BLOQUEADORES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL

(ANTI- TNF)
EN LA ENFERMEDAD DE CROHN

Dr. HERMANN WILHELM

BAUER

CORDOVA

UNIVERSIDAD DE EL SALVADOR
BUENOS AIRES
2012

DEDICATORIA

Este trabajo est dedicado a Dios por regalarme la posibilidad de estar escribiendo estas
palabras de agradecimiento, creador de todo lo que me rodea y quien me da la opcin de
elegir, guindome por el camino correcto, a mis Padres porque siempre estuvieron
apoyndome y creyeron firmemente en que llegara a buen puerto con este proyecto,
dndome animo aun cuando pareciera interminable culminar esta carrera y proyecto de
vida.

AGRADECIMIENTOS

Agradezco a la Universidad por brindarnos la oportunidad de llevar a buen final este

proyecto, a sus profesores por el gran aporte que hicieron en su momento para nuestra
superacin acadmica, a nuestros compaeros de estudio con quienes compartimos la vida
Universitaria y con quienes formamos nuestros sueos de futuro profesional.

INTRODUCCIN
La Enfermedad de Crohn es una afeccin inflamatoria crnica del tracto gastrointestinal
resultado de una activacin persistente e inapropiada del sistema inmunolgico intestinal,
cuyo mecanismo exacto an se desconoce.
La prevalencia de la enfermedad de Crohn es muy variable de acuerdo a la regin
geogrfica.
Amrica del Sur se encuentra dentro de las reas de baja prevalencia, si bien su incidencia
est en aumento. Puede observarse en ambos sexos entre la segunda y tercera dcada de la
vida con un segundo pico en los adultos mayores.
Afecta cualquier sector desde la boca al ano y evoluciona en empujes y remisiones.
Caractersticamente existe afectacin perianal en un 30% de los casos.
Anatmicamente se caracteriza por lesiones segmentarias y asimtricas e histolgicamente
por una inflamacin crnica y transmural con granulomas
Su diagnstico se realiza en base a la clnica y a los hallazgos radiolgicos, endoscpicos,
anatomopatolgicos y evolutivos.
Los sntomas dependen de la topografa y del compromiso inflamatorio, el que puede
generar estenosis o fstulas (abdominales y perianales). Incluyen diarrea (con o sin sangre),
dolor abdominal, fiebre, adelgazamiento. Puede presentar tambin manifestaciones extra
intestinales articulares, dermatolgicas, oculares, hepatobiliares y trombofilia. En los nios
tambin puede afectar su crecimiento y desarrollo.
Se ha observado un riesgo incrementado de adenocarcinoma de intestino delgado y
fundamentalmente de colon en relacin con la duracin de la enfermedad.
El paciente con enfermedad de Crohn debe ser tratado en forma multidisciplinaria por
un equipo que incluya Gastroenterlogo, Cirujano, Nutricionista, Psiclogo y/u otras
especialidades pertinentes.
La enfermedad de Crohn no es mdica ni quirrgicamente curable siendo el objetivo de
su tratamiento el control y la reduccin de sus sntomas, mejorar la calidad de vida del
paciente y minimizar las complicaciones a corto y largo plazo.
Casi todos los pacientes requerirn al menos una intervencin quirrgica a lo largo de su
vida. La ciruga est indicada en aquellos pacientes que no responden al tratamiento mdico
4

con enfermedad limitada en extensin o ante la presencia de complicaciones (estenosis,

fstulas, abscesos y cncer). A pesar del tratamiento la tasa de recurrencia de la
enfermedad de Crohn es alta, lo cual determina un gran impacto en la calidad de vida de

estos pacientes, generalmente jvenes.

ENFERMEDAD DE CROHN
La enfermedad de Crohn fue descrita por primera vez en el siglo XVII, fue en el ao 1932
que Burrill Bernard Crohn le dio su nombre a una serie de pacientes con afectacin del
leon terminal operados por Dr. A Berger del Hospital Mount Sina de Nueva York (EEUU).
La incidencia de enfermedad inflamatoria intestinal vara de acuerdo con la localizacin
geogrfica. Las tasas ms altas se encuentran en los pases ms desarrollados de
Escandinavia, norte de Europa y Norteamrica, mientras que las tasas son inferiores en
Asia, frica y Sudamrica. Sin embargo, la incidencia est subiendo en los pases menos
desarrollados conforme aumenta su industrializacin, lo que implica al medio ambiente, la
dieta y las prcticas culturales como posibles factores de riesgo. Otros estudios
epidemiolgicos han demostrado que la enfermedad inflamatoria intestinal afecta
clsicamente a las personas jvenes sin embargo, existe una incidencia bimodal, con un
pico grande en la segunda o la tercera dcadas de la vida, y un pico ms pequeo en una
poca posterior. La distribucin bimodal se observa de forma ms consistente en la colitis
ulcerosa que en la enfermedad de Crohn
Hasta el momento no se dispone de un tratamiento curativo para la EII. El tratamiento va
dirigido a controlar las manifestaciones de la enfermedad (induccin de la remisin) y a
mantener la remisin (2). Se ha estimado que entre el 50 y 80% de los pacientes requerirn
ciruga en algn momento de su enfermedad.
La enfermedad de Crohn se caracteriza por la inflamacin de todas las capas de la pared
del tubo digestivo pudiendo afectar a cualquier rea de ste (desde la boca a la zona
perianal) se caracteriza por la presencia de una inflamacin crnica (segmentaria y
transmural) del tracto gastrointestinal que puede afectar a cualquier parte mismo, si bien su
localizacin ms frecuente es el leon distal y colon; de forma adicional, del 20-40% de los
5

