Anda di halaman 1dari 13

Efek Rumatan (Maintenance) Tokolisis Dengan Nifedipine pada Persalinan Prematur

Terancam Pada Luaran Perinatal: Sebuah percobaan acak terkontrol


Kepentingan: Pada persalinan prematur terancam, rumatan tokolisis dengan menggunakan
nifedipine, pasca-pemberian tokolisis awal dan kortikosteroid selama 48 jam, kemungkinan
dapat memperbaiki luaran perinatal
Tujuan: Untuk menentukan apakah rumatan tokolisis dengan menggunakan nifedipine dapat
mengurangi efek samping luaran perinatal akibat persalinan prematur.
Rancangan Penelitian dan Partisipan: APOSTEL-II (Assesment of Perinatal Outcome with
Sustained Tocolysis in Early Labor) merupakan suatu percobaan terkontrol plasebo, buta
ganda, yang dilakukan pada 11 unit perinatal yang mencakup semua pusat kesehatan tersier
di Belanda. Dari Juni 2008 hingga Februari 2010, kami merekrut para wanita yang
mengalami persalinan prematur terancam di usia kehamilan antara 26 minggu (plus 0 hari)
hingga 32 minggu (plus dua hari), yang tidak juga melahirkan setelah 48 jam pemberian
tokolisis dan telah mendapatkan kortikosteroid dosis penuh. Para bayi yang bertahan hidup,
dipantau hingga usia 6 bulan setelah kelahiran (berakhir pada Agustus 2010).
Intervensi: Pengacakan dilakukan pada 406 wanita untuk mendapatkan rumatan tokolisis
dengan menggunakan nifedipine oral (80 mg/hari; n=201) atau untuk mendapatkan plasebo
(n=205) selama 12 hari. Penatalaksanaan yang diberikan telah ditutupi agar tidak diketahui
oleh para peneliti, partisipan, dokter, dan perawat peneliti.
Penilaian Luaran Utama: luaran primer (utama) pada penelitian ini adalah gabungan luaran
perinatal yang merugikan (kematian perinatal, penyakit paru-paru kronik, sepsis neonatal,
perdarahan intraventrikuler > stadium 2, leukomalasia periventrikuler > stadium 1, atau
NEC). Analisis dirampungkan berdasarkan intention-to-treat (niat untuk mengobati).
Hasil: Usia kehamilan rata-rata (SD) pada saat pengacakan adalah 29.2 (1.7) minggu untuk
kedua kelompok. Luaran perinatal yang merugikan pada kedua kelompok tersebut ternyata
tidak jauh berbeda: 11.9% (24/201; 95% CI, 7.5%-16.4%) untuk kelompok nifedipine vs
13.7% (28/205; 95% CI, 9.0-18.4%) untuk kelompok plasebo (relative risk [RR], 0.87;
0.87%; 95% CI, 0.53-1.45).
Kesimpulan dan relevansi: Pada pasien persalinan prematur terancam, tokolisis rumatan
nifedipine tidak memperlihatkan penurunan yang secara statistik signifikan dalam
1

