Oncogenes and Genes that Regulate DNA Repair

Dr. Harijadi
Jumat, 21 November 2014 (13.00-15.00 WIB)
Karsinogenesis:Dasar Molekuler Kanker
Penyakit kanker merupakan penyimpangan gen yang menimbulkan proliferasi
berlebihan, progresif dan irreversible. Knudson menyatakan bahwa karsinogenesis
memerlukan dua hit. Proses pertama berhubungan dengan inisiasi dan karsinogen
penyebab yang disebut inisiator. Proses kedua, yang menyangkut pertumbuhan
neoplastik adalah promosi dan agennya yang disebut promoter. Setiap hit
menghasilkan perubahan pada genom dari sel terpapar yang ditransmisikan kepada
progeninya (sel turunannya , yang disebut sebagai klon neoplastik). Proses
transformasi sel kanker terjadi melalui pengaturan proliferasi oleh beberapa jenis
gen yaitu :
1. Protoonkogen dan onkogen
Protoonkogen berfungsi mengatur proliferasi dan diferensiasi sel normal .
Rangsangan faktor pertumbuhan ekstraselular diterima oleh reseptor faktor
pertumbuhan (gen ras) di permukaan membran (aktivasi tyrosine kinase) dan
diteruskan melalui transmembran sel (guanine nucleotide-binding protein) ke dalam
sitoplasma dan ke dalam inti sel. Bila kemudian terjadi hit oleh bahan karsinogen
maka akan terjadi proliferasi sel abnormal yang berlebihan dan tak terkendali,
dimana protoonkogen berubah menjadi onkogen.
2. Anti onkogen
Terjadinya kanker tidak hanya disebabkan oleh aktivasi onkogen tapi dapat
oleh inaktifasi anti onkogen (growth suppressor gen). Pada sel normal terdapat
keseimbangan antara onkogen dan anti onkogen. Anti onkogen yang dikenal adalah
tp53. Apabila tp53 gagal mengikat DNA, maka kemampuan mengontrol proliferasi
menjadi hilang dan proliferasi sel berjalan terus menerus dan tidak terkendali.
Inaktifasi p53 dapat terjadi oleh translokasi atau delesi. Gen tp53 ini merupakan
tumor supresor gen yang sering mengalami mutasi dalam kanker. Dalam sel-sel nonstressed ia mempunyai waktu paruh yang singkat yaitu hanya 20 menit. Tp 53
bekerja dengan menginduksi gen penginduksi apoptosis yaitu gen BAX.

3. Gen repair DNA

Dalam keadaan normal, kerusakan gen akibat faktor-faktor endogen dan

eksogen dapat diperbaiki oleh mekanisme excission repair DNA lession. Kegagalan
mekanisme ini menimbulkan DNA yang cacat dan diturunkan pada keturunan
berikutnya sebagai mutasi permanen yang potensial menjadi kanker.
4. Gen anti apoptosis
Pada sel organ tubuh terdapat kematian sel secara terprogram yang
disebut apoptosis. Seperti misalnya protein ABL yang terdapat dalam nukleus. Ia
berperan untuk memulai proses apoptosis sel yang menderita kerusakan pada DNA.
Sel nekrosis tanpa reaksi radang diabsorbsi oleh makrofag.
5. Gen anti metastasis
Gen nmE1 dan nmE2 merupakan anti metastasis. Pada beberapa kasus
insiden metastase tinggi , hilangnya fungsi gen tertentu tampaknya berpotensi
sebagai petanda agresifitas tumor.
6. Imunitas
Peran imunitas ikut mempengaruhi proses pertumbuhan kanker baik
imunitas humoral maupun selular. Bukti-bukti menunjukkan bahwa adanya
keterlibatan proses immune dalam neoplasia dengan insidens tinggi terutama pada
pasien dengan imunodefisiensi dan pasien pasca transplantasi yang diberi obat
imunosupresif.
Karsinogen adalah proses pembentukan sel-sel normal menjadi ganas,
substansi yang menyebabkan kanker atau setidaknya menghasilkan peningkatan
insidens kanker pada hewan atau populasi manusia.
1. Onkogen kemikal (hidrokarbon polisiklik, tembakau, aflatoksin,
nitrosamine, agen kemoterapi, asbestos, metal berat, vinyl chloride,dll.)
2. Onkogen radiasi (radiasi oleh ultraviolet, X ray, radioisotope dan bom nuklir.)
3. Onkogen viral (onkogen oleh virus RNA (retrovirus )seperti HIV , dan onkogen
oleh virus DNA (seperti papilloma virus, Molluscum contangiosum, herpes simpleks,
EBV, Avian , hepatitis B, CMV, dsb).
4. Onkogen hormonal (estrogen , diethylstilbestrol (DES), steroid .
5. Onkogen genetik
Note : Yang dimaksud hit di sini mungkin berupa paparan atau pacuan
Karsinogenesis merupakan proses tahapan di tingkat genetik dan fenotipik. 3
kelas gen pengatur yang normal:

