de molculas compuestas

por cadenas de aminocidos que forman enlaces entre s. Al establecer estos enlaces se
crean cavidades y protuberancias, que pueden constituir receptores para sustancias que
tengan la forma correspondiente (como un listn que se dobla sobre s mismo varias
veces). Es como si el neurotransmisor fuera una llave que pudiera abrir o cerrar una
cerradura, y sta sera una protena que acepta slo un tipo de llave. Si la llave adecuada
entra bien en la cerradura, sta podr activarla. Si esta llave slo entra un poco, impedir
que otra llave entre y, por tanto, actuar como un antagonista.
Recientemente se ha observado que los receptores ionotrpicos se organizan en familias
de protenas con semejanzas estructurales y pequeas diferencias que les permiten
interactuar con diferentes transmisores. En esta familia encontramos los receptores a la
acetilcolina, al - aminobutirato (GABA), a la glicina y a otros aminocidos que
veremos en detalle ms adelante.
El neurotransmisor termina su efecto cuando su concentracin disminuye. Esto puede
lograrse por la recaptacin del neurotransmisor en la terminal presinptica, como
habamos visto, por ataque enzimtico a nivel de la hendidura sinptica o por su
captacin por las clulas gliales, que consideraremos como parte del tercer
compartimiento sinptico: el transinptico.
EL COMPARTIMIENTO TRANSINPTICO
Consideramos este compartimiento como el espacio formado por la gla y el medio
extracelular. El espacio extracelular contiene, adems de los iones que mencionamos,
otras sustancias, como hormonas, factores trficos, pptidos, etctera.
En sus membranas la gla contiene receptores para todas estas sustancias, as como
transportadores que pueden captarlas activamente hacia el interior de la clula, donde
sern metabolizadas. Adems, la gla secreta sustancias que permiten a las neuronas
crecer y extender sus terminaciones (factores trficos y trpicos, respectivamente) hacia
el espacio extracelular. La gla se encarga tambin de formar cicatrices, en casos de
lesin y desempea un papel importante en funciones inmunolgicas en el interior del
sistema nervioso. Finalmente, la gla contribuye con la funcin de barrera
hematoenceflica. En la actualidad conocemos pocas drogas que acten especficamente
con las clulas gliales. Sabemos, por el contrario, que existen enfermedades que afectan
exclusivamente a esta poblacin celular, y son tan graves como las correspondientes a
las neuronas (la esclerosis mltiple es una de ellas). El da que descubramos sustancias
que sean especficas para este tipo de clulas, podremos actuar contra padecimientos
como los tumores gliales o interferir con la cicatrizacin anormal que puede ocurrir en
casos de traumatismos al sistema nervioso.

FISIOLOGIA NORMAL DE LOS IMPULSOS NERVIOSOS

Transmisin neuronal
La sinapsis es el proceso esencial en la comunicacin neuronal y constituye el lenguaje
bsico del sistema nervioso. Afortunadamente, las semejanzas de los mecanismos
sinpticos son mucho ms amplias que las diferencias, asociadas stas a la existencia de
distintos neurotransmisores con caractersticas particulares.

Elliot en 1904 fue el primero que sugiri la posibilidad de que la informacin era
transferida de una neurona a otra por la liberacin de una sustancia qumica desde las
fibras nerviosas; Loewi es, sin embargo, el primero que mostr la existencia de una
sustancia qumica en el lquido perfundido con la estimulacin del nervio vago y fue su
colaborador Navratil quien ms tarde demostr que esta sustancia era la acetilcolina.

Estructura de la membrana sinptica. Tomada de Siegel, G. J. (ed.): "Basic

Neurochemistry"
La sinapsis es un hecho comunicativo entre dos neuronas, una presinptica y otra
postsinptica. Es imprescindible la conduccin previa del impulso nervioso en la
neurona presinptica y particularmente, en los denominados botones terminales, que son
las ltimas estructuras de la ramificacin y diversificacin axnica de la neurona
presinptica. Esta circunstancia es el primer punto de accin para los frmacos y drogas
que afectan a la sinapsis, pues en concreto, la modificacin de la conductibilidad, aun
no siendo un fenmeno tan asequible como otras etapas de la sinapsis, es uno de los
caminos para la intervencin de anestsicos que infiltrados a distintas concentraciones
bloquean o modifican la conductibilildad.
Algunos neurotransmisores como acetilcolina (ACh), glicina, glutamato, aspartato y
cido gamma-amino butrico (GABA), tienen una actividad biolgica directa
aumentando la conductancia a ciertos iones por adherencia a canales inicos activados
en la membrana postsinptica. Otros neurotransmisores, como la noradrenalina (NA),

dopamina (DA) y serotonina (5-HT), no tienen actividad directa pero actan

indirectamente va sistemas de segundo mensajero para causar la respuesta
postsinptica. Estos sistemas implican adenosn-monofosfato-cclico (AMPc), guanidnmonofosfato-cclico (GMPc), inositol trifosfato (ITP), diacil glicerol (DAG),
prostaglandinas (Pgs), leucotrienos, epxidos y Ca++.

Tipos de protenas de transporte de membrana. Tomado de Siegel, G. J.; (ed.): "Basic

Neurochemistry"
La unin neuromuscular de los vertebrados, especialmente de los anfibios, proporciona
lugares de registro convenientes y disponibles, en los cuales la actividad elctrica
resultante de la liberacin neurotransmisora puede ser medida en largos periodos de
tiempo. Como desventaja de esta preparacin diremos que los electrodos no pueden ser
situados dentro del terminal presinptico, usando la sinapsis de calamar gigante se evita
esta limitacin. Otras preparaciones se han convertido en populares ya que los
elementos nerviosos tanto pre- como postsinticos pueden ser atravesados con xito por
microelectrodos, como son las sinapsis en lamprea, langosta y cucaracha. Tomando
como ejemplo la unin neuromuscular en rana, el tiempo de difusin es
aproximadamente de 50 microsegundos (sg) y el tiempo de respuesta del receptor
postsinptico es de aproximadamente de 150 sg. Como dato general el tiempo total
requerido con la sinapsis vara de 0.5 a 3.5 milisegundos (msg).
Otra caracterstica importante y diferencial en la neurotransmisin es que su efecto
depende de los receptores postsinpticos que lo reciben y stos al poder ser distintos
dentro de la misma neurona hacen que no sea fcil la prediccin de sus consecuencias.
Por ejemplo, Ascher y colaboradores, describen tres tipos de receptores
farmacolgicamente diferentes en la accin de los neurotransmisores tpicamente
excitatorios de nuestra corteza cerebral como el aspartato y el glutamato y son
receptores N-metil D-aspartato (NMDA) y receptores tipo no NMDA a su vez
caracterizados como receptores quiscualicos y receptores canicos. Cuando los
receptores NMDA son activados, contribuyen mnimamente a la excitacin
postsinptica ya que los canales abiertos de NMDA son rpidamente bloqueados por la
entrada de magnesio (Mg++) que inhibe el flujo de sodio (Na+) y calcio (Ca++), si son
activados los receptores no NMDA se produce una significativa disminucin del
bloqueo en los receptores NMDA al mitigar la entrada de Mg ++ y permitir por tanto la
entrada de Ca++.
La acetilcolina fue el primer neurotransmisor en ser identificado en el sistema nervioso
central (SNC). Bsico para estos estudios fue el principio de Sir Henry Dale, cuando
una neurona colinrgica o adrenrgica experimenta regeneracin, el transmisor original
es siempre restablecido y es inalterable. Un corolario del principio de Dale se aplica en
la misma neurona a las terminaciones perifricas y centrales. Eccles, extendi este
concepto a las motoneuronas espinales de mamferos, el axn motor libera ACh en la
unin neuromuscular o un axn motor colateral que se ramifica desde el axn principal
en la mdula espinal y se proyecta en las interneuronas que sucesivamente sinaptan en
el axn motor y otras motoneuronas, el neurotransmisor liberado del axn motor
colateral era ACh.
No obstante, el principio de Dale, aunque esencial para la identificacin final del
sistema nervioso, no se mantiene actualmente, ya que cada vez son ms las sustancias
que coexisten con el neurotransmisor clsico ACh, NA, DA y 5-HT como aminas
primarias, histamina, octopamina, feniletilamina, feniletanolamina y poliaminas como
putrescina, espermina y espermidina. Tambin aminocidos, cido glutmico y
asprtico, glicina, b-alanina, GABA, taurina y prolina. Otras molculas relativamente
pequeas son sugeridas como neurotransmisores; estas incluyen, Ca ++, adenosina,

adenn trifosfato (ATP), AMPc, guanidn trifosfato (GTP), GMPc, citidn trifosfato
(CTP), estrgeno, testosterona, corticosterona y varias prostaglandinas.
Actualmente el papel de pequeos pptidos como neurotransmisores tiene un desarrollo
y tratamiento principal. La sustancia P, un pptido 11-aminocido, descrita en 1931,
slo recientemente se ha reconocido como un importante neurotransmisor. El tamao
molecular va desde la carnosina y el factor de liberacin de tirotropina con 2 y 3
aminocidos respectivamente hasta la neurotensina y la somatostatinan con 13 y 14
aminocidos, respectivamente. Otros pptidos incluyen las encefalinas y endorfinas, que
podemos considerar como el opiceo y otras sustancias con especfica actuacin
endocrina como insulina, angiotensina I y II, polipptido intestinal vasoactivo,
colecistokinina, prolactina, vasopresina y oxitocina.

Modelo de biosntesis, translocacin, procesamiento y liberacin de pptidos en una

neurona peptidrgica. Tomada de Siegel, G. J. (ed.): "Basic Neurochemistry"
El nmero de sustancias consideradas neurotransmisores en este momento es, al menos
de 50 y est creciendo rpidamente. El gran nmero de sustancias reconocidas por su
actividad neurotransmisora y la diversidad funcional de las mismas hace que hablemos
de dos tipos de neurotransmisin:
1. El sistema rpido que hace referencia a la accin inmediata y breve de los
neurotransmisores clsicos.
2. El sistema lento que hace referencia a la accin aparentemente de larga duracin y la
accin moduladora de los neurotransmisores clsicos.

Una de las caractersticas ms universales de la placa neuromuscular es la presencia de

Ca++, los iones de calcio son necesarios para la transmisin a las uniones sinpticas.
Katz y Mideli usaron la preparacin de la unin neuromuscular del msculo sartorio de
la rana y perfundida por un medio deficiente en Ca ++ pero con Mg++, la estimulacin del
nervio motor fall para provocar potenciales postsinpticos excitados (EPPs) en la placa
con registros de potenciales de accin al terminal de cloruronervioso, sin embargo,
aplicando un voltaje menor perfundiendo 0.5 de calcio (CaC l2), antes del estmulo hubo
EPPs, lo que demuestra que para que se d la liberacin del transmisor, el Ca ++ debe
estar presente externamente en el terminal al tiempo que la despolarizacin llega al
terminal.
El llamado canal de Ca++ que es irreversiblemente bloqueado por w-cronotoxina es
responsable de la liberacin activada por voltaje de neurotransmisores en los terminales
de algunas neuronas. El calcio, una vez que entra en el terminal, tiene efectos
numerosos, incluida la activacin de las kinasas.
A partir de la sinapsina I de Greengard y cols., que acta como sustrato para el AMPc,
dependiente de la calmodulina y de la protena kinasa, el mecanismo se basaba en la
fosforilacin de la sinapsina I cuando el terminal nervioso se despolarizaba, y es en esas
circunstancias que se produce la liberacin y exocitosis de las vesculas con el
neurotransmisor.
Llins y cols. ponen de manifiesto que la fosforilacin de la sinapsina I rompe con la
afinidad de esta protena con las vesculas sinpticas y es entonces cuando se une a la
membrana del botn terminal para que en estas condiciones cuando el propio Ca ++
movilizado con la despolarizacin elctrica facilita la liberacin y difusin en la
hendidura sinptica del propio neurotransmisor.
Los neurotransmisores pueden alterar la excitabilidad de una clula postsinptica
cambiando el potencial de membrana y resistencia. La adherencia de un
neurotransmisor a receptores especficos, provoca un cambio en la permeabilidad
transmembrana para uno o ms iones. El efecto en el potencial postsinptico depende de
qu permeabilidades inicas se cambien. Puesto que los iones en un tejido no estn
presentes en igual concentracin a ambos lados de la membrana celular. Las
concentraciones inicas asimtricas se mantienen por la relativa impermeabilidad de la
membrana a algunos iones, y la actividad de la bomba Na +-K+. El potencial de
membrana en reposo (RMP) puede ser descrito por la ecuacin de Goldman-HodgkinKatz, la cual considera las contribuciones de Na+, K+ y Cl-, siendo el interior de las
clulas alto en K+ y bajo en Na+ y Cl-.

Canal inico dependiente del voltaje. Tomado de Siegel, G. J. (ed.): "Basic

Neurochemistry"

El aumento en la permeabilidad a cualquier in, puede ser detectable fcilmente,

midiendo su resistencia transmembrana. La permeabilidad tiene una relacin inversa
con la resistencia, la cual cae durante una respuesta asociada con un aumento en la
permeabilidad a cualquier in.
Los receptores son los componentes de una clula que tienen la capacidad de identificar
una sustancia, hormona o neurotransmisor. La actividad de los neurotransmisores es
mediada por interaccin con los miembros de un nmero limitado de familias de
receptores. Estas familias incluyen los ligandos de canales inicos de apertura, los
receptores asociados a la protena G, factor de crecimiento que tienen actividad tirosina
kinasa y los receptores esteroideos que son macromolculas intracelulares que
funcionan para transportar esteroides dentro del ncleo donde actan para modular la
actividad transcriptora.

Los ligandos de canales inicos de apertura son receptores heteromricos que contienen
mltiples subunidades. El miembro prototpico es el receptor colinrgico nicotnico
compuesto por cinco subunidades alfa 2, beta, delta y gamma. El receptor betaadrenrgico, fue el primer miembro de lo que se conoce como la superfamilia de
receptores asociados a la protena G. Los miembros de esta familia tienen secuencias y
semejanzas estructurales entre unos y otros, as como con los pigmentos rodopsina y
opsina. Se piensa que estas protenas tienen siete hlices con un terminal amino
extracelular especfico para la glucosilacin y un terminal carboxi intracelular
caracterstico de la fosforilacin.
Los miembros de la familia de receptores asociados a la protena G, actan a travs de
un mecanismo que implica la adherencia de GTP y el desplazamiento de GDP desde una
protena que se adhiere a GTP.
La modulacin de los niveles intracelulares de AMPc y los cambios en la hidrlisis
fosfoinositida son reacciones mediadas por una protena G asociada a receptores. La
terminacin de la seal implica hidrlisis enzimtica de AMPc por la fosfodiesterasa y
la conversin de GTP a GDP por la actividad expresada de GTPasa por las subunidades
alfa de varias protenas G.
En otros casos, se da la activacin mediada por el transmisor de la fosfolipasa C. Esto
produce la escisin del fosfaditil inositol bifosfato. Tanto el diaciglicerol (DAG) como
el inositol trifosfato (IP3) resultantes de esta reaccin, son activos biolgicamente. El
diacilglicerol, que contiene dos molculas de cido graso, se difunde en el plano de la
membrana y activa una enzima, la protena kinasa C. El inositol trifosfato, por otro lado,
provoca la liberacin de Ca++ desde los almacenes en el retculo endoplasmtico.
Seguramente, la mejor manera de entender lo que ocurre en un botn terminal es la
referencia al sinaptosoma, que no es otra cosa que el modelo in vitro de una sinapsis. El
sinaptosoma presenta una estructura cerrada de membrana plasmtica intacta que
mantiene una bomba de sodio activa, con el aporte energtico de glucosa, igual que en
un botn terminal; es decir, la salida de sodio (Na+) conlleva una acumulacin de
potasio (K+). Tambin mantiene los orgnulos celulares, sobre todo vesculas sinpticas
y mitocondrias. El fenmeno ms significativo quiz sea la liberacin del
neurotransmisor dependiente de calcio; de ah que en la actualidad las investigaciones
dirigidas hacia el conocimiento de los mecanismos de accin de los distintos
antagonistas del calcio constituyan uno de los grupos ms importantes en la teraputica
y prevencin de los trastornos cerebrovasculares y cardiovasculares.
Volviendo al botn terminal, podramos describir el aporte a travs de los neurotbulos
de todos aquellos sistemas enzimticos y sustratos que mantienen la actividad
energtica y funcional del sinaptosoma. Es decir, garantizan la sntesis del

neurotransmisor que se almacena en las vesculas sinpticas y es regulada a partir de su

propia disponibilidad y liberacin.

TRANSMISIN NEUROMUSCULAR
Fisiologa de la transmisin neuromuscular
La fisiologa de la transmisin neuromuscular es ms compleja de lo supuesto
inicialmente, donde los efectos inducidos por frmacos, pueden variar dependiendo de
la dosis, el momento de su administracin, la edad y condicin fsica del paciente, las
enfermedades o tratamientos coexistentes y el estado muscular. No es por tanto de
extraar la amplia variabilidad interindividual a los BNMND observada en ocasiones.
El impulso nervioso se transmite desde motoneuronas (asta ventral medular espinal o
ncleos de los pares craneales) a travs de axones altamente mielinizados. Cada axn se
ramifica en la cercana del msculo inervando numerosos miocitos (unidad motora).

En la terminal nerviosa se agrupan vesculas redondeadas que contienen acetilcolina

sintetizada a partir de colina y acetilcoenzima A mediante la colinoacetiltransferasa
Estas vesculas, ancladas por un sistema de microtbulos, se disponen limitando con una
zona engrosada de membrana plasmtica (zona activa), donde se fusionan las vesculas
para liberar el neurotransmisor
La terminal nerviosa est separada de la superficie del miocito por la hendidura
intersinptica. La superficie muscular subyacente (placa terminal) est a su vez
tachonada de numerosas invaginaciones, (hendiduras secundarias), a fin de incrementar
el rea de contacto con la terminacin nerviosa. En las zonas ms superficiales de las
hendiduras secundarias se agrupan los receptores colinrgicos, mientras que en las ms
profundas se sitan los canales de sodio. El rea de membrana plasmtica muscular que
circunda a la placa terminal (rea periunional) es muy rica en canales de
sodio.

El potencial de accin transmitido por el axn se detiene en el ltimo nodo de Ranvier

por ausencia de canales de sodio desde ese punto, despolarizndose distalmente gracias
a la entrada de calcio a travs de canales inicos de calcio voltaje dependientes. Esto
provoca la migracin de vesculas de neurotransmisor, su fusin con la membrana
plasmtica y la liberacin de acetilcolina a la hendidura intersinptica. Junto a los
canales de calcio de las zonas activas se encuentran los canales de potasio activados por
calcio, de tal modo que la hiperpolarizacin de la membrana plasmtica finaliza la
liberacin de acetilcolina. Una vez liberada a la hendidura sinptica, las molculas del
neurotransmisor que no son destruidas de modo casi instantneo por la
acetilcolinesterasa reaccionan con el receptor colinrgico nicotnico de la unin
neuromuscular.

Estos receptores suelen asociarse en parejas, y constan de 5 subunidades proteicas (a

(2),b ,d y e). Atraviesan la membrana plasmtica del miocito, configurando un canal que
permite el paso de cationes o molculas elctricamente neutras con los cambios de
configuracin (al ocuparse las 2 subunidades alfa), producindose entrada de sodio y
calcio al citoplasma y salida de potasio, generando un potencial de placa Terminal que
desencadena el inicio de la contraccin muscular. La apertura del canal es agonistadependiente y no depende del tiempo de ocupacin del sitio de unin de las subunidades
alfa por el agonista. Adems no se realiza de forma estndar, sino que puede variar en
tiempo, en intensidad (apertura o cierre graduales), en calidad (seleccionando el paso de
determinadas molculas) o incluso con apertura y cierre intermitente

El canal del sodio est est compuesto por una estructura proteica transmembrana con
un canal interior que permite el paso de iones de sodio dependiendo del estado de
activacin existente en cada momento, ya que tiene 2 reguladores de paso, que actan a
modo de puertas. En reposo tiene cerrada la puerta exterior (voltaje-dependiente) y
abierta la interior (tiempo-dependiente). Cuando se activa, la puerta voltaje
dependiente queda abierta durante la duracin del estmulo elctrico transmembrana,
permitiendo el paso de iones sodio al interior del miocito hasta que la puerta tiempodependiente se cierre. Esta ltima permanecer cerrada hasta que la puerta exterior se
cierre tambin. La activacin secuencial de los canales de sodio adyacentes extiende la
despolarizacin por la membrana del miocito.

Reposo
Prtico voltaje-dependiente
cerrado
Prtico tiempo-dependiente
Abierto

Activado
Prtico voltaje-dependiente
abierto
Prtico tiempo-dependiente
abierto

Activado
Prtico voltaje-dependiente
abierto
Prtico tiempo-dependiente
cerrado

Los receptores colinrgicos nicotnicos situados fuera de la placa terminal (receptores

extraunionales o extrasinpticos) y los receptores fetales tienen una subunidad
proteica ? en lugar de la ?. Con esto, se cambia la afinidad por los agonistas y los
antagonistas, y puede ser uno de los motivos que expliquen la variabilidad de respuesta
en los pacientes ante idnticas dosis de BNMND. As, se activan con dosis menores de
agonistas (acetilcolina, succinilcolina), sus canales interiores permanecen ms tiempo
abiertos con una conductancia inferior y son menos sensibles a los BNMND, es decir, se
necesitan proporcionalmente ms dosis que en un paciente sano para conseguir el
mismo grado de bloqueo. Esto pasa tambin paradjicamente en los deportistas, pero
por diferente motivo, ya que no tiene receptores extrasinpticos (incluso tienen menos
sinpticos de lo habitual), pero liberan gran cantidad de acetilcolina para producir
contracciones musculares vigorosas o sostenidas, y por tanto, es ms difcil de bloquear
de forma competitiva. No se conocen bien los mecanismos inductores de la expresin de
uno u otro tipo de receptores, aunque pueden influir el estado nutricional, la hipoxia, la
edad y la denervacin. El trnsito definitivo entre los 2 tipos de receptores parece
situarse en torno a los 2 aos de edad (es uno de los motivos que explican la diferente
respuesta fisiolgica ante los BNMND en los recin nacidos).
Hay tambin otros receptores y neurotransmisores que modulan la transmisin
neuromuscular, cuya funcin no est bien conocida, como los receptores presinpticos,
los receptores preunionales nicotnicos (regulacin de la liberacin del transmisor y la
regulacin del relleno del transmisor), muscarnicos (ejercen acciones inhibitorias de la
liberacin de acetilcolina), alfa- adrenrgicos (sistema de reserva para situaciones de
estrs), purinrgicos (ATP y adenosina), dopaminrgicos, NMDA (N-metil-D-aspartato)
y receptores para opioides, neuropptidos, hormonas endgenas y diversas protenas.
EPILEPSIAS

Introduccin
El anlisis de los diferentes tipos de epilepsias, y sus causas ha sido expresamente
seleccionado para ser estudiado en esta breve monografa, pues permite analizar los
mecanismos bsicos de mantenimiento de la neurona y su comunicacin con las
neuronas adyacentes. Su ubicacin, en primer lugar, se ha realizado teniendo en cuenta

que desde un punto de vista didctico permite entrever los delicados mecanismos del
funcionamiento neural y cmo en la mayora de los casos existe una base gentica para
comprender las alteraciones correspondientes a cada patologa. En el caso de las
epilepsias son las mutaciones generalmente mnimas, de la secuencia proteica de
canales inicos, ya sean dependientes de voltaje, o dependientes de ligando, sin
descartar la formacin correcta de las conexiones neuronales en el desarrollo, lo que
lleva a la aparicin de las crisis convulsivas.
Las epilepsias, de las que se han descrito hasta unas 40 variantes, se encuentran entre
los desrdenes neurolgicos ms fcilmente observables, y por ello descritos desde la
antigedad. Ya los griegos relacionaron ciertos tipos de movimientos convulsivos y
prdida del conocimiento con lesiones cerebrales, en algunos casos deducibles por la
presencia de fuertes traumatismos en la cabeza en donde las anomalas del movimiento
eran ms frecuentes en la parte contralateral del cuerpo. En la edad media los ataques
epilpticos se atribuan a posesin o influencia demonaca y habra que esperar hasta
mediados del siglo XIX para desarrollar un estudio sistemtico y cientfico de la
enfermedad, y clasificar los diferentes tipos segn su intensidad y sus causas. Hoy en
da, gracias a los avances de la gentica y la biologa molecular, se intenta asociar con
cada tipo o subtipo de epilepsia una determinada protena, generalmente con funcin en
la membrana plasmtica, cuya alteracin pueda dar cuenta de la hiperactividad y/o
prdida de control de las neuronas afectadas. Esta aproximacin no es vlida en el caso
de las epilepsias post-traumticas, en las que es la propia lesin y/o los intentos del
organismo por repararla lo que lleva a la aparicin del foco epilptico, sin necesidad de
que incidan aspectos genticos.
La farmacologa de la epilepsia ha sido uno de los grandes logros teraputicos, aun en
ausencia de un conocimiento exacto de las causas de la enfermedad. Actualmente el
arsenal de frmacos antiepilpticos disponible es inmenso y su eficacia probada, pero un
anlisis genmico de los elementos ms corrientemente implicados podra proporcionar
una perfecta exactitud en el diagnstico y la adecuacin de la teraputica a emplear.
Finalmente, el conocimiento bsico de las disfunciones que llevan a la epilepsia es el
mismo necesario para comprender mediante qu mecanismos podramos proteger los
tejidos neurales en situaciones comprometidas y actualmente muchos neuroprotectores
proceden de la farmacologa previamente desarrollada en la bsqueda de antiepilpticos.
TEORIAS SOBRE LA EPILEPSIA
LAS REDES NEURONALES
INTRODUCCIN A LAS REDES NEURONALES
Resulta irnico pensar que mquinas de computo capaces de realizar 100 millones de
operaciones en coma flotante por segundo, no sean capaces de entender el significado
de las formas visuales o de distinguir entre distintas clases de objetos. Los sistemas de
computacin secuencial, son exitosos en la resolucin de problemas matemticos o
cientficos, en la creacin, manipulacin y mantenimiento de bases de datos, en
comunicaciones electrnicas, en el procesamiento de textos, grficos y auto edicin,
incluso en funciones de control de electrodomsticos, hacindolos ms eficientes y
fciles de usar, pero definitivamente tienen una gran incapacidad para interpretar el
mundo.

