Utilizacin de bisfosfonatos en las enfermedades de los

huesos

Use of bisphosponates in bone-related diseases

MSc. Mara Isabel Reyes Tur, M.Sc. Yenilen Troche Concepcin

Empresa Productora de Insulina y Carpules. Laboratorios LIORAD. La Habana,
Cuba.

RESUMEN
Los bifosfonatos son medicamentos que ayudan a fortalecer los huesos, reducen el
riesgo de fracturas y dolor en los que han sido debilitados por el cncer
metastsico. Estos disminuyen la reabsorcin sea de modo general por va oral;
por va intravenosa se suelen utilizar como tratamiento coadyuvante de algunos
tipos de cncer y, por ende, es necesario tener presente los efectos adversos
asociados a su uso. El presente trabajo tiene como objetivo realizar una revisin
bibliogrfica sobre este grupo de frmacos, los cuales se emplean en el tratamiento
de las enfermedades relacionadas con los huesos, para esto se efectu una
bsqueda en la que se utilizaron algunas de las bases de datos disponibles en la
web tales como Google, Scirus y Medline durante los ltimos 10 aos. Se concluye
que los bifosfonatos inhiben la reabsorcin sea mediada por osteoclastos y debido
a este mecanismo de accin se han empleado en el tratamiento de la osteoporosis.
Palabras clave: bifosfonatos, enfermedades relacionadas con los huesos,
reabsorcin sea.

ABSTRACT
Bisphosphonates are drugs that help to fortify bones, reduce the risk of fractures
and relieve pain in those patients who suffered metastatic cancer. These drugs
generally decrease bone reabsorption when orally administered; they are also
intravenously used as coadjuvant to treat certain types of cancer, hence, it is
necessary to take into account the adverse effects associated to their use. This
paper presented a literature review about this group of drugs for the treatment of
bone-related diseases, to this end, some available databases in Google, Scirus and
Medline for the last 10 years were used. It was concluded that bisphosphonates
inhibit osteoclast-mediated bone reabsorption, and based on this mechanism of
action, they are prescribed for the treatment of osteoporosis.

Key words: Bisphosphonates, bone-related diseases, bone reabsorption.

INTRODUCCIN
Los bifosfonatos (BF) son medicamentos que se usan para ayudar a fortalecer los
huesos, y reducir el riesgo de fracturas y dolor en los que han sido debilitados por
el cncer metastsico. Pueden ayudar a combatir la reduccin de su densidad
(osteoporosis), que se puede presentar a causa del tratamiento con inhibidores de
la aromatasa o de la menopausia temprana debida a los efectos secundarios de la
quimioterapia.1
Los BF son un grupo de medicamentos utilizados, de forma especial en pacientes
con osteoporosis posmenopusica, que por distintos mecanismos de accin,
disminuyen la reabsorcin sea de modo general por va oral; mientras que las
presentaciones de administracin intravenosa (i.v.) se suelen utilizar como
tratamiento coadyuvante de algunos tipos de cncer.2 Estos medicamentos son
anlogos estructurales de los pirofosfatos* naturales, por lo que al igual que estos
se unen fuertemente a la hidroxiapatita del hueso. Las modificaciones moleculares
hacen que los BF no puedan ser degradados por los osteoclastos, disminuyendo la
reabsorcin del hueso.3
Existen dos tipos: los que contienen nitrgeno y los que no lo contienen, y se
agrupan segn la va de administracin que se empleen, ya sea oral o i.v.4
Las principales limitantes de los BF orales son su baja absorcin y sus efectos
adversos sobre el tracto digestivo, sobre todo la irritacin esofgica. Adems, la
administracin oral es incmoda para muchos pacientes y se hace imposible llevarla
a cabo en enfermos encamados de forma transitoria o prolongada. Por estas
razones, es importante disponer de otras vas de administracin, de forma especial,
la i.v.5
El presente trabajo tiene como objetivo realizar una revisin bibliogrfica en la que
se utilizaron algunas de las bases de datos disponibles en la web como Google,
Scirus y Medline durante los ltimos 10 aos, sobre el grupo de los BF,
medicamentos que se emplean en el tratamiento de las enfermedades relacionadas
con los huesos.

ASPECTOS BSICOS DEL HUESO

El hueso es un tipo de tejido conjuntivo que contiene minerales como calcio, fosfato
y una protena llamada colgeno. La capa externa del hueso se nombra corteza, y
el centro, que es esponjoso, mdula sea. El tejido seo es poroso y est vivo,
contiene vasos sanguneos. El hueso se repara y renueva constantemente en un
proceso llamado remodelacin. En este proceso participan dos tipos de clulas:
osteoblastos (clulas que forman el hueso) y osteoclastos (clulas que
descomponen o reabsorben el hueso). Los huesos son soporte estructural del
cuerpo, almacenan y liberan minerales necesarios para el funcionamiento de este,

como: calcio, magnesio, fsforo y sodio; cuando el organismo los necesita. La

mdula sea produce y almacena las clulas sanguneas: glbulos rojos, blancos y
plaquetas.6
El cuerpo mantiene un nivel normal de calcio, para lo cual equilibra la cantidad
liberada de este por el hueso,6necesaria para construir nuevo tejido seo, la
absorbida por el tracto gastrointestinal y la filtrada por los riones como desecho.

ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LOS HUESOS

La hipercalcemia implica exceso de calcio en la sangre. Una de sus causas es un
aumento en el calcio que desprende el hueso, tal como sucede en las metstasis
seas.6,7 Los huesos pueden llegar a liberar ms calcio del que se puede excretar a
travs de los riones.6,7 Es posible que otra causa sea que los riones no funcionen
correctamente y no sean capaces de filtrar el calcio suficiente como para rebajar los
niveles en la sangre a una cantidad normal.6,7 Una tercera posibilidad es un
aumento en la absorcin del calcio por parte del tracto gastrointestinal la cual es
muy poco comn.6
Las metstasis seas constituyen la tercera localizacin metastsica en orden de
frecuencia tras el pulmn y el hgado. La incidencia es muy alta en la actualidad ya
que ms del 80 % de los tumores de gran incidencia como los de mama, prstata y
pulmn, desarrollarn metstasis seas durante su evolucin. Rara vez constituyen
la causa de muerte de los pacientes diseminados, pero producen sntomas
importantes que deterioran su calidad de vida. Las localizaciones ms frecuentes
son: columna vertebral, costillas, pelvis y fmur, y la irradiacin externa es el
tratamiento de eleccin en la paliacin del dolor secundario a estas metstasis, esto
permite un alivio de forma rpida y eficaz. Las metstasis seas pueden producir
distintos cuadros clnicos: hipercalcemia, fracturas patolgicas, compresin
medular, etctera; aunque es el dolor persistente y progresivo, el sntoma que
aparece con ms frecuencia. Este dolor est relacionado con mltiples causas: la
mayor actividad de los osteoclastos aumenta la resorcin sea** disminuyendo la
densidad y produciendo destruccin sea.8
La osteoporosis es una enfermedad silenciosa que afecta los huesos, ya que los
hace dbiles y susceptibles a fracturas. Alrededor de los 35 aos de edad, el tejido
seo de la mayora de las personas comienza a perder gradualmente la fuerza,
dado que se modifica el equilibrio entre la resorcin y la formacin sea, y se pierde
ms hueso del que se puede remplazar. En consecuencia, el tejido se vuelve ms
fino y ms frgil en su estructura. Es ms comn en personas mayores y en
mujeres blancas no hispnicas, pero puede manifestarse a cualquier edad, tanto en
hombres como en mujeres, y en todos los grupos tnicos. En los Estados Unidos,
alrededor de 8 millones de mujeres y 2 millones de hombres la padecen. Las
personas mayores de 50 aos de edad tienen un mayor riesgo de desarrollarla y de
sufrir fracturas con relacin a esta enfermedad. Las personas asiticas y blancas no
hispnicas tienen mayor probabilidad de tener osteoporosis y fracturas que se
asocian a la enfermedad. Las de raza negra sean hispnicas o no, tambin pueden
desarrollar osteoporosis y fracturas asociadas, pero tienen menor riesgo en
comparacin con las personas asiticas y blancas no hispnicas.9 El objetivo del
tratamiento ser prevenir el mayor deterioro del esqueleto y mejorar la masa sea
y/o la microarquitectura, con el propsito de tratar de reducir el riesgo de fractura.