1. Protooncogenes (mednorong pertumbuhan sel)

2. antioncogenes (pertumbuhan yang menghambat gen supresor),
3. gen apoptosis (kematian sel terprogram )
Ada juga gen repair DNA yang mempengaruhi proliferasi sel atau kelangsungan
hidup secara tidak langsung dengan mempengaruhi kemampuan organisme untuk
memperbaiki kerusakan non-letal gen lainnya.

Berdasarkan bagan di atas, terdapat beberapa agen yang dapat menimbulkan

kerusakan DNA yaitu bahan kimia, radiasi dan virus. Serta ada satu jenis bakteri
yang mampu menyebabkan keganasan yaitu helicobacter (ulkus peptikum). Jadi, saat
agen-agen tadi masuk ke dalam tubuh, maka akan menimbulkan kerusakan DNA. Lalu
saat DNA rusak, gen repair yang dimiliki tubuh akan memperbaiki DNA tersebut
yang akhirnya dapat menjadi normal kembali. Tetapi, ada saat di mana gen repair
tidak mampu memperbaiki DNA yang rusak. Akhirnya gen apoptosis muncul untuk
mematikan DNA yang rusak tadi daripada tetap dibiarkan hidup dalam kondisi
abnormal.
Jika terdapat paparan secara terus-menerus dari agen-agen tadi, maka gen
repair dan gen apoptosis tidak sempat untuk bekerja secara maksimal sehingga

menimbulkan kerusakan reparasi DNA yang menyebabkan timbulnya suatu mutasi

pada genom dari badan sel. Setelah itu akan terjadi 3 proses yaitu timbulnya pacuan
dari gen pertumbuhan onkogen, gangguan fungsi dari apoptosis dan inaktivasi gen
antionkogen. Lalu terjadilah ekspresi mutasi gen yang berlebih serta hilangnya
produk gen regulator sehingga kemampuan sel untuk menjadi normal sudah tidak ada
lagi. Hal ini menyebabkan terbentuknya clonal expansion yang terus berprogresi
hingga terbentuk sel-sel yang heterogen. Berdasarkan proses di atas maka
terbentuklah maligna neoplasma.
Perubahan sel di dalam tubuh terjadi secara genetic dan fenotip. Perubahan
fenotipik terdiri dari :
1. Sifat pertumbuhan
- lepas dari control (tidak bisa dikontrol pertumbuhannya)
- kegagalan maturasi (sel tetap muda, tidak bisa dewasa)
- transplantable (bisa ditransplantasikan)
- immortal (tidak mati-mati)
2. Perubahan morfologik (sel menjadi lebih besar dan inti lebih besar)
3. Kariotipik (inti biasanya berubah)
4. Antigenik (menghasilkan antigen tertentu)
5. Deviasi metabolik
6. Membran sel (membrane sel tumor biasanya memiliki siklus hidup yang lebih
banyak dari sel normal)
AKTIVASI dari ONKOGEN
Mekanisme dimana protooncogenes berubah menjadi onkogen yang berasal
dari protogen yang bermutasi atau eskresi meningkat. Pada tingkatan yang rendah,
protogen berfungsi sebagai control pembelahan suatu sel. Jika protogen terusterusan terangsang maka pembelahan sel menjadi tidak terkendali dan saat itu pula

terangsangnya perubahan protogen menjadi onkogen akibat mutasi ataupun eskresi

protogen meningkat.
Jadi, saat terjadi perubahan DNA, banyak sel normal yang mengalami
apoptosis yang menyebabkan protoonkogen terangsang terus-terusan hingga terjadi
mutasi dan berubah menjadi onkogen. Sebenarnya, onkogen membutuhkan mutasi
gen lain bersama factor lingkungan untuk menimbulkan suatu sel kanker. Terdapat 2
perubahan yang diciptakan oleh onkogen, yaitu :
1. Perubahan struktur produk gen gen abnormal (onkoprotein)
- Mutasi titik
- Penyisipan dan penghapusan (insertion dan delition)
2. Perubahan regulasi: onkogen menhasilkan protein yang abnormal
- Translokasi kromosom
- Amplifikasi Gene