Esta dificultad de los sistemas de computo que trabajan bajo la filosofa de los sistemas
secuenciales, desarrollados por Von Neuman, ha hecho que un gran nmero de
investigadores centre su atencin en el desarrollo de nuevos sistemas de tratamiento de
la informacin, que permitan solucionar problemas cotidianos, tal como lo hace el
cerebro humano; este rgano biolgico cuenta con varias caractersticas deseables para
cualquier sistema de procesamiento digital, tales como:
1. Es robusto y tolerante a fallas, diariamente mueren neuronas sin afectar su
desempeo.
2. Es flexible, se ajusta a nuevos ambientes por aprendizaje, no hay que
programarlo.
3. Puede manejar informacin difusa, con ruido o inconsistente.
4. Es altamente paralelo
5. Es pequeo, compacto y consume poca energa.
El cerebro humano constituye una computadora muy notable, es capaz de interpretar
informacin imprecisa suministrada por los sentidos a un ritmo increblemente veloz.
Logra discernir un susurro en una sala ruidosa, un rostro en un callejon mal iluminado y
leer entre lneas un discurso; lo ms impresionante de todo, es que el cerebro aprende
sin instrucciones explcitas de ninguna clase, a crear las representaciones internas que
hacen posibles estas habilidades.
Basados en la eficiencia de los procesos llevados a cabo por el cerebro, e inspirados en
su funcionamiento, varios investigadores han desarrollado desde hace ms de 30 aos la
teora de las Redes Neuronales Artificiales (RNA), las cuales emulan las redes
neuronales biolgicas, y que se han utilizado para aprender estrategias de solucin
basadas en ejemplos de comportamiento tpico de patrones; estos sistemas no requieren
que la tarea a ejecutar se programe, ellos generalizan y aprenden de la experiencia.
La teora de las RNA ha brindado una alternativa a la computacin clsica, para
aquellos problemas, en los cuales los mtodos tradicionales no han entregado resultados
muy convincentes, o poco convenientes. Las aplicaciones ms exitosas de las RNA son:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Procesamiento de imgenes y de voz

Reconocimiento de patrones
Planeamiento
Interfaces adaptivas para sistemas Hombre/mquina
Prediccin
Control y optimizacin
Filtrado de seales

Los sistemas de computo tradicional procesan la informacin en forma secuencial; un

computador serial consiste por lo general de un solo procesador que puede manipular
instrucciones y datos que se localizan en la memoria, el procesador lee, y ejecuta una a
una las instrucciones en la memoria; este sistema serial es secuencial, todo sucede en
una sola secuencia determinstica de operaciones. Las RNA no ejecutan instrucciones,
responden en paralelo a las entradas que se les presenta. El resultado no se almacena en
una posicin de memoria, este es el estado de la red para el cual se logra equilibrio. El
conocimiento de una red neuronal no se almacena en instrucciones, el poder de la red
est en su topologa y en los valores de las conexiones (pesos) entre neuronas.
Las RNA son una teora que an esta en proceso de desarrollo, su verdadera
potencialidad no se ha alcanzado todava; aunque los investigadores han desarrollado

potentes algoritmos de aprendizaje de gran valor prctico, las representaciones y

procedimientos de que se sirve el cerebro, son an desconocidas. Tarde o temprano los
estudios computacionales del aprendizaje con RNA acabarn por converger a los
mtodos descubiertos por evolucin, cuando eso suceda, muchos datos empricos
concernientes al cerebro comenzarn sbitamente a adquirir sentido y se tornarn
factibles muchas aplicaciones desconocidas de las redes neuronales.
La Red Neuronal
El sistema de neuronas biolgico esta compuesto por neuronas de entrada (censores)
conectados a una compleja red de neuronas "calculadoras" (neuronas ocultas), las
cuales, a su vez, estn conectadas a las neuronas de salidas que controlan, por ejemplo,
los msculos. La figura 6 muestra un esquema conceptual. Los censores pueden ser
seales de los odos, ojos, etc. las respuestas de las neuronas de salida activan los
msculos correspondientes. En el cerebro hay una gigantesca red de neuronas
"calculadoras" u ocultas que realizan la computacin necesaria. De esta manera similar,
una red neuronal artificial debe ser compuesta por censores del tipo mecnico o
elctrico.
1. CARACTERSTICAS PRINCIPALES DE LAS REDES NEURONALES
1.2 FUNCIONAMIENTO DE UNA NEURONA BIOLGICA
El cerebro consta de un gran nmero (aproximadamente 1011) de elementos altamente
interconectados (aproximadamente 104 conexiones por elemento), llamados neuronas.
Estas neuronas tienen tres componentes principales, las dendritas, el cuerpo de la clula
o soma, y el axn. Las dendritas, son el rbol receptor de la red, son como fibras
nerviosas que cargan de seales elctricas el cuerpo de la clula. El cuerpo de la clula,
realiza la suma de esas seales de entrada. El axn es una fibra larga que lleva la seal
desde el cuerpo de la clula hacia otras neuronas. El punto de contacto entre un axn de
una clula y una dendrita de otra clula es llamado sinpsis, la longitud de la sinpsis es
determinada por la complejidad del proceso qumico que estabiliza la funcin de la red
neuronal. Un esquema simplificado de la interconexin de dos neuronas biolgicas se
observa en la figura 1.2.1

Figura 1.2.1 Neuronas Biolgicas

Algunas de las estructuras neuronales son determinadas en el nacimiento, otra parte es
desarrollada a travs del aprendizaje, proceso en que nuevas conexiones neuronales son
realizadas y otras se pierden por completo. El desarrollo neurolgico se hace crtico
durante los primeros aos de vida. Las estructuras neuronales continan cambiando
durante toda la vida, estos cambios consisten en el refuerzo o debilitamiento de las
uniones sinpticas; por ejemplo se cree que nuevas memorias son formadas por la
modificacin de esta intensidad entre sinpsis, as el proceso de recordar el rostro de un
nuevo amigo, consiste en alterar varias sinpsis.
Como consecuencia de los primeros estudios sobre la base neural de los sistemas
mnmicos (relacionados con la memoria), se crea que el almacenamiento de la
memoria asociativa, tanto implcita como explcita, requeran de un circuito neuronal
muy complejo. Entre quienes comenzaron a oponerse a este enfoque se hallaba Donald
O. Hebb, profesor de la universidad de Milner; Hebb sugiri que el aprendizaje
asociativo podra ser producido por un mecanismo celular sencillo y propuso que las
asociaciones podran formarse por una actividad neuronal coincidente: "Cuando un
axn de la clula A excita la clula B y participa en su activacin, se produce algn
proceso de desarrollo o cambio metablico en una o en ambas clulas, de suerte que la
eficacia de A, como clula excitadora de B, se intensifica". Segn la regla Hebbiana de
aprendizaje, el que coincida la actividad de las neuronas presinpticas (suministran el
impulso de entrada) con la de las postsinpticas (reciben el impulso) es muy importante
para que se refuerce la conexin entre ellas, este mecanismo es llamado prepostasociativo, del cual puede observarse un ejemplo en la figura 1.2.2

Figura 1.2.2 Cambios asociativos de las fuerzas sinpticas durante el aprendizaje

Todas las neuronas conducen la informacin de forma similar, esta viaja a lo largo de
axones en breves impulsos elctricos, denominados potenciales de accin; los
potenciales de accin que alcanzan una amplitud mxima de unos 100 mV y duran 1
ms, son resultado del desplazamiento a travs de la membrana celular de iones de sodio
dotados de carga positiva, que pasan desde el fluido extracelular hasta el citoplasma
intracelular; la concentracin extracelular de sodio supera enormemente la
concentracin intracelular.

La membrana en reposo mantiene un gradiente de potencial elctrico de -70mv, el signo

negativo se debe a que el citoplasma intracelular est cargado negativamente con
respecto al exterior; los iones de sodio no atraviesan con facilidad la membrana en
reposo, los estmulos fsicos o qumicos que reducen el gradiente de potencial, o que
despolaricen la membrana, aumentan su permeabilidad al sodio y el flujo de este ion
hacia el exterior acenta la despolarizacin de la membrana, con lo que la
permeabilidad al sodio se incrementa ms an.
Alcanzado un potencial crtico denominado "umbral", la realimentacin positiva
produce un efecto regenerativo que obliga al potencial de membrana a cambiar de signo.
Es decir, el interior de la clula se torna positivo con respecto al exterior, al cabo de 1
ms, la permeabilidad del sodio decae y el potencial de membrana retorna a -70mv, su
valor de reposo. Tras cada explosin de actividad inica, el mecanismo de
permeabilidad del sodio se mantiene refractario durante algunos milisegundos; la tasa
de generacin de potenciales de accin queda as limitada a unos 200 impulsos por
segundo, o menos.
Aunque los axones puedan parecer hilos conductores aislados, no conducen los
impulsos elctricos de igual forma, como hilos elctricos no seran muy valiosos, pues
su resistencia a lo largo del eje es demasiado grande y a resistencia de la membrana
demasiado baja; la carga positiva inyectada en el axn durante el potencial de accin
queda disipada uno o dos milmetros ms adelante, para que la seal recorra varios
centmetros es preciso regenerar frecuentemente el potencial de accin a lo largo del
camino la necesidad de reforzar repetidamente esta corriente elctrica limita a unos 100
metros por segundo la velocidad mxima de viaje de los impulsos, tal velocidad es
inferior a la millonsima de la velocidad de una seal elctrica por un hilo de cobre.
Los potenciales de accin, son seales de baja frecuencia conducidas en forma muy
lenta, estos no pueden saltar de una clula a otra, la comunicacin entre neuronas viene
siempre mediada por transmisores qumicos que son liberados en las sinpsis. Un
ejemplo de comunicacin entre neuronas y del proceso qumico de la liberacin de
neurotransmisores se ilustra en la figura 1.2.3.

Figura 1.2.3 Comunicacin entre neuronas

Cuando un potencial de accin llega al terminal de un axn son liberados transmisores
alojados en diminutas vesculas, que despus son vertidos en una hendidura de unos 20
nanmetros de anchura que separa la membrana presinptica de la postsinptica;
durante el apogeo del potencial de accin, penetran iones de calcio en el terminal
nervioso, su movimiento constituye la seal determinante de la exocitosis sincronizada,
esto es la liberacin coordinada de molculas neurotransmisoras. En cuanto son
liberados, los neurotransmisores se enlazan con receptores postsinpticos, instando el
cambio de la permeabilidad de la membrana.
Cuando el desplazamiento de carga hace que la membrana se aproxime al umbral de
generacin de potenciales de accin, se produce un efecto excitador y cuando la
membrana resulta estabilizada en la vecindad el valor de reposo se produce un efecto
inhibidor. Cada sinpsis produce slo un pequeo efecto, para determinar la intensidad
(frecuencia de los potenciales de accin) de la respuesta cada neurona ha de integrar
continuamente hasta unas 1000 seales sinpticas, que se suman en el soma o cuerpo de
la clula.
En algunas neuronas los impulsos se inician en la unin entre el axn y el soma, y luego
se transmiten a lo largo del axn a otras clulas nerviosas. Cuando el axn est cerca de
sus clulas destino, se divide en muchas ramificaciones que forman sinpsis con el soma
o axones de otras clulas. Las sinpsis pueden ser excitatorias o inhibitorias segn el
neurotransmisor que se libere, cada neurona recibe de 10.000 a 100.000 sinpsis y su
axn realiza una cantidad similar de sinpsis.

Las sinpsis se clasifican segn su posicin en la superficie de la neurona receptora en

tres tipos: axo-somtica, axo-dendrtica, axo-axnica. Los fenmenos que ocurren en la
sinpsis son de naturaleza qumica, pero tienen efectos elctricos laterales que se
pueden medir.
En la figura 1.2.4 se visualiza el proceso qumico de una sinpsis y los diferentes
elementos que hacen parte del proceso tanto en la neurona presinptica, como en la
postsinptica.

Figura 1.2.4 Proceso qumico de una sinpsis

Las RNA no alcanzan la complejidad del cerebro, sin embargo hay dos aspectos
similares entre redes biolgicas y artificiales, primero los bloques de construccin de
ambas redes son sencillos elementos computacionales (aunque las RNA son mucho ms
simples que las biolgicas) altamente interconectados; segundo, las conexiones entre
neuronas determinan la funcin de la red.

TIPOS DE EPILEPSIAS
Los ataques epilpticos para ser considerados como tal tienen que tener el carcter de
repetitivos con una cierta periodicidad, a pesar de su amplia variabilidad y etiologa se
pueden clasificar desde el punto de vista clnico en dos grandes grupos: con ataques
parciales y ataques generalizados, lo que facilita en un primer momento su anlisis y
la tipificacin del tratamiento farmacolgico inicial. Es de destacar que en numerosas

situaciones de estrs neural, como pueden ser: escasez de oxgeno, escasez de glucosa,
txicos neurales hiperestimulantes, o incluso envenenamiento con pesticidas y otros
txicos, pueden producirse convulsiones similares a las presentes en las crisis
epilpticas. No obstante aunque sus mecanismos a nivel celular puedan ser coincidentes,
no se consideran crisis epilpticas, pues carecen de la periodicidad y repeticin que
define el estado epilptico.

Figura 1.Tipos de epilepsias. Las clasificaciones de las epilepsias pueden realizarse

de acuerdo con diversos criterios, uno de ellos se basa en la localizacin del foco
epilptico. Si este foco tiene una localizacin precisa en la corteza, desde donde se
propagan las ondas ms activas en el electroencefalograma durante un ataque epilptico,
y solamente se observa la actividad en uno de los hemisferios cerebrales, el tipo se
denomina como epilepsia parcial. Puede ocurrir que la actividad del foco se propague
hasta zonas ms profundas y desde ah vuelva a la corteza de modo generalizado, se
define este tipo como epilepsia generalizada secundaria. Si el foco no est localizado en
la corteza y se encuentra en las zonas talmicas ms profundas, las ondas de
propagacin durante el ataque epilptico alcanzan los dos hemisferios y se conoce como
epilepsia generalizada primaria.
El electroencefalograma realizado en pacientes con ataques epilpticos constituye una
valiosa herramienta de diagnstico, pues nos indica la mayor o menor actividad
elctrica en zonas especficas de la corteza cerebral. En principio los electrodos
adheridos al cuero cabelludo se colocan unos en disposicin coronal, para captar la
actividad de las diferentes secciones del cortex, y otros de modo sagital en la separacin
de los dos hemisferios cerebrales. Las actividades elctricas registradas en el
electroencefalograma proceden de la mayor o menor actividad de las terminales
sinpticas que estimulan las dendritas apicales de las clulas piramidales del cortex
cerebral.
Los ataques epilpticos parciales se originan dentro de un pequeo grupo de neuronas
conocido como foco epilptico, con localizacin en uno de los hemisferios cerebrales, la
zona ms activa del cortex puede ser localizada con la ayuda del electroencefalograma.
Si la actividad del foco es suficientemente intensa puede extenderse a otras clulas
alcanzando otras regiones cerebrales. Los caminos cerebrales que recorre no son
arbitrarios, sino que siguen las vas propias neurales que estn generalmente
organizadas en columnas verticales y estn limitados a uno de los hemisferios
cerebrales. En algunos casos este foco epilptico localizado en la corteza, al enviar la
seal hacia las zonas talmicas ms profundas, puede originar una redifusin desde
estas mismas zonas y producirse una epilepsia generalizada afectando a los dos
hemisferios.

Los ataques epilpticos generalizados se denominan as porque muestran una alteracin

de la actividad normal del cerebro en ambos hemisferios cerebrales de modo
simultneo. En este tipo de epilepsias el foco de propagacin se encuentra generalmente
en zonas ms profundas del cerebro y proviene de los circuitos subcorticales-talmicos,
que tienen una proyeccin en el cortex ms difusa.
La clasificacin inicial basada en las caractersticas observables de las convulsiones,
tanto directamente como de la informacin obtenida mediante el electroencefalograma,
es solamente una primera fase del diagnstico, pues la mayora de las epilepsias tienen
una base gentica.
Se puede generalizar que todas las protenas implicadas en lo que afecta el
mantenimiento del gradiente inico de la membrana, ya sea su funcionalidad o su
recuperacin, as como el establecimiento de los contactos sinpticos correctos y el
aislamiento de los axones, podra
llevar a la aparicin de descargas rtmicas, descontroladas, capaces de propagarse y
originar las convulsiones tpicas de la epilepsia.
Para comprender las bases genticas de la epilepsia es necesario conocer cmo funciona
una neurona y cmo establece sus contactos sinpticos, que sern analizados en el
siguiente epgrafe.
FUNCIONAMIENTO DE LAS MEMBRANAS NEURALES,
RELACIN CON LA EPILEPTOGNESIS
En cualquier ataque epilptico, sea del tipo que sea, existe siempre una actividad
incrementada en un grupo de neuronas denominadas hiperexcitables. Para explicar esta
hiperexcitabilidad neuronal es necesario conocer los mecanismos bsicos que mantienen
la funcionalidad y la integridad de la membrana plasmtica, as como los mecanismos
que regulan la zona funcional pre y post sinptica (Avanzini y Franceschetti,2003).La
membrana plasmtica de la neurona requiere para su funcin de la existencia de un
gradiente inico, es decir, de la distribucin desigual de iones a un lado y a otro de la
membrana. Fuera de la clula se encuentran los iones Na+, Ca2+ y Cl-, en mayor
concentracin, mientras que dentro de la clula es ms abundante el K+. El
mantenimiento del gradiente inico a un lado y otro de la membrana requiere de un
gasto de energa en forma de ATP, que permite funcionar a las bombas de la membrana
plasmtica, que son en realidad enzimas que intercambian iones a ambos lados de la
membrana. La ATPasa de membrana mejor conocida es la bomba sodio potasio, que
intercambia tres sodios de dentro por dos potasios de fuera por cada molcula de ATP
consumido, lo que permite restaurar el gradiente despus de una despolarizacin. Entre
los primeros compuestos utilizados en animales de experimentacin para provocar
convulsiones y as ensayar el efecto de frmacos antiepilpticos, se encontraban
sustancias que impedanla obtencin de ATP por el metabolismo aerobio, como era el
fluorocitrato que inhibe el ciclo de Krebs, lo que impeda la formacin del gradiente de
membrana. Con este mismo objetivo de impedir la restauracin del gradiente se ha
empleado la ouabaina, que es un inhibidor de la Na,K-ATPasa. Otra protena de
membrana importante en el funcionamiento neural, que puede estar alterada en algunos
tipos de epilepsias es el intercambiador Na+/H+, que permite mantener el pH
intracelular.

La propagacin del impulso elctrico en las neuronas se inicia por la apertura transitoria
de un canal de sodio dependiente de voltaje, con entrada de Na+, lo que induce la
apertura de los canales de K+ y salida de este in a favor de su gradiente. El avance de
los potenciales de accin al llegar a la zona sinptica induce la entrada de calcio
mediante los canales de calcio acoplados a voltaje y es la entrada masiva de este in la
que produce finalmente la salida mediante el mecanismo de exocitosis de los
neurotransmisores y su accin sobre la neurona postsinptica.
Los neurotransmisores cuyo papel parece relevante en la epilepsia, son aquellos que
tienen receptores ionotrpicos, es decir, que permiten la entrada a las neuronas de
diferentes iones, ya sea Na+ y/o Ca2+, produciendo una despolarizacin, o Clfavoreciendo la hiperpolarizacin de la membrana. De hecho la mayor parte de las
epilepsias idiopticas en humanos donde se ha podido identificar el gen responsable de
la enfermedad, pertenecen a mutaciones en protenas constituyentes de los canales o de
los receptores ionotrpicos, presentes en la membrana plasmtica.

Figura 2.Aspectos funcionales de la membrana plasmtica de la neurona. El correcto

funcionamiento de la membrana neuronal es esencial para la comunicacin en el sistema
nervioso y requiere de mltiples sistemas que pueden mantener, alterar o restaurar los
gradientes inicos en funcin de las seales. En primer lugar estn las bombas inicas,
que son enzimas de membrana capaces de intercambiar iones, la ms conocida es la
ATPasa Na/K, que restaura el gradiente inico despus de una despolarizacin, para
funcionar requiere energa en forma de ATP y por lo tanto de un correcto
funcionamiento del metabolismo neuronal. Las protenas, clave en la sealizacin y
responsables en mayor medida de las epilepsias de origen familiar, son los canales
inicos. Se clasifican en dos grandes grupos, segn sea el mecanismo que induce su
apertura. Si para abrirse se requiere de un neurotransmisor, al que por unirse se le
denomina de forma genrica ligando, se los conoce como canales operados por ligando,
si por el contrario para abrirse se requiere de un cambio en el potencial de la membrana
se les conoce como canales operados por voltaje. Es de destacar que cada grupo incluye
una amplia variedad de protenas, que se van a denominar segn sea la selectividad de
paso de sus iones respectivos, o el ligando que induce su apertura.

EPILEPTOGNESIS RELACIONADA CON LA NEUROTRANSMISIN

RPIDA: CANALES INICOS DEPENDIENTES DE LIGANDO Y DE
VOLTAJE
Las enfermedades hereditarias estuvieron durante muchos aos limitadas a las
enfermedades del metabolismo, conocidas como errores congnitos del metabolismo,
pero poco a poco el campo de las enfermedades hereditarias ha ido incluyendo
mutaciones de los receptores, de protenas del citoesqueleto, y ms recientemente de los
canales inicos de la membrana y otras protenas con funcin transportadora o de
diferenciacin tisular. La existencia de mutaciones en los canales inicos en las
epilepsias de origen familiar es un hecho constatado en la gran mayora de los casos,
generalmente la transmisin de la enfermedad, que se corresponde a una alteracin
monognica es autosmica dominante. En modelos de ratn en los que se han
introducido las mutaciones correspondientes a los genes humanos, o bloqueado su
funcin, se constatan los mismos o similares sntomas epilpticos. El modelo de ratn
ha sido muy til para identificar qu tipos de canales y receptores ionotrpicos son
esenciales en la generacin de disfunciones neurales que cursan con epilepsia y predecir
qu podemos encontrarnos en humanos que sufren epilepsia en un futuro.
A) Canales de sodio dependientes de voltaje
Los canales de sodio dependientes de voltaje estn constituidos por una subunidad de
gran tamao, 260kD, que es esencial para la funcin y mantiene la estructura del canal,
y dos subunidades auxiliares la 1 y 2 ( SCN1B y SCN2B) que son moduladoras.
De la subunidad existen al menos 10 genes diferentes en el genoma humano. Esta
subunidad contiene cuatro subdominios repetidos en donde cada uno de ellos contiene
seis hlices transmembranares. Para evitar el empleo de letras griegas los genes de las
subunidades alfa se denominan SCN1A al SCN10A (Sodium ChaNnel) y tienen
distribuciones tisulares, e incluso subcelulares diferentes, siendo muy abundantes en el
sistema nervioso central y perifrico, as como en msculo esqueltico. Los efectos de
cada una de sus mutaciones dependen no solamente de la gravedad de la mutacin si no
tambin de su localizacin a nivel tisular y distribucin en una clula dada. En el
sistema nervioso central se expresan abundantemente las subunidades SCN1A, SCN2A,
SCN3A que presentan hasta 85% de homologa y se encuentran consecutivamente
agrupadas en el cromosoma 2; tambin es abundante la SCN8A. Como era de esperar
todas estas subunidades son especialmente relevantes en la epileptognesis.