mengurangi luaran perinatal yang merugikan jika dibandingkan dengan plasebo. Meskipun
lebih rendah dari yang diantisipasi sebelumnya jika dibandingkan dengan angka luaran
perinatal yang merugikan pada kelompok kontrol, penelitian ini mengindikasikan bahwa
manfaat nifedipine tidak sepenuhnya dapat diabaikan. Hanya saja manfaat rumatan tokolisis
untuk nifedipine nampaknya tidak bermanfaat untuk pada penelitian ini.
Pendaftaran Percobaan: trialregister.nl Identifier: NTR1336
JAMA. 2013; 309 (1): 41-47.
PENDAHULUAN
Persalinan prematur merupakan salah satu penyebab tersering morbiditas dan mortaltias
neonatal di seluruh dunia. Hampir 75% kematian perinatal terjadi pada bayi sebelum usia
kehamilan 37 minggu. Sebagai konsekuensinya, persalinan prematur memiliki kaitan yang
erat dengan beban penyakit yang besar, peningkatan biaya perawatan medis, serta
peningkatan pemberian pendidikan khusus dan perawatan untuk bayi cacat.
Pada persalinan prematur yang mengancam sebelum usia kehamilan 34 minggu, penundaan
persalinan selama 48 jam dapat memungkinkan kita memberikan penatalaksanaan
kortikosteroid untuk meningkatkan maturitas janin dan kita dapat merujuk wanita hamil ke
pusat kesehatan yang memiliki NICU (neonatal intensive care unit). Untuk tokolisis awal,
nifedipine memiliki manfaat yang setara dengan magnesium sulfate dan lebih unggul jika
dibandingkan dengan ritodrine dan atosiban, Karena angka mortalitas dan morbiditas
perinatal berbanding terbalik dengan usia kehamilan, maka penundaan persalinan lebih dari
48 jam kemungkinan besar dapat memperbaiki luaran perinatal.
Namun efektivitas rumatan (maintenace) tokolisis, setelah pemberian tokolisis awal dan
kortikosteroid selama 48 jam, terhadap luaran kehamilan dan perinatal hingga saat ini belum
pernah diteliti. Tiga meta-analisis telah gagal menunjukkan manfaat rumatan tokolisis dengan
menggunakan -mimetik, antagonis oxytocin, atau magnesium sulfate. Rumatan tokolisis
dengan menggunakan nifedipine sudah pernah diteliti pada 3 percobaan kecil yang
menunjukkan hasil kontradiktif. Pada satu penelitian, Sayin dkk melaporkan adanya
peningkatan yang signifikan pada usia kehamilan rata-rata saat melahirkan, sedangkan pada
dua penelitian lainnya justru tidak ditemukan adanya manfaat terapi pada usia kehamilan
rata-rata saat melahirkan (gabungan perbedaan rata-rata [pooled mean difference], -0.14; 95%
CI, -1.2 sampai 0.95). Penelitian-penelitian tersebut tidak memiliki kemampuan dalam
2

mendeteksi efek pada luaran perinatal, namun hanya mendeteksi efek pemanjangan usia
kehamilan. Penurunan angka mortalitas dan morbiditas perinatal harus menjadi tujuan utama
rumatan tokolisis. Oleh karena itu, kami melakukan evaluasi efektivitas rumatan tokolisis
dengan menggunakan nifedipine terhadap luaran perinatal.
METODE
Kami melakukanp percobaan terkontrol plasebo, buta ganda, di 11 unit perinatal yang
mencakup semua pusat kesehatan tersier di Belanda. Pengacakan partisipan dilakukan antara
Juni 2008 hingga Februari 2010; pemantauan selesai pada Agustus 2010. Protokol penelitian
lengkap untuk penelitian ini telah dilaporkan di jurnal yang lain. Persetujuan tertulis
diperoleh dari semua partisipan. Percobaan telah disetujui oleh masing-masing komite etik di
tiap institusi yang diteliti.
POPULASI PENELITIAN
Para wanita yang mengalami persalinan prematur yang mengancam dan dengan usia
kehamilan antara 26 minggu (plus 0 hari) hingga 32 minggu (plus 2 hari), yang belum
melahirkan setelah 48 jam pemberian tokolitk dan kortikosteroid, kami ikutsertakan dalam
penelitian. Diagnosis persalinan prematur yang mengancam didasarkan pada perubahan
panjang serviks, progresivitas dilatasi yang dikombinaskan dengan kontraksi, atau pecahnya
ketuban. Pemberian tokolitik awal biasanya menggunakan nifedipine atau atosiban,
tergantung protokol lokal. Kami memasukkan para wanita nulipara dan multipara dengan
atau tanpa pecahnya membran ketuban. Wanita yang dirujuk ke pusat kesehatan tersier dalam
jangka waktu 48 jam pertama persalina juga dimasukkan dalam penelitian. Pada kasus
rujukan, diagnosis persalinan prematur yang mengancam ditenggak berdasarkan adanya
membran ketuban yang pecah, pengukuran panjang serviks dengan menggunakan
ultrasonografi, adanya dilatasi pada pemeriksaan vagina, atau kombinasi dari beberapa
pemeriksaan tersebut. Persalinan prematur yang mengancam juga dipertimbangkan pada
semua wanita yang tidak melahirkan dalam 48 jam pertama setelah pasien masuk rumah
sakit.
Kriteria eksklusi maternal untuk penelitian ini adalah adanya tanda-tanda infeksi intrauterine,
hipertensi (140/90 mmHg), preeklampsia, sindrom HELLP (hemolisis, peningkatan enzim
hati, dan penurunan trombosit), plasenta previa, dan adanya kontraindikasi terhadap