TRATAMIENTOS DE LAS ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LOS HUESOS

Drogas que estimulan la formacin sea

Entre las drogas que estimulan la formacin sea, las que han motivado mayor
investigacin clnica son: la hormona paratiroidea (PTH), la protena relacionada con
la parathormona (PTHrP) y anlogos, las sales fluoradas, las estatinas, las sales de
estroncio. Estos compuestos que han demostrado capacidad para reducir la fractura
vertebral y no vertebral, constituyen un nuevo paradigma en el tratamiento de la
osteoporosis. El uso combinado o la administracin secuencial de estos productos
con antirresortivos de seguro ser la opcin teraputica ms efectiva y certera para
el manejo de ERH en el futuro.

Medicamentos que inhiben la resorcin sea

Los estrgenos han sido la terapia ms usada por varias dcadas para la
osteoporosis. Disminuyen el recambio seo, para lo cual mantienen el acoplamiento
entre resorcin y formacin. Previenen la prdida de masa sea a corto plazo. Su
uso continuo reduce esta prdida y el riesgo de fractura de cadera en 30 %.10 Sin
embargo, su efecto no es muy duradero, por lo que deben ser continuados de
forma indefinida, ya que a los diez aos de suspenderlos, la densidad mineral sea
y el riesgo relativo de fractura son iguales en mujeres que recibieron terapia de
remplazo hormonal (TRH) a los de aquellas que no la recibieron.10,11

Moduladores selectivos de los receptores de estrgenos

El concepto de los moduladores selectivos de los receptores de estrgenos deriv
de la observacin que el tamoxifeno, usado para el tratamiento del cncer de
mama, tiene un efecto antiestrognico en el tejido mamario y estrgeno-like sobre
esqueleto y lipoprotenas.12 El raloxifeno es el primero de la segunda generacin
de moduladores selectivos de los receptores de estrgenos evaluado de
modo amplio. Previene la prdida sea en la posmenopausia, reduce la incidencia
de fracturas vertebrales y de nuevos casos de cncer de mama en pacientes
osteoporticas, sin estimular el endometrio.13 Segn algunos autores no disminuye
el riesgo de fractura de cadera en mayores de 60 aos de edad.
La calcitonina inhibe los osteoclastos. Tiene un efecto calcirico y natririco. Su
secrecin es controlada por el calcio inico. Desciende el calcio plasmtico, lo que
llevara a un aumento de PTH que se mantiene hasta 12 h, por lo que siempre es
necesario administrar calcio por va oral para impedir la respuesta de la PTH. La
calcitonina es tambin un potente inhibidor de la reabsorcin sea inducida por
osteoclastos y como los BF, es usada en el manejo de la hipercalcemia por
neoplasias. Al comparar la calcitonina de salmn con placebo se demostr que 100
IU/da por va subcutnea produjo disminucin del consumo de analgsicos, menor
duracin del dolor y mejoramiento subjetivo.
Los flavonoides en pequeas cantidades se encuentran en casi todos los vegetales.
Dentro de ellos, los fitoestrgenos son los que tienen actividad estrognica. Las
isoflavonas estn presentes en las semillas de soja y pueden reducir la resorcin
sea causada por la deficiencia estrognica, pero para lograr ganancia de masa
sea se necesitan enormes cantidades.14 La ipriflavona es un derivado sinttico de la
isoflavona. Tiene dbil actividad estrognica. Un estudio con mujeres
posmenopusicas, seguidas durante tres aos, mostr que no tena efecto sobre la
prdida sea y provoc linfocitopenia.

Los BF son drogas que han sido desarrolladas en las ltimas tres dcadas para el
diagnstico y tratamiento del metabolismo seo y clcico. Su principal efecto es
inhibir la resorcin sea. El mecanismo de accin se produce a tres niveles
ntimamente ligados entre s: a) a nivel hstico, en que el efecto principal es
descender el recambio seo, que afecta el nmero y actividad de las unidades
multicelulares bsicas; b) a nivel celular, alterando el reclutamiento, adhesin,
apoptosis y actividad de los osteoclastos; c) a nivel molecular,conduciendo a los
efectos celulares.15,16 Estos (ej.: etidronato, pamidronato, clodronato) son anlogos
de los pirofosfatos endgenos, los cuales inhiben la reabsorcin sea in vivo.
Los BF presentan diferentes mecanismos de accin. Las molculas ms simples se
acumulan en el interior de los osteoclastos y originan su apoptosis (muerte celular
programada); los aminobifosfonatos inhiben la va del mavelonato, al que se asocia
un probable efecto antiangiognico.17 Lo anterior condiciona diferencias de
potencia in vitro que estn relacionadas con la presencia o no de nitrgeno en su
molcula.18,19
Informes y ensayos clnicos demostraron una mejora en el dolor seo y
disminucin en el uso de analgsicos despus de la iniciacin de un tratamiento. Se
informa que no existen diferencias en el alivio sintomtico o en el requerimiento de
analgsicos en 57 pacientes con cncer prosttico avanzado refractario a
tratamiento hormonal que recibieron etidronato o placebo.20,21 Aunque los agentes
que inhiben la reabsorcin sea parecen ser benficos en algunos pacientes con
metstasis seas dolorosas, otros pacientes no responden. Son necesarios estudios
adicionales para definir los criterios que puedan predecir una respuesta clnica a
estos frmacos y definir su uso ptimo en esta condicin. Estos medicamentos
ejercen tambin alguna accin sobre los osteoblastos, disminuyen su apoptosis y
los estimulan a secretar inhibidores del reclutamiento de los osteoclastos. El rol in
vivo de estos efectos no est claro. Algunos pueden inhibir la mineralizacin. El
etidronato en grandes cantidades inhibe la mineralizacin normal y ectpica, lo cual
es una consecuencia indeseada en el tratamiento de la osteoporosis, pero lo hace
til para tratar enfermedades con calcificacin ectpica y osificacin. Son
empleados en enfermedades tumorales, dado que in vitro inhiben la adhesin de las
clulas tumorales a la matriz mineralizada, disminuyen la multiplicacin de estas
clulas e inhiben la angiognesis. Actan tambin sobre procesos inflamatorios
articulares, en que adems de disminuir la resorcin sea, disminuyen la
inflamacin articular, es probable que por accin sobre los sistemas fagoctico
mononuclear e inmune. Datos recientes muestran que los BF pueden reducir la
destruccin del cartlago in vivo, lo que plantea la posibilidad de usarlos tambin en
el tratamiento de la artrosis.15
El alendronato, etidronato pamidronato, risedronato y tiludronato se absorben,
almacenan y excretan inalterados. La absorcin intestinal de estos es baja, entre 110 % de la cantidad ingerida. Parecera que cuanto ms potente es el bifosfonato,
ms baja es la absorcin. Los ms novedosos estn en el punto ms bajo de la
escala, debajo del 1 %. Existe variabilidad entre distintas especies y de forma
individual. La absorcin disminuye si se ingiere con comida, en especial, en
presencia de calcio, hierro, caf, t o jugo de naranja. El aclaramiento plasmtico
es muy rpido, de un 20-80 % se deposita en el hueso y el resto se excreta en la
orina. Se deposita en sitios de mineralizacin y bajo los osteoclastos. La vida media
en el hueso es muy larga. La presencia prolongada en l explica la accin a largo
plazo.15,16
La toxicidad es baja, dado el rpido aclaramiento del plasma y tejidos blandos. En
animales, la toxicidad aguda es debida, sobre todo, a la hipocalcemia. Los primeros
efectos crnicos extraesquelticos son sobre el rin. En el hueso, el primer efecto
adverso a largo plazo, de compuestos con dbil potencia antirresortiva, como el