Figura 3.Estructura molecular del canal de sodio. Los canales de sodio estn
constituidos por varias subunidades, la ms importante y formadora del canal central
por donde pasa el sodio es la subunidad a que contiene cuatro subdominios similares
con seis hlices cada uno. Existen varias isoformas de esta subunidad que son el
producto de los genes conocidos hasta el momento como SCN1A hasta el SCN10A.
Otras subunidades necesarias para el funcionamiento del canal de sodio son las
subunidades 1 y 2, que tienen una funcin moduladora sobre el tiempo de apertura
del canal, sus genes se conocen con la denominacin SCN1B o SCN2B. En algunas
epilepsias familiares existen alteraciones en los genes SCN1A, SCN2A y tambin en el
SCN1B. Al corresponder a un fallo gentico se manifiestan como epilepsias
generalizadas primarias, cuya gravedad depende del tipo de mutacin.
Las primeras evidencias de que mutaciones en el canal de sodio estaban implicadas en
la epilepsia, provienen del estudio realizado en una familia australiana con alta
incidencia de epilepsia generalizada con crisis inducibles por la fiebre (GEFS+1) y
descubiertas en 1998 (Wallaceet al., 1998). En este caso la alteracin se encontraba no
en cualquiera de las subunidades presentes en cerebro, si no en la subunidad 1,
SCN1B. La mutacin en esta subunidad produce una protena incapaz de modular las
subunidades SCNA, que permanecen ms tiempo abiertas, permitiendo una mayor
entrada de Na+ y facilitando la despolarizacin de las membranas neurales con ms
facilidad. Esta protena es muy abundante en las zonas postsinpticas donde modula la
subunidad grande de los canales, la SCN1A.
El segundo hallazgo de mutaciones en canales sodio relacionados con epilepsias se
corresponda tambin con epilepsias generalizadas inducibles por la fiebre (GEFS+2) y
eran debidas a diversas mutaciones en el gen SCN1A, que fue el primer canal de sodio
voltaje dependiente identificado, es muy abundante en el sistema nervioso y suele tener
una localizacin eminentemente postsinptica. En las SCN1A presentes en los
individuos epilpticos con GEFS+2, las mutaciones producen canales que se recuperan
muy rpido y pueden ser activados de nuevo sin que exista el tiempo refractario entre
una apertura y la siguiente
Este mismo gen, el SCN1A, est implicado en la epilepsia mioclnica severa de la
infancia (SMEI), existen varias posibles mutaciones, pero en este caso la protena

mutada ha perdido por completo su funcin, ya sea porque el mensajero ha introducido

un codn sin sentido, o no puede leerse y ser traducido, o porque la protena est
truncada. Muchas de estas mutaciones son de novo y no existen en los padres, adems
basta con que una de las dotaciones, paterna o materna, tengan el correspondiente alelo
para que se produzca la enfermedad, lo que originara una deficiencia cuantitativa en la
protena funcional. Mutaciones en el gen SCN2A tambin aparecen en algunas
epilepsias generalizadas inducibles por la fiebre (GEF+2), en edades tempranas. Este
canal es ms abundante en la zona presinptica y las mutaciones conocidas cursan con
una entrada sostenida de sodio, lo que favorece la despolarizacin presinptica. Por el
momento no se han detectado familias con alta incidencia de epilepsia en las que estn
alterados los canales de sodio conteniendo las subunidades SCN3A y SCN8A, aunque
su expresin es muy abundante en el sistema nervioso.
Referente a los canales de sodio es necesario constatar dos aspectos importantes:
1) Que algunas epilepsias que presentan sntomas similares (GEF+) pueden ser
ocasionadas por mutaciones en genes diferentes, como es el caso con los genes:
SCN1A, SCN2A, SCN1B.
2) Que mutaciones de un mismo gen, pero con diferente localizacin en la secuencia,
y dependiendo de su gravedad, pueden producir distintos tipos de epilepsias, a tenor
de los sntomas, como son las diversas mutaciones conocidas del gen SCN1A
(GEF+2, SMEI).
B) Canales de potasio dependientes de voltaje
Existen mltiples tipos de canales de potasio que se diferencian en su estructura,
mecanismos de activacin, mecanismos de regulacin y farmacologa. El amplio
conocimiento de estos canales se debe al esfuerzo del grupo dirigido por Roderick
McKinnon de la Universidad Rockefeller de Nueva York, quien ha sido galardonado
con el Premio Nobel de qumica del ao 2003. Desde el punto de vista de la estructura,
los canales de potasio tienen una gran variabilidad, lo que se utiliza para realizar una
primera clasificacin, en primer lugar los que contienen seis hlices transmembranares,
con la invaginacin que forma parte del poro, se requieren cuatro de estas unidades para
formar el tetrmero funcional, de hecho la estructura es similar a uno de los
subdominios de la subunidad alfa del canal de sodio o calcio. Existen otros
constituyentes del canal de potasio que son aparentemente mucho ms simples, pues
contienen solamente dos hlices transmembrana y los elementos del poro, as como
otros con cuatro hlices en donde existen dos elementos para formar el poro. Estos
canales de potasio, aparentemente ms simples, suelen estar unidos a elementos
reguladores de gran tamao, baste recordar aqu loscanales de potasio dependientes de
ATP que regulan la secrecin de insulina en las clulas beta pancreticas, los cuales son
regulados por la subunidad de gran tamao sensible a las sulfonilureas
hipoglucemiantes y todos sus anlogos. Centrndonos en los canales de potasio con ms
inters en las epilepsias, nos encontramos con los canales dependientes de voltaje
denominados Kv y los denominados KCNQ. Todos ellos tienen una estructura 6 hlices
transmembrana y un elemento formador de poro, necesitando formar un tetrmero para
ser funcionales.

Figura 4.Estructura molecular del canal de potasio dependiente de voltaje. Es

importante sealar la gran diversidad de canales de potasio existentes en nuestro
organismo. La clasificacin se realiza segn el nmero de hlices transmembrana y
elementos formadores de poro. En las epilepsias familiares, por el momento, solamente
se han demostrado mutaciones en los canales de potasio dependientes de voltaje que
tienen una estructura general de seis hlices transmembranares y un elemento formador
de poro por subunidad, necesitndose cuatro de estas subunidades para formar un canal
funcional. Los genes para los que se han encontrado mutaciones son el KCN1A
y los de la familia KCNQ (KCNQ2 y KCNQ3).
La familia de canales de tipo Kv contiene muchos miembros, pero hasta el momento
para el nico que se ha encontrado una relacin con posibles convulsiones, es el
KCN1A, que se encuentra implicado en la recuperacin del potencial de accin, la
prdida de funcin de este canal se traduce curiosamente en una entrada ms prolongada
de sodio, al no poder contrarrestar la entrada de este in (Biervertet al., 1998). En
ratones con inactivacin dirigida especficamente a este gen se producen convulsiones
espontneas desde escasas semanas de vida hasta el final. En humanos las mutaciones
de este gen resultan en episodios de ataxia y una predisposicin a sufrir convulsiones,
aunque no se observan las crisis convulsivas repetidas en las epilepsias clsicas. El otro
tipo de canales KCNQ, es tambin una amplia familia, cuyos miembros tienen la
caracterstica de controlar la excitabilidad neuronal a travs de la corriente denominada
de tipo M, que controla el lmite inferior del umbral para excitar la membrana y la
respuesta sinptica). Curiosamente la corriente se denomina M, porque la muscarina,
agonista de los receptores metabotrpicos de acetilcolina de ese tipo, eran capaces de
inhibir la accin de estos canales. De entre los miembros de la familia de canales de
potasio KCNQ, son el KCNQ2 y KCNQ3 para los que se han encontrado mutaciones
que resultan en la aparicin de las denominadas convulsiones neonatales benignas de
origen familiar.

C) Canales de calcio dependientes de voltaje

Los canales de calcio dependientes de voltaje (CACN) tienen una estructura similar a la
de los canales de sodio dependientes de voltaje, con una subunidad O1 de gran tamao,
conteniendo cuatro dominios, cada uno de ellos con seis hlices transmembrana y un
elemento formador de poro, esta subunidad es el eje central del canal, al que se pueden
unir otras tres subunidades auxiliares, que son las 0,0, y la 020. De cada una de estas
subunidades existen varios genes, cuyos productos proteicos al combinarse originan un
gran nmero de isoformas del canal, cada una con propiedades y localizacin tisular
especficas.
La familia de la subunidad 01 contiene al menos ocho genes diferentes, y la
nomenclatura actual de los genes es la de CACNA1, a lo que se aade una letra
posterior para designar el miembro de la familia: CACNA1A, CACNA1B, CACNA1C,
etc... En el cerebro son especialmente relevantes las subunidades 1 que son el
producto proteico del gen CACNA1A que origina los canales de calcio denominados
tipo P/Q. La protena de la forma P y la de la forma Q proceden del mismo gen por
procesamiento alternativo del ARN mensajero (Beam, 1999). Es en esta subunidad
donde se han realizado ms cambios para producir modelos experimentales en ratn, y
muy exitosos, aunque en humanos es ms difcil de analizar, sobre todo teniendo en
cuenta la complejidad de la seal de calcio y sus mltiples funciones como mensajero
intracelular. En humanos, anomalas en este gen producen una amplia variedad de
sntomas, segn cul sea el aminocido cambiado, y van desde migraa y ataxia hasta
epilepsia. Mutaciones en este gen CACNA1A parecen ser la causa ms frecuente de las
epilepsias generalizadas no convulsivas, conocidas como crisis de ausencia en nios y
adolescentes.
Otras subunidades del canal de calcio abundantes en cerebro son la CACNA1B y la
CACNA1E, de ambas se han obtenido mutantes de ratn que presentan disfunciones
neurolgicas y convulsiones, pero su mplicacin en las epilepsias familiares humanas es
ms discutida. La ACNA1B codifica la subunidad central del canal de calcio voltaje
dependiente conocido como canal de tipo N neural justamente uno delos ms
abundantes en la terminal sinptica. La subunidad CACNE1E forma canales R/T y su
funcin est menos delimitada.
Sorprendentemente veremos ms adelante que la farmacologa antiepilptica actual
dirigida a los canales de calcio, tiene en el canal tipo T su diana preferente. No podemos
olvidar que el canal de calcio tiene otras subunidades auxiliares, tanto en la misma
membrana plasmtica, como en la parte citoplasmtica de la clula. En modelos de
ratn, la alteracin de alguna de estas subunidades lleva a la aparicin de convulsiones y
otras anomalas neurolgicas. En un amplio estudio en humanos con epilepsias
generalizadas suaves con crisis de ausencia y escasas convulsiones se han localizado
anomalas en el gen CACNB4, que codifica la subunidad intracelular tipo

4 que
modula la apertura de los canales de calcio .
D) Canales de cloruro. Receptores GABAA
Aunque existen varias familias de canales de cloruro, a efectos de desarrollar epilepsias
solamente nos interesan los receptores de GABAA, que son canales de cloruro operados
por ligando. El ligando que abre el canal es el cido -amino-butrico, denominado

GABA, el cual es un transmisor nervioso muy abundante en el sistema nervioso central,

que se produce a partir del cido glutmico por descarboxilacin del grupo inicial. La
apertura del canal permite la entrada de iones cloruro, lo que incrementa la carga
negativa interna con respecto al medio extracelular, lo que resulta en un incremento del
potencial de membrana. Esta hiperpolarizacin hace ms difcil la estimulacin neural y
el inicio de un potencial de accin, por ello se dice que el GABA es un neurotransmisor
inhibidor.
El receptor ionotrpico GABAA tiene una estructura pentamrica, entrando en la
composicin tres tipos de subunidades distintas, las , , y , de cada una de ellas
existen varios miembros que constituyen una familia. Los genes de las subunidades
s e denominan GABRA y un nmero para indicar el subtipo, para la subunidad s e
denominan GABRB y un nmero para indicar el subtipo, y de idntico modo para los
genes de la subunidad se denominan GABRG. La composicin de los receptores en
cerebro es muy diversa y depende de la etapa del desarrollo, del tipo neural, e incluso de
la zona de la clula, siendo diferentes los receptores presentes en el soma neural, a los
localizados en las dendritas, o en la zona pre o post-sinaptica. La abundante presencia
en cerebro de los subtipos de las subunidades 1, 2, 3, y 2, del receptor
GABAA indujeron a realizar un estudio masivo de sus posibles mutaciones en familias
con epilepsia hereditaria. Las primeras mutaciones encontradas correspondan a familias
australianas y francesas con crisis generalizadas inducidas por fiebre (GEFS+3), en las
cuales se encontraron diversas mutaciones en la subunidad 2, que es el producto
proteico del gen GABRG2. En otro tipo de epilepsia conocido como sndrome de
Angelman, la subunidad afectada es la 3, que es el producto del gen GABRB3.
Recientemente se han encontrado mutaciones en la subunidad 1, que es el producto
del gen GABRA1. Estas mutaciones se han encontrado en pacientes que sufren
epilepsia mioclnica juvenil (JME) que se transmite de modo autosmico dominante y
afecta aproximadamente al 7% del total de adolescentes y pacientes adultos con
epilepsia generalizada. Otro aspecto de los receptores de GABA, que apenas se ha
estudiado es la posible relacin de los receptores metabotrpicos GABAB con la
epilepsia. Estos receptores son de siete hlices transmembranares acoplados a protenas
G, su localizacin es ampliamente presinptica, en donde modulan los canales de
potasio, incrementando su conductancia, de este modo la entrada de calcio a las
terminales se reduce. La disminucin en la entrada del in calcio reduce a su vez la
liberacin exocittica de los neurotransmisores. Se puede pensar que una alteracin en
estos receptores GABAB podra eliminar el efecto modulador negativo y ser una causa
potencial de epileptognesis. Por el momento no se han encontrado mutaciones
especficas, pero son imaginables en el esquema general del control sinptico.

Figura 5.Canales inicos operados por ligando: Principales familias. Las anomalas
en los canales inicos operados por ligando, tambin conocidos como receptores
ionotrpicos, pueden producir epilepsias de origen familiar. Entre los receptores mejor
conocidos estn los receptores ionotrpicos de acetilcolina, conocidos como receptores
nicotnicos. Estos receptores son generalmente heteropentamricos, y dejan pasar Na+ y
Ca2+ con diferente selectividad segn las subunidades que los compongan. Las
mutaciones correspondientes al receptor nicotnico fueron las primeras descubiertas en
la epilepsia de origen familiar. Los receptores ionotrpicos de GABA son muy similares
estructuralmente a los nicotnicos, aunque su permeabilidad es exclusiva para el in
cloruro, que son los receptores controlados por el neurotransmisor GABA. Se conocen
epilepsias familiares donde estn mutadas las subunidades del receptor ionotrpico de
GABA (GABAA). A pesar de la importancia de los receptores ionotrpicos de
glutamato (AMPA, Kainato y NMDA), no se conocen anomalas genticas relacionadas
con la epilepsia familiar, aunque s con el incremento de su funcionalidad en
reorganizaciones neuronales post-traumticas. Los receptores ionotrpicos de ATP,
purinrgicos P2X, son los recin llegados al mundo de los neurotransmisores, por el
momento no se conocen anomalas relacionadas con la epilepsia en esta amplia familia.
Recientemente se ha descubierto que los receptores GABAB son poderosos
moduladores de la respuesta de receptores ionotrpicos presinpticos de ATP (P2X) y de
dinucletidos (receptores de Ap5A), lo cual es un nuevo factor a tener en cuenta en
futuros estudios de sensibilidad sinptica y facilitacin del estmulo (GmezVillafuertes et al., 2003, 2004).
Finalmente la accin sobre receptores de GABA requiere la liberacin de este
neurotransmisor de sus neuronas especficas. Las neuronas GABArgicas tipo 2 son
muy abundantes en el cortex, y controlan negativamente la actividad de las neuronas
piramidales, de hecho antagonistas del receptor GABAA, como la bicuculina,
picrotoxina y penicilina, son agentes epileptognicos que se usan en experimentacin
animal. En el cortex de pacientes con epilepsias refractarias a los frmacos se ha

encontrado en algunos casos un nmero reducido de neuronas GABArgicas, tambin

es posible que en otros tipos de epilepsias sean los circuitos GABArgicos del cerebro
medio y ganglios basales los que tengan una hipofuncin. Este nuevo elemento de una
reduccin en los niveles de GABA es un concepto importante, pues se empiezan a
asociar las epilepsias no solamente con fallos a nivel de la membrana y sus
componentes excitables, sino con niveles cuantitativos del propio transmisor debido a
un menor nmero de neuronas por fallos en el desarrollo de las propias neuronas, por
factores trficos y/o morfogenticos. De este modo, un sector de las las epilepsias
entraran en el amplio grupo de enfermedades asociadas con fallos en el desarrollo
neural.
E) Receptores ionotrpicos de acetilcolina. Receptores nicotnicos
Los receptores ionotropicos de acetilcolina fueron los primeros purificados de los
canales operados por ligando. Son estructuras pentamricas con una amplia variedad de
subunidades. Los receptores nicotnicos cerebrales contienen fundamentalmente las
subunidades 3 y 4 combinadas con la 2, tambin muy abundante en cerebro son
los receptores pentamricos constituidos por cinco subunidades 7, son por tanto
homomricos. Los receptores nicotnicos neurales son permeables fundamentalmente al
in calcio y en menor medida al sodio y potasio, al contrario de los receptores
nicotnicos de la unin neuromuscular.
Mutaciones en las subunidades del receptor nicotnico 4 y 2, codificadas en los
genes CHRNA4 y CHRNB2, han sido encontradas en la epilepsia transmitida de modo
autosmico dominante conocida como epilepsia nocturna del lbulo frontal. La
mutacin del gen CHRNA4, que produce la subunidad 4, tiene el privilegio de haber
sido la primera mutacin descubierta para la epilepsia humana.Estas mutaciones se
traducen generalmente en una menor velocidad de inactivacin y mayor entrada de
calcio.
Otro aspecto importante es que estos receptores nicotnicos se pueden encontrar
localizados en la zona presinptica, junto con receptores ionotrpicos de ATP, y realizar
un bucle estimulacin/secrecin continuo, sin control, en las neuronas colinrgicas.
F) Receptores ionotrpicos de aminocidos excitadores
Los aminocidos glutmico y asprtico, sobre todo el cido glutmico, son los
principales aminocidos neurotransmisores excitadores de prcticamente todas las reas
cerebrales, incluido el cortex. Existen muchos subtipos de receptores de glutamato, en
primer lugar la gran subdivisin entre receptores metabotrpicos e ionotrpicos. Los
receptores metabotrpicos, a pesar de su gran nmero y amplia distribucin, juegan
papeles moduladores y no parecen estar implicados en la epilepsia, o en todo caso de un
modo muy indirecto. Por el contrario, los receptores ionotrpicos han recibido especial
atencin en las epilepsias, ya que entre las toxinas ms eficaces para producir
convulsiones y generar modelos epilpticos, se encuentran el kainato, domoato, AMPA,
NMDA y toda una serie de agonistas de estos receptores ionotrpicos de glutamato,
sirviendo incluso como herramientas eficaces para caracterizar y clasificar estos
receptores. Los receptores ionotrpicos de glutamato se clasifican en tres familias
AMPA, kainato y NMDA. Cada una de estas familias est constituida por una serie de
subunidades especficas, que se asocian para formas el poro del canal inico. Los genes

de la familia AMPA se denominan GluR1, GluR2, GluR3 y GluR4. Los genes de la

familia Kainato son los GluR5, GluR6, GluR7, que presentan una marcada homologa
con los anteriores y adems los genes KA1 y KA2, que para ser funcionales necesitan
interaccionar con los anteriores. Los genes de la familia NMDA se denominan NR1,
NR2A, NR2B, NR2C, NR2D y el NR3A, es probable que todos los receptores NMDA
que funcionan en cerebro sean heteromricos, por la combinacin de estas subunidades
Por el momento en las epilepsias familiares humanas estudiadas, no se ha encontrado
ninguna alteracin relacionada con estos genes de receptores inotrpicos de glutamato.
No obstante en modelo de ratn se ha demostrado que una alteracin en el
procesamiento del RNAmensajero de los receptores de AMPA y Kainato (GluR2 y
GuR6), que lleva a codificar en el transcrito una arginina por una glutamina (Q/R),
produce cambios significativos en las propiedades de permeacin del poro y epilepsia
severa en el ratn .
La distribucin de los receptores ionotrpicos de glutamato es desigual en el sistema
nervioso, y dentro de la propia neurona. La composicin de subunidades de los
receptores ionotrpicos determina la permeabilidad de los iones, su selectividad y su
cintica. Los receptores de AMPA y Kainato son permeables fundamentalmente a sodio
y son los primeros en ser activados por el agonista. Los receptores de NMDA son
permeables a sodio y calcio, pero estn generalmente bloqueados por iones de magnesio
en el interior, de modo voltaje dependiente, y solamente abren su poro inico si la
neurona ha sido previamente excitada y despolarizada, lo que favorece la salida del
magnesio del lugar de bloqueo.
Los receptores de NMDA tienen un especial inters en la epilepsia inducida de modo
suave. La razn estriba en que no es la alteracin de uno de sus genes lo que produce la
epilepsia, sino la estimulacin suave y repetida de ciertas zonas. El modelo mejor
conocido es el de la estimulacin de la zona media del cortex temporal, en donde las
fibras que forman las conexiones entre diferentes zonas forman un lazo, o anillo de
reverberacin. Las zonas implicadas son, por secuencia de conexin, el cortex
entorhinal, y dentro del hipocampo el giro dentado y las regiones CA3 y CA1,
conectando con el subiculum, que conecta de nuevo con el cortex entorhinal. Se cierra
de este modo el lazo de reverberacin. Este circuito del hipocampo tiene gran
plasticidad y la posible implicacin de esta importante cualidad en la epilepsia fue
puesta de manifiesto por Goddard, en fecha tan temprana como 1966. Este investigador
demostr que estimulaciones suaves de una zona prxima y conectada con el
hipocampo, que es la amigdala, las cuales por s solas no inducan epilepsia, conducan
gradualmente a una gran susceptibilidad de sufrir epilepsia y eventualmente a crisis
espontneas. Este tipo de condicionamiento y modelo se conoce como kindling effect
y ha sido ampliamente estudiado. El descubrimiento de este efecto de condicionamiento
epilptico (de modo suave) fue el punto de partida para los estudios experimentales para
definir las bases biolgicas de la plasticidad epileptognica. Un poco ms tarde, Sutula
y sus colaboradores demostraron que el condicionamiento epileptognico estaba
asociado con el rebrote de axones que forman el camino de las fibras musgosas, lo
que produce una reorganizacin en las conexiones sinpticas del giro dentado del
hipocampo (Sutula et al., 1988). Estudios posteriores demostraron que en estas nuevas
conexiones haba una gran abundancia de receptores de glutamato del tipo NMDA, que
incrementaban la eficiencia excitadora del circuito nervioso. La analoga con la
epilepsia del lbulo temporal medial en humanos es evidente y el rebrote y crecimiento