Point Mutation (Mutasi Titik)

Gen ras normalnya merupakan gen yang menyandi protein RAS. RAS akan
aktif secara fungsional saat proses fernilisasi oleh enzim fernesil transferase. Pada
saat inilah protein RAS berikatan dengan protein permukaan sel dan memberi info
ke sel untuk merangsang suatu pembelahan. Jika gen ini abnormal da nada mutasi
dari gen RAS maka gen ini akan terus aktif sehingga protein akan terus memberi
info ke sel untuk melakukan pembelahan padahal hal ini tidak diperlukan. Nah,
mutasi dari Gen RAS ini yang mengakibatkan kelainan onkogenik (RAS onkogen).
Normalnya, protein RAS akan berikatan dengan nukleotida guanosin (GTP dan GDP)
tetapi saat muncul mutasi titik (berpusat sekitar kodon 12,13 dan 61), gen RAS
onkogen menjadi aktif. Hal ini dapat mengganggu hidrolisis GTP yang sebenarnya
GTP ini penting untuk mengubah RAS aktif menjadi inaktif. Kesimpulannya, adanya
mutasi titik mengakibatkan terjadinya RAS onkogen. Frekuensi:
- 90%: adenokarsinoma pankreas
- 50%: usus dan kanker tiroid
- 30%: adenokarsinoma paru-paru & leukemia myeloid
- 0%: tumor sebagian besar ovarium dan payudara

Chemical Carcinogenesis

1. Inisiator (pacuan awal)

Fase yang berlangsung cepat, terjadi saat DNA diserang
Belum terlihat perubahan histologis dan biokimiawinya, hanya terlihat

nekrosis sel dengan meningkatnya proliferasi sel

Hasil Inisiasi dari paparan sel terhadap dosis yang sesuai inisiator

(agen karsinogenik)
Biasanya terdapat pada zat-zat di dalam rokok
Inisiator saja tidak cukup untuk pembentukan tumor (Grup 1)
Inisiasi menyebabkan timbul mutasi ireversibel (kerusakan DNA)memori, lalu beberapa bulan kemudian ada paparan promotor sehingga

menyebabkan terbentuknya tumor (Kelompok 2 & 3)

Jarak pemberian promotor yang lebih renggang memberikan
kesempatan gen repair untuk bekerja pada DNA yang rusak sehingga
tidak menyebabkan terbentuknya tumor (Grup 6)

2. Promotor
Non-tumorigenic dengan sendirinya (promotor tak akan berubah

menjadi neoplasma jika tidak diawali dengan inisiasi)

Menginduksi tumor pada sel diinisiasi (Grup 5)
Ketika promotor diterapkan sebelum inisiator, tidak ada

tumor berkembang (Grup 4)

Sel-sel akan berproliferasi jika ditambahkan promotor di dalam sel
yang terinisiasi, maka promotor disebut juga zat proliferative,

contohnya alcohol, lemak, obat immunosupresif, terapi estrogen, dll.

tumor gagal berkembang (Grup 6)

Bahan Kimia Utama Yg Menyebabkan Kanker

1. Bekerja langsung sebagai Karsinogen
Alkilasi agen
Pengasilasi agen
2. Prokarsinogen yang Membutuhkan aktivasi metabolik
Polisiklik & Heterocyclic Hidrokarbon Aromatik
Aromatic Amine, Amide, Azo Dye
Tanaman Alam dan Mikroba Produk
Lainnya
Initiator
Inisiator disebut juga zat karsinogen. Jadi, saat inisiasi sel normal akan berubah
menjadi sel yang meiliki potensi untuk menjadi sel kanker. Inisiator akan bekerja
secara langsung ataupun tidak langsung untuk mengalami perubahan metabolic
menjadi gugus yang bisa bereaksi bersama DNA, menyebabkan DNA pecah dan
mengalami metilasi atau mungkin menghambat perbaikan kerusakan DNA.
Awal dari Karsinogenesis
1. senyawa yang bertindak langsung : tidak memerlukan transformasi kimia untuk
karsinogenitas mereka (tak memerlukan perubahan dalam sel)
2. senyawa yang tak langsung bekerja / prokarsinogen : memerlukan perubahan
metabolisme in vivo untuk menghasilkan ultimat karsinogen