etidronato, es la inhibicin de la mineralizacin. Los compuestos ms potentes

pueden producir una fuerte inhibicin de la resorcin, lo cual provoca un cuadro
similar a la osteoporosis. Ambas situaciones predisponen a las fracturas.15
En humanos, los eventos adversos dependen del compuesto. Para el etidronato se
produce una inhibicin de la mineralizacin cuando se administra en grandes
cantidades. Los compuestos que contienen nitrgeno, cuando se administran por
va intravenosa, a dosis altas, inducen un sndrome de hipertermia durante 48 a 72
h. Por va oral, estos BF pueden ocasionar efectos adversos gastrointestinales. En el
caso del alendronato, estos disminuyen con la administracin semanal. Se han
descrito otros eventos adversos, pero de excepcional presentacin. La toxicidad
vara mucho de un compuesto a otro.15
Con relacin a su perfil de seguridad, los efectos adversos ms frecuentes de los BF
de administracin oral son gastrointestinales, como nuseas, dispepsia, dolor
abdominal y erosin esofgica. Los de administracin por va i.v. pueden producir
fiebre, sntomas seudogripales, reacciones en la zona de administracin y
alteraciones renales.22
Los BF se han usado de modo amplio durante los ltimos 30 aos para el
tratamiento de las enfermedades metablicas seas. Se han efectuado estudios de
forma reciente, para evaluar la eficacia en la reduccin del riesgo de fractura de las
mujeres osteoporticas posmenopusicas. El etidronato fue el primero del grupo
registrado en Europa. Los ms usados en todo el mundo para el tratamiento de la
osteoporosis y prevencin de las fracturas han sido el alendronato y el risedronato.
El ibandronato y el zoledronato estn registrados para el uso en enfermedades
seas malignas y se encuentran en la fase III de investigacin para la
osteoporosis.23

Datos ms importantes obtenidos de estudios realizados para valorar la

eficacia de los distintos bifosfonatos
Etidronato. Est registrado para el tratamiento de la osteoporosis en varios pases
de Europa. Un meta-anlisis de varios estudios 24 controlados con un seguimiento
de 1-3 aos demostr una reduccin de la fractura vertebral con un riesgo relativo
de 0,63 (95 % CI*** 0,44-0,92), pero no se observaron efectos sobre las fracturas
no vertebrales.
Clodronato. Su uso en la osteoporosis ha sido abandonado por la sospecha que
poda inducir leucemia, sin embargo, no se ha confirmado mediante un anlisis
cuidadoso de los datos y seguimiento de todos los pacientes tratados con este. Est
registrado para el tratamiento de la osteoporosis solo en Italia.23,25
Pamidronato. Se ha comprobado su efectividad para prevenir la prdida sea
trabecular y cortical en pacientes con osteoporosis inducida por corticoides a los
que se les administr 150 mg/da durante un ao. En un estudio realizado durante
dos aos en mujeres posmenopusicas con fracturas vertebrales mostr un
aumento de la masa sea de 7 % en la columna, 5,4 % en el trocnter femoral y
1,9 % en el cuerpo de forma general. En hombres con cncer de prstata avanzado
y recurrente, sin metstasis seas, tratados con agonistas de hormonas liberadoras
de gonadotrofinas, se comprob que a la dosis de 60 mg por va i.v. cada 12 o 18
semanas previno la prdida sea en columna y cadera. Este medicamento est
registrado para osteoporosis en algunos pases de Sudamrica.

Tiludronato. Ha sido aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Paget sea

en Francia y Suiza. Se suspendi su uso para la osteoporosis por la falta de
evidencia de reduccin de fractura en la fase III.23,26
Alendronato. Aprobado para el tratamiento de la osteoporosis posmenopusica, no
menopusica e inducida por corticoides. Numerosos trabajos demuestran que
disminuye la resorcin sea, aumenta la densidad mineral sea y disminuye el
riesgo de fractura vertebral y no vertebral.23 Su administracin para la prevencin
de la osteoporosis de la mujer posmenopusica ha sido investigada en dos
estudios. McClung y otros estudiaron 447 mujeres en perodos de menopausia de 636 meses, a las que se les administr 5-10 mg/da o placebo durante 3 aos; o 20
mg/da durante 2 aos seguido de placebo durante el tercer ao. Se observ que a
la dosis de 5 mg/da o ms, aument la densidad mineral sea (DMO) en columna,
cadera y cuerpo en general, y disminuy los marcadores de resorcin sea.23
En un estudio realizado a 1 174 mujeres de 60 aos de edad y menos, a las que se
trataron con 5 mg/da, despus de 2 aos se observ un incremento de 3,5 % de la
DMO en columna, 1,9 % en cadera y 0,7 % en cuerpo de forma general. La eficacia
a la dosis de 10 mg/da en la osteoporosis del hombre ha sido demostrada en dos
trabajos con 241 sujetos entre 31 y 87 aos. El aumento de la DMO fue
independiente del nivel de testosterona srica libre, del estradiol srico y de la
edad.23 En la actualidad se usa la dosis semanal de 70 mg, que ha evidenciado igual
resultado sobre la resorcin sea y mejor tolerancia digestiva.27,28
Risedronato. Ha sido evaluado en mltiples trabajos, para el tratamiento de la
osteoporosis posmenopusica y la respuesta en personas mayores de 60 aos; en
los cuales se ha demostrado una disminucin del riesgo de fractura vertebral y de
cadera en 50 %.23,29-31 El Hip Intervention Program realiz un estudio a 9 331
mujeres osteoporticas, divididas en dos grupos (70-79 aos y mayores de 80
aos). Ellos observaron una reduccin del riesgo de fractura de cadera en el 40 %
para el primer grupo, no existi reduccin de la fractura por encima de los 80
aos.32
Ibandronato. Distintos trabajos demuestran queeste medicamento aumenta la DMO
administrado por va oral ya sea en dosis diarias de 2,5 mg o en un rgimen
intermitente de 12 dosis de 20 mg das alternos repetidas cada tres meses. En un
estudio realizado a 3 000 mujeres osteoporticas con fracturas, se comprob que el
tratamiento efectuado con rgimen diario o intermitente redujo el riesgo de nueva
fractura vertebral en 60 y 50 %, segn corresponde. La incidencia de fracturas no
vertebrales fue baja y no se redujo de forma significativa. En el estudio de
dosificacin por administracin intravenosa, el ibandronato i.v. (15-30 s de
duracin) proporcion mayores ganancias en la DMO que el administrado por va
oral en dosis diarias.33
Zoledronato. Es el ms potente registrado para el tratamiento de la hipercalcemia
maligna. Su administracin es i.v. en dosis de 0,25; 0,50 o 1 mg cada 3 meses; o 4
mg en dos dosis a 6 meses una de la otra. Cualquier modalidad induce una
importante reduccin de la resorcin sea, con un 50 % de reduccin del
CTX****(telopptido carboxiterminal del colgeno tipo I) srico o del
NTX***** (telopptidos N-terminal) urinario en un ao.33