de los axones de las clulas granulares del hipocampo se ha demostrado en estos

pacientes.
Un incremento de la neurotransmisin mediada por glutamato a travs del receptor de
NMDA de un 10% con respecto al valor normal puede llevar a la aparicion de un foco
epilptico y crisis convulsivas de diferenteseveridad (Mathern et al., 1999). Es
importante sealar que algunos tipos de epilepsias en humanos se deben a
descompensacin de los circuitos neurales, estando incrementados los excitadores, y
que su origen est en la propia plasticidad neural, tratando de regenerar o adaptarse a
situaciones de mayor exigencia en la operatividad de los propios circuitos. Aunque
posteriormente analizaremos la farmacologa para el tratamiento epilptico, sealaremos
aqu que las epilepsias parciales con un foco localizado y que responden mal al
tratamiento farmacolgico han sido tratadas quirrgicamente en algunos casos (Spencer,
2002). Uno de los casos ms habituales es la epilepsia del lbulo temporal medio. Los
estudios de neuroimagen por resonancia magntica nuclear son esenciales para un
correcto diagnstico y se observa en todos los casos una reduccin de la formacin del
hipocampo correspondiente al hemisferio lesionado. En la mayora de los casos se
observa a edades muy tempranas, y suelen ser posteriores a procesos febriles intensos,
con probable infeccin vrica, en otros casos es debida a tumores benignos en el rea,
otra posibilidad reside en una alteracin del desarrollo con migracin anmala de las
clulas o de sus prolongaciones axnicas. En la epilepsia del lbulo temporal medial
existe una masiva prdida de neuronas en el hipocampo, generalmente solo en uno de
los hemisferios, y la posterior esclerotizacin de la zona. En esta situacin el propio
tejido nervioso trata de reorganizarse y se incrementa la formacin de glia y el rebrote
axonal de las neuronas que han sobrevivido, reorganizando circuitos con notable
incremento de la neurotransmisin va glutamato y receptores de NMDA.
EPILEPTOGNESIS RELACIONADA CON LA NEURONA
GABARGICA
Hemos destacado en el apartado anterior la importancia de los receptores de GABAA.
Estos receptores, al permitir la entrada del in cloruro, evitan una despolarizacin de la
membrana si el estmulo no sobrepasa un cierto umbral y se encuentran entre las dianas
ms eficaces en el tratamiento de la epilepsia. No obstante la transmisin GABArgica
debe de ser considerada en su totalidad, lo que incluye la funcionalidad de la neurona,
desde los niveles del neurotransmisor GABA, sus enzimas de sntesis, transportadores
de membrana e incluso si existe un dficit en el nmero de neuronas utilizando este
neurotransmisor. Todos los genes implicados en el correcto funcionamiento de la
neurona GABArgica son potenciales genes epileptognicos cuando se produce su
disfuncin y se ha demostrado mediante animales modificados genticamente, adems
de conocerse algunas de estas mutaciones en humanos (Noebels, 2003).
Los niveles de GABA en sus neuronas dependen en primer lugar de su sntesis mediante
la accin de la cido glutmico descarboxilasa, GAD. Este enzima existe en varias
isoformas y es la isoforma neural, conocida como GAD-65, la que se encuentra en las
neuronas GABArgicas.
La disponibilidad de glutamato, sustrato del enzima, es esencial y por ello en las
neuronas GABArgicas es muy abundante un transportador de glutamato en la
membrana plasmtica conocido como EAAT1 (transportador de aminocidos

excitadores tipo 1). La disminucin del nmero de neuronas GABArgicas tambin ha

sido descrito como posible causa de epilepsia.
EPILEPTOGNESIS
EXOCITTICA

RELACIONADA

CON

LA

MAQUINARIA

La precisin con que se transportan las vesculas a las zonas sinpticas y el engranaje
que permite la liberacin de neurotransmisores y su control, sugiere que alteraciones
mnimas de sus cualidades puede resultar en una defectuosa liberacin de
neurotransmisores en la hendidura sinptica y alterar la dinmica y eficiencia de los
circuitos neurales, generando estados epilpticos.
Existen mltiples familias de protenas que participan en el transporte de vesculas y
median su interaccin con el citoesqueleto, limitando su movilidad. Entre todas ellas
citaremos una de las ms antiguas y mejor conocidas, las sinapsinas, que anclan las
vesculas al citoesqueleto de actina, una fosforilacin de estas protenas por el enzima
calciocalmodulina quinasa presinptica permite la movilidad de las vesculas y su
aproximacin a las zonas de anclaje exocittico en la membrana presinptica. En
modelos de ratn en los que se ha suprimido el gen de la Sinapsina-1 se ha observado la
aparicin de un fenotipo epilptico, siendo sta la primera vez que se demostraba la
implicacin de la maquinaria exocittica en este comportamiento. Otras muchas
protenas constituyentes de las vesculas sinapticas, o de sus zonas de reconocimiento y
anclaje como las SNARE, Sv2A, sinaptotagmina, sinaptobrevina, etc..., pueden inducir
situaciones epilpticas cuando existen mutaciones o deleccin de sus genes. En
humanos se est a la bsqueda de epilepsias hereditarias en donde las mutaciones
residan en este grupo de genes (Noebels, 2003).
EPILEPTOGNESIS RELACIONADA CON PROLIFERACIN
Y MIGRACIN NEURAL
Las anomalas en los patrones de desarrollo cortical cursan con frecuencia con la
aparicin de estados epilpticos y proceden generalmente de mutaciones en genes
ligados al desarrollo en cualquiera de sus facetas: migracin, proliferacin,
diferenciacin, segmentacin, etc., aunque no todas las anomalas ligadas con el
desarrollo neural cursan finalmente con sintomatologa epilptica.
Son muchos los modelos de ratn en donde se ha demostrado la importancia de un
desarrollo anmalo en la generacin de estados epilpticos. Este es el caso de ratones
carentes del factor de transcripcin, NeuroD/Beta2, que bloquea selectivamente la
formacin de clulas granulares en el hipocampo. Especial relevancia merece la
hipertrofia neuronal encontrada en el cortex de pacientes con epilepsia del lbulo
temporal. En estos pacientes se han encontrado mutaciones en los genes que controlan
el crecimiento celular (Bothwell et al., 2001). Las mutaciones pueden estar presentes en
genes diversos y entre ellos destacan la mutacin en el gen pten, que codifica por una
lpido-fosfatasa, que regula de modo negativo la supervivencia a travs de la fosfatidilinositol quinasa 3 (PI3K), y de la protein quinasa B (PKB/AKT). La migracin neuronal
incorrecta puede ser el origen causal de epilepsias con componente hereditario. Un
ejemplo es el de la migracin anmala de las interneuronas GABArgicas inhibidoras
del cortex, descrita en humanos. Estas neuronas salen de la prominencia ganglionar
lateral y migran como neuroblastos hasta el cortex. La ausencia de interneuronas

inhibidoras puede ser reproducida en modelos de ratn en los cuales se ha suprimido la

expresin de una proteasa extracelular (UPAR) que hidroliza proteinas de membrana
que actan como seales de repulsin para evitar la migracin celular (Powell et al.,
2003). Mutaciones en el gen de la protena reelina (RELN) estn asociadas en humanos
a una migracin neural que produce un cortex cerebral liso sin circunvoluciones, o muy
reducidas, y con convulsiones epilpticas.
El gen RELN codifica una protena de secrecin que se une a mltiples receptores,
incluyendo el receptor de las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDLR), los
receptores de la apolipoprotena E (ApoER2), receptores de integrinas, etc... Finalmente
anomalas en genes de los homeoboxes, que estn relacionados con la regionalizacin y
diferenciacin terminal del neocortex producen fenotipos epilpticos. En humanos se ha
observado con el gen ARX (aris- taless, localizado en el cromosoma X) que se asocia
con sndrome de convulsiones mioclnicas, espasmos en la infancia y retraso mental
(Stromme et al., 2002).
ANOMALAS EPIGENTICAS EN LA EPILEPSIA
En los apartados anteriores hemos visto que las epilepsias pueden ser causadas por
mutaciones en un gran nmero de genes con funciones muy diversas, pero existe la
posibilidad de controlar la activacin de un gen mediante factores de transcripcin y
activar o reprimir la presencia de una protena, cuyo gen es perfectamente vlido. Este
es el caso del sndrome de Rett, asociado al cromosoma X, el cual incluye retraso
mental y crisis epilpticas. El gen alterado es el MECP2, que codifica una protena
neuronal cida con mltiples sitios activos que se une a secuencias en el DNA de tipo
CpG, cuando estn metiladas y generalmente en las regiones promotoras, controlando la
expresin entre otras de la histona deacetilasa, que es capaz de remodelar la estructura
de la cromatina y la accesibilidad de enzimas para la sntesis del RNAm. En el cerebro
humano se aprecia un cortex muy delgado y escasa arborizacin y formacin de
sinapsis, lo que sugiere que algunos genes han sido silenciados durante el periodo de
remodelacin neuronal (Noebels, 2003).
FARMACOLOGA ANTIEPILPTICA
Un importante modo de accin de los antiepilpticos es la de reducir la sealizacin
repetitiva a travs de los canales de sodio, o bien aumentar la eficacia de los canales de
cloruro abiertos por GABA. Curiosamente incluso los frmacos dirigidos a la misma
diana farmacolgica tienen acciones muy diversas, lo que nos indica que conocemos
muy poco de los canales inicos, de sus posibilidades teraputicas y de su situacin
funcional en una neurona dada. Por ello es necesario conocer la relacin entre genotipo
y fenotipo en los enfermos epilpticos y poder predecir cmo actan los frmacos sobre
los canales normales y los canales mutados.
El conocimiento de las causas genticas de la epilepsia y su gran variedad obligan a la
bsqueda de una farmacologa lo ms adaptada posible, necesitando de una tipificacin
mediante ensayos de genmica y la adecuacin del tratamiento mediante
farmacogenmica. El descubrimiento de qu tipos muy similares de epilepsias, segn
sus sntomas, corresponden de hecho a una gran variedad de mutaciones en genes no
relacionados, da valor a la farmacologa en la que el tratamiento sintomtico puede
servir para permitir una vida normal, en lo posible, del paciente epilptico.

La comprensin de los mecanismos de la epileptognesis ha puesto de manifiesto que el

conocimiento en profundidad del funcionamiento de los canales inicos operados por
voltaje o por ligando es esencial para una farmacologa con menos efectos secundarios.
De todos modos no se puede olvidar que la potenciacin de los mecanismos
inhibitorios, a travs de la sinapsis GABArgica, sigue siendo una parte fundamental de
la farmacologa antiepilptica. La existencia de epilepsias refractarias a todo tratamiento
y su relacin con posibles alteraciones del desarrollo del cortex cerebral, as como con
anomalas en los transportadores de la familia ABC, presentes en la barrera hematoenceflica, indican tambin los lmites actuales de la farmacologa de las crisis
convulsivas y las directrices futuras para hacer frente a los nuevos retos (Lscher,
2002).
La descripcin de los frmacos ms empleados en las epilepsias se realizar teniendo en
cuenta su mecanismo de accin y no su desarrollo histrico. Solamente cuando sea
relevante se indicar el tipo de epilepsia, segn sus sntomas, para la que son
empleados. Es importante destacar que la existencia de nuevos frmacos, algunos de
ellos introducidos recientemente y que no suponen un avance teraputico, sino
incrementar el coste del tratamiento al estar sometidos todava a una patente de la
industria, as como la situacin social y laboral de los enfermos, ha hecho que la
Comisin Europea y los miembros de la Liga Internacional contra la Epilepsia,
organizaran la EUCARE (European Concerted Action and Research in Epilepsy) que
tiene entre sus objetivos: mejorar la comprensin de la epilepsia, aliviar las
consecuencias sociales de la enfermedad, promover el intercambio de conocimiento
entre todas las disciplinas que dan informacin sobre el cuidado de los pacientes
epilpticos, financiar la investigacin para desarrollo de frmacos y control de las crisis.
FRMACOS ANTIEPILPTICOS QUE ACTAN SOBRE
LOS CANALES DE SODIO
Los frmacos que actan sobre los canales de sodio voltaje dependientes tienen acciones
muy diversas y son bien conocidos como anestsicos locales, antiarrtmicos y
anticonvulsivos, que es la razn de su estudio en este captulo. Estudios recientes
muestran que estos compuestos pueden servir como poderosos citoprotectores en
modelos de isquemia cerebral, hipoxia, o trauma cerebral, por lo que su inters en
farmacologa ha ido en aumento.
Como hemos sealado en el apartado dedicado a la epileptognesis debida a fallos en
los canales de sodio voltaje dependientes, es de destacar que existen mltiples genes de
las subunidades de estos canales y que solamente algunos se expresan en el sistema
nervioso central. Entre las subunidades que forman el poro son las SCN1A, SCN2A,
SCN3A las ms abundantes y en mucha menor medida la SCN8A, entre las subunidades
moduladoras la 1, codificada en el gen SCN1B, es tambin abundante en la zona
postsinptica donde modula las subunidades . El fallo de las subunidades citadas
produce episodios epilpticos familiares, con convulsiones generalizadas e inducibles
por fiebre, las conocidas como GEF+. En todos estos casos existe un incremento en la
entrada de sodio, mediante diversos mecanismos que llevan o bien a una inactivacin
ms lenta, o un periodo refractario ms corto, lo que puede favorecer la aparicin de un
tren de potenciales de accin, con descarga rpida y sincronizada.

El conocimiento de la base gentica que sustenta la anomala funcional hace surgir una
pregunta esencial: Si los canales de sodio afectados en cada epilepsia son diferentes, se
podra confeccionar una farmacologa especfica para cada canal? La respuesta es s,
pero no existe por el momento, y los frmacos que actan sobre los canales de sodio
hacen muy pocas o nulas diferencias entre ellos. No se puede ocultar que la tarea es
difcil e incluso las toxinas del reino animal que hacen unas diferencias exquisitas y se
emplean para caracterizar los distintos canales de calcio, no han diversificado sus
cualidades de modo tan eficiente con los canales de sodio. Para ilustrar lo anteriormente
dicho, baste citar que todos los canales de sodio son inhibidos por tetrodotoxina y todos
los presentes en cerebro lo son adems por la saxitoxina. No obstante, no todo poda ser
negativo y ya hay algn motivo de esperanza, como es el desarrollo de un inhibidor ms
especfico para el canal de sodio SCN5A, fundamentalmente cardiaco. Este canal est
mutado en el sndrome de Brugada, y tiene una recuperacin muy lenta, lo que permite
una prolongada entrada de sodio en los cardiomiocitos, que es su lugar especfico de
expresin. Los canales de sodio son todos inhibidos por el anestsico local lidocana,
que se une a la hlice 6 del IV dominio de todos los subtipos, pero curiosamente en la
mutacin de Brugada donde se cambia D1790G, la lidocana es poco eficaz. Despus de
mucho trabajo se ha caracterizado otro inhibidor, la flecainida, que ha resultado mucho
ms eficaz y especfico, permitiendo un tratamiento del sndrome con menos riesgos
(Abriel et al., 2000). Es posible que en un futuro cada una de las respectivas mutaciones
disponga de frmacos ms especficos, aunque para cada tipo de mutacin tendr que
desarrollarse una farmacologa diferente.
Una vez analizadas las dificultades para desarrollar una farmacologa individualizada,
se comprende ms fcilmente que los tratamientos existentes no hagan por el momento
diferencias entre los canales de sodio y que durante el tratamiento con frmacos
dirigidos al canal de sodio se puedan producir efectos secundarios mltiples no
deseados.
Derivados de hidantonas.Uno de los ms empleados es la fenilhidantona (fenitona), de hecho es un derivado
difenilhidantona y se le conoce con los nombres comerciales de dilantin y diphenylan.
Este frmaco es eficaz en todo tipo de convulsiones parciales y tonicoclnicas, aunque
es poco eficaz en las epilepsias generalizadas con crisis de ausencia. La fenilhidantona
fue sintetizada en 1908, pero hasta 1938 no se emple como antiepilptico, y su empleo
fue el resultado de una bsqueda sistemtica para paliar las convulsiones inducidas
mediante electroshock.

Figura 6.Frmacos antiepilpticos dirigidos a canales dependientes de voltaje. Los

canales de sodio disponen de una amplia farmacologa de la que se han seleccionado
tres de los ms representativos, aunque existen mltiples variantes en las respectivas
series de compuestos. Es de destacar que, por el momento, no existen frmacos
selectivos para los diferentes subtipos de los canales de sodio. La farmacologa
antiepilptica dirigida a los canales de calcio est en pleno desarrollo y ejercen su
accin fundamentalmente sobre el canal de calcio tipo T. Se han seleccionado solamente
dos de ellos. Es de destacar que la farmacologa antiepilptica ha servido de base para el
desarrollo de frmacos empleados actualmente en la neuroproteccin y en el tratamiento
de diversas neuralgias (p.ej., la del trigmino).
La accin anticonvulsivante de la fenilhidantona se debe a que limita la frecuencia de
potenciales de accin al retrasar la velocidad de recuperacin de los canales de sodio
voltaje dependientes que permanecen inactivos por un periodo de tiempo ms
prolongado. El compuesto tiene una vida media de 6-24 horas a concentraciones
plasmticas bajas, pero su eliminacin no es lineal y dosis elevadas provocan un
acmulo indeseado por saturacin de los enzimas del metabolismo, sobre todo del
CYP3A4. Este dato hace necesario un control extremo de la dosificacin para mantener
el frmaco en los niveles a cuya concentracin acta de modo selectivo sobre los
canales de sodio y no de forma inespecfica sobre todo tipo de canales y receptores de
membrana.
La escasa solubilidad de la fenilhidantona y sus problemas para administrarlo por va
intravenosa llevaron a una modificacin sintetizando un profrmaco, conocido como
fosfenilhidantona, que como su nombre indica contiene un grupo fosfato que le hace
ms soluble, a este compuesto se le conoce con el nombre comercial de cerebryx. Una
vez administrado por va parenteral, las fosfatasas inespecficas de hgado y eritrocitos
lo transforman en fenilhidantona, en un lapso de tiempo de unos 10 minutos. Existen
otras hidantonas con accin anticonvulsivante, aunque menos relevantes
farmacolgicamente.

Derivados de iminoestilbenos.El ms importante de todos ellos es la carbamazepina, conocida como tegretol y

carbatrol. Su uso se aprueba en 1974 como anticonvulsivo, y desde 1960 para tratar la
neuralgia del trigmino. Estructuralmente se reacciona con los antidepresivos tricclicos.
Se emplea para el tratamiento de las crisis convulsivas tonicoclnicas generalizadas y
tambin de las crisis parciales. Acta sobre los canales de sodio disminuyendo la
velocidad de recuperacin, con lo cual limita la eficacia de nuevos potenciales de accin
y su propagacin en la membrana neural. Es metabolizada en el hgado por formacin
de un compuesto derivado epxido y excretada conjugada con cido glucurnico.
El citocromo P450, que efecta la etapa oxidativa, es fundamentalmente el CYP3A4 y
es a este nivel que se producen las interacciones con otros frmacos. Los efectos
secundarios por sobredosis implican todas las posibles manifestaciones del sistema
nervioso, desde el vrtigo, ataxia, somnolencia, etc..., y se requiere cuidar al mximo la
dosificacin. Un anlogo de la carbamazepina es la oxcarbazepina, conocido
comercialmente como trileptal, se comporta como un profrmaco y requiere su
transformacin en hgado.
Otros moduladores del canal de sodio.En este apartado se incluye la Lamotrigina, conocido comercialmente como lamictal,
es una feniltriazina que ha sido aceptada como frmaco antiepilptico en 1994. Es buen
inhibidor de las convulsiones motoras y eficaz para bloquear la estimulacin repetida y
sostenida de las neuronas motoras. Su espectro de actividad en los diferentes tipos de
epilepsias es ms amplio que los de la fenilhidantoina y carbamazepina.
FRMACOS ANTIEPILPTICOS QUE ACTAN SOBRE
LOS CANALES DE CALCIO
Los canales de calcio tienen una estructura similar a los de sodio, con una gran
subunidad central que forma el poro y varias subunidades auxiliares. De todas las
subunidades existen varios genes, lo que origina una gran multiplicidad de formas con
propiedades y localizacin tisular especficas, como hemos visto en el apartado
dedicado a la epileptognesis en relacin con los canales de calcio. En cerebro son los
canales tipo P/Q, N y T los que realizan las tareas ms importantes para controlar la
comunicacin sinptica. En las epilepsias familiares se han detectado mutaciones hasta
el momento en los canales P/Q, codificados ambos por la subunidad 1 como
productos alternativos del gen CACNA1A, pero no en los otros tipos de canales. Esta
mutacin es la causa ms frecuente de las epilepsias en nios conocidas como crisis de
ausencia.
La posibilidad de inhibir especficamente cada uno de los subtipos de canales de calcio
es algo corriente en farmacologa, en primer lugar por las toxinas de los caracoles
marinos y otros animales, pero igualmente por la existencia de un poderoso armamento
desarrollado por la qumica orgnica, como son todas las dihidropiridinas, etc... A pesar
de la relevancia de los canales tipo P/Q, en los tratamientos actuales de la epilepsia no
se emplean frmacos especficos para este canal. Idntica situacin ocurre con los
canales codificados por el gen CACNA1B, que son los denominados tipo N (neural),

por su papel como disparadores de la secrecin de neurotransmisores en la terminal

sinptica.
Lo que resulta curioso, cuando se analiza, es que la farmacologa antiepilptica utilizada
sobre los canales de calcio lo sea sobre los canales tipo T, codificados por el gen
CACNA1E. Estos canales median las corrientes de calcio de bajo umbral y son los
menos conocidos y peor caracterizados, por ser de difcil estudio electrofisiolgico.
Entre los frmacos empleados estn el valproato, etoxusimida y zonisamida.
El valproato (cido valproico, n-dipropilactico)
Comercializado con diversos nombres, entre ellos depakene, ha sido aprobado en 1978
para su uso en humanos. Se desarroll inicialmente como inhibidor del enzima
degradativo, la semialdehido succnico deshidrogenasa, que incorpora el GABA, una
vez desaminado, al ciclo ctrico, con lo que se pretenda incrementar sus niveles en la
terminal sinptica. No obstante sus efectos a este nivel, sin ser nulos parecen ser
escasos. Otros cidos carboxlicos de cadena ramificada parecen tener efectos similares.
Las acciones farmacolgicas del valproato sobre las crisis de ausencia y las
convulsiones parecen ser mediadas a travs de la reduccin de las corrientes de calcio a
travs de los canales de bajo umbral, el canal T. El compuesto se absorbe con rapidez y
se metaboliza fundamentalmente en hgado a travs de los citocromos CYP2C9 y
CYP2C19, la vida media es relativamente larga, de casi 15 horas.
Succinimidas.Destaca entre ellas la etosuximida, conocida comercialmente como zarontn, es un
compuesto muy utilizado para tratar las crisis de ausencia. Otras molculas anlogas son
la metsuximida (celontn) y la fensuximida (milontn), que han dejado de usarse. La
etosuximida reduce las corrientes de calcio de bajo umbral que son mediadas por los
canales de tipo T y la funcin la realiza fundamentalmente en las neuronas talmicas,
donde se generan la mayora de los ritmos de espigas que pueden alcanzar el cortex en
las epilepsias generalizadas con crisis de ausencia, aunque no es especialmente eficaz
para evitar las convulsiones tonicoclnicas. Aunque puede ser hidroxilado en los
microsomas hepticos, una parte significativa del frmaco se excreta por orina sin
modificar.
Zonisamida.Es un derivado de sulfonamida que ha sido aceptado para tratamiento en humanos en el
ao 2000, se comercializa con el nombre de zonegrn y se emplea para el tratamiento de
las crisis convulsivas parciales. La zonisamida inhibe las corrientes de calcio mediadas
por los canales tipo T. Es un frmaco que se absorbe muy bien por va oral, tiene una
vida media muy larga, lo que facilita la dosificacin oral, adems es un frmaco
robusto, ya que en un 80% se elimina por orina sin metabolizar. El compuesto
metabolizado lo es fundamentalmente en hgado por el citocromo CYP3A4.
FRMACOS ANTIEPILPTICOS QUE ACTAN SOBRE EL
SISTEMA GABARGICO
La farmacologa desarrollada para potenciar el sistema GABArgico, que es la
neurotransmisin inhibidora por excelencia en el sistema nervioso central, ha cosechado

notables xitos en el tratamiento de la epilepsia. Con los frmacos que actan

potenciando el sistema GABArgico se pueden hacer dos grandes grupos segn su
mecanismo de accin:
1) Frmacos que incrementan los niveles de GABA funcional, tanto dentro de la
neurona, como en el espacio extracelular.
2) Frmacos que potencian la respuesta de los receptores ionotrpicos de GABA,
conocidos como receptores GABAA.
A) Frmacos antiepilpticos que incrementan los niveles de GABA funcional
Para comprender el mecanismo de accin de los antiepilpticos que incrementan el
GABA funcional, la biologa celular de la neurona GABArgica debe de ser
contemplada en su totalidad. Existen epilepsias familiares en donde se han detectado
mutaciones en los genes relacionados con la sntesis y almacenamiento de GABA, o
incluso que resultan en un nmero reducido de neuronas GABArgicas. Sea cual sea la
situacin gentica de partida y est o no relacionada con los niveles de GABA, este tipo
de frmacos tratar de optimizar el GABA disponible generado por el propio cerebro del
paciente epilptico. Para esta optimizacin se puede ralentizar la degradacin a nivel de
la GABA-transaminasa, o bien bloquear el transporte especfico de GABA a nivel de las
terminales presinpticas, inhibiendo el transportador de la membrana plasmtica.