pacientes desarrollan fstulas, especialmente intercutneas o perianales (3). La enfermedad

aparece preferentemente en jvenes (20-30 aos), observndose un segundo pico de mayor
incidencia a los 50-60 aos (2,4). La EC se presenta con una importante variabilidad en
cuanto a localizacin y complicaciones (4). El tabaquismo constituye un factor de riesgo;
los fumadores presentan un mayor nmero de recidivas y complicaciones (1,5)
Los sntomas son digestivos (diarrea, sangrado rectal, dolor abdominal) y generales
(cansancio, anorexia, fiebre).
Tambin pueden cursar con sntomas extra intestinales (artritis, aftas bucales, lceras en la
piel, alteraciones hepticas)2. La clasificacin de la enfermedad se hace segn el tramo
del intestino afectado (gastroduodenal, yeyunal, ileal, clica o ileoclica) o por el patrn
evolutivo (inflamatorio, obstructivo, fistulizante).(1,2,4.) La extensin del proceso
inflamatorio a las capas ms profundas de la pared intestinal puede dar lugar a la formacin
de fstulas, abscesos y estenosis que se observan habitualmente en los pacientes afectados
por la enfermedad de Crohn (2)
La enfermedad puede disminuir considerablemente la calidad de vida de los pacientes,
pudiendo afectar su autoestima e interferir sus actividades sociales normales (3,6). La
desaparicin completa de los sntomas inflamatorios se conoce como remisin clnica, y se
corresponde con el mximo grado de respuesta a un tratamiento(7). Resulta de importancia
conocer que en los estudios endoscpicos, se observa una baja correlacin entre la
desaparicin de los sntomas y la curacin de las lesiones mucosas (8); As, el tratamiento
de la enfermedad de Crohn puede producir una mejora de la sintomatologa (incluso su
completa desaparicin) sin que se observe la curacin de la mucosa inflamada (7,9).

Fisiopatologa
La fisiopatologa de las Enfermedades Inflamatorias Intestinales es compleja y su etiologa,
hasta el momento, se desconoce. Sin embargo, muchos estudios demuestran con claridad
que existe una predisposicin gentica sumado a un medio ambiente favorable. Cambios en
el medio ambiente explica el incremento de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal en los
pases desarrollados. Por otra parte, en mtodos experimentales en modelos murinos se ha
demostrado que hay una alteracin de la permeabilidad intestinal. Adems, se sabe que la

respuesta inflamatoria es anormal y que ocurre una prdida de tolerancia y alteracin del
sistema inmune autnomo.(10)
Una serie de factores ambientales pueden tener un rol en el inicio de la enfermedad en
pacientes con una predisposicin gentica. Estos factores tambin pueden afectar la
evolucin de los pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal:
Dieta;
Cirugas (por ejemplo, de apendicitis)
Uso de anticonceptivos;
Situaciones de estrs
Alteraciones de la microflora intestinal, desde el punto de vista cuantitativo y
cualitativo
Infecciones (durante muchos aos la enfermedad de Crohn fue asociada con la
presencia de tuberculosis en los granulomas
AINES, que por s mismos pueden causar patologa gastrointestinal, pero
adems se sabe que son un factor de riesgo provocando el inicio de una crisis.
Tabaco, si bien es cierto que es un factor protector en pacientes con CU, tambin
es conocido que puede agravar y provocar crisis en pacientes con EC.
Inmunologia del intestino
El intestino constituye una extensa superficie mucosa con vellosidades, micro vellosidades
y criptas, especialmente diseadas para aumentar el rea de contacto y favorecer la
absorcin de nutrientes que provienen principalmente de los alimentos. Los componentes
del intestino interactan con los alimentos como tambin con ms de 400 especies
diferentes de bacterias comensales, que se alojan en la mucosa y facilitan procesos
asociados con la nutricin (11) . Debido al gran nmero de bacterias presentes en el
intestino, el sistema inmune debe ser capaz de diferenciar entre comensales y patgenos, y
generar adecuadas respuestas de tolerancia o inflamacin, respectivamente.
La respuesta inmune del intestino est mediada en parte por tres tipos de clulas: epiteliales
especializadas o de Paneth (CP), localizadas en la base de las criptas de Lieberkhn; las
7