nifedipine. Kriteria eksklusi janin pada penelitian ini antara lain adanya tanda-tanda distres
janin, adanya anomali kongenital yang mematikan, dan kematian intrauterine.
PENGACAKAN
Para wanita yang memenuhi syarat, dipilih secara acak untuk mendapatkan nifedipine atau
plasebo (rasio alokasi 1:1) selama 12 hari. Pemilihan kelompok pasien dilakukan secara acak
oleh komputer yang membaginya menjadi 4 blok partisipan. Pemilihan kelompok terapi dan
ukuran blok tidak diketahui oleh para peneliti, partisipan, dokter, dan perawat peneliti. Untuk
tokolisis tambahan atau alokasi terapi yang diketahui (unblinding), maka para peneliti
menyediakan layanan telepon 24 jam (yang mana hal ini dilakukan untuk alasan keamanan).
Untuk menunjukkan generalisabilitas penelitian, luaran pada wanita yang menolak
pengacakan (kelompok non-acak) diteliti secara terpisah. Kelompok ini diterapi
menggunakan protokol lokal. Wanita pada kelompok non-acak memberikan persetujuan
tertulis agar datanya dapat dipantau.
Intervensi
Obat yang digunakan pada penelitian ini adalah tablet nifedipine 20 mg lepas lambat yang
diberikan tiap 6 jam, sehingga total dosis hariannya mencapai 80 mg dan plasebo. Pemberian
obat pada penelitian ini dilakukan dalam 48 hingga 72 jam setelah dimulainya terapi tokolisis
awal. Protokol penelitian memungkinan dokter yang menangani pasien untuk menurunkan
interval dosis obat penelitian menjadi tiap 4 jam berdasarkan gejala pasien. Obat penelitian
dikurangi secara bertahap mulai dari hari ke-10 (total dosis harian menjadi 60 mg) hingga
hari ke-12 (total dosis harian 20 mg) dan dihentikan pada hari ke-13. Terapi rumatan
nifedipine dibatasi hingga hari ke-12 setelah pasien diberikan terapi tokolisis awal dan
kortikosteroid, dengan didasarkan pada asumsi bahwa pemanjangan usia kehamilan hingga 2
minggu pada pasien yang mengalami persalinan prematur yang mengancam, jika relevan
secara klinis, seharusnya dapat menunjukkan efek pada luaran perinatal.
Kami meneliti efek nifedipine salam 12 hari dengan durasi yang memanjang hingga usia
kehamilan maksimal 34 minggu. Metode intervensi ini diimplementasikan karena 2 alasan.
Pertama, panduan nasional Belanda mengenai persalinan prematur menganggap bahwa resiko
luaran perinatal yang merugikan pasca-usia kehamilan 34 minggu cenderung terlalu rendah
sehingga tidak perlu mendapatkan tokolisis. Kedua, setiap efek yang berguna dari terapi
rumatan tokolitik seharusnya lebih mudah ditunjukkan pada kelompok pasien yang beresiko
4