Figura 7.Frmacos antiepilpticos dirigidos al sistema GABArgico. La farmacologa

antiepilptica dirigida a potenciar la neurotransmisin inhibitoria mediada por el sistema
GABArgico, es la ms desarrollada y de la que se conocen mejor las claves de accin.
Los frmacos son muy diversos, pero pueden agruparse segn el lugar y el mecanismo
de accin. En primer lugar, el gran grupo de los que actan como activadores alostricos
del canal de cloruro, el receptor GABAA, entre los que destacan los barbitricos y las
benzodiazepinas. Otro gran grupo lo constituyen los inhibidores del enzima de
degradacin del GABA, la GABA transaminasa, destacando entre ellos la vigabatrina,

que fue uno de los primeros frmacos con diseo racional. Otro modo de aumentar los
niveles de GABA en la sinapsis es inhibir su transportador de la membrana plasmtica,
destacando entre ellos la tiagabina. Otros frmacos tienen acciones menos precisas y
pueden actuar sobre receptores y enzimas, es el caso de la gabapentina y en otro
contexto del topiramato que al parecer acta sobre los receptores de GABA y tambin
sobre canales dependientesde voltaje.
Inhibidores de GABA-transaminasa
La GABA-transaminasa pertenece a la familia de las -transaminasas. Su reaccin es
esencial para finalizar el efecto neurotransmisor del GABA, al que transforma en
semialdehido succnico, para que una vez oxidado entre en el ciclo ctrico. Los
inhibidores de la GABA-transaminasa son en su mayora anlogos del sustrato a los que
se ha aadido un grupo reactivo, generalmente alqulico con dobles o triples enlaces, o
derivados halogenados. Al reorganizar la posicin del doble enlace durante la etapa
enzimtica, el sustrato se queda unido covalentemente al centro activo del enzima y ms
concretamente al grupo funcional que es el fosfato de piridoxal, PLP. El -vinilGABA conocido comercialmente como vigabatrina, o sabril, se encuentra entre los
inhibidores de la GABA-transaminasa de diseo que tuvieron un amplio uso y tambin
entre los mas antiguos de la farmacologa. Actualmente su empleo est decayendo por
existir una ms amplia oferta de frmacos, pero sigue siendo vlido y de bajo coste.
El cido valproico (N-dipropil-actico).-ya citado en los canales de
sodio, fue inicialmente sintetizado como inhibidor de la semialdehido
succnico deshidrogenasa.
Tiagabina.Frmaco conocido con el nombre comercial de gabitril, es un derivado del cido
nipectico. Su uso como frmaco en el tratamiento de las crisis convulsivas parciales
fue aceptado en 1998. Su mecanismo de accin est basado en sus propiedades como
inhibidor del transportador de GABA neural, conocido como GAT-1, que se encuentra
distribuido en neuronas y glia. El resultado es un incremento de los niveles de GABA a
nivel sinptico y extracelular en general, permitiendo a este neurotransmisor un mayor
tiempo de accin sobre sus receptores. Se puede administrar por va oral y en hgado es
el CYP3A4, su principal enzima degradativo.
Gabapentina.Conocida comercialmente como neurontin, procede de los anlogos del GABA, en este
caso un derivado cclico. Modificacin que es corrientemente utilizada en farmacologa
para dar estabilidad y resistencia a la estructura de la molcula y mejores posibilidades
de permeacin. Aunque se sintetiz como un anlogo de GABA y se esperaban
propiedades mltiples y redundantes, tales como: accin sobre receptores tanto GABAA
como GABAB, accin sobre transportadores, y accin sobre enzimas de degradacin. El
resultado ha sido un compuesto con pocas acciones bien definidas y se cree que incluso
podra favorecer la salida del GABA vesicular, actuando sobre el transportador vesicular
que lo almacena. Curiosamente en estos ltimos aos se ha producido un incremento
espectacular de su uso, no solamente en epilepsia parcial o generalizada, sino tambin
en el tratamiento de la migraa, dolor crnico y trastorno bipolar no siempre
absolutamente justificado. Es un frmaco robusto, que se absorbe bien por va oral y se

excreta prcticamente sin metabolizar, es adems bien tolerado, debido en parte a la

ausencia de metabolismo, por lo que no crea interferencias.
No obstante es importante destacar que la gabapentina est desde hace un par de aos
en el ojo del huracn, y que la compaa farmacutica Pfizer, que compr el
medicamento como parte de los activos de Parke Davis, ha conseguido ventas de 1,8
billones de dolares US en el ao 2000. El xito de ventas ha suscitado una amplia y
agria polmica, con denuncias de uso y prescripcin del medicamento, incluidas
denuncias a nivel de la FDA (Food and Drug Administration) y de los tribunales que
para aquellos interesados en profundizar en la condicin humana puede resultar muy
ilustrativo (Editorial Lancet Neurology, 2003).
B) Frmacos antiepilpticos que actan sobre receptores GABAA
El receptor GABAA es un receptor ionotrpico que una vez activado permite el paso del
in cloruro, resultando una hiperpolarizacin de la neurona. La farmacologa
antiepilptica sobre este receptor no pretende inhibirlo, sino activarlo, o inducir una
configuracin ms eficaz para facilitar la entrada del in cloruro. Este receptor contiene
los sitios de unin para las benzodiazepinas y los barbitricos, que actan como
efectores alostricos positivos incrementando la capacidad de entrada de cloruro en
respuesta al agonista.
En el apartado dedicado a epileptognesis se ha hecho hincapi en las mutaciones de
genes relacionados con alguna de las subunidades del canal de cloruro, que tiene una
estructura pentamrica, entrando en la composicin tres familias de subunidades
distintas, las , , y , existiendo varios miembros de cada una de ellas. Desde el
punto de vista farmacolgico
es relevante que las diferentes combinaciones de subunidades tienen propiedades
diferentes y que no todas son capaces de ligar los mismos tipos de benzodiazepinas.
Adems la expresin de las diferentes subunidades en cerebro no es idntica, lo que
permitira un amplio abanico de posibilidades susceptibles de ser explorados
farmacolgicamente.
El sitio de unin de los barbitricos se encuentra en la zona interna del canal de cloruro
y todos los receptores pueden unir este tipo de compuestos. ste no es el caso con las
benzodiazepinas, que se unen a la interseccin de las subunidades /, y dependiendo
del tipo de combinacin. Entre las que unen benzodiazepinas estn los receptores que
contienen 1/2, sitio de unin denominado BZ-tipo I, que son los ms abundantes en
todas las reas cerebrales, en hipocampo, interneuronas corticales, cerebelo, etc. Las
combinaciones 2/2, 3/2-3, 5/2-3, tienen un sitio de unin denominado
BZ-tipo . Generalmente los receptores en los cuales entra en la composicin la
subunidad 6, o la 4 son insensibles a todo tipo de benzodiazepinas. La razn estriba
en que en las subunidades que reconocen benzodiazepinas existe una histidina en
posicin 101 de las subunidades , mientras que las que no las reconocen como la alfa
6, o la 4 se encuentra una arginina en esa posicin.
Benzodiazepinas.Las utilizadas en el tratamiento de la epilepsia deben de reconocer el sitio de unin BZtipo I. Casi todas las benzodiazepinas tienen propiedades anticonvulsivas, pero
actualmente las ms utilizadas son el clonazepan (klonopn) y el clorazepato
(tranxene). De modo general todas las benzodiazepinas se absorben bien por va oral, se
asocian a protenas plasmticas y son rpidamente redistribuidas en los tejidos que

contienen alto nivel de lpidos, que se convierten en reservorios del frmaco y alargan la
vida media.
Topiramato (topamax).Es un frmaco antiepilptico de difcil ubicacin, pues sus dianas farmacolgicas se
superponen. Se han descrito acciones sobre los receptores GABAA, aumentando sus
corrientes, pero acciones de reduccin de la corriente de sodio tambin estn descritas.
Tiene un amplio espectro de actividad en los diferentes tipos de
epilepsias.
Barbitricos anticonvulsivos.Los barbitricos se unen a todos los receptores GABAA sin excepcin. La historia de
los barbitricos como anticonvulsivos se remonta a 1911 cuando Hauptmann ensaya el
efecto del fenobarbital (luminal). Este barbitrico, de coste reducido, se sigue usando y
es vlido para el tratamiento de la mayora de las convulsiones, siendo muy poco
selectivo. Su accin antiepilptica es realizada a concentraciones mucho ms bajas de
las requeridas para producir hipnosis,
lo que lo diferencia de la mayora de los barbitricos, como es el pentabarbital. Se
metaboliza fundamentalmente en hgado por los citocromos CYP2C9 y CYP2C19,
siendo adems capaz de inducir sus citocromos de degradacin junto el CYP3A4 y los
enzimas de glucuronizacin.
El desoxibarbitrico.Conocido como Pirimidona (mysoline) es muy similar en sus acciones al fenobarbital,
adems en su catabolismo se genera como metabolito activo el propio fenobarbital.
FRMACOS NEUROPROTECTORES
En el breve desarrollo expuesto aqu de la farmacologa antiepilptica, hemos destacado
que se pretende disminuir la capacidad de respuesta de una neurona haciendo uso de
frmacos que reduzcan la entrada de sodio o calcio, o bien favoreciendo la entrada del
in cloruro. El resultado es siempre una disminucin en la frecuencia o la intensidad de
las respuestas.
Esta estrategia de ralentizar las neuronas, no tiene por qu ser exclusiva de la
epilepsia y en situaciones de estrs, inducidas por escaso aporte de oxgeno, o glucosa,
al cerebro, o trauma cerebral. Cuando la supervivencia neural est comprometida, el
empleo de frmacos neuroprotectores puede ser una buena opcin. Los frmacos
neuroprotectores de que disponemos en la actualidad siguen la filosofa de los
antiepilpticos, y los que ms se han desarrollado son los que actan reduciendo las
corrientes de entrada de sodio y en algunos casos las de calcio. Los frmacos que
bloquean la entrada de sodio a travs de los canales de sodio voltaje dependientes son
bien conocidos por sus acciones como anestsicos locales, antiarrtmicos y
anticonvulsivos. Todos ellos, a la dosis adecuada, pueden servir como neuroprotectores
y otros muchos se han desarrollado debido al inters del tema (Taylor y Meldrum,

1995). Citaremos la lidocana, fenitona, carbamazepina, lamotrigina, zonisamida,

riluzol, lifarizina y flunarizina.
Tambin los activadores de los canales de cloruro, generalmente moduladores
alostricos positivos de los receptores GABA-A, han sido profusamente empleados,
incluyendo la induccin del denominado coma barbitrico. Otro grupo de receptores
que se han incorporado a la farmacologa de neuroprotectores son los antagonistas del
receptor metabotrpico de glutamato, conocido como mGlul. Estos compuestos son
capaces de proteger las clulas piramidales del cortex y del hipocampo de la
deprivacin de oxgeno y glucosa. Estos receptores metabotrpicos de glutamato
forman homodmeros y a travs de protenas Gq son capaces de movilizar calcio
despus de la hidrlisis de fosfatidilinositol y formacin del inositol trifosfato
(Pellegrini-Giampietro, 2003). El campo de la neuroproteccin fue en su nacimiento
complementario al de las epilepsias por el tipo de farmacologa a emplear, pero ha
encontrado sus propios derroteros y dianas farmacolgicas especficas.
INTERACCIONES DE FRMACOS ANTIEPILPTICOS
En la descripcin de los frmacos antiepilpticos, anteriormente citados, se ha sealado
el o los citocromos implicados en su degradacin y alguna que otra particularidad
metablica. Las interacciones de los frmacos antiepilpticos pueden suceder entre ellos
si la terapia es combinada, o con otras medicaciones, algunas administradas de modo
sistemtico y otras de forma puntual.
Aunque las interacciones ms notables de los antiepilpticos lo son a nivel de la
farmacocintica (absorcin, transporte, metabolismo y excrecin), las interacciones
farmacodinmicas, a nivel de las propias dianas farmacolgicas no son descartables.
La mayora de los pacientes epilpticos, aproximadamente un 70%, responden a la
terapia exclusivamente con uno de los frmacos disponibles. En otros casos es necesario
dar una terapia combinada para optimizar el control de las crisis convulsivas y existen
adems epilepsias refractarias al tratamiento, algunas de las cuales son tratadas
mediante ciruga.
INTERACCIONES FARMACOCINTICAS
Absorcin.
El primer aspecto reseable es que algunos antiepilpticos son capaces de inducir a
nivel del DNA la expresin de protenas de la membrana plasmtica conocidas como
transportadores ABC (por las siglas de ATP Binding Casette). Se han identificado hasta
el momento unos 30 miembros, que segn sus elementos estructurales y homologa se
clasifican en ocho familias. Su funcin es la de exportar metabolitos de sealizacin
celular o destoxificacin, o los propios frmacos que han entrado en la clula. En la
farmacologa antiepilptica los ms relevantes son el MDR1 y el MRP1, que no deben
de confundirse entre si.
El MDR1 (multidrug transporter 1) conocido tambin con el nombre de glicoprotena P,
pertenece a la subfamilia de transportadores ABC denominada MDR/TAP, es una de las

mejor conocidas y ms amplias. El MDR1 es muy importante en la absorcin

gastrointestinal de frmacos, y hay estudios que demuestran que la MDR1 podra
mediar el eflujo o salida de algunos antiepilpticos del sistema nervioso central a travs
de la barrera hematoenceflica, entre stos se encuentran la carbamazepina, la fenitona,
fenobarbital, lamotrigina, etc.
Polimorfismos del MDR1.
El gen del MDR1 se denomina ABCB1 y recientemente ha sido relacionado con las
epilepsias resistentes al tratamiento farmacolgico. Como esta resistencia a frmacos no
era especfica para un frmaco, sino para toda una amplia variedad, actuando sobre
diferentes dianas y adems siendo metabolizados por diferentes CYP, se dedujo que el
fallo podra estar en algn sistema comn a todos ellos, y se pens que podra ser al
nivel de absorcin. Los estudios genticos comparando los individuos normales y los
pacientes epilpticos que responden o no al tratamiento farmacolgico, mostr que
existe un polimorfismo en este gen ABCB1, que controla el transporte de diversos
compuestos xenobiticos. El cambio ms comn en los pacientes refractarios al
tratamiento antiepilptico es el de una citosina por timina en posicin 3435 del gen.
Curiosamente este polimorfismo no se traduce en prdida de funcin, sino en una mayor
expresin de la protena y mayor capacidad de bombeo de los frmacos xenobiticos
hacia el exterior. Aproximadamente el 30% de los pacientes refractarios al tratamiento
antiepilptico los son debido a este polimorfismo.
Funciones del transportador MRP1.
El transportador conocido como MRP1 pertenece a la subfamilia MRP/CFTR. Es la ms
amplia y hasta el momento se han identificado nueve miembros. Este transportador
parece ser el responsable de la salida de la clula de mltiples compuestos
anticancerosos hidrofobicos o aninicos, los cuales han sido previamente conjugados
(glutation, sulfato, glucurnico, etc.). El transportador
MRP1 tiene entre sus sustratos endgenos los leucotrienos, lo que indica su importancia
en la sealizacin mediada por los derivados del cido araquidnico. El MRP1 es
tambin uno de los ms abundantes en la barrera hematoenceflica y est presente en las
clulas de los endotelios vasculares de los capilares y pericitos. Permiten el paso de
hormonas esterodicas, e incluso de sus derivados conjugados con glucurnico y sulfato.
Este transportador es la puerta de entrada y expulsin del cerebro de mltiples frmacos
y la eficacia de algunos tratamientos antitumorales se ve seriamente comprometida por
los altos niveles de este transportador que excretan el frmaco una vez que entra en el
sistema nervioso. Hay constancia de que los barbitricos y benzodiazepinas son sus
sustratos y tambin otros muchos compuestos antiepilpticos, aunque por el momento
no se han encontrado mutaciones en pacientes refractarios al tratamiento antiepilptico,
tal vez porque todava estamos al inicio de este tipo de estudios.
Por esta razn la bsqueda de inhibidores que impidan la salida de algunos frmacos del
interior de la clula es uno de los objetivos de la farmacologa en sus aspectos
farmacocinticos. Actualmente se dispone de algunos inhibidores de los transportadores
MDR1 y MRP1, entre estos se encuentran algunos compuestos que actan sobre otras
dianas farmacolgicas, pero que podran utilizarse para este fin, son los siguientes:
algunos bloqueantes de canales de calcio, como el verapamil y similares; tambin
algunos antagonistas de la calmodulina, como la trifluoperazina. Las sustancias
reseadas aqu son ms eficaces sobre el transportador MDR1. Los inhibidores del

transportador MRP1, que son muy interesantes por su importancia en la barrera hematoenceflica, son escasamente conocidos.
Metabolismo.Es sin duda a este nivel donde se producen las interacciones ms relevantes entre todos
los frmacos. Algunos antiepilpticos como la carbamazepina, fenitona y los
barbitricos (fenitona y primidona) son capaces de inducir la expresin de los CYP,
sobre todo de losCYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. Algunos de los cuales sern
utilizados en su propio metabolismo, pero otros servirn para metabolizar diversos
compuestos. Por ejemplo, el antiepilptico carbamazepina es capaz de inducir el
CYP3A4, con lo que acelerar el metabolismo de otros sustratos del citocromo, como
los antiepilpticos etoxusimida y tiagabina, pero igualmente otros compuestos como los
esteroides contraceptivos orales o los antagonistas de los canales de calcio como las
dihidropiridinas.

La caracterizacin de los isoenzimas que metabolizan los antiepilpticos, sobre todo a

nivel de los CYP, permite predecir las interacciones metablicas. Los CYP1A2,
CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4, son los que metabolizan el 95% de los frmacos, sean
antiepilpticos o no y entre ellos el 50-70% de los frmacos pueden ser sustratos del
CYP3A4. Es de destacar que algunos antiepilpticos pueden ser sustratos de ms de un
CYP.
Haciendo un breve repaso de los CYP ms relevantes, nos encontramos con el
CYP2C9, capaz de metabolizar los antiepilpticos fenobarbital, fenitona, valproato,
que pueden competir entre s y con otros sustratos como los antiinflamatorios no

estereoideos como el celecoxib, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, y otros

varios como la fluvastatina, el losartn, tolbutamida, warfarina o la zidovudina. A nivel
del CYP2C19 se metabolizan el diazepn y benzodiazepinas antiepilpticas, el
fenobarbital y la fenitona, as como frmacos psicotropos y otros muy diversos, entre
ellos el omeprazol, propanolol, warfarina, etc...
A nivel del CYP3A4 se metabolizan los antiepilpticos carbamazepina, etosuximida,
tiagabina, y algunas benzodiazepinas, el mismo citocromo metaboliza una gran serie de
frmacos psicotropos, frmacos cardiovasculares y todo tipo de antivirales y
citostticos. No podemos olvidar que algunos antiepilpticos son inhibidores de los
enzimas degradativos, y uno de los ejemplos ms importantes es el del cido valproico,
capaz de inhibir los CYP2C9 y CYP2C19, resultando en una vida media incrementada
para los otros sustratos de estos citocromos.
Es importante destacar que los modelos moleculares de los citocromos y su interaccin
con las reductasas del retculo endoplasmtico se basaban en los datos obtenidos de
citocromos bacterianos. Recientemente se ha cristalizado por vez primera un citocromo
de mamfero, el CYP2C9 humano, que es tambin uno de los ms relevantes en la
degradacin de antiepilpticos.
CLASIFICACIN DE AGENTES ANTICONVULSIVANTES
Son agentes de composicin qumica heterognea.

CARBAMAZEPINA (Tegretol, Carbamat Conformal, Carbagramon )

OXCARBAZEPINA (Trileptal)

BARBITRICOS: Fenobarbital (Gardenal,Luminal) Primidona (Mysoline)

FENITONA o difenilhidantona (Lotoquis simple, Epamn)

ACIDO VALPROICO (Depakene, Valcote, Logical)

SUXINIMIDAS: Etosuximida

BENZODIACEPINAS:Diazepam (Valium) Clonazepam (Rivotril) Clobazam

(Karidium, Urbadan) Nitrazepam (Mogadan) Lorazepam (Trapax)

VIGABATRIN (Sabril)

GABAPENTINA (Neurontin)

FELBAMATO (Felbatol)

LAMOTRIGIDE (Lamictal)

QUIMICA DE LOS FARMACOS ANTICONVULSIVOS:

HIDANTOINAS
FENITOINA.-

Este frmaco es eficaz contra todo tipo de convulsiones parciales y tonicoclnicas, pero
no contra las crisis de ausencia.
La fenitona ejerce actividad anticonvulsiva sin producir depresin general del SNC. A
dosis toxicas, puede originar signos excitadores y a valores letales, cierto tipo de rigidez
de descerebracin.
El efecto ms importante de la fenitoina es su propiedad para modificar el modelo de las
convulsiones mximas por electrochoque. La fase tnica caracterstica se puede abolir
por completo, pero quizs intensifique y prolongue la fase convulsiva clnica residual.
Esta accin modificadora de las convulsiones se observa con muchos otros
anticonvulsivos que tienen eficacia sobre las convulsiones tonicoclnicas generalizadas.
En contraste la fenitoina no inhibe las convulsiones clnicas evocadas por el
pentilentetrazol.
La fenitoina deriva de la unin de la urea con el cido gliclitico. Esta qumica y
farmacolgicamente relacionada con el fenobarbital, pero con un efecto hipntico
mucho menor.
La fenitoina posee en el carbono 5 del anillo fenilo dos sustituyentes aromticos que le
confieren una potente actividad anticonvulsiva sobre el gran mal.

FENOBARBITAL.Este fue el primer anitconvulsivo orgnico eficaz. Tiene toxicidad relativamente baja, es
barato y se conserva como uno de los frmacos ms eficaces y de mayor uso con esta
finalidad.
La mayor parte de los barbitricos posee propiedades anticonvulsivas. Sin embargo, la
capacidad de algunos de tales compuestos, como el fenobarbital, para ejercer accin
anticonvulsiva mxima a dosis inferiores a las requeridas para la hipnosis, es lo que
determina su actividad qumica como anticonvulsivo. El fenobarbital es activo en la
mayor parte de las pruebas anticonvulsivas en animales, pero es relativamente no
selectivo. Inhibe la extensin tnica de los cuatros traseros en los modelos de
electrochoque mximo, de convulsiones crnicas evocadas por el pentilentetrazol y de
convulsiones por activacin inducida.
DESOXIBARBITRICOS
PRIMODINA.Esta es eficaz contra las crisis parciales y tonicoclonicas.
La primidona puede considerarse un congenere del fenobarbital en el cual el oxgeno
carbonilo de la mitad urea se encuentra sustituido por dos tomos de hidrogeno.