epiteliales diferenciadas de tipo M, distribuidas a lo largo del tracto digestivo, y las clulas
dendrticas (CD) . Cada tipo celular ejerce un papel especfico en la defensa contra
patgenos intestinales.
Las Clulas Paneth pueden identificar algunos metabolitos de bacterias Gram-positivas,
como el muramil dipptido, mediante el receptor intracelular NOD2/CARD15(12). Las
Clulas Paneth secretan lisozimas, - y defensinas y fosfolipasa A2 secretora(13), que
protegen a las clulas troncales ubicadas en las criptas contra agentes patgenos ingeridos y
limitan el nmero y composicin de las bacterias comensales(14). Las defensinas presentan
propiedades bactericidas (15) que forman poros de conductancia en las clulas epiteliales y
activan la secrecin de IL-8, que recluta a los leucocitos al sitio de infeccin(16).
Una de las causas que contribuiran al desarrollo de la enfermedad de Crohn es una
menor capacidad de las Clulas Paneth de secretar las -defensinas 5 y 6(17), favoreciendo
la colonizacin intestinal por bacterias patgenas y un desbalance del medioambiente de
citoquinas, provocando la activacin constante e inadecuada del sistema inmune(18).
Las clulas M tambin cumplen un papel central en el reconocimiento de patrones
moleculares de microorganismos patgenos luminales, a travs de receptores presentes en
la superficie apical, tales como el TLR4, el factor activador de plaquetas e integrina a5fil .
Muchos de estos ligandos reconocidos son traslocados hacia la lmina propia, en donde se
ponen en contacto con receptores de reconocimiento, entre los que destaca los TLRs de las
CDs (19). Las CDs son capaces de conectar la inmunidad innata con la adaptativa, a travs
de la activacin de los linfocitos T naive en rganos linfoides secundarios , pudiendo dirigir
la respuesta inmune hacia un perfil Thl (respuesta inmune celular) o Th2 (respuesta inmune
humoral), dependiendo del tipo de patgeno y el ambiente de citoquinas circundante.

Las CDs se distribuyen en los tejidos linfoides asociados a mucosa (MALTs), tales como
las placas de Peyer, la lmina propia y los ganglios mesentricos(20). Las CDs de la lmina
propia pueden alcanzar antgenos luminales en forma directa extendiendo sus terminales
dendrticos, sin afectar la integridad del epitelio, a travs de uniones estrechas (tightjunctions) formadas por ambas entidades celulares(21). El material antignico proveniente
de clulas epiteliales, alimentos o bacterias comensales, puede ser presentado por las CDs a
clulas T presentes en los MALTs, en un ambiente que induce un estado de inactivacin del
linfocito, generando el fenmeno de tolerancia inmunolgica(22).
Las CDs de la mucosa intestinal pueden, adems, promover una respuesta preferentemente
de tipo Th2, de caracterstica antiinflamatoria, en clulas T activadas in vitro, e inducir la
secrecin de IgA por clulas B. En el desarrollo de estas CDs no-inflamatorias, participan
las clulas epiteliales a travs de la produccin de ciertos factores tisulares expresados
constitutivamente por el epitelio, como la linfopoyetina tmica estromal (TSLP). Pese a que
el acondicionamiento de CDs in vitro con TSLP no previene la produccin de IL-12, sta
9

mantiene la induccin del patrn Th2 frente a antgenos bacterianos(23). Adems, se ha