tinggi untuk mengalami luaran perinatal yang merugikan jika dibandingkan dengan kelompok
beresiko rendah dan tinggi yang digabungkan jadi satu. Begitu obat dalam penelitian telah
diberikan, pengulangan tokolisis dan kortikosteroid untuk 48 jam dapat dilakukan pada kasus
rekurensi persalinan prematur yang mengancam.
Luaran Penelitian
Luaran primer (utama) yang dinilai pada penelitian ini adalah gabungan luaran perinatal yang
merugikan akibat persalinan prematur, yang diketahui dari mortalitas dan morbiditas perinatal
yang serius seperti penyakit paru-paru kronik, sepsis neonatal (terbukti dari adanya kultur
darah yang positif), perdarahan intraventrikuler berat yang lebih besar dari stadium 2,
leukomalasia periventrikuler yang lebih dari stadium 1, dan NEC (necrotizing enterocolitis).
Penyakit paru-paru kronik diketahui dari adanya ketergantungan oksigen ketika bayi berusia
28 hari. Kami memasukkan penyakit paru-paru kronik bukannya respiratoru distress
syndrome (RDS) pada luaran perinatal yang kami teliti, karena penyakit paru-paru kronik
memiliki nilai prognostik yang lebih penting untuk menentukan luaran jangka panjang.
Perdarahan intraventrikuler, leukomalasia periventrikuler, dan NEC diketahui dengan
menggunakan klasifikasi yang sudah pernah dijelaskan pada jurnal sebelumnya. Status luaran
primer dievaluasi selama 6 bulan setelah kelahiran. Semua bayi dirawat inap karena
prematuritas ataupun alasan lainnya dalam enam bulan pertama kehidupan atau menjalani
pemantauan di klini rawat jalan hingga usia 6 bulan.
Luaran sekunder yang dinilai adalah usia kehamilam saat persalinan, berat lahir, jumlah hari
penggunaan dukungan ventilasi, dan total perawatan di rumah sakit hingga usia 3 bulan yang
telah terkoreksi. Ekplorasi pasca-penelitian dilakukan untuk menganalisis pemanjangan usia
kehamilan, mortalitas maternal, jumlah kehilangan darah maternal, dan RDS bayi. Semua
luaran pada kelompok pasien acak dan kelompok pasien non-acak dikumpulkan dan
dimasukkan dalam database berbasis-jaringan oleh perawat penelitian dan bidan sebelum
kode pengacakan percobaan dipecahkan.
Analisis subkelompok dilakukan untuk menilai konsistensi efek terapi pada semua
subkelompok yang diteliti, berdasarkan kehamilan nulipara atau multipara, usia kehamilan
saat pengacakan, dan ada/tidaknya ketuban pecah.
Analisis Statistik