Bifosfonatos en el tratamiento de la osteoporosis. Perspectivas

En la actualidad son las drogas principales en el tratamiento de la osteoporosis.
Todos los trabajos destinados a evaluar su eficacia los colocan en la primera lnea

de eleccin. El balance de accin de los BF puede variar a causa de la diferente

afinidad por la hidroxiapatita del hueso.23 Existe evidencia creciente de que los
pacientes con osteoporosis tienen un turnover aumentado y eso se traduce en un
aumento de los marcadores de resorcin sea, por lo que se tiende a llevar esos
valores a los de las personas jvenes que no pierden masa sea. Sin embargo,
algunos criterios revelan que la acumulacin de estos medicamentos en el hueso
por un perodo prolongado podra llevar a una excesiva reduccin de la resorcin
sea, lo que podra conducir a un hueso congelado ("frozen bone"). Esta posicin
est sustentada por datos provenientes de experiencias en animales en los que se
observ microfracturas con la administracin de altas dosis.
Estudios controlados vs. placebo con alendronato y risedronato muestran que:
La mayor ganancia de masa sea se observa durante el primer ao, luego hay un
pequeo pero significativo aumento en columna lumbar en los aos siguientes
hasta el sptimo ao de tratamiento;23
El patrn de crecimiento en DMO es similar, aunque de menor magnitud, en el
fmur proximal, con mucho mayor aumento en el trocnter (hueso cancelar) que en
el cuello (hueso cortical);23
En la cadera, el aumento de DMO llega al mximo a los 3 aos;23
La DMO de cuerpo total aumenta de modo significativo solo durante los dos
primeros aos con alendronato.23

Cuando se suspende el tratamiento:

La magnitud de la disminucin del recambio seo y la existencia o no de una
prdida sea significativa, dependen de la edad del paciente y de la dosis
acumulativa total de bifosfonato.23
En la mujer posmenopusica precoz tratada con alendronato durante 1-3 aos,
los marcadores de resorcin sea disminuyen de forma significativa en 6 meses, y
la prdida sea recomienza en 1-2 aos.23
En mujeres osteoporticas mayores, tratadas con alendronato durante 5 aos, no
hubo descenso significativo de la DMO en la columna ni cadera por 2 aos despus
de suspender el tratamiento. Los marcadores de formacin y resorcin se
mantienen normales tambin por 2 aos. Incluso 5 aos despus de suspendido, el
turnover permanece bajo y la DMO no desciende significativamente.23

BIFOSFONATOS: ACTUALIZACIN SOBRE SU SEGURIDAD

En el 2003 se public la primera serie de casos de osteonecrosis de los maxilares
(ONM) relacionados con la utilizacin de BF, ms adelante se publicaron otros
estudios similares. En estas publicaciones, el 95 % de los casos se manifestaron en
pacientes con neoplasias que reciban tratamiento con cido zoledrnico y
cidopamidrnico por va i.v. a dosis elevadas, estimndose una incidencia
acumulativa de ONM en pacientes oncolgicos de 0,8-1,2 %. Tambin se han
descrito algunos casos en pacientes osteoporosis y enfermedad de Paget tratados
con BF orales, la frecuencia de aparicin parece menor; as, la American Society for
Bone and Mineral Research ha estimado el riesgo de ONM en pacientes con

osteoporosis tratados con BF de entre 1/10 000 y 1/100 000 pacientes/tratamiento

y ao. Estudios posteriores pusieron de manifiesto que la frecuencia de ONM tiene
un ligero aumento en pacientes con antecedentes de extraccin dental.34
En la actualidad se recomienda que la instauracin de un BF para tratar la
osteoporosis se realice de acuerdo con el riesgo de fracturas en cada paciente y la
necesidad de prevenirlas; y, si la necesidad es definitiva, se debern establecer y
mantener las medidas preventivas dentales correspondientes. En pacientes
oncolgicos que van a recibir tratamiento con BF se debe advertir al paciente para
que acuda al dentista, y eliminar los posibles focos infecciosos; a ser posible, estos
tratamientos debern finalizar 4 o 5 semanas antes de iniciar su administracin.35
Dado que los BF disminuyen la resorcin sea, en algunos pacientes el tratamiento
prolongado podra originar una alteracin de la mineralizacin y dar lugar a un
hueso frgil y quebradizo, a pesar del aumento de la densidad mineral sea. Se
desconoce si este riesgo lo comparten los diferentes BF, ya que la mayora de los
casos parecen asociados al cido alendrnico, que es el agente ms utilizado en la
prctica clnica; no obstante, se debera considerar esta posibilidad en cualquier
paciente en tratamiento crnico.36
Existen formulaciones diversas de BF con liberacin prolongada. Algunas de ellas
son suspensiones acuosas slidas que contienen una sal de un BF y una sal de
oxocido con fsforo pentavalente. Las diferentes formas farmacuticas existentes
pueden ser usadas para tratar una variedad de enfermedades de los huesos, incluso
la osteoporosis y de manera directa e indirecta actividad anticancergena.37,38
Algunas preparaciones farmacuticas de administracin parenteral subcutnea,
contienen cidos bisfosfnicos o sus sales como la sustancia activa. Por medio de la
preparacin, es posible administrar de forma local, concentraciones elevadas de BF
sin la aparicin de incompatibilidades.39
Como conclusiones se resalta que los BF inhiben la resorcin sea mediada por
osteoclastos, por lo que se han empleado en el tratamiento de la osteoporosis. Es
de importancia destacar que a causa del aumento de su utilizacin por los
beneficios que traen para algunas dolencias relacionadas con los huesos, es
necesario tener presente los efectos adversos asociados a su uso.

_________________________
* Regulador endgeno del metabolismo seo.
** El hueso es tejido vivo que est en estado constante de regeneracin, ya que el
hueso viejo se elimina (resorcin sea) y se remplaza con nuevo (formacin sea).
*** ndice de creatinina.
**** Los C-telopptidos son fragmentos de colgeno que se liberan durante el
remodelado y recambio seo. Obtenido de la molcula de colgeno por los
osteoclastos durante la reabsorcin sea, de modo que el nivel en sangre es
proporcional al grado de actividad reabsortiva osteoclstica.3
***** El N-teleopptido es un fragmento peptdico de la regin N-terminal del
colgeno tipo I seo que contiene los enlaces piridinolnicos. El que estos enlaces se
formen solo en el colgeno maduro convierte al Ntx en un buen candidato a
marcador de reabsorcin sea.

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Recibido: 5 de abril de 2012.

Aprobado: 2 de junio de 2012.