demostrado que TSLP se expresa deficientemente en clulas epiteliales intestinales de
pacientes con EC(24). Estas propiedades le otorgan a la TSLP un papel decisivo en la
tolerancia intestinal y, probablemente, en la etiologa de la EC.(25
Aspectos genticos
Estudios genticos recientes, del ao 2000, han demostrado la presencia de polimorfismos
en distintos genes relacionados con el desarrollo y evolucin de las Enfermedad
Inflamatoria Intestinal. El ms estudiado es el NOD2/CARD15, ubicado en el cromosoma
16q12, que se encuentra relacionado con enfermedad ileal, estenosis y edad precoz, en
pacientes con enfermedad de Crohn; es decir, los pacientes con compromiso ileal,
estenosis y edad precoz en el momento del diagnstico tienen mayor incidencia de este
polimorfismo gentico. Adems, se relaciona con la actividad del factor NF-kappa beta, el
que presenta una actividad reducida en respuesta a los lipopolisacridos de la pared de las
bacterias gram negativas.
Los HLA de tipo DRB1 y DRB3 tambin se han relacionado en forma indirecta con ciertos
fenotipos; el DRB1 se relaciona con fstulas en pacientes con Enfermedad Inflamatoria
Intestinal.
La incidencia del NOD2/CARD15 en pacientes con enfermedad de Crohn es totalmente
variable dependiendo del fenotipo (inflamatorio, estenosante y fistulizante) y del rea del
intestino comprometida. En pacientes con compromiso del intestino delgado, este
polimorfismo puede estar presente hasta en un 32%, a diferencia de los pacientes que
presentan compromiso colnico o rectal aislado.
Desde el punto de vista inmunolgico, las alteraciones del NOD2/CARD15 se asocian con
alteraciones de los receptores toll-like, relacionados con el sistema inmune innato, cuya
funcin es iniciar la activacin del NF- kappa beta, que tiene que ver con la inhibicin de la
apoptosis de las clulas del sistema inmunolgico. Por lo tanto, hay gran cantidad de
receptores y estmulos ambientales que, en pacientes que tienen un componente gentico,
actan como factores de riesgo permitiendo que la enfermedad se manifieste en algn
momento de su vida.
El polimorfismo gentico no est presente en un grupo especfico de pacientes, sino ms
bien es un fenmeno generalizado, de manera que la incidencia descrita en cohortes de
10

distintos pases del mundo es muy variable. No obstante, en todos ellos hay una gran
diferencia entre los grupos controles, en los que la incidencia es de alrededor de 4% a 7%.
Considerando las variantes y los grupos de pacientes con Enfermedad Inflamatoria
Intestinal, la incidencia de estos polimorfismos puede llegar a ser hasta de un 30% en
pacientes con polimorfismo heterocigotos. Incluso en poblaciones relativamente
homogneas, como las europeas o la canadiense, la incidencia no es homognea, porque
hay otros factores que participan en la patogenia de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal.
La clula dendrtica es una clula epitelial especializada que reconoce directamente
antgenos solubles o bacterias, y que cumple un papel en el sistema inmune innato, lo
mismo que las clulas M y toda la cadena de activaciones a nivel de NOD2, ICAM-1,
factor de necrosis tumoral e interleuquinas

Manifestaciones histolgicas

11

La enfermedad de Crohn se caracteriza al microscopio por inflamacin transmural en

cualquier punto a lo largo del tracto gastrointestinal. Los agregados linfoides se extienden a
travs de todas las capas de la pared intestinal, pero se encuentran sobre todo en la mucosa
y la submucosa, donde son prcticamente diagnsticos de la enfermedad de Crohn. Se
observa inflamacin mucosa con infiltracin neutrfila de la capa epitelial, que recubre los
agregados linfoides mucosos. La progresin conduce a infiltracin de los neutrfilos en las
criptas, donde forman abscesos y, finalmente, destruyen las criptas. La destruccin de las
criptas conduce a la atrofia del colon. Tambin se puede encontrar lesin crnica en forma
de prdida de vellosidades en el intestino delgado. Las ulceraciones son habituales, y se
observan con frecuencia sobre un fondo de mucosa normal.
Tambin son caractersticos los granulomas no caseificados. Se trata de granulomas
similares a los de la sarcoidosis, que se pueden encontrar dentro de reas de enfermedad
activa o en zonas de intestino no afectado. (26)

12

Se muestran numerosos granulomas con clulas epitelioides y clulas gigantes multinucleadas,

algunas de ellas, de tipo Langhans. Se observan, adems, concreciones laminares concntricas
tipo cuerpos de Schaumann y hendiduras aciculares refringentes, tipo cuerpos de HamazakiWesenberg. Otros fragmentos muestran, ulceraciones con exudado fibrinoleucocitario en
superficie y un trayecto fistuloso