Percobaan ini dirancang untuk mendeteksi penurunan luaran komposite neonatal yang
merugikan dari 25% pada kelompok plasebo (nilai ini didasarkan pada 3 percobaan
sebelumnya mengenai rumatan tokolisis nifedipine dan 1 percobaan tokolisis awal dengan
nifedipine yang dilakukan di Belanda) menjadi 14% pada kelompok pasien rumatan tokolisis
nifedipine (perbedaan sebesar 11% ini didasarkan pada penelitian yang dilakukan oleh Sayin
dkk pada peningkatan usia kehamilan selama 2 minggu dan berdasarkan data perinatal pada
salah satu pusat kesehatan yang terlibat dalam penelitian ini). Kami perlu mengikutsertakan
406 wanita agar dapat mencapai kekuatan penelitian sebesar 80% untuk mencapai tingkat
signifikansi sebesar 0.05 (2-sisi). Data independen dan komite pemantau keamanan
melakukan peninjauan terhadap data kami setelah dilakukan pengacakan terhadap 200
wanita.
Analisis data dilakukan berdasarkan prinsip intention-to-treat (niat untuk mengobati), dalam
hal ini partisipan dianalisis pada kelompok yang sudah dialokasi meskipun pasien sudah tidak
mendapatkan intervensi. Data dikumpulkan dari partisipan dan bayinya yang tidak
melanjutkan intervensi; sehingga tidak ada data yang hilang. Variabel kontinyu
(berkelanjutan) disajikan dalam bentuk mean (rata-rata) dengan standar deviasi, begitu juga
dengan rata-rata geometrik dengan CI 95%, atau dalam bentuk median dengan intequatile
range (IQR), tergantung kondisi. Luaran primer dinilai per kehamilan, sehingga jika terdapat
1 atau beberapa komponen luaran primer pada satu atau beberapa bayi, maka itu akan tetap
dihitung sebagai 1 luaran primer saja. Efektivitas nifedipine dinilai dengan cara menghitung
relative risks (RR) dengan CI 95% dan ditentukan dengan menggunakan model log-binomial.
Luaran penelitian ini bersifat dikotomis dan hubungan RR yang diteliti dapat disederhanakan
dalam bentuk tabel 2 x 2. Meskipun begitu, kami menggunakan model regresi log-binomial,
yang serupa dengan uji chi square pada tabel 2 x 2, yang sejalan dengan perhitungan jumlah
sampel.
Luaran sekunder dinilai per bayi. Untuk luaran sekunder dikotomis, RR ditentukan dengan
menggunakan generalized estimating equations (GEE) binomial dengan fungsi log-link. GEE
digunakan untuk luaran kehamilan multipara dengan mempertimbangkan ibu sebagai satu
kluster variabel. Untuk luaran sekunder kontinyu, digunakan GEE binomial negatif dengan
fungsi log-link. Efektivitas nifedipine dinilai dengan cara menghitung hazard ratio (HR)
dengan CI 95%, perbedaan rata-rata geometrik dengan CI 95%, atau incidence rate ratios
(IRR) dengan CI 95%. Luaran kehamilan dibandingkan dengan menggunakan regresi logistik
log-binomial untuk luaran dikotomis dan uji U Mann-Whitney untuk luaran yang tidak
6

menunjukkan distribusi normal. Waktu kelahiran dinilai dengan menggunakan analisis


Kaplan-Meier dan analisis hazard proporsional Cox. Nilai P yang kurang dari 0.05 dianggap
signifikan (2-sisi). Perangkat lunak statistik yang digunakan adalah R, versi 2.15.1 (R
Foundation for Statistical Computing).
Hasil
Populasi Penelitian
Kami menemukan 636 wanita yang layak masuk penelitian, namun hanya 406 orang yang
setuju diteliti. Karakteristik 230 wanita di kelompok nonacak hampir setara dengan pasien
yang ada di kelompok acak kecuali untuk usia kehamilan, yang mana pada kelompok nonacak, usia para ibunya rata-rata 1 tahun lebih muda (P=0.01; Tabel 1). Komite pemantau data
dan keamanan melakukan evaluasi data setelah dilakukan pengacakan pada 200 wanita dan
mereka merekomendasikan pada kami untuk tetap melanjutkan penelitian.
Dari 406 partisipan, 201 pasien dimasukkan ke dalam kelompok nifedipine dan 205 pasien
dimasukkan pada kelompok plasebo (Gambar 1). Tabel 1 memberikan rangkuman mengenai
karakteristik dasar populasi pasien yang diacak. Usia kehamilan rata-rata (SD) pada
kelompok pasien yang diacak adalah 29.2 (1.7) minggu untuk kedua kelompok yang diteliti.
Dua puluh dua persen partisipan memiliki kehamilan multipara dan 25% pasien mengalami
ketuban pecah. Tokolisis awal dengan menggunakan atoban diberikan pada 40% pasien,
sedangkan sisanya mendapatkan nifedipine.
Sembilan wanita, 3 pada grup nifedipine dan 6 pada grup plasebo, tidak pernah mendapatkan
obat karena beberapa seperti: menarik diri (n=6), butuh tokolisis darurat untuk dirujuk ke
pusat kesehatan lainnya (n=1), terjadi dilatasi komplit ketika hendak diteliti (n=1), dan
adanya tanda-tanda infeksi intrauterine.
Tokolisis tambahan, keharusan untuk merujuk ke pusat kesehatan lain, ditemukan pada 12
wanita (6.0%) di kelompok nifedipine dan 9 wanita (4.4%) di kelompok plasebo (Tabel 1).
Alokasi terapi tidak pernah ditutupi selama penelitian.