Property in common:

Mereka merupakan elektrofil yang sangat reaktif yang dapat bereaksi dengan
situs nukleofilik dalam sel menyebabkan elektrofilik merusak reaksi sub-letal

pada DNA
Molecular fingerprint

Carcinogen Tumor Types (Fingerprinting)

Dari gambar di atas, terdapat :

a. polycyclic aromatic hydrocarbon dapat berkembang menjadi kanker melalui
konfersi oleh oxigenasi
b. aromatic amines dapat berkembang menjadi kanker jika dia masuk ke dalam
hati lalu dihydroxylasi dan dikonjugasi di hati kemudian di bawa ke ginjal, di
ginjal mengalami dexonjugasi lalu keluar dan berhenti di vesica urinaria dan
berkembang menjadi sel kanker di sana.
c. Nitrates and nitrites dapat berkembang menjadi kanker jika ia masuk ke
dalam lambung lalu dikonfersikan ke nitrosamines dari bakteri intestinal.
(bisa di usus, hati atau lambung jika pertahanan lambung tidak kuat).

Events in Chemical Carcinogenesis

Pada fase inisiasi, saat tubuh terpapar karsinogen maka akan muncul aktifasi
metabolic. Hal ini mengakibatkan teraktifasinya elektrofilic intermediates.
Sebenarnya, saat zat karsinogen memasuki tubuh, akan langsung terjadi
detoxifikasi dan proses eksresi zat tersebut, begitu pula saat elektrofilic
intermediates teraktifasi. Tetapi jika zat tersebut lolos, maka akan menyebabkan
kerusakan DNA. Biasanya jika ada kerusakan DNA maka gen repair dan gen
apoptosis akan bekerja. Tetapi jika masih tetap lolos, hal ini akan mengakibatkan
lesi permanen DNA yang kemudian masuk ke fase promosi hingga berkembang
menjadi keganasan.
Promosi Karsinogenesis
Promotor (zat proliferative) berperan dalam proses yang menyebabkan sel yang
terinisiasi berkembang menjadi sel preneoplasma atau yang disebut dengan fase
promosi yang berlagsung bertahun-tahun dan reversible. Contoh zat promotor yaitu
ester phorbol, hormone, fenol, dan obat. Ada promotor yang tidak bersifat
mutagenic, contohnya obat-obat tertentu seperti obat kanker. Obat ini tidak
menimbulkan mutasi pada DNA tetapi memacu perubahan. Nah inilah yang disebut
dnegan study TPA. Jenis dari study TPA yaitu phorbol esters, activator yang kuat
untuk protein kinase C, enzim yang phorphrylates beberapa substrat, dan terlibat
dalam jalur transduksi sinyal.
Initiation & Promotion

Berdasarkan gambar tikus di atas, ada tikus yang diberi inisiator lalu diberi
promotor hingga muncul papilloma. Lalu diberi promotor lagi hingga papilloma tadi
berubah menjadi sel invasive squamosa.
Initiation & promotion

Radiasi Karsinogenesis

Mengubah semua jenis sel in vitro dan in vivo menginduksi neoplasma, pada

hewan percobaan dan manusia

Sinar UV dapat menyebabkan kanker kulit
Radiasi pengion bom medis, pekerjaan, dan asal-usul bisa menghasilkan

berbagai neoplasma ganas

Pengaruh sinar UV agak berbeda dengan radiasi pengion

UV
UV akan menginhibisi pembelahan sel, lalu terjadi inaktivasi enzim hingga terjadi
mutasi yang dipacu oleh onkogen RAS. Jenis UV:
- UVA (320-400 nm): mutagenik
- UVB (280-320 nm): mutagen, tidak disaring oleh ozon
- UVC (200-280 nm): mutagen, disaring oleh ozon
Tipe hasil kanker adalah kanker kulit: SCC (squamous cell carcinoma), BCC (basal
cell carcinoma), melanoma (melanoblast kulit).
UVB juga menyebabkan mutasi pada onkogen (ras) dan gen supresor tumor (p53,
mengatur proliferasi dan apoptosis sel)
Carcinogenicity UVB Dikaitkan Dengan Pembentukan Dimer Pirimidin Pada DNA
Kerusakan DNA ini diperbaiki oleh APM (nucleotide excision repair / NER). NER
terdiri atas 5 fase :
1.
2.
3.
4.
5.

