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Aproximacin histrica a la biologa molecular

a travs de sus protagonistas, los conceptos


y la terminologa fundamental.
A finales del siglo XIX la vida se concibe desde un punto de vista
mecanicista, reduciendo la clula a sus partes constitutivas. Gracias a este
planteamiento mecanicista se esclarecieron muchos procesos elementales de la
fisiologa celular. Esta visin se ve favorecida por los estudios de la herencia y la
bioqumica. Aristteles ya haba sealado que la herencia biolgica implicaba
alguna forma de transmisin de padres a hijos, los sencillos trabajos en Brno de
Johann Gregor Mendel, lo llevaron a postular la existencia de entes de naturaleza
desconocida e inmutable responsables de la transmisin de los caracteres
hereditarios, mejor conocidos como genes. La importancia de esta aportacin no
fue apreciada en su momento. En 1884, se estaban descubriendo los cromosomas
y el ncleo mediante microscopa. En 1886, Weismann publica su libro El plasma
germinal: una teora de la herencia, en el que idea un modelo donde se meten en
el mismo saco de la herencia y el desarrollo.
La naturaleza qumica de los cromosomas se estaba estudiando simultneamente
a la transferencia de los genes. Entre 1868 y 1869, el suizo Friedrich Miescher,
aisl ncleos a partir del pus de los vendajes usados en el hospital, comprob que
estaban formados por una nica sustancia qumica muy homognea y no proteica,
que denomin nuclena o bien, cido nucleico. Segn sus palabras. La nuclena
son sustancias ricas en fsforo localizadas exclusivamente en el ncleo celular.
Walther Fleming y Robert Feulgen, desarrollaron nuevas tcnicas de tincin y
lograron visualizar los cromosomas en divisin, lo que permiti describir la manera
n que se replican los cromosomas, mejor conocida como mitosis.
Walter S. Sutton realiz una serie de experimentos que le permitieron proponer
que los genes de Mendel son unidades fsicas que realmente se localizan en los
cromosomas. Parte de este trabajo permiti a Sutton proponer ese modelo se
debi a su descubrimiento de la meiosis junto con Theodor Boveri. Thomas Hunt
Morgan realiz experimentos sobre los rasgos genticos ligados al sexo, a su vez,
Alfred Henry Sturtevant, alumno de Morgan, demuestra que algunos de ellos
tienden a heredarse juntos, por lo que se deduce que se colocan de forma lineal
sobre el cromosoma, y con eso, elabora el mapa gentico de un organismo:
Drosophila melanogaster.
El trmino gentica fue propuesto en 1906 por William Bateson, as como tambin
los trminos alelomorfo, cigoto, homocigoto y heterocigoto. La gentica y la
embriologa se estudiaban mezcladas, sin diferenciar. Fue Morgan quien separ el
anlisis de la herencia del anlisis del desarrollo embriolgico. A partir de

entonces, las investigaciones se iban a dedicar al anlisis de las mutaciones, la


bioqumica implicada en la transmisin de los caracteres y las bases moleculares
de la herencia.
En 1926 fue propuesto un modelo para la conformacin de los cidos nucleicos: el
tetranucletido plano. El modelo del tetranucletido de Levene implicaba que los
cidos nucleicos estaban formados por planos apilados, que constaban de cuatro
pentosas que exponan hacia el exterior las bases nitrogenadas; las pentosas se
unen entre s por fosfatos a travs de enlaces fosfoster. Esta estructura
responda a los resultados sobre la composicin de los cidos nucleicos y la
naturaleza de los enlaces covalentes que los componen. En cambio, se deduca
que los cidos nucleicos eran molculas muy montonas, casi variables,
extremadamente rgidas. Por tanto, se descartaron rpidamente como el tipo de
molcula capaz de transmitir la informacin gentica, por lo que todo el mundo se
centr en el estudio de las protenas como molculas portadoras de la herencia.
Este error se consolid cuando Dorothy Wrinch observ que la informacin
gentica era lineal por lo que se requera una molcula lineal para transmitirla, y
no una molcula cclica invariable. El modelo del tetranucletido plano fue un
lastre en el desarrollo de la biologa molecular. William Thomas Astbury y Florence
Bell, propones que el DNA debe de ser una fibra peridica, al encontrar un
espaciado regular de 0.33 nm a lo largo del DNA mediante estudios preliminares
de difraccin por rayos X. Astbury vea que las bases estaban apiladas a 0.33 nm
unas de otras, y perpendiculares al eje de la molcula; de hecho, era la distancia
que separaba los tetranucletidos, sigui trabajando desde el punto de vista
estructural sobre protenas fibrosas, como las queratinas, en lana. Dando as su
primera ctedra de Estructura biomolecular.
La biologa molecular es el dominio de la biologa que busca explicaciones a las
clulas y organismos en trminos de estructura y funcin de molculas; las
molculas ms frecuentemente analizadas son las macromolculas del tipo
protenas, cidos nucleicos y glcidos, as como conjuntos moleculares del tipo
membranas o virus. La vertiente informacionista, cuyo objetivo era estudiar cmo
la informacin se transfiere entre generaciones. Puesto que estudia cmo la
informacin biolgica se traduce en molculas especficas, se solapa con la
gentica en muchos aspectos. El inters de los investigadores se centraba en
entender de qu manera las molculas transmiten informacin de una generacin
a la siguiente. Para ellos utilizaron el modelo ms simple que conocan, los
bacterifagos o simplemente fagos. Los bacterifagos infectaban, mataban y
disolvan las clulas bacterianas en poco ms de media hora, as como el hecho
de que las bacterias eran capaces de desarrollar de forma natural una resistencia
al fago. El trmino bacterifago para referirse al microorganismo antagonista del
bacilo que causaba la disentera.
Corey y Pauling descubren en Caltech la estructura de la hlice de las protenas
gracias a los anlisis con difraccin de rayos X.