Luaran Primer
Luaran perinatal yang merugikan pada kedua kelompok yang diteliti pada percobaan ini
ternyata tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan secara statistik, dengan 24 kasus
8

(11.9%; 95% CI, 7.5-16.4%) pada kelompok nifedipine dan 28 kasus (13.7%; 95% CI, 9.0%18.4%) pada kelompok plasebo (RR, 0.87; 95% CI, 0.53-1.45; Tabel 2), perbedaan resiko
1.8% (95% CI, -4.7 sampai 8.3%). Kematian perinatal terjadi pada 5 pasien (2.5%)
dikelompok nifedipine dan 4 pasien (2.0%) di kelompok plasebo. Angka penyakit paru-paru
kronik, jumlah pasien yang terbukti mengalami sepsis neonatal, perdarahan intraventrikuler
yang lebih dari derajat 2, leukomalasia periventrikuler yang lebih besar dari derajat 1, dan
NEC, ternyata tidak jauh berbeda juga antara kedua kelompok yang diteliti.
Luaran Sekunder
Usia kehamilan rata-rata (SD) pada saat persalinan kedua kelompok yang diteliti juga tidak
jauh berbeda: 34.1 minggu (4.0) untuk kelompok nifedipine dan 34.2 minggu (4.0) untuk
kelompok plasebo (HR, 1.0; 95% CI, 0.83-1.2; Tabel 3). Berat lahir bayi pada kedua
kelompok juga tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan, dengan perbedaan rata-rata
geoa 195metrik 27 gram (95% CI, -128 hingg). Perawatan NICU terjadi pada 11 dari 245
neonatus (40.8%) di kelompok nifedipine dan 102 dari 257 neonatus (39.7%) pada kelompok
plasebo. Lama perawatan NICU pada kedua kelompok adalah 10 hari (IRR, 0.92; 95% CI,
0.70-1.2). Jumlah rawat di rumah sakit untuk kedua kelompok yang diteliti adalah 23 hari
(IR, 0.97; 95% CI, 0.82-1.1).
Analisis subkelompok pada wanita yang diacak antara usia kehamilan 26 minggu (plus 0
hari) dan 27 minggu (plus 6 hari), 28 minggu (plus 0 hari) dan 29 minggu (plus 6 hari), serta
30 minggu (plus 0 hari) dan 32 minggu (plus 1 hari) menunjukkan tidak adanya perbedaan
yang signifikan pada angka mortalitas perinatal, angka luaran perinatal yang merugikan, usia
kehamilan saat melahirkan, ataupun berat lahir bayi. Serupa dengan hal tersebut, analisis
subkelompok pada wanita nulipara dan multipara maupun pada wanita yang tidak mengalami
pecah ketuban dan yang mengalami pecah ketuban juga tidak menunjukkan perbedaan yang
signifikan.
Luaran Eksplorasi
Pemanjangan usia kehamilan antara kedua kelompok yang diteliti juga tidak menunjukkan
perbedaan yang signifikan (HR, 1.0; 95% CI, 0.84-1.2), selain itu kurva Kaplan-Meier
mengindikasikan tidak ada perbedaan (log-rank P, 0.85; Gambar 2). Proses melahirkan yang
terjadi sebelum 32 minggu (plus 0 hari) usia kehamilan terjadi pada 66 wanita (32.8%)
wanita di kelompok nifedipine dan 71 wanita (34.6%) di kelompok plasebo (RR, 0.95; 95%
9