Damage recognition (terjadi perbaikan lesi DNA)

Incision (dipotong untaian kerusakan di kedua jaringan yang luka)
Excision (nukleotida yang rusak dihilangkan)
Synthesis repair (terjadi sintesis patch nukleotida)
Ligation (disintesis ligasi)

Proses ini membutuhkan sedikitnya hasil dari 20 gen. Ada juga proses yang
dikenal dengan postulasi. Postulasiterjadi saat ada paparan sinar matahari
dengan kapasitas berlebihan menyebabkan NER kewalahan saat mencoba
memperbaiki kerusakan DNA. Tetapi terjadi kesalahan besar transkripsi hingga
berakhir menjadi kanker. Selain itu, ada Xeroderma pigmentosum
(photosensitivity, risiko 200 kali lipat dari kanker kulit) yang memiliki beberapa
gen bermutasi yang terlibat dalam NER.

Radiasi Pengion
1. Radiasi Elektromagnetik
- Sinar-X dan sinar gamma
2. Radiasi Partikulat
- -partikel, -partikel, proton, neutron
Hierarchy of Vulnerability
1. Leukemia
2. Tiroid
3. Payudara, paru-paru, kelenjar ludah (intermediate)
4. Kulit, tulang, saluran pencernaan (relatif bertahan), biasanya resisten terhadap
sianr radioaktif bom atom

Model For Action Of Ras Gene

Proses di atas merupakan proses munculnya benjolan pada hierarchy of

vulnerability. Saat ada gen RAS maka akan muncul proses inaktivasi RAS dan
aktivasi RAS. Lalu GTP dan GDP akan berusaha untuk mengendalijan agar aktivasi
RAS berlebih tidak sampai terjadi. Tetapi saat teraktivasi, hal ini memacu aktivasi
MAP. Saat itulah sel akan mulai tumbuh (mitosis) lalu mencoba aktivasi transkripsi
dan mulai mengeluarkan myc protein hingga terjadi progresidari siklus sel-sel
tersebut.

Chromosomal Translocations

1. Penyakit Burkitts Lymphoma merupakan penyakit tumor kelenjar getah

bening, sering terjadi pada kromosom 8 dan 14. Saat ada mutasi pada
kromosom tersebut, aka nada IgG dan myc oncogene yang akan meningkatkan
myc protein.
2. Chronic Myelogenous Leukemia terjadi pada kromosom 22 dan 9. Terdapat
Bcr locus dan abl oncogene yang akan bergabung dan berubah menjadi abl-bcr
hybrid gene hingga memacu protein dan tyrosine kinase.

Gene Amplification

Hal ini sering terjadi pada penyaklit neuroblastoma (pada anak bayi dengan gejala
perut yang besar). Pada penyakit ini, N-myc (biasanya mengatur perkembangan sel
yang bermitosis berkepanjangan) akan melebar menjadi HSR hingga menghasilkan
double minutes (memacu mitosis).
Cancer Supressor Genes (hanya meregulasi pertumbuhan sel)

Ciri-cirinya yaitu :

Misnomer
Fungsi fisiologis: mengatur pertumbuhan sel
menerapkan rem untuk proliferasi sel
Ditemukan dengan mempelajari penyakit langka seperti retinoblastoma
Knudson : "dua-hit" hypothysis dari onkogenesis

Lokasi Sub-Seluler Produk Protein Gen Supresor Tumor

2 kategori besar mengenai fungsinya:
1. Molekul yang mengatur transkripsi nuklir dan siklus sel
Permukaan Sel: TGF-reseptor, E-cadherin
Di bawah mebrane plasma: NF-1 (NeuroFibromatosis -1)
Sitoskeleton: NF-2
sitosol: APC (Adenomatosis Poliptosis Colon)
2. Molekul yang mengatur sinyal tranduction
Inti: Rb (Retinoblastoma), p53, WT-1, p16 (INK4a), BRCA-1 (Breast Cancer
Antigen 1), BRCA-2
CANCER SUPPRESSOR GENES