La primidona es similar al fenobarbital en muchos efectos anticonvulsivos de

laboratorio, pero es mucho menos potente que este frmaco para antagonizar las
convulsiones inducidas por el pentilenotetrazol.
Los efectos anticonvulsivos de la primidona se atribuyen tanto al frmaco como a sus
metabolitos activos, principalmente el fenobarbital.
CARBAMAZEPINA.Esta se aprob inicialmente en estados unidos como anticonvulsivo en 1974. Se ha
utilizado desde el decenio de 1960 para tratar la neuralgia del trigmino. En la
actualidad, se considera un medicamento primario para la teraputica de las
convulsiones parciales y tonicoclonicas.
Desde el punto de vista qumico, la carbamazepina se relaciona con los antidepresivos
tricclicos. Es un derivado del iminoestilbeno, con un grupo carbamilo en la posicin
cinco; esta mitad es esencial para la actividad anticonvulsiva potente.
Aunque en animales y seres humanos, los efectos de la carbamazepina son similares en
muchos sentidos a los de la fenilhidantoina, ambos frmacos difieren en varios aspectos
potencialmente importantes. Se ha encontrado que la carbamazepina genera reacciones
teraputicas en pacientes maniaco depresivos, entre ellos algunos en los que es ineficaz
el carbono de litio. Mas an, tiene efectos antidiurticos que en ocasiones conllevan
reduccin de las concentraciones de hormonas antidiurtica (ADH) en plasma.
No se conocen con claridad los mecanismos de tales efectos de la carbamazepina.
OXCARBAZEPINA.Este frmaco es un anlogo ceto de la carbamazepina. En seres humanos, la
oxcarbazepina funciona como un profrmaco, por cuanto se convierte casi de inmediato
en su principal metabolito activo, un derivado 10-monohidroxi que se inactiva por
conjugacin con glucornido, y se elimina por medio de excrecin renal. Su mecanismo
de accin es similar a la carbamazepina.
La oxcarbazepina es un inductor de enzimas menos potente que la carbamazepina, y la
sustitucin de carbamazepina por oxcarbazepina se relaciona con aumento de las
concentraciones de fenilhidantona y cido valproico, probablemente debido a la
induccin reducida de enzimas hepticas. La oxcorbazepina no induce enzimas
hepticas que participan en su degradacin. Aunque este ltimo frmaco no parece
reducir el efecto anticoagulante de la warfarina, induce a la CYP3A y, as disminuye las
concentraciones plasmticas de esteroides anticonceptivos orales. Se ha aprobado para
monoterapia o tratamiento coadyuvante de crisis convulsivas parciales en adultos, y
como teraputica.
SUCCINIMIDAS
ETOSUXIMIDA.-

Las succinimidas se obtuvieron a partir de la bsqueda sistemtica de medicamentos

eficaces menos txicos que las oxazolidindionas para el tratamiento de las crisis de
ausencia. La etosuximida es un compuesto primario para tratar este tipo de epilepsia.
La relacin entre estructura y actividad de las succinimidas concuerda con las de otras
clases de anticonvulsivos. La metsuximida y la fensuximida tienen sustitutivos fenilo y
son ms activas contra las convulsiones mximas por electrochoque. Ninguno de estos
frmacos es de uso frecuente en ola actualidad.
CIDO VALPROICO.En 1978, se aprob es uso del cido valproico en estados unidos. Sus propiedades
anticonvulsivas se descubrieron por casualidad, cuando este medicamento se empleo
como vehculo de otros compuestos que se estaban investigando en cuanto a actividad
anticonvulsiva.
El cido valproico es un cido carboxlico de cadena ramificada simple.
Otros cidos carboxlicos de cadena ramificada tienen potencias semejantes a las del
cido valproico para antagonizar las convulsiones inducidas por pentilentetrazo. Sin
embargo, al aumentar a nueve el nmero de tomos de carbono, se obtienen propiedades
sedantes notables. Los cidos de cadena recta tienen poca o ninguna actividad. La amina
primaria del cido valproico es unas dos veces ms potente que el compuesto original.

BENZODIAZEPINAS.La principal aplicacin clnica de las benzodiazepinas se refiere a sus efectos sedantes y
ansiolticos. En el presente captulo se limita de modo primordial al modo de su
tratamiento de las epilepsias. Son michas las benzodiazepinas con propiedades
anticonvulsivas amplias, pero slo el clonazepan y el clorazepato se han aprobado en
estados unidos para el tratamiento a largo plazo de algunos tipos de convulsiones.
Diazepam y lorazepan tienen funciones claramente definidas. En animales es mucho
ms relevante la prevencin de las convulsiones inducidas por pentilentetrazol por las
benzodiazepinas, que su modificacin en cuanto al modelo convulsivo mximo por
electrochoque. El clonazepam es extraordinariamente potente para antagonizar los
efectos del pentilentetrazol, pero carece casi de accin en las convulsiones inducidas por
el electrochoque mximo. Las benzodiazepinas, entre ellas clonazepam, suprimen la
amplitud de las convulsiones por ignicin o activacin inducida y las crisis
generalizadas causadas por estimulacin de la amgdala, pero no destruyen la descarga
anormal en el sitio de estimulacin.

MECANISMO DE ACCION:
A. Frmacos que aumentan la inhibicin Gabrgica:
Agonistas GABArgicos directos:
a) Progabida
Agonistas GABArgicos indirectos :
b) Benzodiacepinas: a travs de receptores Benzodiacepnicos ubicados en el
receptor GABAA.
c) Barbitricos (fenobarbital, primidona): apertura de canales de Cl - del
receptor GABA-A d) Inhibidores de la Captacin de GABA: Tiagabida, cido
valproico.
e) Inhibidores de la GABA transaminasa (GABAT): Vigabatrina, cido
valproico.

Las benzodiacepinas actan estimulando la transmisin inhibitoria gabargica en forma

indirecta, poseen receptores llamados Bz1 u omega 1, Bz2 u omega 2; dentro de la
molcula receptora GABA-A, que al ser activado por un agonista facilita la transmisin
GABArgica, permitiendo una mayor apertura de canales de Cl- y mayor afinidad del
GABA por su receptor. Los barbitricos en cambio tienen su sitio aceptor directamente
en el canal de cloro del receptor GABA-A y lo abren, con un efecto dosis dependiente, a
mayor dosis de fenobarbital mayor efecto inhibitorio.
La vigabatrina es un anlogo del GABA que inhibe en forma irreversible a la enzima
GABA transaminasa (GABA-T) evitando la degradacin del neurotransmisor GABA,
debido a que la inhibicin es irreversible, el efecto se prolonga hasta que se sintetice
nueva enzima.
El cido valproico tambin inhibe la GABA-T entre otros mecanismos antiepilpticos.
Otra forma de aumentar la neurotransmisin GABA es la inhibicin de la recaptacin
del neurotransmisor, que es el principal mecanismo para que termine la accin del
GABA, de este modo aumenta la concentracin de GABA en la sinapsis. El cido
nipectico (tiagabida) tiene este efecto, este agente se halla en fase II de
experimentacin. El cido valproico tambin tiene este efecto, aunque es de menor
importancia que la inhibicin de la GABA-T.
B. Bloqueo de los canales T de calcio:
La etosuximida a dosis teraputicas bloquea los canales T de calcio ( 9Transient low
voltaje activated ), al nivel de las neuronas talmicas. Esta droga posee gran efectividad
en las crisis de ausencia, lo que ha sugerido que las neuronas talmicas tendran un
importante rol en la generacin de la ritmicidad en las crisis de ausencia. El cido
valproico tambin tiene este efecto pero es menos marcado que sus efectos sobre los
canales de sodio o sobre la GABA-T.
C. Disminucin de la accin de neurotransmisores excitatorios:
Los receptores para aminocidos excitatorios (glutamato, aspartato) se hallan altamente
concentrados en reas del cerebro implicadas en la epileptognesis. Se estn ensayando
numerosas drogas que disminuyen la accin excitatoria de estos neurotransmisores y
que por este mecanismo tienen un efecto antiepilptico. Estos agentes disminuyen los
efectos del glutamato por varios mecanismos:

Disminucin de la sntesis de cido glutmico.

Inhibicin de la liberacin del neurotransmisor. (gltamato=lamotrigina)

Aumento de la recaptacin

Antagonismo competitivo (CGP 37849 y CGP 39551) o no competitivo

(MK 801) de los receptores postsinpticos.

D. Efectos del felbamato (bloquea NMDA) y la gabapetina (aumenta GABA y

disminuye Na):
El felbamato es un nuevo agente antiepilptico que se halla en el comercio, es un
dicarbamato que en modelos animales es capaz de inhibir las crisis producidas por
electroshock mximo, por pentilentetrazol y por la picrotoxina. No se conoce su
mecanismo de accin. La gabapentina es un anlogo del GABA que demostr ser
anticonvulsivante en numerosos modelos experimentales. Su mecanismo de accin
tambin es poco conocido. Se ha encontrado en algunos experimentos un aumento del
recambio de GABA en algunas regiones cerebrales de rata y que la droga se une al sitio
de alta afinidad para el GABA. Algunos investigadores han postulado un efecto sobre el
metabolismo de la serotonina cerebral.
A. HINDANTONAS
Fenitona
Farmacocintica
A

Ya que la fenitona es soluble en medio alcalino, su absorcin en un

medio cido como el estmago es muy baja, absorbiendose
fundamentalmente en el duodeno
Su absorcin es lenta va oral y el tiempo necesario para lograr su
mximo efecto es 3 a 12 horas.
Por va IM precipita disminuyendo su absorcin
considerablemente, lo que no la hace recomendable.
biodisponibilidad:

se une a la albmina en un 90% y a las alfa globulinas plasmticas

distribuyndose ampliamente
La fenitona tiene un volumen de distribucin de 0,6 L/Kg, una vez
absorbida se encuentra en gran parte en forma
no ionizada, siendo muy liposoluble por lo que difunde fcilmente
dentro de todos los tejidos incluyendo el SNC (fundamentalmente el
tronco del encefalo y el cerebelo

El 90% de la fenitona se metaboliza a nivel del sistema enzimtico

microsomial heptico. El principal metabolito, es un derivado
parahidroxifenilo que es inactivo. Generalmente, los nios lo
metabolizan rpidamente, y por lo tanto su vida media es ms corta
que en los adultos.
Esto puede ser debido a disfuncin heptica, induccin enzimatica o
factores genticos. Cuando los niveles sricos de fenitona se acercan a
valores txicos, la vida media se alarga.

la vida media de la fenitona es variable entre 12 a 36 horas.

Los metabolitos sufre un proceso de glucuronoconjugacin siendo
excretados por la bilis y posteriormente por la orina. , cuando su
concentracin plasmtica es de menos de 10 microgr/ml, la
eliminacin es exponencial (de primer orden). Mientras que si las
concentraciones son ms elevadas, la eliminacin depende de la dosis
y la vida media plasmtica aumenta con la concentracin, tal vez
debido a que la reaccin de hidroxilacin se aproxima a la saturacin o
es inhibida por los metabolitos

El mecanismo de accin
No es completamente conocido, pero la fenitona podra provocar la estabilizacin de la
membrana celular neuronal, y podra disminuir el flujo de los iones, calcio y sodio,
limitando as el desarrollo de la actividad mxima de la crisis y reduciendo la
propagacin de stas, desde el foco activo.
La fenitona ejerce sus acciones anticonvulsivante sin producir una depresin
generalizada del SNC. La fenitona no afecta el umbral del estmulo (no inhibe el
comienzo de las descargas epilpticas), limita la propagacin de la actividad convulsiva.
Esta droga es capaz de bloquear la potenciacin postetnica del foco (PPT) del mismo
modo que la carbamacepina. Se piensa que la accin anticonvulsiva de la fenitona est
mediada principalmente por el bloqueo de canales de sodio operados por voltaje. La
fenitona produce una inhibicin del canal de sodio dependiente del voltaje (mejor en
cl ulas despolarizadas) y tambin inhibe mejor los canales que se abren y cierran
continuamente (dependiente de frecuencia). Por ello la fenitona es selectiva para
neuronas hiperexcitadas y a concentraciones farmacolgicas no modifica la
excitabilidad celular normal (solo la modifica a concentraciones txicas).
Aunque la fenitona se une poco canales de sodio en estado de reposo (cerrados),
tambin tiene baja afinidad por el estado abierto del canal y bloquea principalmente los
canales cuando estn inactivados. No se sabe la manera exacta por la cual la fenitona
bloquea canales de sodio inactivados, probablemente evita que el canal pase al estado de
reposo para que pueda volver a abrirse. Otras acciones de la fenitona como bloquear
canales de calcio voltaje y frecuencia dependientes (tipo T) y actuar sobre receptores
gabargicos o sobre aminocidos excitatorios no parecen influir en su efecto
anticonvulsivante. En resumen, fenitona acta en canales de sodio voltaje sensibles
estabilizando las membranas neuronales contra la hiperexcitabilidad, reduce la
potenciacin postetnica y previenela detonacin de focos corticales a reas adyacentes.
La fenitona mediante un mecanismo desconocido suprimelas convulsiones parciales
simples, parciales complejas y las tnico-clnicas secundariamente generalizadas. La
fenitona tambin es de alguna utilidad en estados epilpticos, pero su eficacia no se ha
definido cuando se la compara a agentes como las benzodiacepinas. La concentracin
ptima se determina en cierto grado por la severidad y duracin de las convulsiones.

Los pacientes con convulsiones leves o infrecuentes se pueden tratar mejor a

concentraciones menores. Algunos estudios han documentado una frecuencia
incrementada de convulsiones a concentraciones mayores de fenitona. Dicha
correlacin negativa entre concentracin y efecto puede ser un artificio de seleccin del
paciente. Los pacientes que no tienen convulsiones no toman su medicacin y los
pacientes difciles de controlar toman ms drogas. Sin embargo, en algunos pacientes la
frecuencia de convulsiones aumenta con el incremento de las concentraciones de
anticonvulsivantes (niveles de respuesta bifsica o la llamada convulsin paradjica).
INTERACCION
El alcohol y otros depresores del SNC: incrementan los
efectos depresores sobre el SNC. Anticidos, el calcio y el
sucralfato: pueden reducir la absorcin de fenitona.
Por induccin enzimtica heptica puede disminuir el efecto de
los
siguientes
medicamentos:
glucocorticoides
y
mineralocorticoides; anticonceptivos orales (riesgo de
embarazo); anticoagulantes derivados de la cumarina o de la
indandiona (inicialmente puede aumentar el efecto
anticoagulante); antiarrtmicos (disopiramida, quinidina);
antidepresivos tricclicos, haloperidol y otros antipsicticos
(disminuyen el umbral convulsivo y el efecto de la fenitona);
diltiazem, nifedipina, verapamilo, teofilina, doxiciclina y
tiroxina. Pueden incrementar concentraciones plasmticas de
fenitona y producir toxicidad: alcohol (intoxicacin aguda);
clorodiazepxido, diazepam, disulfirn y paracetamol (aumentar
el riesgo de hepatotoxicidad), cloramfenicol, sulfamidas,
isoniazida,
cotrimoxazol,
fenilbutazona,
amiodarona,
cicloserina, fluconazol, miconazol, diltiazem, nifedipina,
cimetidina, omeprazol y fluoxetina. Pueden incrementar o
disminuir las concentraciones plasmticas de fenitona:
fenobarbital, cido
Algunos medicamentos pueden inhibir el metabolismo de la
FENITOINA como el halopurinol, amiodarona , cloramfenicol,
cimetidina, imiprina, izioniacida, metronidazol, fenotiazinas,
sulfonamidas,etc
Por el contrario otros frmacos inducen el metabolismo de la
fenitona : fenobarbital,carbamazepina, cido flico, primidona.
El uso de concomitante de fenitoina con acetaminofen
incrementa los riesgos de hepatotoxicidad y disminuyen los
efectos teraputicos del analgsico.

EFECTO FARMACOLOGICO DE LA FENITONA

La fenitona ejerce un efecto estabilizante sobre gran cantidad de clulas, incluidas las
neuronas y clulas cardacas:
La fenitona ejerce su accin antiepilptica sin producir depresin del S.N.C. Hay dos
caractersticas de la fenitona que se relacionan a su uso clnico:

Limita el desarrollo de la actividad convulsiva mxima

Reduce la diseminacin del proceso convulsivo desde el foco activo
La fenitona puede inducir una completa remisin de crisis tnico-clnicas
generalizadas y ciertas crisis parciales pero no elimina por completo el aura ni otros
prodromos. A diferencia del fenobarbital, la fenitona no eleva el umbral convulsivo
inducido en la crisis inducidas por estricnina, pentilenotetrazol o picrotoxina.
Tampoco eleva mucho el umbral para las convulsiones producidas por el electroshock
Pero puede modificar el patrn de las convulsiones mximas por electroshock: anulando
por completo la fase tnica caracterstica, pero intensifica y prolonga la fase convulsiva
clnica residual.
Acta de forma antirrtmica

Posologa:
Adultos: 1 comprimido 3 veces por da 150 a 250 mg por va
intravenosa, pudiendo administrar una dosis subsiguiente de 100 a 150
mg 30 minutos mas tarde.
Nios: de 10 kg, 15 a 30 mg, de 20 kg: 25 a 60 mg, 30 kg: 60 a 85 mg y
40 kg: 75 a 120 mg diarios.
Neurociruga: 100 a 200 mg por va intramuscular, 3 o 4 veces entre la
intervencin
y
el
post-operatorio
inmediato
(24 horas).
Arritmias Cardacas: 3,5 mg a 5 mg/ kg va i. v.
CONTRAINDICACIONES:
Insuficiencia heptica, anemia aplsica, lupus eritematoso, linfomas. Pacientes
hipersensibles a la fenitona. Pacientes hipersensibles a los compuestos de accin
efedrnica. Pacientes con padecimientos coronarios severos. Embarazo y lactancia.

b. BARBITRICOS
Son productos sintticos que derivan del cido barbitrico obtenido por Bayer en 1863.
El primer barbitrico introducido en teraputica a principios de este siglo, fue el
barbital.
Los barbitricos son frmacos que se prescriben para tratar el insomnio nervioso severo,
algunas formas de epilepsia, ciertos cuadros convulsivos y determinados desrdenes
psicolgicos, sin embargo, se requiere receta mdica para su venta. Son drogas legales,
de prescripcin controlada con accin medicamentosa y con efectos adictivos a largo
plazo (un ao). Su consumo produce tolerancia y al dejar el consumo se presenta
Sndrome de Supresin.

 De accin prolongada

Barbital, Fenobarbital, Mefobarbital.

De accin intermedia Butalbital, Amobarbital, Alobarbital.

De accin corta

Pentobarbital, Secobarbital, Hexobarbital.

De accin ultracorta Tiopental, Tialbarbital.

Accin farmacologica
Depende del barbitrico empleado y de la dosis administrada.
Dosis altas de barbitricos de accin ultracorta conducen a la anestesia.
Dosis medias de barbitricos de accin intermedia y corta, les hacen actuar como
sonniferos o hipnticos.
Dosis bajas de barbitricos de accin prolongada les hacen actuar como sedantes. En
el caso de Fenobarbital no se puede descartar el efecto hipntico a dosis bajas.
Sobre el sistema nervioso central SNC.
Su accin farmacologica fundamental es la depresin no selectiva, del SNC, que segn
dosis puede ir desde la sedacin, hasta la anestesia general, como respiratorio, y aun la
muerte, por parlisis del centro respiratorio ( bulbo raqudeo ).
En resumen, las caractersticas de la farmacodependencia de tipo barbitrico son las
siguientes :
1.-Dependencia psquica variable, pero a menudo marcada, relacionada con los efectos
deseados de la droga.
2.-Dependencia fsica marcada cuando las dosis son notablemente superiores a los
niveles teraputicos. La supresin brusca pone en peligro la vida si no hay tratamiento
medico adecuado.
3.-La tolerancia que se establece es distinta para los distintos efectos de la droga. Hay
una tolerancia cruzada, mutua pero incompleta, entre el alcohol y los barbitricos.
Fenobarbital
Farmacocintica
A

biodisponibilidad: 85-100%
SE ABSORVEBIEN POR TODAS las vias
La absorcin en el TGI es completa pero algo lenta
Su nivel pico es en 6-18 horas

unin a protenas45-50% y en igual forma a los tejidos especialmente

el cerebro.
Volumen de distribucin: 0,7-1,0 L/kg
metabolitos: 25% de la dosis no se metaboliza. los principales
metabolitos hepticos del fenobarbital son el Nglucopiranosilbarbiturato (30%) y el 4- OH- fenobarbital (17%) y su
glucuronato

la excrecin es de 25% por orina las primeras 24 h sin modificada y

el 90% a los 16 d
vida media: 50-120 h

MECANISMOS DE ACCION
El fenobarbital inhibe las crisis inducidas por electroshock mximo y por
pentilentetrazol. Eleva el umbral de estmulo y limita la propagacin de la actividad del
foco epileptgeno. Su mecanismo de accin anticonvulsivo se intenta explicar teniendo
en cuenta que aparece en dosis ms bajas que las sedantes y que no se desarrolla
tolerancia para este efecto. El fenobarbital facilita la inhibicin GABArgica actuando
sobre el sitio aceptor para barbitricos en el canal de Cl- del receptor GABA-A. Los
barbitricos aumentan las probabilidades de apertura del canal de Cl- y el tiempo de
permanencia de abierto. Otros efectos sobre canales de K y calcio (tipo N) podran ser
importantes pero an no se aclar su rol. El fenobarbital tambin disminuye la
excitacin producida por el glutamato , pero este efecto se produce por unin a los
receptores no-NMDA y no explicara su efecto anticonvulsivo, porque los frmacos
bloqueantes de los receptores de NMDA son los que poseen efecto anticonvulsivo
(podra ser quealgunos receptores de aminocidos excitatorios no-NMDA y AMPA,
estn implicados en epilepsia). Tambin se deberan considerar razones
farmacocinticas como sera la posible importancia del pH ms cido que presenta el
cerebro epilptico, por lo que frmacos con el pKa ms bajo (como el fenobarbital)
tendran ms formas no ionizadas, que difundiran mejor al cerebro que otros
barbitricos con el pKa ms alto.
Desde la introduccin del fenobarbital, se han sintetizado miles de compuestos
asociados. Solo unos pocos son anticonvulsionantes tiles a dosis subanestsicas. El
fenobarbital, es un metabolito tanto del mefobarbital como de la primidona. Estos
barbituricos son efectivos para las convulsiones tonico-clnicas generalizadas y para
estados epilpticos. Son menos tiles para convulsiones parciales, mioclnicas, o
akinticas. Sin embargo, a pesar de los aos de uso existen relativamente pocos estudios
rigurosos o comparativos de eficacia o toxicidad.
Los rangos teraputicos se definen pobremente debido a muchos factores, incluyendo la
presencia de metabolitos activos, ionizacin y distribucin dependientes de pH, y
aparicin de tolerancia farmacodinmica y metablica. Las caractersticas de ionizacin
de estas drogas, especialmente el fenobarbital, son tales que los cambios fisiolgicos en
el pH alteran tanto la distribucin de la droga como la eliminacin. Otras drogas, o
estados de enfermedad pueden alterar la cintica o los efectos de los barbituricos. La
absorcin es rpida y completa. No se han identificado problemas significativos en la
biodisponibilidad. La eliminacin renal tiene relativamente poca importancia, por lo
menos para las droga madre sin cambios, ya que el clearance es principalmente por
metabolismo heptico.

Aunque estructuralmente son ligeramente diferentes, la primidona se puede considerar

un barbiturico. Por medio de un proceso saturable se metaboliza a fenobarbital. No est
claro cuanta actividad anticonvulsivante tiene la primidona en humanos por encima de
sus dos metabolitos activos (fenil-metil-malona-mida, y fenobarbital
INTERACCIONES
El fenobarbital , al ser un potente inductor enzimtico aumenta
el metabolismo de muchos frmacos : anticonceptivos
hormonales, cloramfenicol, metronidazol, corticosteroides,
glucossidos, digitlicos, paracetamol,etc.
Tambin aumenta la conjugacin de la bilirrubina, por lo cual es
utiliza en casos de hiperbilirrubinemia neonatal.
El alcohol y otros depresores del SNC, incluyendo los
analgsicos dan lugar a una depresin excesiva del SNC.
Rifampicina puede disminuir la concentracin sangunea del
fenobarbital.
Primidona.- Puede aumentar la concentracin del fenobarbital.
cido valproico .- aumenta ls concentraciones del fenobarbital.
Diazepam.- aumenta el efecto de ambos medicamentos.

EFECTO FARMACOLOGICO DEL FENOBARBITAL

Acta inhibiendo la diseminacin de la actividad epilptica
Estabiliza el umbral convulsivo
El fenobarbital se usa principalmente para tratar casos de epilepsias
tonicoclnicas generalizadas (es decir, en las que se aprecia una fase de
contraccin sostenida de todos los msculos, seguida de una fase de
contracciones alternadas de los msculos flexores y extensores) y
algunas epilepsias parciales.
Sin embargo, los efectos anticonvulsivos del fenobarbital aparecen a
dosis mnimas necesarias para producir hipnosis.
Posologa: Segn indicacin mdica. Va I.V., I.M.: en status epilptico, 1-2 mg/kg cada
5-10 minutos (mxima 1 g/da) a una velocidad menor de 50 mg/min. Para una
dosificacin adecuada es necesario realizar controles de nivel plasmtico.

c. DEOXIBARBITRICO
Primidona
La primidona disminuye el metabolismo heptico y aumenta las concentraciones
plasmticas y la semivida de los anticoagulantes orales.
Farmacocintica
A
D
M

se absorbe rpidamente del tracto gastrointestinal, alcanzndose niveles

plasmticos mximos a las 3 horas que siguen a la ingestin,
aproximadamente.
La primidona se distribuye bien por todos los rganos y tejidos, atravisa
las barreras hematoenceflica y placentaria
La farmacocintica de la primidona es compleja debido a su
biotransformacin en dos metabolitos, el fenobarbital y la
feniletilmalonamida, que poseen actividad anticonvulsiva y propiedades
farmacocinticas complejas.
Se excreta en la leche materna. Un 40% del frmaco se excreta en forma
inalterada por la orina.
la primidona tiene una vida media plasmtica de unas 10 horas, la que es
considerablemente ms corta que la de sus principales metabolitos.