CARTAS CIENTFICO-CLNICAS

Ulceraciones orales por alendronato

M. Garca-Font,

, N. Curc, C. Prat, P. Vives

Servicio de Dermatologa. Hospital Mtua de Terrassa. Terrassa. Barcelona. Espaa

Sr. Director:
El alendronato sdico es un amino-bifosfonato primario, ampliamente utilizado en el
tratamiento de la osteoporosis posmenopusica y de la enfermedad de Paget sea. La
mayora de los efectos adversos reportados afectan a las mucosas esofgica y gstrica.
Las lesiones de la mucosa oral, aunque ya descritas, son menos conocidas. Presentamos
dos casos de ulceraciones en la mucosa oral provocadas por una incorrecta ingesta del
comprimido de alendronato sdico.
El primer caso corresponde a un varn de 68 aos, en cuyos antecedentes personales
slo destacan una hipertensin arterial tratada con verapamilo desde hace 3 aos y un
aplastamiento vertebral, por el que est en tratamiento desde hace 1 ao con alendronato
sdico 10 mg/da y con sales de calcio. Acude a nuestra consulta porque presenta desde
hace 3 das ulceraciones muy dolorosas que afectan a la mucosa oral, el paladar, la
lengua y el labio inferior. Tras el interrogatorio dirigido, el paciente reconoce que
encontrndose de viaje, pocos das antes, haba disuelto el comprimido de alendronato
en la boca.
El segundo caso es el de una mujer de 57 aos, menopusica desde hace 10 aos, tratada
por osteoporosis con alendronato 10 mg/da desde hace 2 semanas. Acude a nuestro
servicio por presentar desde hace 2 das ulceraciones dolorosas en la lengua, el paladar
y la mucosa oral (figs. 1 y 2). Al interrogarla comenta que unos das antes de aparecer
las lesiones, por tener dificultad para tragarse el comprimido, lo deshizo en la boca. En
ambos casos los pacientes carecan de historia previa de alteraciones gstricas, de aftas
o de herpes. Tampoco se vieron afectadas otras mucosas ni se acompaaron de lesiones
cutneas. En los dos casos coincida la circunstancia de una incorrecta ingesta del
frmaco (el alendronato sdico) y las erosiones aparecieron al poco tiempo de haber
disuelto el comprimido en la boca.

Figura 1.
Ulceraciones de la mucosa oral (paciente del segundo caso).

Figura 2.
Detalle de las lesiones en la lengua (paciente del segundo caso).
Diagnosticados como ulceraciones orales causadas por el alendronato sdico, se
suspendi el mismo y con tratamiento sintomtico las lesiones desaparecieron sin dejar
secuelas en 2 semanas.
Los bifosfonatos son anlogos sintticos del pirofosfato que se unen a la hidroxiapatita
sea inhibiendo la actividad de los osteoclastos. El alendronato sdico es un aminobifosfonato primario utilizado en el tratamiento de la osteoporosis posmenopusica (10
mg/da) y de la enfermedad de Paget sea (40 mg/da), que acta inhibiendo la
reabsorcin sea osteoclstica. Tambin ha sido utilizado en el tratamiento de metstasis
seas y de la hipercalcemia por neoplasias. Los efectos secundarios cutneos son raros,
habindose reportado erupciones liquenoides, eritema anular superficial 1, urticaria,
angioedema, eritema multiforme, eritema fijo pigmentario, erupciones eccematosas y
prurito. La aparicin de ulceraciones orales en la mucosa oral de forma exclusiva ha
sido reportada previamente, aunque de forma excepcional2-4. La esofagitis erosiva5, las
lceras esofgicas, la disfagia y el dolor retroesternal se han asociado a la ingesta de
alendronato sdico.
Como se administra por va oral, para reducir al mnimo los efectos adversos y permitir
una absorcion adecuada se ha de instruir bien al paciente, recomendandole los
siguientes consejos6:

1.Ingerir el comprimido con un vaso de agua (200 cc) al levantarse por la

maana.

2.No debe masticar ni deshacer el comprimido en la boca.

3.Despus de tragar el comprimido no debe comer, beber, ni acostarse, como

mnimo en 30 minutos.

4.Suspender la medicacin al menor sntoma de disfagia, pirosis o dolor

retroesternal.

Los hallazgos endoscpicos encontrados en los pacientes con esofagitis por alendronato
se asocian con esofagitis qumica, similar a la provocada por el cido acetilsaliclico 7. El
mecanismo fisiopatolgico sera por irritacin directa de la mucosa debida a una
exposicin prolongada al frmaco. Esto mismo podra aplicarse a nuestros pacientes los
cuales, al deshacer el comprimido dentro de la boca, permitieron que ste permaneciera
ms tiempo del debido en contacto con la mucosa oral, erosionndola.
Observando el aumento en la utilizacin del alendronato sdico suponemos que, aunque
ha sido muy poco referenciada en la literatura, no debe ser una complicacin tan
infrecuente. Teniendo presente que puede causar erosiones o ulceraciones de la mucosa
oral, si no se ingiere de forma correcta, debemos planternoslo como posible agente
causal de las mismas y hacer una anamnesis adecuada al paciente, preguntndole sobre
cmo ha ingerido el comprimido8,9.

Conflicto de intereses
Declaramos no tener ningun conflicto de intereses.
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Medline

Nuevos datos sobre el tratamiento con bisfosfonatos: son aconsejables

unas vacaciones teraputicas?
New data on biphosphonate therapy: are therapeutic holidays
advisable?
Enrique Casado Burgos
Servicio de Reumatologa, Hospital de Sabadell, Corporaci Sanitria i Universitria
Parc Taul (UAB), Sabadell, Espaa
Recibido 11 junio 2011, Aceptado 29 junio 2011
Resumen
Los bisfosfonatos son antirresortivos potentes que han demostrado una alta eficacia
antifractura vertebral y no vertebral. Sin embargo, las complicaciones descritas
asociadas a su uso a largo plazo han puesto en alerta y cuestionado un tratamiento
indefinido.
Despus de la administracin de alendronato se produce una alta retencin esqueltica
con una lenta liberacin a consecuencia de la resorcin sea (vida media terminal de
ms de 10 aos), por lo que parece lgico plantear una interrupcin del tratamiento
(vacaciones teraputicas) despus de un tratamiento prolongado previo.
El estudio ms importante publicado hasta la fecha donde se evalan las consecuencias
sobre la densidad mineral sea (DMO) y las fracturas del tratamiento mantenido o
discontinuado con alendronato es el FLEX (Fracture Intervention Trial Long-term
Extension). En este estudio despus de 5 aos de tratamiento con alendronato, retirarlo
durante otros 5 supone perder lentamente el efecto antirresortivo, aumentar la DMO en
la columna lumbar (aproximadamente 1,5% en 5 aos), perder lenta y progresivamente
la DMO en el fmur (<3% en 5 aos), pero sin embargo supone mantener la eficacia
antifractura vertebral (morfomtrica) y perifrica.
A la luz de estos resultados, la American Society for Bone and Mineral
Research recomienda que el tratamiento continuado con bisfosfonatos ms all de 5
aos debera reevaluarse anualmente, investigando factores como la DMO (sobre todo
en cadera), la historia de fractura, la presencia de enfermedades o frmacos
osteopenizantes y, muy especialmente, recomienda estar alerta a los nuevos datos de
investigacin en este campo de tan rpida evolucin.
Sin embargo, las diferencias moleculares entre los distintos bisfosfonatos, que les
confieren una diferente afinidad y potencia antirresortiva, hacen que no podamos
extrapolar estas recomendaciones sobre alendronato al resto de los bisfosfonatos.
Abstract

Bisphosphonates are potent antiresorptive agents proven to be highly effective in

vertebral and non-vertebral fractures. However, the reported complications associated
with long-term use have led to questions on indefinite treatment. After administration of
alendronate there is a high retention of the drug due to slow skeletal release as a result
of bone resorption (half-life of more than 10 years), and it seems logical
to propose a cessation of treatment (drug holidays) after prolonged treatment. The
largest study published to date that assesses the effects on bone mineral density (BMD)
and fractures with maintained or discontinued alendronate treatment is the FLEX
(Fracture Intervention Trial Long-term Extension) trial. This study showed that
discontinuation of alendronate for up to 5 years, after 5 years of treatment, the antiresorptive effect is slowly lost, mainly in the lumbar spine (approximately 1.5% in
5 years), as well as a slow and progressive loss of femur BMD (<3% in 5 years),
but maintains its vertebral (morphometric) and non-vertebral anti-fracture efficacy. In
this context, the American Society for Bone and Mineral Research recommended that
continued use of bisphosphonates beyond 5 years should be reevaluated annually,
assessing factors such as BMD, particularly in the hip region, fracture history, newly
diagnosed underlying conditions or initiation of other medications known to affect
skeletal status, and new research findings in a rapidly evolving field. However, the
molecular differences between bisphosphonates, provides them different affinity
and antiresorptive potency, so we can not extrapolate these recommendations to
bisphosphonates other than alendronate.
Palabras clave
Bisfosfonatos, Alendronato, Largo plazo, Discontinuacin
Keywords
Bisphosphonates, Alendronate, long-term discontinuation
Introduccin