CI, 0.73-1.3). RDS bayi yang diterapi dengan surfaktan harus dijalani oleh 12 dari 201
kehamilan (6.0%) di kelompok nifedipine dan 14 dari 205 kehamilan (6.8%) di kelompok
plasebo (RR, 0.87; 95% CI, 0.41-1.8).
Mortalitas maternal tidak terjadi pada kedua kelompok yang diteliti. Pada kedua kelompok
tersebut, hanya 1 partisipan yang harus dirawat di ICU karena perdarahan berat selama kala
tiga persalinan. Persalinan cesar dilakukan pada 53 wanita (26.4%) di kelompok nifedipine
dan 56 pasien (27.3%) di kelompok plasebo (RR, 0.97; 95% CI, 0.70-1.3). Kehilangan darah
lewat vagina selama kala tiga tidak jauh berbeda pada kedua kelompok yang diteliti dengan
nilai rata-rata geometrik 403 mL (nifedipine) dan 353 mL (plasebo). Hilangnya darah yang
lebih besar dari 1000 mL terjadi pada 22 dari 201 wanita (11.1%) di kelompok nifedipine dan
pada 15 dari 205 wanita (7.3%) di kelompok plasebo (RR, 1.5; 95% CI, 0.80-2.8).
Terdapat 120 partisipan yang melahirkan dan masih menggunakan obat penelitian. Wanita
yang mendapatkan nifedipine menunjukkan lebih banyak kehilangan darah jika dibandingkan
dengan wanita yang berada di kelompok plasebo: 432 ml vs 307 ml, dengan perbedaan
geometrik rata-rata sebesar 125 mL (95% CI, 3-295; P, 0.045). Hilangnya darah yang lebih
besar dari 1000 mL terjado pada 8 dari 59 wanita (13.6%) di kelompok nifedipine dan 3 dari
61 wanita (4.9%) di kelompok plasebo (RR, 2.6; 95% CI, 0.73-9.3).
Komentar
Percobaan acak terkontrol plasebo yang kami lakukan pada wanita yang mengalami
persalinan prematur yang mengancam berhasil menunjukkan bahwa rumatan tokolisis
nifedipine selama 12 hari tidak menghasilkan penurunan yang signifikan terhadap luaran
perinatal yang merugikan jika dibandingkan dengan plasebo.
Penelitian kami memiliki beberapa keunggulan. Kami memilih tujuan penelitian yang
memang penting secara klinis; kami melakukan penelitian dengan sampel yang banyak,
dilakukan di seluruh wilayah negara Belanda yang mencakup 10 pusat kesehatan perinatal;
dan kami memasukkan partisipan yang beresiko tinggi, lebih dari dua pertiga dari para wanita
yang mengalami persalinan prematur. Hanya rumatan tokolitik yang kami teliti (tidak
bergantung pada pemberian tokolisis awal) dan beberapa wanita mendapatkan tokolisis
tambahan (5%), yang mana ini cenderung lebih rendah jika dibandingkan dengan laporan
penelitian sebelumnya yang melaporkan angka 8%-42% pada percobaan yang menggunakan
nifedipine. Populasi penelitian ini dapat mewakili para pasien yang beresiko tinggi untuk
10

mengalami persalinan prematur yang mengancam. Mayoritas wanita yang berpartisipasi pada
penelitian ini dirujuk dari rumah sakit regional di mana keputusan perujukan dan pemberian
terapi awal yang telah dilakukan tidak mempengaruhi proses perekrutan para wanita dalam
penelitian. Dua pertiga dari 636 wanita yang layak mengikuti penelitian telah setuju untuk
terlibat untuk menjalani proses pengacakan. Ada juga para wanita yang tidak setuju untuk
menjalani proses pengacakan namun karakteristik klinis mereka tidak jauh berbeda dengan
para wanita yang menjalani proses pengacakan, yang membedakannya hanya usia maternal
ketika hamil (pada kelompok non-acak, mereka berusia lebih muda 1 tahun).