INTERACCIN
Interacciones: tanto la Primidona como su metabolito principal,
el fenobarbital inducen la actividad enzimtica heptica, lo cual
puede inducir alteraciones de la farmacocintica de los
medicamentos que se emple en en terapia combinada (vase
interacciones del fenobarbital).
Con Carbamazepina.- Disminuye la eficacia de la
carbamazepina
Con Valproico, cido: Depresin severa del SNC
EFECTOS FARMACOLOGICOS DE LA PRIMIDONA
Acta como antagonista lento de las convulsiones inducidas por el pentilenotetrazol
Es una droga til en todos los tipos de epilepsia excepto en las ausencias. Qumicamente
se parece al fenobarbital, con el cual comparte la mayor parte de sus propiedades puesto
que se metaboliza en el hgado para dar lugar a aqul (adems de a otro metabolito
activo, la feniletilmalonamida). Por ello, los efectos teraputicos (y txicos) de la
primidona se deben en realidad a su conversin en fenobarbitol.
Posologia
En nios:

Dosis inicial:
Dosis mantenida:

10 mg/kg/dia
20 30 mg/kg/dia

En adolescentes y adultos
Dosis inicial:
Dosis de mantenimiento:

125 mg/dia
750 1500 mg/dia

CONTRAINDICACIONES:
Los pacientes que muestran hipersensibilidad o reacciones alrgicas a la primidona no
debern recibir este frmaco.
No se administrar primidona a pacientes con porfiria intermitente aguda.
D. IMINOESTILBENOS
Carbazepina
Carbamazepina, es conocida tambin como: Tegretol.
Farmacocintica
A

Se absorbe lentamente por va oral. El pico de concentracin se logra en

6 a 8 horas.
La absorcin digestiva es rpida pero con gran variabilidad individual, y
tambien vara con las diferentes preparaciones comerciales. La absorcin
de la CBZ est limitada por el grado de disolucin del frmaco. Puede
volver al intestino despus de su absorcin, por la circulacin
enterohpatica.
Las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan entre las 4 y 8
horas de su ingesta oral, aunque puede tardar hasta 24 horas tras la
ingesta de grandes dosis.

D
M

La CBZ se une a las protenas plasmticas en un 75%. Su volumen de

distribucin es de 0.8-1.4 l/Kg.
Se metaboliza en el hgado mediante un mecanismo oxidativo. La
biotransformacin de la CBZ da lugar a ocho metabolitos, uno de los
cuales ( carbamacepina 10-11 epxido ) es tan activo como el compuesto
original, este metabolito se fija a las protenas plasmticas en un 50%, se
acumula en el plasma y posee actividad anticonvulsivante y efectos
txicos comparables a la droga inicial. Sus concentraciones en plasma y
encfalo pueden llegar a ser del 50% de la concentracin de CBZ.
Tambin se metaboliza mediante conjugacin e hidroxilacin
Se elimina 72% por va renal (3% como frmaco inalterado).
La vida media de eliminacin es de 18-65 horas para los adultos y de 819 horas para los nios.

MECANISMO DE ACCIN
Es el nico anticonvulsivante qumicamente relacionado a los antidepresivos tricclicos.
La aprobacin del uso de anticonvulsivantes fue retrasada en EEUU debido a reportes
iniciales sobre toxicidad y muertes hematolgicas y hepticas. Aparentemente su
toxicidad puedeser baja.
La carbamazepina inhibe la propagacin del foco epilptico, disminuye las descargas
epilpticas e impide la potenciacin postetnica del foco (PPT). La potenciacin
postetnica, se cree que es un mecanismo que refuerza de manera positiva las descargas
focales y facilita la transmisin de los impulsos a zonas sinpticamente alejadas y se
considera un mecanismo de propagacin de un estmulo. Se han sugerido varios
mecanismos para explicar el efecto antiepilptico, de ellos el ms probable es el bloqueo
de los canales de Na+ voltage-dependientes.
La carbamazepina al igual que la fenitoina produce un bloqueo de los canales de sodio
que dependen de voltaje y un bloqueo de la frecuencia de apertura del canal, de manera
que hay mayor inhibicin cuando la clula est despolarizada y cuando se activa
repetidamente. Aunque no se sabe con seguridad que este sea el mecanismo, la
carbamazepina, se une a los canales de sodio inactivados e impide la transicin a un
estado de cierre desde el cual pueden abrirse. Los otros mecanismos propuestos no
explican fcilmente su efecto antiepilptico, aunque son producidos a dosis
farmacolgicas.
La carbamazepina es tambin antagonista de los receptores A1 de adenosina e
interacciona con receptores de benzodiacepinas perifricos. Adems de su efecto
anticonvulsivo, la carbamazepina por su accin en la sincronizacin no sinptica
(bloquea las descargas en un medio sin calcio), es una droga til en la neuralgia del
trigmino y del glosofarnageo. por su semejanza con los antidepresivos triciclicos, por
lo que muchas veces se emplea en pacientes manaco-depresivos. Es un agente til en
las convulsiones tnicoclnicas generalizadas y en las convulsiones parciales simples o
complejas. Tiene poco efecto sobre la ausencia, y efectos variables sobre convulsiones
de otros tipos o combinadas. La carbamazepina parece ser especialmente til para las
convulsiones parciales complejas en nios que experimentan sedacin excesiva con
otros agentes, o en pacientes con sntomas depresivos. La carbamazepina ha
reemplazado tanto a la fenitona como al fenobarbital como anticonvulsivante de
primera eleccin para una serie de alteraciones convulsivas peditricas.
A pesar de la presencia de un metabolito activo (carbamazepina epxido), hay un rango
teraputico estrecho cuando se usa la carbamazepina como monoterapia. El rango
teraputico es ms bajo, (4-8mg/l) cuando se la combina con otras drogas. El monitoreo
de la droga es importante.
INTERACCION
Por inhibicin del CYP 3A4 inducen una disminucin del
metabolismo de la carbamazepina y provocan un aumento de
sus concentraciones plasmticas: cimetidina, eritromicina,
claritromicina, danazol, diltiazem, fluoxetina, loratadina,

terfenadina, isoniacida, niacinamida, nicotinamida, propoxifeno,

ketoconazol, itraconazol, verapamilo, valproato.
Por induccin del CYP 3A4 inducen a un incremento del
metabolismo de la carbamazepina y provocan una disminucin
de sus concentraciones plasmticas: cisplatino, doxorubicina,
felbamato, rifampicina, fenobarbital, fenitona, primidona,
teofilina.
Efectos de la carbamazepina sobre los niveles plasmticos de
medicamentos administrados concomitantemente. Incrementan
los niveles de: clomipramina, fenitona, primidona.
EFECTOS FARMACOLOGICOS DE LA CARBAMAZEPINA
Controla las crisis tnico-clnicas generalizadas como las convulsiones
parciales
Deprime el S.N.C.
Acta como antidiurtico en los riones
Posologa: Epilepsia: Adultos: la dosis inicial es de 200 mg, 1 a 2 veces al da.
Incrementar gradualmente hasta alcanzar una dosis diaria de 300 a 1200 mg. Ingerir
despus de las comidas. Nios de 6 a 12 aos: iniciar el tratamiento con 100 mg/da,
incrementando en 100 mg paulatinamente en dosis parciales diarias hasta obtener la
mejor respuesta clnica. La dosis diaria total no debe exceder los 1000 mg
(generalmente se alcanza la dosis de mantencin en 400-800 mg/da). Neuralgia al
Trigmino: comenzar con comprimido 2 veces al da, luego 200 a 400 mg al da,
divididos en 2 a 3 tomas. Despus de 2 a 3 das la cantidad diaria debe ser incrementada
gradualmente en 100 a 200 mg cada 2 das. Despus que la mejora comienza, reducir a
una dosis de mantencin de 400-800 mg/da, no excediendo los 1200 mg/da.
Contraindicaciones: Arritmias cardacas, antecedentes de depresin de la mdula sea.
Deber evaluarse la relacin riesgo-beneficio en presencia de embarazo, lactancia,
diabetes mellitus, glaucoma, disfuncin heptica o renal y reacciones hemticas
adversas por otros medicamentos.
e. Succinimidas (etosuximidas, fensuximida, y metsuximida)
Las suxinimidas son alternativas menos txicas que las oxazolidindionas para el
ratamiento de las crisis de ausencia. Los estudios controlados indican que la
etosuximida es la droga de eleccin (sobre la fensuximida) para las crisis de ausencia.
La metsuximida tambin puede til para las convulsiones complejas parciales
refractarias a otras drogas. El mecanismo de accin anticonvulsivo de las succinimidas
ha sido recientemente aclarado (Coulter y col. 1989).

Etosuximida
FARMACOCINTICA
A
D

M
E

biodisponibilidad: 100%
se absorbe en forma completa por va oral obtenindose niveles picos a
las 3 horas .
unin a protenas: 0%
Volumen de distribucin:
(nios) 0,6-0,8 L/kg
(adultos) 0,62 L/kg
metabolitos: su metabolizacin es a nivel del hgado a 3-OHetosuximida, 2-carboximetil-2- metilsuccinimida y 1- OHetiletosuccinimida, y ste a 2- acetil -2- metilsuccinimida
su tiempo de vida media es de : 30-50h
Eliminacin: cintica dosis dependiente. Un 20% es eliminado sin
metabolizar por orina a los 9 d. A las 24 horas se elimina como
glucuronato de 1- OH-etiletosuximida y 14% sin conjugar

La etosuximida se comporta como un antagonista selectivo de los canales de calcio

voltaje dependientes de tipo T (son canales de bajo umbral de activacin y de
inactivacin rpida con despolarizacin mantenida), en neuronas talmicas. Al ser un
frmaco til solamente para las crisis de ausencia, podria especularse que las crisis de
ausencia podran ser producidas por los mecanismos bloqueados por la etosuximida. Sin
embargo, el valproato, que no bloquea estos canales de calcio, tambin es efectivo para
las crisis de ausencia, lo que demuestra que hay adems otros mecanismos en la gnesis
de esta afeccin.
Debido que las crisis de ausencia raramente ocurren fuera de edad peditrica, se ha
descripto el rango teraputico de la etosuximida en nios, la mayora de los pacientes
estn controlados con concentraciones de etilsuximida de 40-120 ug/ml.

Isoniacida: incrementa el riesgo de toxicidad de la etosuximida

(por aumento de sus concentraciones plasmticas).
Carbamazepina, fenobarbital y fenitona: incrementan el
aclaramiento de la etosuximida, por lo que puede ser necesario
el incremento de dosis en caso de terapia combinada con alguno
de ellos.
cido valproico: incremento de las concentraciones plasmticas
de la etosuximida (por disminucin del aclaramiento y
prolongacin de la vida media del frmaco). Antidepresivos y
antipsicticos: antagonizan el efecto anticonvulsivo al disminuir
el umbral convulsivo.

 :La etosuximida aumenta el efecto de la fenitona. La isoniazida

aumenta el efecto de la etosuximida. La etosuximida aumenta el
efecto del alcohol. Con la carbamazepina vara el nivel
sanguneo de la etosuximida.
Con fenobarbital disminuye el control de los ataques. Con los inhibidores la proteasa
(ritonavir), puede aumentar la toxicidad.
EFECTOS FARMACOLOGICOS DE LA ETOSUXIMIDA
Inhibe las convulsiones por el pentilenotetrazol
Aumenta el umbral de las convulsiones por electroshock.
A dosis no txicas , la etosuximida no inhibe la extensin de los
cuartos traseros de las convulsiones por electrochoque o de las convusiones de
ignicin o activacin inducida.
Atena las convulsiones motrices crnicas causadas por el pentilentetrazol
Posologia
En nios:
Dosis inicial:
Dosis de mantenimiento:

10 mg/kg/dia
15-30

En adolescentes y adulto:
Dosis inicial:
Dosis de mantenimiento:

250 mg/dia
750 2000

CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad a la etosuximida. Enfermedad heptica o renal activa, leucopenia.

f. ACIDO VALPROICO
El cido Valproico es conocido tambin como:
Divalproex
Depakene
Depakote
FARMACOCINETICA
A

El cido valproico es absorbido rpida y casi completamente en el

tracto gastrointestinal. Al administrarse con alimentos, la absorcin del
frmaco se retrasa, pero no disminuye. La administracin del frmaco

con productos lcteos no afecta la velocidad ni el grado de absorcin.

El cido valproico posee una absorcin rpida por va oral con una
biodisponibilidad aproximada de 80 %.
El pico de concentracin plasmtica se observa
entre 1 a 4 horas y se demora con estmago lleno.
No existe una relacin lineal entre la dosis y la concentracin total de
cido valproico.

La concentracin no se incrementa proporcionalmente con la dosis

debido a la saturacin en la unin a protenas. La farmacocintica del
frmaco libre es lineal.
El cido valproico se distribuye rpidamente.
El volumen de distribucin se encuentra entre 0,1 y 0,4 L/kg.
La concentracin del valproato en plasma con efecto
Teraputico, est entre 50 y 100 ug/ml.
La concentracin en el LCR alcanza el 10% de la plasmtica.
. saliva (alrededor del 1% de las concentraciones plasmticas) y leche
(alrededor de 1-10% de las concentraciones plasmticas).
Se liga a las protenas plasmticas en un 90%.
La unin a protenas plasmticas del cido valproico depende de la
concentracin; la fraccin libre del frmaco se incrementa del 10% a
una concentracin de 40 g/ml al 18.5% a una concentracin de 130
g/ml. La unin a protenas plasmticas disminuye en pacientes
geritricos, pacientes con dao renal o heptico o en la presencia de
otros frmacos que se unen a protenas.

M
E

Se metaboliza en Hgado por conjugacin, en menor medida por

oxidacin y por el sistema Citocromo P 450 .
Se excreta por orina, heces y leche materna. Su vida media oscila entre
5 y 20 horas
Sus metabolitos sufren posteriormente un proceso de
glucuronoconjugacin y excrecin biliar con circulacin
enteroheptica.

MECANISMO DE ACCION
Su mecanismo de accin es en cierto modo desconocido aunque se supone que es un
agonista del GABA, su principal efecto es el anticonvulsivante, estando indicado en
todas las formas de epilepsia.
Fue descubierto como anticonvulsivante, en la Argentina en el ao 1972. El cido
valproico (cido actico 2-propilvalrico dipropilo) es un cido carboxlico aliftico

saturado simple cuyo mecanismo de accin se desconoce. Se han hecho muchas sales
del cido. La sal de sodio (valproato de sodio) se vende actualmente, pero tambin se
usan el cido libre as como las sales de calcio y magnesio. Las preparaciones difieren
ligeramente en su velocidad y cantidad de absorcin y en la incidencia de molestias
gastrointestinales, pero no est claro si difieren o no en forma significativa en sus
efectos clnicos. Numerosos estudios han documentado la eficacia del cido valproico
en la mayora de los tipos de convulsiones. Parece ser especialmente til en las crisis de
ausencia, pero tambin es til para las convulsiones tnico-clnicas generalizadas,
simples parciales y complejas parciales, mioclnicas menores y acinticas.
Existen algunas evidencias que indican que la produccin de metabolitos hepatotxicos
depende de la dosis o de la concentracin. La absorcin es rpida pero se retarda por la
comida. La droga se distribuye en el agua corporal, y el 85-95% se une a protenas
plasmticas. Se conjuga con el glucuronido en el hgado y luego se excreta en la orina.
Se recupera muy poca droga sin cambios. Los metabolitos que han sido descriptos
incluyen al dicido (cido 2- propi glutrico), y un metabolito cetona que causa una
reaccin de cetona falso positiva en orina. Se sabe poco acerca de los efectos de los
estados de enfermedad sobre la cintica o efectos del cido valproico. Pueden ser de
importancia la enfermedad heptica, as como tambin las alteraciones en la
glucuronidacin o en el metabolismo de los cidos grasos de cadena corta determinadas
genticamente o por enfermedades.
INTERACCIONES
Etosuximida.- El Valproato inhibe el metabolismo de
etosuximida. La administracin de una nica dosis de
etosuximida de 500 mg con cido valprico (800 a 1600 mg /
da) produce un 25% de aumento en el t1/2 etosuximida y un 15%
de disminucin en su clereance.
Lamotrigina.- La administracin concomitante incrementa el t1/2
cido valproico de 26 a 70 hrs (se incrementa un 165%).
Fenobarbital.- Valproato inhibe el metabolismo de Fenobarbital.
La administracin simultnea de cido valproico (250 mg dos
veces al da por 14 das) aumenta un 50% el t1/2 y disminuye el
clereance un 30% de Fenobarbital (60 mg en dosis nica). La
fraccin de dosis excretada de Fenobarbital sin cambiar se ve
aumentada en un 50% en la presencia de cido valprico. Todos
los pacientes que reciben la terapia concomitante de
barbitricos deben controlarse estrechamente por la toxicidad
neurolgica. Deben obtenerse, si es posible, las concentraciones
sricas de barbitricos y disminuirlas
Fenitona.-El cido valproico desplaza a la fenitona de la unin
a protenas plasmticas e inhibe su metabolismo heptico. La
administracin concomitante de cido valproico (400 mg tres
veces por da) con fenitona (250mg) aumenta un 60% la
fraccin libre de fenitona. El volumen de distribucin y el
clereance de fenitona se incrementa un 30% en presencia de

cido valproico. El clereance y el volumen de distribucin

aparente de fenitona son reducidos un 25%.
Carbamazepina.-El uso simultneo puede dar lugar a menores
concentraciones sricas y menor vida media de carbamazepina
o de cido valproico, debido al mayor metabolismo inducido
por la actividad de las enzimas microsomales hepticas. La
carbamazepina se ve desplazada de su unin a protenas
plasmtica. Se recomienda monitorizar las concentraciones
sricas, para ajustar la dosificacin especialmente cuando
cualquiera de los dos medicamentos se aaden o se retiren de un
rgimen existente.
Diazepam.- El cido valproico desplaza al diazepam de su
unin a protenas plasmticas e inhibe su metabolismo. La
administracin concomitante a cido valproico (1500 mg
diarios) aumenta la fraccin libre de diazepam (10 mg) en un
90%. El cido valprico reduce el volumen de distribucin un
20 % y el clereance un 25% del diazepam libre.
ar la concentracin de cido valproico.

EFECTOS FARMACOLOGICOS DEL ACIDO VALPROICO

Inhibe las convulsiones en diversos modelos
Es eficaz para inhibir las convulsiones provocadas por el

pentilenotetrazol

Acta bloqueando la extensin tnica de los cuartos

traseros en los modelos de de convulsiones mximas por electrochoque
Y en los de convulsiones por ignicin o activacin inducida

Es eficaz tambin en la crisis de ausencia, en las

convulsiones parciales y en las tonico-clnicas

Posologia
En nios:
Dosis inicial:
Dosis mantenida:

10 mg/kg/dia
30 60 mg/kg/dia

En adolescentes y adultos
Dosis inicial:
Dosis de mantenimiento:

500 mg/dia
1000 3000 mg/dia

CONTRAINDICACIONES

La inyeccin de no debe administrarse a pacientes con enfermedad heptica o

disfuncin heptica importante, riesgo de muerte durante los primeros seis
meses de tratamiento. La hepatotoxicidad seria mortal puede estar precedida
por sntomas no especficos tal como mareos, abatimiento, letargo, edema facial,
anorexia y vmitos.
Pacientes con hipersensibilidad a la droga.

g. BENZODIACEPINAS
FARMACOCINETICA
DIAZEPAN
A
D
M

Por va oral e intramuscular la biodisponibilidad es del 86-100%. Se

absorbe rpidamente,y se obtienen niveles picos en 1-4 h
volumen de distribucin (0.7-1.7 L/kg),
circulan unidos en alta proporcin a protenas plasmticas y se
distribuyen bien en todos los tejidos .
El diazepn es metabolizado en el hgado a, un metabolito mayor activo
con una vida media de 50- 100 horas. La vida media del diazepam y sus
metabolitos se incrementa en el anciano, neonatos y pacientes con
desrdenes hepticos.
El tiempo de vida media del diazepan es de 1-2 das mientras que la del
desmetildiazepn es de 60 horas.

CLONAZEPAN
A

Despus de la administracin oral de clonazepam, su principio activo

(clonazepam) se absorbe en forma rpida y total.
Las concentraciones plasmticas mximas se registran al cabo de 1-4
horas de la toma del medicamento.
La biodisponibilidad por va oral es del 90%.
Tras la administracin diaria de 6 mg (divididos en 3 dosis diarias), las
concentraciones plasmticas en estado de equilibrio oscilan entre 25 y
75 ng/ml.
Las concentraciones plasmticas en estado de equilibrio despus de la
administracin de dosis repetidas pueden llegar a ser cuatro veces (dosis
nica diaria) u ocho veces (tres dosis diarias) superiores a las observadas
tras la administracin de una sola dosis.
El efecto ptimo se obtiene con concentraciones plasmticas de
clonazepam de 20-70 ng/ml (promedio: 55 ng/ml, aproximadamente).

El volumen medio de distribucin de clonazepam se calcula en unos 3

l/Kg. Su grado de fijacin a protenas es del 85%

. Se puede estimar que clonazepam atraviesa la barrera placentaria, y se
ha detectado su presencia en la leche materna.
M

La transformacin metablica de clonazepam se produce por

hidroxilacin oxidativa y reduccin del grupo 7-nito, con formacin de
compuestos 7-amino o 7-acetilamino, que pueden conjugarse para
formar nuevos metabolitos.
El principal metabolito es 7-amino-clonazepam, con escasa actividad
anticonvulsivante. Se han identificado, adems, otros cuatro metabolitos,
pero en menor proporcin.
La vida media de eliminacin oscila entre 20 y 60 horas (promedio: 30
horas).

En un plazo de 4-10 das, se elimina por la orina el 50-70% de la

radiactividad total de una dosis oral de clonazepam marcado y por las
heces, el 10-30%, casi exclusivamente en forma de metabolitos libres o
conjugados. Menos del 0,5% se recupera en la orina en forma de
clonazepam inalterado.

MECANISMO DE ACCION
Frmacos con propiedades farmacolgicas y efectos adversos similares. Todas tienen un
comienzo de accin rpido, algunas muy rpido cuando se administran por v.i.v.
(diazepam, lorazepam, midazolam y clordiacepxido)
La Duracin de accin es variable:

Corta: Midazolam, ozazepam, triazolam

Intermedia: clonazepam, lorazepam, alprazolam, estazolam, temazepam

Prolongada: clordiacepxido, diazepam, flurazepam

Antagonista del receptor: flumazenil

Agonista conductancia Cl-, ansiedad, convulsiones.. -carbolinas:

Inverso: Propiedades cognitivas (Alzheimer???)

Las benzodiacepinas suprimen la actividad convulsiva producida por un foco

epileptgeno pero no inhiben la descarga anormal del foco. Su actividad anticonvulsiva
se relaciona con su accin facilitadora de la transmisin gabargica a travs de sus
receptores que estn dentro del receptor GABA-A. Un aspecto importante de la
benzodiacepina anticonvulsiva ms empleada para el tratamiento crnico de la
epilepsia el clonazepam, es que desarrolla tolerancia a partir de 1-6 meses de

tratamiento. El clobazam produce efecto anticonvulsivante semejante al diazepam, tiene

menos efectos sedativos y miorrelajantes, pero no se sabe cual es el mecanismo de
accin anticonvulsiva. El diazepan endovenoso es la droga de eleccin para los estados
epilpticos, pero el lorazepan puede ser igualmente o ms efectivo. Ambos tiene una
eficacia de corta duracin para las convulsiones mioclnicas, akinticas, y de ausencia.
Todas las benzodiazepinas son compuestos heterocclicos qumicamente similares,
muchos de los cuales pueden ser interconvertidos metablicamente. Todos tienen
propiedades farmacocinticas similares al diazepan. Muchos metabolitos son activos. La
configuracin qumica de las benzodiazepinas es similar a la de la fenitona. Todas estas
drogas intervienen con la cintica de muchos neurotransmisores, especialmente cido
gama-aminobutrico (GABA). Existen receptores endgenos especficos para la
benzodiazepina, especialmente en el sistema lmbico, tlamo, e hipotlamo, en
asociacin con receptores GABA y el canal de cloro. El diazepan es un compuesto
liposoluble, que se absorbe rpida y completamente luego de la administracin oral o
rectal, aunque no intramuscular. Se distribuye rpidamente en los tejidos grasos. Se
metaboliza lentamente en el hgado a un metabolito activo (Ndesmetildiazepan) el cual
es hidroxilado (t1/2= 25 - 50 hs) a otro metabolito activo: oxazepan. Este es
glucuroconjugado y luego excretado por va renal. Algunos metabolitos son sometidos a
recirculacin heptica.
Clobazam
Es un agente benzodiacepnico ansioltico que fue introducido en 1975 y mucho tiempo
despus se reconocieron sus propiedades antiepilpticas. Est disponible como
coadyuvante antiepilptico en ms de 50 pases, incluso Inglaterra y Canad, excepto
EEUU. Tiene estructura qumica diferente al diazepam y clonazepam, es menos
probable que cause sedacin y debilidad psicomotora. Sus efectos anticonvulsivantes se
deben en parte a la potenciacin de la transmisin gabargica. Varios ensayos clnicos
doble ciego controlados han demostrado que el clobazam puede ser efectivo en
epilepsias refractarias. Los estudios abiertos han indicado que esta droga es til en crisis
parciales, aunque se vio que la drogas til en pacientes con crisis de ausencia tpicas y
atpicas, en aquellas con convulsiones mioclnicas y crisis tnico-clnicas
secundariamente generalizadas ; en crisis atnicas y en aquellas con sndrome de Lenox
-Gastaud. El clobazam ha sido usado como monoterapia en un ensayo clnico, en el
cual 11 de 24 nios estuvieron libres de crisis.
INTERACCIONES DIAZEPAN
No se aconseja el empleo simultneo con alcohol debido a la
potenciacin del efecto sedativo. Cuando diazepam es utilizado
asociado con antipsicticos, hipnticos, ansiolticos/sedantes,
antidepresivos,
analgsicos
narcticos,
antiepilpticos,
anestsicos y sedantes antihistamnicos, puede manifestarse una
intensificacin del efecto depresor central.