Los bisfosfonatos (BP) orales son frmacos ampliamente utilizados en el tratamiento de

la osteoporosis y se sitan como primera lnea de tratamiento en la mayora de las guas
clnicas. Sin embargo, la progresiva descripcin de algunas complicaciones como la
osteonecrosis de mandbula, la fibrilacin auricular o las fracturas atpicas de fmur en
pacientes que llevan varios aos con estos tratamientos nos obligan a plantear mltiples
interrogantes que hasta la fecha parecan innecesarios, como: a quin debo tratar con
bisfosfonatos?, en qu momento debo hacerlo?, hasta cuando?
A pesar de que una de las mximas de la medicina es la frase atribuida a Hipcrates
primum non noccere la eficacia demostrada por los bisfosfonatos para reducir el
riesgo de fracturas hace que nos inclinemos por el tratamiento en pacientes con riesgo
de fractura. Pues hablar de osteoporosis es hablar de una enfermedad escalofriante: En
Europa cada da se producen 4.000 fracturas, cada 30 segundos alguien sufre una
fractura de cadera como consecuencia de la osteoporosis en Europa, uno de cada 5
pacientes con fractura de cadera muere en el primer ao y la mayora tendr una
discapacidad
Los bisfosfonatos orales (alendronato, risedronato e ibandronato) han demostrado
eficacia antifractura vertebral en pacientes con osteoporosis, tanto con fractura previa
como sin fractura. Adems han demostrado reduccin de fractura no vertebral en

pacientes con fractura vertebral previa (aunque ibandronato solo lo ha demostrado en un

subgrupo de pacientes)1.
De entre las complicaciones descritas con los bisfosfonatos ha sido la progresiva
aparicin de casos de fracturas atpicas de fmur la que ha puesto en alerta y
cuestionado el tratamiento a largo plazo con estos frmacos. Sin embargo, no hay que
sobredimensionar el tema y deberamos situar este tipo de fracturas en su verdadero
lugar.
En Espaa cada ao se producen 33.000 fracturas de fmur en pacientes ancianos, lo
que supone una incidencia en torno a los 500 casos/100.000 pacientes/ao 2. De estas
fracturas una inmensa mayora (90-95%) son pertrocantreas o de cuello (450-475 de
las 500 fracturas anuales). Entre un 5-10% son subtrocantreas o diafisarias (25-50
fracturas), y de estas un 20% son atpicas (5-10 fracturas). De las fracturas atpicas de
fmur se ha visto que una de cada 4-20 fracturas est asociada al uso de bisfosfonatos.
Es decir, que nicamente 1-2 de las 500 fracturas de cadera que se producen al ao en
Espaa por cada 100.000 pacientes seran atpicas asociadas al uso crnico de
bisfosfonatos, mientras que con la utilizacin de estos frmacos, que han demostrado
una reduccin del 40% de la fractura de fmur, se habran evitado entre 180-190
fracturas de cadera.
Por qu nos debemos plantear unas vacaciones teraputicas en pacientes tratados con
bisfosfonatos orales?

El principal motivo por el que nos deberamos plantear la posibilidad de una

interrupcin del tratamiento con bisfosfonatos orales son los potenciales efectos
secundarios que podran aparecer a largo plazo con estos frmacos y que de esta manera
evitaramos, como por ejemplo las fracturas atpicas de fmur o la osteonecrosis de
mandbula.
La baja adherencia de los pacientes por un tratamiento indefinido es otro motivo que
nos mueve a buscar diferentes estrategias con estos tratamientos. Probablemente el
hecho de pactar con el paciente una duracin determinada del tratamiento o hacer
interrupciones programadas del mismo aumentara el cumplimiento teraputico.
Por otro lado, no podemos olvidar el gasto farmacutico que supondra mantener de
forma indefinida un tratamiento que fuera igualmente eficaz haciendo un descanso
teraputico. Por ejemplo, en el caso del alendronato genrico (aproximadamente 20
por caja), un ao sin tratamiento supondra un ahorro de 260 por paciente. En el caso
de que cada reumatlogo dejara sin tratamiento durante un ao a 50 pacientes
significara un ahorro de 13.000 por reumatlogo y ao, que en el supuesto de que este
perodo vacacional se prolongara a 5 aos, supondra un ahorro de total de 65.000 por
reumatlogo.
Por lo tanto, efectivamente parece haber motivos para buscar estas estrategias basadas
en el descanso teraputico, pero los interrogantes que ahora se abren son: a quin?, en
qu momento?, hasta cundo?
La farmacocintica de los bisfosfonatos apoya unas vacaciones teraputicas

Los bisfosfonatos, especialmente los aminobisfosfonatos como el alendronato, el

risedronato, el ibandronato o el zoledronato, son antirresortivos potentes, por lo que
frenan de forma intensa y mantenida, incluso despus de varios aos, los marcadores de
resorcin35 a la vez que aumentan de forma significativa la densidad mineral sea6.
Los estudios preclnicos y experimentales han demostrado que despus de su absorcin
los bisfosfonatos son depositados en el hueso o eliminados rpidamente por la orina,
con mnima acumulacin en tejidos no calcificados. En el caso del alendronato, tras una
nica dosis el 50% del frmaco va a quedar retenido en el esqueleto ya en la primera
semana de tratamiento, mientras que el otro 50% va a ser excretado por la orina.
Posteriormente la retencin es mucho ms lenta y progresiva de manera que en el sexto
mes se alcanza una retencin esqueltica del 67%. Simultneamente la eliminacin
renal tambin es lenta y progresiva, de manera que despus de varios aos an va
eliminndose el frmaco, estimndose una vida media terminal de ms de 10 aos7.
Despus de su fijacin en la hidroxiapatita del hueso y de efectuar su efecto
antirresortivo, como consecuencia de la osteoformacin, el alendronato queda
incrustado en la matriz sea, y permanece all un tiempo probablemente inactivo 8. Sin
embargo, ms adelante, a consecuencia de la resorcin sea parte del alendronato
incrustado en hueso con alto recambio seo vuelve a liberarse para volver a ser activo y
continuar su efecto antirresortivo.
De hecho en la propia ficha tcnica del alendronato se remarca que si el tratamiento se
discontina despus de 10 aos (a una dosis de 70mg/sem), la liberacin esqueltica
estimada a la circulacin sera aproximadamente la misma que se producira por una
administracin oral a dosis de 2,5mg/da. Por esta razn se ha sugerido que la retencin
esqueltica de los bisfosfonatos podra contribuir a su efecto prolongado, an despus
de ser discontinuados, como por ejemplo ocurre en la enfermedad de Paget.
Diferencias moleculares entre los bisfosfonatos

A pesar de compartir una estructura molecular similar (dos grupos fosfatos unidos por
un tomo de carbono) no todos los bisfosfonatos son iguales (fig. 1). As como la
cadena R1 es constante en todos los bisfosfonatos (grupo OH) y es la responsable de la
afinidad por la hidroxiapatita, la cadena R2 es variable y es la responsable de la potencia
antirresortiva, es decir determina la capacidad de inhibicin de la enzima
fosforribosilpirofosfato sintetasa del osteoclasto, enzima indispensable para mantener la
funcin y viabilidad de esta clula.