Retinoblastoma merupakan tumor endonuclear pada mata yang bisa mengenai saraf
embrionik retina, bisa terjadi bilateral maupun unilateral, bisa intraocular ataupun
ekstraokular. Terdapat 2 tipe, yaitu :

1. Familial Form (seperti carier, saat pembelahan seomatik sel, selnya masih
normal tetapi ada sel lain yang membelah di retinal dan bermutasi hingga
muncul gejala retinoblastoma, biasanya <1 tahun).
2. Sporadic Form (non herediter, kedua orang tuanya normal, tetapi saat
pembelahan untuk retina cells, terdapat salah satu sel yang mengalami mutasi
lalu membelah lagi hingga berkembang menjadi retinoblastoma, muncul pada
usia 3-4 tahun)
The Central Role Of The Prb In Regulating The Cell Cycle

Selected Tumor-Supressor Gene Involved in Human Neoplasm

1. Reseptor TGF-
Fungsi: penghambatan pertumbuhan
Tumor yang terkait dengan mutasi somatik: Karsinoma kolon
Tumor yang terkait dengan pewarisan gen mutasi : Unknown
2. E-cadherin
Fungsi: adhesi sel
Tumor yang terkait dengan mutasi somatik: Ca. gaster & payudara
Tumor yang terkait dengan pewarisan gen mutasi: Familial gastric cancer
3. NF-1
Fungsi:Inhibisi ras transduksi sinyal
Tumor yang terkait dengan mutasi somatik: schwannoma

 Tumor yang terkait dengan pewarisan gen mutasi:Neurofibromatosis tipe 1 dan

sarkoma
4. NF-2
Fungsi:tidak diketahui
Tumor yang terkait dengan mutasi somatik:Schwannoma dan meningioma
Tumor yang terkait dengan pewarisan gen mutasi:Neurofibromatosis tipe 2,
schwannoma akustik & meningioma
5. APC
Fungsi:Penghambatan sinyal transduksi
Tumor yang terkait dengan mutasi somatik:Ca. perut, usus, pankreas; melanoma
Tumor yang terkait dengan pewarisan gen mutasi:Familial Adenomatous poliposis
coli;kanker usus besar
6. Rb
Fungsi:Peraturan siklus sel
Tumor yang terkait dengan mutasi somatik:Retinoblastoma, osteosarcoma,
Payudara Ca, usus, paru-paru
Tumor yang terkait dengan pewarisan gen mutasi:Retinoblastoma, osteosarcoma
7. p53
Fungsi: Peraturan siklus sel & apoptosis dalam menanggapi
kerusakan DNA
Tumor yang terkait dengan mutasi somatik: Ca. gaster & payudara
Tumor yang terkait dengan pewarisan gen mutasi: Sindrom Li-Fraumeni
Beberapa karsinoma dan sarkoma
8. WT-1
Fungsi: transkripsi nuklir
Tumor yang terkait dengan mutasi somatik: tumor Wilms
Tumor yang terkait dengan pewarisan gen mutasi:tumor Wilms
9. p16 (INK-4a)
Fungsi:Peraturan siklus sel dengan menghambat CDK
Tumor yang terkait dengan mutasi somatik:Pankreas, kanker kerongkongan
Tumor yang terkait dengan pewarisan gen mutasi:melanoma
10.BRCA- 1
Fungsi: perbaikan DNA

 Tumor yang terkait dengan mutasi somatik: tidak diketahui

Tumor yang terkait dengan pewarisan gen mutasi: Ca payudara dan ovarium
perempuan
11. BRCA-2
Fungsi: perbaikan DNA
Tumor yang terkait dengan mutasi somatik: tidak diketahui
Tumor yang terkait dengan pewarisan gen mutasi: Ca payudara laki-laki dan
perempuan
The Role Of P53 In Maintaining The Integrity Of The Genome

Genes that Regulate Apoptosis

bcl-2 family: biasanya terdapat di beta cell limfoma:
1. Antagonists : bcl-2 and bcl-xL
2. Agonists : bax, bcl-xS, bad, bid

Regulation Of Cell Death

Biological Mechanism
1. Signaling pathways apoptosis initiation
2. Control and integration keseimbangan antara molekul regulasi negative
(menghambat) dan positif (merangsang)
3. Common-execution phase program kematian yang telah dilaksanakan terutama
oleh protease keluarga caspase
4. Removal of death cells by phagocytosis

APOPTOSIS

Apoptosis (program kematian sel)