11

Keterbatasan penelitian kami antara lain kekuatan analisisnya menjadi lebih rendah dari
rencana awal karena rendahnya jumlah pasien kontrol pada penelitian. Hal utama yang dinilai
pada penelitian ini adalah luaran perinatal yang merugikan. Beberapa penelitian sebelumnya
hanya mengevaluasi intervensi yang dianggap dapat memperbaiki luaran perinatal, seperti
progestagen pada kehamilan multipara, yang dianggap dapat memperkuat durasi kehamilan.
Alasan pemilihan luaran neoatal sebagai luaran utama penelitian ini adalah karena hal ini
12

relevan dengan luaran klinis sedangkan usia kehamilan tidak dapat mencerminkan luaran
klinis. Inilah kekuatan utama penelitian kami, karena pemanjangan usia kehamilan tidak
menjadi tujuan penelitian kami. Itu hanya kami anggap sebagai salah satu jalan untuk
mengurangi luaran perinatal yang merugikan. Namun angka 14% luaran yang merugikan
pada kelompok plasebo cenderung lebih rendah dari angkat yang diantisipasi sebelumnya
sekitar 25%. Hal ini dapat dijelaskan karena adanya perbaikan fasilitas NICU dalam beberapa
dekade terakhir dan adanya perbedaan metodologi penelitian yang digunakan untuk
menentukan angka yang diantisipasi. Jika RR sejati cenderung lebih rendah dari angka 95%
CI (0.53), maka penurunan resiko mutlak pada penelitian ini mencapai 6.5%, yang mana hal
ini dapat dianggap tidak relevan pada kebanyakan pasien dan dokter kecuali kita
mengabaikan resiko dan biaya penatalaksanaan. Penelitian kami menemukan bahwa tidak ada
manfaat yang dapat diperoleh dari tindakan rumatan tokolisis nifedipine, namun data kami
belum dapat sepenuhnya menyingkirkan kemungkinan bahwa penggunaan rumatan tokolisis
dengan memakai nifedipine dapat memperbaiki luaran perinatal.
Keterbatasan lain dari penelitian ini adalah kami memasukkan kehamilan nulipara dan
multipara pada penelitian ini. Adanya perbedaan efek kemungkinan besar disebabkan oleh
kehamilan multipara meningkatkan resiko persalinan prematur. Memang kami tidak
menemukan adanya perbedaan yang signifikan pada kedua kelompok tersebut, namun karena
jumlahnya sampel pada tiap subkelompok yang kami teliti terlampau kecil, maka kita tidak
dapat menyingkirkan kemungkinan adanya perbedaan
Penelitian ini mempertegas 3 hasil penelitian sebelumnya, yang juga menunjukkan bahwa
rumatan tokolisis nifedipine tidak memiliki efek pada luaran perinatal. Nampaknya ketiadaan
efek tersebut terjadi karena ketidakefektivan nifedipine sebagai relaksan uterus. Agen
tokolitik lain yang dapat digunakan antara lain -mimetik, antagonis oxytocin, dan
magnesium sulfate kemungkinan besar sama tidak efektifnya dalam terapi rumatan
mempertahankan kehamilan atau untuk memperbaiki luaran perinatal. Nampaknya,
penatalaksanaan simptomatik kontraksi uterus dengan menggunakan relaksan uterus tidak
efektif jika hal tersebut juga digunakan sebagai terapi rumatan. Etiologi persalinan prematur
yang mengancam itu bersifat multifaktorial dan bisa juga dipengaruhi oleh infeksi uterus
subklinis. Penelitian di masa depan perlu dilakukan untuk menentukan jenis terapi yang tepat
untuk mengatasi persalinan prematur.

13