Figura 1.
Las diferencias moleculares entre los aminobisfosfonatos les confiere distinta afinidad
por la hidroxiapatita y diferente potencia antirresortiva.

Por lo tanto, existen diferencias de afinidad por el hueso y en la potencia antirresortiva

entre los distintos bisfosfonatos. As, por ejemplo, entre los aminobisfosfonatos ms
utilizados en osteoporosis el ibandronato y el risedronato son los que tienen menor
afinidad por la hidroxiapatita, seguidos por el alendronato, siendo el zoledronato el
bisfosfonato con mayor afinidad, y por lo tanto con menor capacidad de liberacin del
hueso. Respecto a la potencia antirresortiva, el alendronato es el que tiene menor
potencia, seguido, por este orden, del ibandronato, el risedronato y el zoledronato.
Es por todo ello que las conclusiones derivadas sobre los estudios de discontinuacin
con alendronato no son del todo extrapolables al resto de los bisfosfonatos.
Anlisis de la evidencia de tratamiento mantenido con bisfosfonatos frente a tratamiento
discontinuado (vacaciones teraputicas)

Existen pocos estudios en la bibliografa con un nmero suficiente de pacientes para

poder extraer conclusiones. Sin embargo, repasemos los estudios ms importantes en los
que se compara el tratamiento prolongado e ininterrumpido con bisfosfonatos orales
frente a la discontinuacin despus de un determinado tiempo.
Alendronato mantenido durante 5 aos frente a alendronato discontinuado despus de 2 aos en
mujeres posmenopusicas jvenes

En un estudio pequeo (50 pacientes por rama) realizado en mujeres posmenopusicas

de 40-60 aos, se demostr que alendronato (20mg) administrado durante 2 aos
previene la prdida de densidad mineral sea (DMO) 9. Sin embargo tras la
discontinuacin se recupera el ritmo de prdida de masa sea de la posmenopausia.
Es decir, en poblacin de alto recambio seo discontinuar al alendronato despus de 2
aos de su administracin no parece una buena opcin teraputica.
Por otro lado, el grupo de mujeres que siguen el tratamiento continuado con aledronato
durante 5 aos experimentan un aumento de la DMO los primeros 2-3 aos, aunque a
partir del tercer ao dicho incremento es menos manifiesto, probablemente por una
reduccin del espacio de remodelado.
Alendronato mantenido durante 7 aos frente a alendronato discontinuado despus de 5 aos en
mujeres posmenopusicas con osteoporosis

Un estudio realizado con un mayor nmero de pacientes (ms de 100 por rama de
tratamiento) demuestra que en mujeres posmenopusicas con osteoporosis (edad media
de 63 aos) la administracin de alendronato 10mg/da durante 7 aos produce un
aumento mantenido de la DMO en columna lumbar y cuello femoral 6. Sin embargo, las
mujeres que interrumpieron el tratamiento con alendronato durante 2 aos despus de 5
aos de ser administrado (20mg/da durante los 2 primeros aos y 5mg/da durante 2
aos ms) mantuvieron estable la DMO en columna lumbar y disminuyeron de forma
no significativa la DMO en cuello de fmur.
En este mismo estudio se observ que el tratamiento mantenido con alendronato durante
7 aos mantiene unos marcadores de formacin y resorcin disminuidos y estables,
mientras que la discontinuacin del frmaco durante 2 aos despus de 5 aos de ser
administrado supuso un leve aumento tanto de los marcadores de resorcin y formacin.

Alendronato mantenido durante 10 aos frente a alendronato discontinuado despus de 5 aos en

mujeres posmenopusicas con osteoporosis

Bone et al. publicaron los datos a 10 aos con la misma poblacin de estudio anterior, y
observaron cmo el grupo de 86 mujeres que continuaron durante 10 aos el tratamiento
con alendronato seguan ganando DMO en columna lumbar y en menor grado en cuello
de fmur, mientras que el grupo de mujeres que discontinuaron el tratamiento con
alendronato durante 5 aos despus de haberlo recibido durante otros 5 aos mantenan
estable la DMO en columna y perdan masa sea en cuello de fmur (2,4% en 5 aos) 10.
Un dato interesante fue la incidencia de fracturas vertebrales morfomtricas, que aunque
fueron recogidas como acontecimiento adverso, no aumentaron en el grupo que
discontinu el tratamiento durante 5 aos. No obstante, el nmero de pacientes es muy
pequeo para encontrar diferencias significativas en este sentido.
Alendronato mantenido durante 10 aos frente a alendronato discontinuado despus de 5 aos en
mujeres posmenopusicas con osteoporosis

El estudio ms importante publicado hasta la fecha donde se evalan las consecuencias

sobre la DMO y las fracturas con el tratamiento mantenido o discontinuado con
alendronato es el estudio FLEX (Fracture Intervention Trial Long-term Extension)11. Se
trata de la extensin del estudio FIT (Fracture Intervention Trial)12 de tratamiento con
alendronato. De las ms de 3.000 pacientes del estudio FIT que recibieron alendronato
durante al menos 3 aos (5mg/da los dos primeros aos y 10mg/da posteriormente) se
eligieron para participar en el estudio FLEX aquellas que al menos haban recibido un
ao ms de alendronato al finalizar el FIT a dosis de 10mg/da y que tuvieran una DMO
de cadera total por encima de la basal del FIT y con un T-score >-3,5. Se consiguieron
aleatorizar 1.099 mujeres (437 placebo, 329 alendronato 5mg/da y 333 alendronato
10mg/da) a recibir tratamiento durante 5 aos ms. De esta manera se logr comparar
el grupo de mujeres que haba recibido alendronato (cualquier dosis) durante 10 aos y
el grupo de mujeres que haba recibido alendronato durante 5 aos y posteriormente
placebo durante 5 aos ms.
La poblacin del estudio FLEX corresponda a mujeres posmenopusicas con una
media de edad de 73 aos, con baja DMO en cuello de fmur (T-score medio -2,2) y con
un 34% de fracturas vertebrales.
El grupo que recibi alendronato durante 10 aos consigui aumentar la DMO en
columna lumbar y mantuvo estable la DMO en cadera (cadera total, cuello de fmur y
trocnter) durante los 5 aos del estudio FLEX. En cambio el grupo que despus de 5
aos de tratamiento con alendronato recibi placebo durante el estudio FLEX, aunque
mantuvo estable la DMO en columna, present un moderado descenso en la DMO en
cadera. Despus de 5 aos de placebo la DMO de columna lumbar fue 3,7% menor que
la del grupo de mujeres que recibi alendronato durante 10 aos (p<0,001). Tambin la
DMO de cadera fue significativamente menor en el grupo que haba discontinuado el
tratamiento con alendronato durante 5 aos (2,4% en cadera total; p<0,001; 1,9% en
cuello de fmur; p<0,001; y 3,2% en trocnter; p<0,001).
Respecto a los marcadores de remodelado seo, las mujeres que continuaron con
alendronato mantuvieron los niveles de marcadores bajos y estables (tanto de resorcin
como de formacin), mientras que las mujeres que discontinuaron el tratamiento
experimentaron un aumento gradual de dichos marcadores, a pesar de que al final de los