Secara internal diprogram dan kematian yang terkoordinasi / kehilangan sel tunggal
yang tersebar di antara sel-sel sehat,dalam bentuk kematian sel yang dirancang

untuk menghilangkan sel-sel yang tidak diinginkan, melalui kegiatan acara serial,
oleh satu set produk gen yang bertanggung jawab.
APOPTOSIS

Mitochondrial events and the effects of bcl-2 in apoptosis

Peran apoptosis
1. Pertumbuhan perkembangan
Embriogenesis: implantasi, organogenesis, diferensiasi, involusi
2. Mekanisme homeostasis untuk mempertahankan populasi sel dalam jaringan
Hormon involusi dependen
Sel proliferatif populasi: usus crypt epihtel
3. Mekanisme Pertahanan
- neutrofil mati selama respon inflamasi akut
- Kematian sel yang disebabkan oleh sel T sitotoksik: penolakan imun seluler
4. Ketika sel-sel yang rusak oleh penyakit atau agen berbahaya

- Infeksi virus: hepatitis

- Dosis rendah rangsangan merugikan: panas, radiasi, obat anti-kanker, hipoksia
5. Proses Penuaan
MORFOLOGI
Sel penyusutan
kromatin kondensasi
Pembentukan blebs sitoplasma dan badan-badan apoptosis
Fagositosis sel apoptosis oleh sel-sel sehat yang berdekatan (parenkim sel atau
makrofag)
membran plasma utuh selama apoptosis
MORFOLOGI ultrastructural change sequences
NECROSIS & APOPTOSIS

APOPTOSIS: gambaran ultrastruktur

Apoptosis Pada Kulit Dengan Reaksi Imun

Sel inti menjadi hitam dan sitoplasma menjadi merah.

Biochemical Features
1. Protein Cleavage

Specific: protein hydrolysis involving the activation of several members of

cystein protease (caspase)

2. Protein cross-linking

Transglutaminase activation: apoptotic bodies

3. DNA breakdown

DNA pecah breakdown 50 300 kbp

Internucleosomal breakdown by endonuclease (Ca++ & Mg++ dependent)

endonucleosom (120 200 kbp) DNA ladders

4. Phagocytic recognition

Apoptotic cells ekspress phosphatidylserine

Electrophoresis of the DNA extracted from cell culture underwent apoptosis

A. CONTROL
B. APOPTOSIS
C. NECROSIS :DNA ladders

Contoh Spesifik Apoptosis

Sinyal oleh reseptor dari Tumor Necrosis Factor (TNFR) keluarga

- Apoptosis dimediasi oleh Fas-Fas ligand (FasL / CD95L)

Apoptosis diinduksi oleh TNF
- CTL mendorong Apoptosis
- Apoptosis setelah kekurangan faktor pertumbuhan
- DNA rusak yang disebabkan Apoptosis

Model: Fas-Mediated Signal, Caspase Activation, And Death Signal Induction

Model: TNF receptor mediated signal and apoptosis induction : apoptosis vs

survival induced byTNF

KESIMPULAN
Apoptosis adalah proses fisiologis yang penting dalam tubuh yang dapat dipicu oleh
etiologi patologis juga
Apoptosis memiliki peranan penting dalam patogenesis beberapa penyakit sebagai
konsekuensinya disregulasi
Apoptosis memiliki peranan penting dalam terapi, terutama dalam radioterapi
chemotherapyand neoplasma
Apoptosis lebih penting dalam penelitian biomedis
Sumber:
Slide, rekaman, catatan kuliah dr. Harijadi
Gammanesis

http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/2053/3/10E00541.pdf.txt
(Jessy Chrestella : Neoplasma, 2009)
Robbins SL, Kumar VK. Neoplasia. In : Basic Pathology . 7 th edition. Philadelphia :
Saunders.2003.hal. 166-209
Chandrasoma P, Taylor CR. Neoplasia. In : Concise Pathology. 3 rd ed. Singapore :
Lange Medical Book, McGraw Hill.2001.pp.260-92
Brown E. Neoplasia. In : Basic Concepts in pathology. International ed. Singapore :
MC Graw Hill Co. 1998.pp.362-404
Tambunan GW. Penanganan Terpadu Penyakit Kanker Era Genome. Untuk kalangan
sendiri, FK-USU
http://www.ovid.com/site/catalog/Journal/567.jsp?
top=2&mid=3&bottom=7&subseection=12