Aspecto macroscpico
Una caracterstica importante de la enfermedad de Crohn es la formacin de lceras aftosas.
Consisten en reas pequeas de ulceracin mucosa que se desarrollan sobre agregados
linfoides y aparecen como manchas rojas o depresiones mucosas. Pueden aumentar de
tamao y convertirse en estrelladas. Tambin se pueden combinar para formar ulceraciones
longitudinales, generalmente a lo largo del lado mesentrico de la pared intestinal. Ms
adelante pueden progresar para formar una red de ulceraciones largas alrededor de la
mucosa edematosa conservada, lo que proporciona un aspecto de empedrado. Estas
ulceraciones pueden perforar tambin la submucosa y formar canales a travs de la pared
intestinal, lo que conduce a la formacin de fstulas, senos o abscesos.
La inflamacin aguda de la pared intestinal le proporciona un aspecto blando y edematoso.
La inflamacin crnica origina un aspecto engrosado y duro a causa de la cicatrizacin
fibrosa. La luz del intestino puede ser estrechada por el edema y la inflamacin.
Dada la naturaleza transmural de la inflamacin, tambin se pueden formar estenosis por
fibrosis dentro de la pared intestinal. Es posible la formacin de fstulas con los rganos
adyacentes o la piel. La inflamacin que se extiende a travs de la pared intestinal puede
afectar al mesenterio y a los ganglios linfticos adyacentes. Se puede apreciar infiltracin
grasa cuando el mesenterio se envuelve alrededor de la superficie intestinal. Tambin puede

13

existir una demarcacin neta entre las reas afectadas y no afectadas, lo que conduce a las
lesiones en saltos. (26)

Estudio contrastado de intestino delgado muestra irregularidad de la

pared del asa prececal de leon distal (flechas blancas), la que
presenta un patrn mucoso nodular grueso, en aspecto de
"empedrado", con una lcera en su porcin inferior (flecha negra). C:
ciego; A: apndice cecal; R: recto.

14

MANIFESTACIONES EXTRADIGESTIVAS
En muchas ocasiones

los pacientes con

Enfermedad Inflamatoria Intestinal pueden

presentar una serie de manifestaciones extradigestivas, que a veces coinciden en el tiempo

con los sntomas digestivos, y otras veces pueden preceder a los mismos, siendo las ms
frecuentes las manifestaciones mucocutneas, oculares, articulares, seas y hepticas.
Manifestaciones mucocutneas: el eritema nodoso (ms frecuente en la EC que en la CU),
sobre todo en la cara anterior de las piernas y el pioderma gangrenoso, puede aparecer en
forma de lcera crnica e indolora, puede haber estomatitis aftosa de repeticin.
Manifestaciones oculares: a menudo acompaan a otras manifestaciones extradigestivas,
generalmente en forma de uvetis, que en 25% a 30% de los casos son transitorias y
asintomticas, y slo en 1% a 2% van a presentar uvetis aguda.
En otras ocasiones se puede encontrar episcleritis, conjuntivitis, miositis orbitaria, lceras
de la crnea, vasculitis retiniana, cataratas y glaucoma.
Manifestaciones osteoarticulares: con predominio de compromiso en grandes articulaciones
(rodillas, tobillos, sacro); se pueden presentar como artralgias y artritis no destructivas, son
frecuentes la sinovitis y el derrame articular.
15

En otras ocasiones hay trastornos de la densidad mineral

sea. Las sacroiletis y la

espondilitis anquilosante, y aparecen por lo general en sujetos HLA B27 (+).

Manifestaciones hepatobiliares: Pueden presentar hipertransaminasemia en el curso
evolutivo de la misma (ya sea por la propia enfermedad, o secundaria al uso de
medicamentos), y en ocasiones puede haber dos cuadros crnicos graves, como la hepatitis
crnica activa o la colangitis esclerosante.
Otras manifestaciones: Tambin se puede presentar compromiso nefrourolgico, en forma
de nefrolitiasis, glomerulonefritis, uropata obstructiva, absceso perirrenal y perivesical,
fstulas enterovesicales. Compromiso pulmonar, como infiltrado granulomatoso, vasculitis
pulmonar, alveolitis fibrosante, neuropata intersticial.(27)
DIAGNOSTICO
La mayor parte de los estudios estuvo enfocada en tcnicas de imagen para la evaluacin de
la actividad y complicaciones en la enfermedad de Crohn. Sin embargo, los marcadores
serolgicos y endoscpicos persisten vigentes con un enfoque pronstico como evolucin
de la enfermedad, presencia de complicaciones, gravedad y respuesta al tratamiento mdico
en los pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal.(28)
Marcadores serolgicos. Los anticuerpos anti- Sacharomyces cervisae (ASCAs) y los
dirigidos contra la porina tipo C de la membrana externa de E. coli (anti-OmpC) fueron
marcadores vinculados con un comportamiento ms agresivo de la enfermedad de
Crohn, como el patrn fistulizante, localizacin ileocolnica y falta de respuesta al

tratamiento convencional.
En otro estudio realizado en una poblacin afroamericana con EII se evalu la utilidad de
los anticuerpos ASCAs, carbohidrato quitobisido(ACCA), carbohidrato laminaribisido
(ALCA) y el carbohidrato manobisido (AMCA). Los resultados mostraron que los
pacientes que tenan al menos dos o ms de estos anticuerpos presentaron con mayor
frecuencia y de manera significativa la presencia de localizacin ileal, enfermedad perianal,
patrn fistulizante sin estenosis y la necesidad de ciruga.(29) Se evalu un nuevo subtipo
de los anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo (ANCA) que es el dirigido contra la
16

proteinasa 3 y denominado Pr3-ANCA; dicho anticuerpo se evalu en pacientes con

enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa, el cual slo se encontr en pacientes con