5 aos sin tratamiento los marcadores an estaban algo por debajo de los iniciales al
entrar al FIT (10 aos antes).
Sin duda el dato ms importante de este estudio fue el anlisis de fracturas. No se
observaron diferencias significativas en la incidencia de nuevas fracturas (ni vertebrales
morfomtricas ni no vertebrales) entre las mujeres que recibieron alendronato durante
10 aos y las mujeres que discontinuaron el tratamiento despus de 5 aos. nicamente
hubo diferencias en las fracturas vertebrales clnicas, que se observaron en un 45%
menos en el grupo de mujeres que mantuvieron el tratamiento con alendronato durante
10 aos.
Sin embargo hay que tener en cuenta las limitaciones de este estudio, en el que el grupo
de tratamiento prolongado durante 10 aos con alendronato corresponda a la suma de
los pacientes con 5 y 10mg al da, o que en el momento de la inclusin en el estudio
FLEX haba hasta un 22% de pacientes que ya haban abandonado el bisfosfonato.
La conclusin ms importante de este estudio es que en pacientes tratadas durante 5
aos con alendronato:

Continuar otros 5 aos supone:

o
Mantener el efecto antirresortivo.
o
Aumentar la DMO en columna lumbar (aproximadamente 5% en 5
aos).
o
Mantener estable la DMO en fmur.
o
Reducir el riesgo de fracturas vertebrales clnicas (respecto a los
pacientes que discontinuaron el tratamiento 5 aos).

Retirar el frmaco durante otros 5 aos supone:

o
Perder lentamente el efecto antirresortivo.

o
Aumentar la DMO en columna lumbar (aproximadamente 1,5% en 5
aos).
o
Perder lenta y progresivamente la DMO en fmur (<3% en 5 aos).
o
Mantener la eficacia antifractura morfomtrica vertebral y perifrica.
Risedronato mantenido durante 4 aos frente a risedronato discontinuado despus de 3 aos en
mujeres posmenopusicas con una o ms fracturas vertebrales

Uno de los pocos estudios en los que se compara el tratamiento mantenido con
risedronato y su discontinuacin es el publicado recientemente por Watts et al.13.
Se trata de la poblacin del estudio VERT-NA, en el que la reduccin de fractura fue del
41% despus de 3 aos de tratamiento con risedronato.
En el estudio de Watts et al. se observ que a pesar de que las pacientes que
discontinuaban el risedronato experimentaron una prdida de DMO en cuello de fmur
el efecto antifractura de risedronato se mantena despus de un ao de la
discontinuacin (hasta un 46% de reduccin de fracturas del grupo tratado durante 3
aos con un ao de discontinuacin respecto al grupo control sin tratamiento durante los
4 aos).
Se ve afectada la calidad hueso con el tratamiento a largo plazo con bisfosfonatos?

Un estudio con perros encontr que se acumulaban microfracturas en las costillas de los
animales tratados con alendronato y risedronato durante un ao, aunque a dosis 5 veces
ms altas que las empleadas en seres humanos 14. En este estudio se observ que tanto la
longitud, como la densidad y la densidad de superficie de las microfracturas fueron
significativamente mayores en los perros tratados con bisfosfonatos comparados con los
controles.
En este mismo sentido se ha planteado la posibilidad de que el tratamiento con
bisfosfonatos a largo plazo conlleve una sobresupresin del remodelado seo, situacin
en la que existira mayor mineralizacin, una acumulacin de hueso viejo no
remodelado, y por lo tanto, un aumento de las microfracturas15.
Sin embargo, en seres humanos esto no ha quedado totalmente demostrado en estudios
histolgicos con series de pacientes. En un estudio con biopsias de 30 pacientes del
estudio FLEX se encontr que el tratamiento con alendronato durante 5 aos restaura la
densidad de distribucin de la mineralizacin por retrodispersin en mujeres
posmenopusicas hasta valores normales16. Incluso despus de 10 aos de tratamiento
con alendronato no se observan efectos negativos sobre la mineralizacin del hueso.

En el caso del risedronato un estudio con biopsia sea con la tcnica Synchrotron-TC
en 19 pacientes (7 mujeres tratadas durante 5 aos con risedronato y 12 mujeres
premenopusicas tratadas con placebo) demostr que a los 3 aos de tratamiento con
risedronato se consigue una mineralizacin idntica a mujeres premenopusicas, y que
se mantiene a los 5 aos17.
Recomendaciones sobre el tratamiento a largo plazo con bisfosfonatos

La American Society for Bone and Mineral Research en una publicacin reciente18 en la
que se revisan los posibles efectos secundarios de los bisfosfonatos, empleando especial
atencin a las fracturas atpicas de fmur, hace las siguientes recomendaciones:

La duracin ptima del tratamiento con bisfosfonatos no se conoce.

Basado en estudios con alendronato y risedronato los pacientes con osteoporosis

tendrn un beneficio antifractura durante al menos 5 aos.

Sin embargo el tratamiento continuado con BP ms all de 5 aos debera

reevaluarse anualmente, investigando factores como la DMO (sobre todo en
cadera), la historia de fractura, la presencia de enfermedades o frmacos
osteopenizantes y muy especialmente estar alerta a los nuevos datos de
investigacin en este campo de tan rpida evolucin.

A la luz de estas observaciones proponen un algoritmo a aplicar en pacientes que estn

en tratamiento durante 5 o ms aos con bisfosfonatos (fig. 2).

Figura 2.
Algoritmo propuesto por la American Society for Bone and Mineral Researchpara el
manejo teraputico de los pacientes que llevan 5 aos o ms en tratamiento con
bisfosfonatos.
Como se puede observar despus de reevaluar al paciente, si se clasifica como paciente
de alto riesgo, ya sea porque presente fracturas mltiples previas ya sea porque haya
presentado fracturas durante el tratamiento antirresortivo, debera valorarse la
posibilidad del cambio de terapia por un osteoformador. Sin embargo, en paciente que
se clasifiquen como de bajo riesgo recomiendan retirar el bisfosfonato y reevaluarlo
anualmente. La duda a mi entender estriba en los pacientes de riesgo intermedio (sin
fracturas mltiples, sin fracturas durante el tratamiento, pero que tengan una baja DMO

en cadera o algn factor de riesgo asociado de fractura) en los que recomiendan

continuar con bisfosfonatos reevaluando al paciente tambin ao a ao. La pregunta
sera: por qu no retirar temporalmente tambin el bisfosfonato a estos pacientes, que
no han presentado fracturas despus de 5 aos o ms si sabemos que el frmaco
contina con su efecto antifractura durante largo tiempo a pesar de la discontinuacin, y
evitar as una acumulacin del mismo, con una posible sobresupresin del remodelado?
Obviamente necesitamos ms datos para hacer una u otra recomendacin al respecto.
En resumen, los bisfosfonatos son antirresortivos potentes con capacidad de disminuir
el riesgo de fractura, con unas caractersticas farmacocinticas y un comportamiento en
el hueso que hacen prever un efecto antifractura an varios aos despus de retirarlos.
Los estudios publicados hasta la fecha han demostrado que el tratamiento con
bisfosfonatos orales es eficaz y seguro en los primeros 5 aos, y que en el caso del
alendronato unas vacaciones teraputicas de 5 aos despus de 5 aos de tratamiento no
supone un aumento significativo del riesgo de fractura. En este sentido despus de 5
aos de tratamiento con alendronato, en pacientes de alto riesgo se debera valorar
un cambio de terapia (si es posible osteoformadores), mientras que en pacientes de
menor riesgo podramos plantearnos unas vacaciones teraputicas de al menos 5 aos.
Las diferencias moleculares entre los distintos bisfosfonatos, que les confieren una
diferente afinidad y potencia antirresortiva, hacen que no podamos extrapolar estas
recomendaciones sobre alendronato al resto de los bisfosfonatos.
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