Existe una interaccin potencialmente significativa entre

diazepam y los compuestos que inhiben determinadas enzimas
hepticas (en particular citocromo P450 III A). Los datos
indican que estos preparados modifican la farmacocintica del

diazepam y pueden conducir a una sedacin incrementada y

prolongada. Hasta el presente se sabe que esta reaccin ocurre
con cimetidina, ketoconazol, fluvoxamina, fluoxetina y
omeprazol. Existen tambin informes de que el diazepam
influye sobre la eliminacin metablica de la fenitona.

Por el contrario, no existe interaccin con medicacin

antidiabtica,
anticoagulante
o
diurticos.
Se han sealado casos de depresin respiratoria con la
asociacin de benzodiazepinas y clozapina.
EFECTOS FARMACOLOGICOS DE LAS BENZODIAZEPINAS
Producen depresin del sistema nervioso central de forma de
dosis dependiente
Progresivamente presentan ansiolisis, amnesia antergrada
,sedacin consciente, sedacin profunda y anestesia, presentan actividad
anticonvulsionante en el 80% de los pacientes en el status epilpticus ( siendo
todas igualmente eficaces eligindose en funcin de las caractersticas
farmacocinticas ).
Relajan la musculatura esqueltica, no producen analgesia y
mantienen una relativa estabilidad hemodinmica.
Deprimen el impulso respiratorio en respuesta al CO y pueden
inhibir la respuesta a la hipoxia
El midazolam a dosis sedativa (0.1 mg/Kg) produce un descenso
en el volmen corriente con un aumento reflejo de la frecuencia respiratoria y
manteniendo el volumen minuto , a dosis menores no provoca cambios
significativos en la curva de respuesta al CO , aunque tras su administracin
aumenta CO telerespiratorio, probablemente por somnolencia y disminucin del
volumen minuto.

EFECTOS FARMACOLOGICOS DEL CLONAZEPAM

Clonazepam posee todos los efectos farmacolgicos caractersticos de las
benzodiazepinas: ansioltico, sedante, miorrelajante y anticomicial. Al igual que
sucede con las dems benzodiazepinas, se cree que tales efectos se deben
fundamentalmente a la inhibicin posinptica mediada por el GABA; los estudios
realizados con animales, no obstante, ponen de manifiesto, adems un efecto de
clonazepam sobre la serotonina. De acuerdo con los datos obtenidos en animales y los
estudios electroencefalogrficos (EEG) realizados en el ser humano, clonazepam
disminuye rpidamente muchos tipos de actividad paroxismal: descargas de puntas y
ondas en las crisis de ausencias tpicas (petit mal), ondas y puntas lentas, ondas y
puntas generalizadas, puntas de localizacin temporal, as como ondas y puntas
irregulares.

Clonazepam suele suprimir las alteraciones EEG generalizadas en forma ms

constante que las focales.

Clonazepam posee todos los efectos farmacolgicos caractersticos de las

benzodiazepinas: ansioltico, sedante, miorrelajante y anticomicial. Al igual que
sucede con las dems benzodiazepinas, se cree que tales efectos se deben
fundamentalmente a la inhibicin posinptica mediada por el GABA; los estudios
realizados con animales, no obstante, ponen de manifiesto, adems un efecto de
clonazepam sobre la serotonina. De acuerdo con los datos obtenidos en animales y los
estudios electroencefalogrficos (EEG) realizados en el ser humano, clonazepam
disminuye rpidamente muchos tipos de actividad paroxismal: descargas de puntas y
ondas en las crisis de ausencias tpicas (petit mal), ondas y puntas lentas, ondas y
puntas generalizadas, puntas de localizacin temporal, as como ondas y puntas
irregulares.
Clonazepam suele suprimir las alteraciones EEG generalizadas en forma ms
constante que las focales.

EFECTOS FARMACOLOGICOS DEL DIAZEPAM

El diazepam sobre los estados emocionales (depresin y ansiedad) en sujetos
voluntarios sanoS .Es el ms preferdo de ste grupo.

Posologia
En nios:
Dosis inicial:
Dosis mantenida:

0.025 mg/kg/dia
0.025 0.1 mg/kg/dia

En adolescentes y adultos
Dosis inicial:
Dosis de mantenimiento:

1 mg/dia
1.5 - 10 mg/dia

h. OXAZOLIDINDIONAS (trimetadiona y parametadiona)

La era de los anticonvulsivantes selectivos comenz con la introduccin de la
trimetadiona. Aunque es qumicamente similar a los barbitricos y a las hidantonas, las
oxazolidindionas (trimetadiona y parametadiona) solo son efectivas para las crisis de
ausencia. Otros tipos de crisis, incluyendo las crisis de ausencia atpicas (sindrome de
Lennox-Gastaut), no esponden.

Tanto la trimetadiona como la parametadiona se absorben bien, se distribuyen

libremente en el agua del cuerpo, y se eliminan principalmente por dimetilacin
heptica a metabolitos activos (especialmente dimetadiona), los cuales se eliminan
luego por el rin. La toxicidad aumenta en casos de disfuncin renal o heptica. Es
posible administrar una dosis diaria de trimetadiona ya que se dimetila lenta (y casi
totalmente) a dimetadiona la cual a su vez se elimina muy lentamente

NUEVAS DROGAS ANTIEPILPTICAS

Aunque los estudios iniciales a menudo demuestran la eficacia de los nuevos agentes, se
debe recordar que el entusiasmo inicial para muchas drogas se puede esfumar con el
tiempo (por ejemplo GABA gama vinlico, progabide, cinromide). Muchas de estas y
otras drogas (flunarazina zonisamida, gabapentina, lamotrigine, org 6370) an estn
siendo investigadas usadas en algunos pases. Se estn investigando otras drogas en
modelos animales. La vigabatrina, un inhibidor de la GABA transaminasa que
recientemente fue introducido en el Reino Unido ha sido llamada el "primer abordaje
racional exitoso para el tratamiento de la pilepsia crnica".

VIGABATRINA
Es una droga inhibidora irreversible de la enzima GABA-T (GABA transaminasa). Ha
demostrado poseer eficacia en el control de las crisis parciales, simples y complejas
logr reducir un 50% de las crisis a ms de un 50% de pacientes con epilepsia parcial
simple o compleja refractaria a otras drogas.
En 9 estudios europeos controlados con placebo y en un largo estudio colaborativo
ulticntrico en EEUU, la vigabatrina fue efectiva en las crisis parciales, la frecuencia de
las crisis fue reducida en ms de un 50%, en la mitad de los pacientes. En Europa est
indicada en crisis parciales en adultos y ha sido efectiva en nios con espasmos
infantiles (sndrome de West) y en otras formas de epilepsia catastrfica (caracterizada
por crisi incontrolables y con severo deterioro neurolgico).
La vigabatrina tambin fue fectiva como monoterapia en pequeos estudios
randomizados involucrando pacientes con diagnstico reciente de epilepsia. Como la
vigabatrina inhibe en forma irreversible la GABA-T, su vida media 4-8 hs se relaciona
poco con la duracin de su accin farm acolgica. La accin de vigabatrina parece ser
mxima en dosis de 3g/da, en la mayora de los pacientes y luego de 3 das de
suspendida la droga se restaura la enzima GABA-T inhibida.
FELBAMATO
Fue aprobado en 1993 como droga coady uvante o como monoterapia en adultos con
crisis parciales simples o secundariamente generalizadas asociadas con sndrome de
Lenox- Gastaud. Es un anlogo de meprobamatos. Su mecanismo de accin
anticonvulsivante es desconocido, pero podra unirse a los sitios de enlace de glicina en
el receptor de N-metil -D-aspartato (NMDA). En animales antagoniza convulsiones

producidas por electroshock mximo, pentilentetrazol o picrotoxina. En animales no

produce toxicidad ni letalidad. Aparentemente bloquea receptores de NMDA y aumenta
la transmisin GABA.
El felbamato induce el citocromo P450 y aumenta el metabolismo de la carbamazepina
con una disminucin de niveles plasmticos de 25- 30%. Inhibe competitivamente el
metabolismo aumentando los niveles de fenitona en un 30- 45% y tambin puede
aumentar los niveles de cido valproico en un 18-30%. El felbamato ha demostrado
poseer eficacia en el tratamiento del sndrome de Lennox Gastaut, una encefalopata
epilptica que se presenta en la infancia y en la cual los pacientes tienen diversos tipos
de crisis, como crisis atnicas, ausencias, mioclnicas, etc. La droga es un coadyuvante
eficaz en el tratamiento de las crisis parciales refractarias. Como monoterapia en
convulsiones parciales puede reducir 50-60% de la frecuencia de crisis. Su
biodisponibilidad oral es superior al 90%.
El felbamato fue aprobado en 1993 por la FDA para utilizarse en monoterapia o en
combinacin para el tratamiento de crisis parciales con o sin generalizacin secundaria
en adultos, tambin para el manejo de Lennox Gastaut en chicos, debido a la
predisposicin a producir anemia aplstica e insuficiencia heptica aguda, los
fabricantes junto con la FDA han advertido que esta droga puede ser iniciada o
continuada en el manejo de tales crisis solo cuando son refractarias a otras drogas
(agosto de 1994). La retirada de la droga debe ser gradual para evitar la aparicin de
crisis de rebote. El felbamato es un nuevo anticonvulsivante til para controlar las
diferentes crisis que se producen en el sndrome de Lennox Gastaut.
Tambin es efectivo como coadyuvante y en monoterapia en crisis parciales que son
refractarias a carbamazepina y/o fenitona. Los efectos adversos son generalmente leves
y autolimitados.
OXCARBAZEPINA
Es un 10-keto anlogo de la carnbamazepina, de eficacia antiepilptica similar, pero con
importantes diferencias en la biotransformacin. Es una prodroga que rpidamente es
reducidaen el hgado a dihidro-hidroxicarbamazepina. En ensayos clnicos donde se ha
comparado la oxcarbamazepina con la carbamazepina poseen eficacia similar.
La oxcarbazepina se reduce rpidamente a su metabolito monohidroxilado, que se
elimina por glucuronocopnjugacin. A diferencia de la mayora de las drogas
antiepilpticas la oxcarbazepina no es oxidada y su eliminacin es independiente del
citocromo P450. La cetorreductasa que lo transforma en su metabolito activo, no es
inducible. Por esta razn no presenta la mayora de las interacciones farmacolgicas que
se observan a este nivel con los dems antiepilpticos. Al igual que la carbamazepina no
es efectiva en las crisis de ausencia o en sacudidas mioclnicas. Ensayos clnicos
abiertos demostraron, que posee la misma eficacia en nios que en adultos. Un efecto
colateral que puede aparecer es la hiponatremia, por liberacin de hormona
antidiurtica. Este efecto es usualmente leve o sintomtico. No produce autoinduccin
en enzimas metabolizadoras hepticas.

GABAPENTINA (Neurontin) Fue aprobada para su utilizacin en 1994 en EEUU.

Es un nuevo agente antiepilptico. Igual que lamotrigina se expende como tratamiento
coadyuvante para crisis parciales (t nico, clnicas) o generalizadas mal controladas con
antiepilpticos clsicos, su eficacia como coadyuvante es similar al cido valproico o a
la vigabatrina.
La gabapentina es un aminocido estructuralmente relacionado con el GABA. A
diferencia de la vigabatrina, la gabapentina no es agonista de receptores GABA. aunque
aumenta su concentracinen el cerebro. Su mecanismo preciso de accin no se conoce
bien, se piensa quese une a receptores propios en el cerebro, inhibe corrientes de sodio
voltaje dependientes.
La gabapentina agregada al tratamiento antiepilptico como fenitona reduce un tercio la
frecuencia de ataques parciales o generalizados secundarios, mal controlados con la
terapia normal.
Al parecer es tan eficaz como otros antiepilpticos coadyuvantes o secundarios como
lamotrigina y vigabatrina, aunque podra producir menos efectos secundarios. Las dosis
se pueden aumentar rpidamente sin necesidad de medir concentraciones plasmaticas.
Es temprano para determinar si este agente es til como monoterapia para pacientes con
crisis parciales o generales secundarias.
TIAGABINA
Este agente fue diseado especficamente para bloquear la captacin del GABA,
rrolongando su accin despus de su liberacin. Tiagabina puede aumentar ciertas
formas e inhibicin, pero los efectos presinpticos sobre receptores de GABA son
variables dependiendo de que liberacin de neurotransmisor sea inhibida. Los ensayos
clnicos estn investigando como coadyuvante en adultos en epilepsias focales
parciales intratables. En un ensayo clnico en fase II se observ que la tiagabina puede
reducir en un 50% las crisis focales y las tnicoclnicas. Los efectoas colaterales fueron
confusin, debiliadd, mareos y trastornos gastrointestinales.
ZONISAMIDA
Est aprobada para su utilizacin en Japn, Su espectro de actividad parece ser similar a
carbamazepina y fenitona. Su mecanismo de accin no se conoce bien, aunque se vio
que puede bloquear canales de sodio y calcio. Varios estudios abiertos en Japn han
mostrado que la droga es efectiva en convulsiones parciales simples o secundariamente
eneralizadas.
En estudios multicntricos realizados en Europa se observ que la zonisamida redujo en
un 50% la frecuencia de crisis en pacientes con crisis parciales incontrolables. Se est
evaluando en este momento en EEUU y en Europa para el tratamiento de crisis
parciales. Este agente se absorbe bien por va oral, su vida media es larga 50-68 hs, se
reduce a 27-38 hs en pacientes que reciben antiepilpticos inductores enzimticos. Se
observ aparicin de clculos renales en 1.9 % de los pacientes en Europa y EEUU, en
cambio en japn fue del 0.2 %. El ensayo clnico en EEUU primero fue suspendido
pero luego resolvieron continuar con incrementado nfasis en elegir los pacientes sin

condiciones preexistentes que puedan predisponer a clculos renales y monitorear los

pacientes para evitar la paricin de los mismos.

TOPIRAMATO (Topamac)
El topiramato tiene un espectro de actividad semejante a la fenitona y carbamacepina
per tambin parece tener efectos aditivos cuando
se combina con estas drogas. Su mecanismo de accin no se conoce bien pero puede
bloquear los canales de sodio atenuando las respuestas de kainato en receptores de
aminocidos excitatorios y aumenta las acciones de GABA. Es un agente que segn los
ensayos clnicos parece ser efectivo en crisis parciales y en secundarimente
generalizadas. La mayora de los efectos colaterales son leves a moderados y o
requirieron discontinuacin de la droga. Hasta la fecha aproximadamente 1808
pacientes fueron expuestos a topiramato, principlam nte pacientes con epilepsia parcial.
De estos pacientes 665 fueron tratados por ms de un ao, 177 por ms de 3 aos y 67
por ms de 5 aos. El perfil de efectos adversos se bas en 5 ensayos clnicos
controlados, doble ciego, con placebo, en los cuales 360 pacientes reciban dosis que
oscilaban entre 200 y 1000 mg/da, los efectos adversos ms com unes se relacionaban
con SNC y en dosis superiores a 600 mg. El 1.5 de los pacientes present nefroliti asis,
que no requiri ciruga para su tratamiento, tambin se asoci a topiramato una prdida
de peso leve.
LAMOTRIGINA
Neurontin es un frmaco cuyo mecanismo de accin no se conoce completamente. Se
trata de un aminocido con una estructura molecular similar a la L-leucina, que deriva
de la molcula de GABA, aunque se sabe que no tiene actividad sobre receptores
GABA, ni sobre la recaptacin de dicho neurotrasmisor. Lo que indica que su efecto
gabargico, procede de una potenciacin de la transmisin inhibitoria GABA a travs de
algn mecanismo postsinptico o bien una inhibicin del sistema glutaminrgico que es
como se sabe excitatorio.
Aunque se trata de un frmaco aprobado inicialmente como anticonvulsivante, diversos
estudios le han sugerido propiedades ansioliticas, analgsicas, as como una accin
terapeutica en el control de la agresividad y los trastornos de la conducta, sobre todo,
aquellos relacionados con la impulsividad.
De manera que sus indicaciones en psiquiatra tienen que ver con su potencial efecto
antikindling, con lo que su ubicacin teraputica estara relacionada con los llamados
"estabilizadores del humor", un grupo de nuevos frmacos que unen a su potencial
anticonvulsivante, una accin de reduccin en las conductas relacionadas con el cluster
de la impulsividad.
As y todo el Neurontin es un frmaco muy prescrito en Primaria en diversas patologas
y con una buena aceptacin por el paciente no psiquitrico.
Su inters psiquitrico est en relacin con su efecto "antikindling", del mismo modo
que el valproato (Depakine) o la carbamazepina (Tegretol) y de ah procede su

indicacin para el tratamiento de la mana, la depresin bipolar o la profilaxis de la

ciclacin en los trastornos bipolares.
Como aquellos (carbamazepina y valproato) no carece de efectos indeseables, aunque la
tolerancia de la lamotrigina es sensiblemente mayor que en aquellos. Pueden aparecer
toda clase de efectos secundarios, rash cutneo o somnolencia y otros menores que no
obligan a suspender el tratamiento. Sin embargo hay que conocer el dato de que un
1/1000 de sujetos que consumen lamotrigina pueden desarrollar un sindrome de
Stevens- Johnson, razn por la que hay que sobrevalorar siempre las reacciones de rash
que si son muy intensas obligan a suspender el tratamiento. Hay que recordar que los
antiepilpticos interfieren con el metabolismo de los folatos por lo que pueden llevar a
carencias en cido flico que obligan a dar tratamiento sustitutorio. Segn el fabricante
el Lamictal no interfiere en los niveles de estrgenos que se emplean para la
anovulacin. Su mecanismo de accin es por antagonismo del sistema del glutamato a
travs del receptor NMDA. Como se sabe en el complejo NMDA existen una serie de
substancias relacionadas con la apertura y cierre de los canales de Ca que tienen
seguramente un papel importante en la neuroproteccin: el magnesio, los lazaroides, y
la PCP (fenciclidina). De momento lo que sabemos es que la lamotrigina revierte los
sintomas disociativos y psicticos (incluyendo distorsiones perceptivas) inducidas por la
ketamina (que actua en el mismo receptor de la fenciclidina (PCP), y adems protege
del riesgo de depresin tras el uso agudo o continuado de dicha substancia, todo lo cual
abunda en que el camino de la neuroproteccin ha sido iniciado y que el sistema NMDA
tiene mucho que decir en ese capitulo que slo comenzamos a conocer desde hace
relativamente poco tiempo.
Otras drogas nuevas para la epilepsia:
Existen varias drogas nuevas como la losigamona, remacemida y leviracetam, estn en
estadios tempranos de investigacin clnica. Dos formulaciones nuevas estn por ser
aprobadas por FDA: Fosfenitona, es una fenitona hidrosoluble, prodroga de la
fenitona que puede administrarse por va intramuscular e intravenosa y parece ser
menos irritante que la fenitona. Tegretol-oros es una forma de liberacin lenta de
carbamacepina diseada para administracin oral, 2 veces/da.

CUADRO COMPARATIVO DE FARMACOCINETICA

FRMACO\FARMACOCNETICA
FENITOINA

FENOBARBITAL

PRIMIDONA

CARBAMAZEPI
NA
ETOSUXIMIDA

ACIDO
VALPROICO
DIAZEPAN

La absorcin de la
mayora de los
anticonvulsivantes
se realiza de una
manera completa,
su
biodisponibilidad
es de un

La distribucin
de los
anticonvulsivant
es no esta ligado
a protenas slo
tres de los
grupos que
consideramos en
nuestro trabajo
se encuentran
ligados a
protenas
(finitoina,
carbamazepina,
diazepan) y lo
estn en un
promedio de
80 %

Se metabolizan a
niveldel higado
producidiendo
metabolitos
inactivos, muchos
como
la
la
primidona y las
benzodiacepina se
transforman
en
metabolitos
activos
que
tambin
son
metabolizados a
nivel heptico.

Para la mayoria de
ellos la vida media
es mayor a 12 horas
(referencia Bertram
G. Katzung) .

Algunos como el
metabolito del
diazepan : NDimetildiazepan
sufren
hidroxilacin
para formar otro
metabolito activo
llamado
oxazepam.

los metabolitos de
algunos
anticonvulsivantes
sufren cojugacin
con cido
glucornico y de
esta manera son
eliminados.

80- 100% con

excepciones como
la fenitoina y la
carbamazepina.
(referencia
Bertram G.
Katzung).
El valor promedio
de la obtencin de
vos valores ms
altos de la
concentracin
plasmtica es de 4
horas,
registrndose el
valor ms bajo en
el caso de la
trimetadiona (0.5-

La fenitona y
el cido
valproico
pueden
desplazr a otros
frmacos con
alto grado de
fijacin a las

El fenobarbital y
la carbamazepina

En el caso del cido

valproico
es
eliminado en un
25% sin cambios
Lo mismo ocurre en
el fenobarbital,
primidona y
etosuximida

La va a utilizarse
es en primer orden
es la bilis yluego
por va renal

TRIMETADIONA

2 horas) y el ms
elevado en el
fenobarbital (6-18
horas) .

protenas
plasmticas.
El volmen de
distribucin
flucta entre
0.2-1 L/kg

son componentes
inductores de la
actividad
microsomtica
heptica

CUADRO COMPARATIVO DE INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

AC.
INTERACCIN ETOSUXIMIDA VALPROICO

DIAZEPAN

Fenitoina
Fenobarbital

Primidona
Carbamazepina

Con fenobarbital
disminuye el
control de los
ataques.

Aumenta las
concentraciones del
fenobarbital en un 40%

Aumenta el
metabolismo de
la
Etosuximida

Disminuye las
concentraciones
del cido
valproico

Aumenta el
efecto de
ambos
medicamentos

Etosuximida
------------

Incrementa de
las
concentraciones
plasmticas de
la Etosuximida

Ac. valproico
El Valproato
inhibe el
metabolismo de
Etosuximida

--------------

Desplaza de
su unin a las
protenas
plasmticas
del
DIAZEPAN

Diazepan
----------Rifampicina
Fenilbutazona y
Sulfonamidas
El halopurinol,
anticoagulantes
cloranfenicol

AC.
INTERACCIN CARBAMAZEPINA ETOSUXIMIDA VALPROICO

Fenitoina

Induce el
metabolismo de la
fenitona

Fenobarbital

Primidona

DIAZEPAN

Con fenobarbital
disminuye el
control de los
ataques.

Aumenta las
concentraciones del
fenobarbital en un 40%

Aumenta el
metabolismo de
la
Etosuximida

Disminuye las
concentraciones
del cido
valproico

Disminuye la eficacia
de la carbamazepina

Carbamazepina
----------

Etosuximida
Induce el
metabolismo
Heptico,

------------

Incrementa de
las
concentraciones

Aumenta el
efecto de
ambos
medicamentos

disminuyendo
Los niveles de
Etosuximida

plasmticas de
la Etosuximida

Ac. valproico
Inhibe la depuracin
de la
carbamazepina

Diazepan

Rifampicina
Fenilbutazona y
Sulfonamidas
El halopurinol,
anticoagulantes
cloranfenicol

Disminuye los niveles

sricos del
DIAZEPAN

El Valproato
inhibe el
metabolismo de
Etosuximida

--------------

Desplaza de
su unin a las
protenas
plasmticas
del
DIAZEPAN
-----------