Colitis Ulcerosa y puede ayudar a diferenciar a pacientes con enfermedad de Crohn y

Colitis Ulcerosa.(30) En otro estudio se evalu la utilidad del anticuerpo dirigido contra
la flagelina expresada por Clostridial phylum (anti-CBirl), el cual es un marcador
serolgico que parece predecir el desarrollo de enfermedad de Crohn en el reservorio ileal
posterior a una proctocolectoma en pacientes con diagnstico de Colitis Ulcerosa en el da
de la proctocolectoma.(31) Marcadores fecales. Son marcadores de inflamacin a nivel
fecal como la calprotectina, la cual es una protena fijadora de calcio y cinc, secretada por
granulocitos, monocitos y clulas epiteliales.
La calprotectina permite identificar a pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal y
sndrome de intestino irritable con concentraciones mayores a 150 g/g. En un estudio
presentado se demostr que la calprotectina tiene sensibilidad y especificidad del 92% y
94%, respectivamente, cualquiera que sea la localizacin de la EC, ya sea aislada en el
intestino delgado, ileocolnica o colnica.(32,35)
Marcadores a nivel molecular. El auge de la biologa molecular ha permitido identificar la
expresin de diversos genes en la mucosa intestinal. En un estudio se encontr la expresin
diferencial de dos genes que participan con la permeabilidad intestinal en pacientes con EII.
La expresin del gen disc large homologue 5 (DLG5) estuvo aumentada de manera
significativa en pacientes con Colitis Ulcerosa en comparacin con el grupo control sano,
mientras que la expresin del gen carnitine organiccation transporter (OCTN) estuvo
disminuida de manera significativa en los sujetos con Colitis Ulcerosa respecto del grupo
control sano.(33) En otro estudio encontraron que existe un perfil gentico de expresin en
sangre especfico, el cual incluy a los genes ABR, ACTB, ACTR1A, GATA3, HRAS,
KRAS y LLGLG2 para pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal y que es diferente
para personas con sndrome de intestino irritable y diarrea crnica.(34,35)
Radiologa.
En los ltimos aos ha cobrado auge la utilidad que tienen diversos mtodos radiolgicos
para la evaluacin de la actividad y presencia de complicaciones locales en pacientes con
17

Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Se presentaron numerosos trabajos en los cuales

evaluaron el uso de la enterotomografa con dosis bajas de radiacin, es decir, con una
reduccin del 74% de radiacin con respecto a la tomografa convencional.
En este estudio se demostr que la calidad de las imgenes fue la misma en relacin con la
tomografa

convencional para la deteccin de complicaciones vinculadas con la

enfermedad de Crohn y con menos radiacin.(36) Por otro lado, se presentaron trabajos

acerca del uso de la enterorresonancia magntica nuclear para evaluar datos de actividad de
EC en un plano ileocolnico; se evalu a un total de 32 pacientes con enfermedad de
Crohn

y se confirmaron los hallazgos por endoscopia. Este estudio revel que la

enterorresonancia tiene buena correlacin con los hallazgos endoscpicos para la deteccin
de lceras y la presencia de estenosis, adems de que aporta el engrosamiento y
reforzamiento transmural del intestino.(37) En otro estudio tambin demostraron que la
enterorresonancia tiene la misma capacidad para la deteccin de lesiones en la mucosa en
pacientes con enfermedad de Crohn.(38)
TRATAMIENTO:
El tratamiento de la enfermedad de Crohn tiene carcter paliativo y no curativo
(42,44,47). Los objetivos del tratamiento de la enfermedad de Crohn radican en aliviar
los sntomas; inducir y mantener la remisin de la sintomatologa; inducir la curacin de la
mucosa, promover la curacin y cierre de las fstulas; conseguir un balance nutricional
adecuado y modificar el proceso patolgico subyacente (41-43). Este depender tanto de la
localizacin de la enfermedad, como del proceso patolgico subyacente y de su forma de
presentacin: inflamacin, obstruccin, absceso, fstula (39,42,43); requirindose una
adaptacin continua del rgimen de tratamiento de cada paciente de acuerdo con su
respuesta (42).La educacin del paciente resulta un aspecto esencial del tratamiento, tanto
para familiarizarlos con las caractersticas de su enfermedad, como para involucrarlos en
cuanto a las decisiones a tomar sobre el mismo (39,43,44).. En este sentido, los grupos de
apoyo social constituyen un importante recurso informativo y de apoyo para estos pacientes
(41).