El modelo del tetranucletido plano se pone entredicho seriamente cuando Erwin


Chargaff descubre las leyes de complementariedad de bases de los cidos
nucleicos. Demuestra que la composicin de los cidos nucleicos de distintos
organismos es muy diferente de lo que inicialmente se crea. La
complementariedad y la composicin variable eran difcilmente explicables con el
modelo del tetranucletido. Rosalind Elsie Franklin estudi la estructura del DNA
mediante difraccin de rayos X. As encontr que el DNA poda hallarse en dos
formas helicoidales distintas con los fosfatos hacia el exterior, las formas que hoy
conocemos con DNA-A y DNA-B. Linus Pauling propuso un modelo de triple hlice
con los fosfatos hacia el interior y las bases hacia fuera, clara herencia del modelo
del tetranucletido, pero esta propuesta era inviable, puesto que la repulsin
electrosttica entre los grupos fosfato desestabilizara la estructura. La elucidacin
de la estructura del DNA es uno de los descubrimientos esenciales para la biologa
molecular.
Francis Crick propuso la existencia de la tautomera y la replicacin
semiconservativa del DNA ; propuso tambin que para que el RNA sintetice
protenas debe existir una molcula acopladora de los aminocidos a la secuencia
de cidos nucleicos comprob que era el tRNA al ao siguiente: un RNA que
transfera el aminocido correcto y de ah el nombre de RNA de transferencia, en
1956 propuso el dogma central de la biologa molecular, el DNA dirige su propia
replicacin y su transcripcin para formar RNA complementario a su secuencia; el
RNA es traducido a aminocidos para formar una protena. Zamecnik demuestra
que la sntesis de protenas ocurra en unas partculas intracelulares compuestas
de cido ribonucleico y protenas, posteriormente fueron bautizadas como
ribosomas. Demuestra que los aminocidos tienes que activarse antes de unirse
al ribosoma, y que esa activacin incluye la unin covalente a un RNA soluble
estable. Este RNA fue denominado RNA soluble pero posteriormente se demostr
que este RNA soluble transfera el aminocido correcto, por lo que hoy se le
denomina RNA de transferencia. A partir de entonces, los conocimientos sobre la
transferencia de informacin en los seres vivos se acumulan de forma
exponencial. Weiss describe la sntesis del RNA por una RNA polimerasa
dirigida por DNA. Howard Dintzis descubre que el mRNA se traduce en sentido 5
al 3, y que las protenas se sintetizan desde el extremo amino al carboxilo, esto
estableci que la ordenacin del DNA siempre sea desde el extremo 5al 3, y la de
las protenas desde el extremo amino al carboxilo. Ben Hall y Sol Spiegelman
hibridan DNA y RNA, lo que demuestra su complementariedad y sienta las bases
de la hibridacin de cidos nucleicos.
En 1977 Richard John Roberts y Phillip Allen Sharp descubren, de forma
independiente y gracias a su colaboracin cientfica, que, en los eucariotas, a
diferencia de en los procariotas, los genes no son continuos; recordemos que fue
Gilbert quien bautiz como intrones a las secuencias que no se encuentran en el
RNA, y exones a las que s. Los trabajos de Roberts permitieron que en la dcada
de 1970 se purificaran y comercializaran ms de 100 enzimas de restriccin. En

1978 Tilghman visualiza al microscopio electrnico los intrones como lazos de


DNA que no hibridan con el mRNA que producen. En 1993, Roberts y Sharp
reciben el Nobel. Los trabajos que realiz Keith Backman en el laboratorio de Mark
Ptashne en la Universidad de Harvard hasta 1978 demostraron que los elementos
genticos se podan reordenar en nuevas combinaciones funcionales. Es el
nacimiento de la ingeniera gentica.
En 1981 Sidney Altman describe el primer RNA con actividad cataltica ribozima.
Al ao siguiente Thomas Robert Cech descubre la primera ribozima en un intrn
del protozoo Tetrahymena. Stanley B. Prusiner descubre que los priones son
partculas infecciosas compuestas slo por protenas, sin cidos nucleicos.
Mariano Barbacid identifica el primer oncogn humano.
En 1983 Kary Banks Mullis describe una tcnica que va a volver a revolucionar la
investigacin en biologa molecular. Se trata de la PCR (reaccin en cadena de la
polimerasa). En 1984, en la Universidad Britnica de Leicester, sir Alec John
Jeffreys desarrolla las huellas genmicas digiriendo DNA con enzimas de
restriccin e hibridndolo con sondas radiactivas para caracterizar e identificar
individuos.