18

TRATAMIENTO FARMACOLGICO
Aunque la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa son entidades nosolgicas
diferenciadas, se utilizan los mismos agentes farmacolgicos en su tratamiento.

Entre ellos, los encaminados a interferir con la funcin inmune, como los derivados del
cido aminosaliclico; as como, algunos antibiticos, agentes inmunomoduladores y
corticosteroides (41,48). De forma adicional, tambin se utiliza en estos pacientes
tratamientos dietticos y ciruga (41,43).
Derivados del cido aminosaliclico: Las diferentes opciones disponibles (sulfasalazina,
mesalazina y olsalazina) actan liberando mesalazina o cido 5-aminosaliclico (5-ASA),
con accin antiinflamatoria tpica sobre la mucosa intestinal inflamada (41,45). La
19

sulfasalazina se disponible desde los aos 70- se metaboliza por la accin bacteriana en el
leon terminal y colon, dando lugar al metabolito activo mesalazina y asulfapiridina
(44,49). Esta ltima, puede ser absorbida causando efectos adversos en el 15-30% de los
pacientes (48).
La mesalazina resulta escasamente absorbida, siendo excretada en su mayora inalterada
con las heces (44,49). Por va oral, la olzalazina alcanza el colon e leon terminal
prcticamente inalterada, donde se transforma en mesalazina por accin de la flora
intestinal (44,49).
Por ltimo, la mesalazina , en forma de preparados pH dependientes libera el frmaco en
el leon terminal y colon; mientras que, los supositorios, alcanzan la parte ms distal del
colon (44,49). Aunque la administracin de enemas o supositorios de mesalazina puede
ayudar al control de los sntomas cuando estn afectadas las ltimas porciones del colon, su
eficacia no se ha puesto de manifiesto en ensayos clnicos controlados (47).
Los aminosalicilatos, constituyen la primera opcin de tratamiento para los pacientes con
EC activa de gravedad leve a moderada (41,43,45,50); a pesar de no ser tan eficaces como
los corticosteroides, ofrecen beneficios en cuanto a mantener la fase de remisin,
especialmente cuando se administran en dosis elevadas tras reseccin quirrgica (42,45,47).
A diferencia de lo que ocurre en la colitis ulcerosa (51,52),, en la enfermedad de Crohn
parece que los nuevos derivados (olsalazina y mesalazina) considerablemente ms caros
presentaran beneficios en cuanto a mayor eficacia y menor frecuencia de efectos adversos
sobre la sulfasalazina, en pacientes intolerantes o que no respondan al tratamiento con sta
(43,45). Una minora de los pacientes tratados con mesalazina o sulfasalazina pueden
desarrollar pancreatitis, hepatitis y manifestaciones de toxicidad renal (nefritis intersticial);
y, con menor frecuencia, pulmonitis, hipoacusia o pericarditis (39,41,42). El principal
efecto adverso asociado a la olsalazina, es la aparicin de diarrea secretoria, que afecta al 510% de los pacientes (44). Independientemente del derivado empleado, y de la forma
farmacutica utilizada, alrededor del 20-25% de los pacientes no responden al tratamiento
con estos agentes (41,47).

20

Antibiticos: Se dispone de algunas evidencias que sugieren que la flora bacteriana juega
un importante papel (tal vez, como substrato antignico) en la patogenia de la
enfermedad de Crohn (44), lo que contrata con la escasa informacin disponible (45).

El metronidazol ha sido el antimicrobiano ms utilizado, mostrando en algn estudio a

dosis de 20 mg/Kg una eficacia similar a la sulfasalazina en el tratamiento de la
enfermedad de Crohn activa (de gravedad leve a moderada), especialmente cuando

existe afectacin perianal (41,42,44,45,47).

El tratamiento prolongado con metronidazol, a altas dosis, puede ocasionar alteraciones
gastrointestinales (nauseas), intolerancia al alcohol y neuropata perifrica irreversible
(39,41,42,44). Aunque se dispone de algunas evidencias sobre la eficacia de la asociacin
metronidazol + ciprofloxacino, estas no provienen de estudios controlados (42,47).
Corticosteroides: Constituyen los frmacos ms frecuentemente utilizados en el tratamiento
a corto plazo de las formas activas (de gravedad leve a moderada) de la enfermedad de
Crohn (39,41,42,44,45,47); de manera qu numerosos pacientes precisan la administracin

de corticosteroides orales (prednisona, prednisolona), especialmente cuando no se consigue

la remisin tras el tratamiento con aminosalicilatos (39,43). En las formas ms graves de la
enfermedad de Crohn (o cuando exista obstruccin intestinal) se precisa la

administracin va

i.v. de corticosteroides (por ejemplo, hidrocortisona) en medio

hospitalario (39,43,44). Es importante conocer que aunque los corticosteroides han

mostrado su eficacia en el tratamiento a corto plazo de la enfermedad de Crohn, su
utilidad en el tratamiento de mantenimiento nunca se ha puesto de manifiesto (42,45,54).
La administracin crnica de corticosteroides sistmicos puede dar lugar a efectos adversos
graves, tales como: necrosis asptica de cadera, osteoporosis, cataratas, hipertensin arterial
y diabetes, lo que hace que deba evitarse su uso prolongado (41,44,43,48). Por otro lado, en
una proporcin sustancial de los pacientes con enfermedad de Crohn, resulta imposible
interrumpir el tratamiento con corticosteroides sin que reaparezcan los sntomas (42,45). La
budesonida, un nuevo agente para administracin oral y tpica de elevada potencia, parece
causar menos efectos adversos sistmicos que los corticoesteroides orales (39,41,47).
Mientras que en algunos estudios se observ menor eficacia que con prednisolona; en otros,
con formulaciones de liberacin controlada, se observ una eficacia similar en el
21

tratamiento de las formas ileocecales de la enfermedad de Crohn aumentando la

duracin del perodo de remisin, sin que parezca que mejoren la eficacia (a corto o largo
plazo) de los disponibles con anterioridad (43,45).
Agentes inmunosupresores: La introduccin en el tratamiento de la enfermedad de
Crohn de ciertos inmunosupresores, como azatioprina y 6-mercaptopurina, ha supuesto un

avance en el tratamiento a largo plazo de los pacientes con enfermedad activa grave (en
caso de falta de respuesta, o dependencia a corticosteroides) permitiendo reducir, o incluso
eliminar, la necesidad de corticoterapia (39,41,42,47,50,55). Sus principales inconvenientes
seran, el retraso en el inicio de la accin (3-4 meses) y el riesgo de aparicin de
pancreatitis, hepatitis, reacciones alrgicas agudas y de supresin de la mdula sea
(leucopenia) tras su administracin (41,42,47,50,55). En la enfermedad de Crohn
constituyen alternativas valiosas como tratamiento coadyuvante de las fases activas de la
enfermedad (inicialmente, asociada a otras terapias), as como en el tratamiento de
mantenimiento crnico tras la remisin, permitiendo reducir el uso de corticosteroides
(42,45,47,55,56).
Metrotexato: Este antineoplsico que acta como antimetabolito del cido flico presenta
efectos antiinflamatorios mediados por la supresin de la produccin de leucotrienos e
interleucinas (42,45,47), disponindose de algunas estudios controlados que sealan que
-en pacientes con EC corticodependiente- permiti reducir la dosis de esteroides (57). Los
importantes efectos adversos que se asocian a su uso (depresin de la mdula sea,
hepatotoxicidad, neumonitits, etc.) hacen que deba utilizarse con precaucin y bajo estrecha
vigilancia clnica (47), existiendo algunas evidencias de que la administracin de
suplementos de cido flico reducira su toxicidad (42).
OTRAS FORMAS DE TRATAMIENTO
Terapia nutricional o diettica: En los pacientes hospitalizados ms graves, se administra
nutricin parenteral total consiguindose unos ndices de remisin de la enfermedad
equivalentes a los obtenidos con los corticosteroides; si bien, los ndices de recada son
tambin muy elevados cuando se restaura la alimentacin oral (42). Tambin se ha
empleado la nutricin enteral como medio de proveer los nutrientes esenciales de forma
22

que se facilite su digestin y absorcin. Disponindose de algunos estudios que muestran

que la administracin de dietas elementales (mezclas de aminocidos simples y por lo tanto
sin capacidad antignica) induca la remisin, aunque de forma menos eficaz que los
corticosteroides (58). No obstante, su uso no est muy extendido dado los problemas de
cumplimiento con los que se asocia: falta de palatilidad, monotona y necesidad frecuente
de administracin por sonda naso-gstrica, etc. (42).
Ciruga: Ms de las dos terceras partes de los pacientes precisan intervenciones quirrgicas
a lo largo de la evolucin de su enfermedad; desgraciadamente, la recurrencia de los
sntomas es frecuente, por lo que debe reservarse para el tratamiento de las complicaciones
(41,43,44).
Tratamiento con Agentes Biologico
La terapia biolgica implica un tipo de tratamiento distinto al convencional introducido en
los ltimos aos gracias al mayor conocimiento de las bases fisiopatolgicas de la
enfermedad de Crohn. Incluye, dentro de otros, a los anticuerpos monoclonales

dirigidos contra el factor de necrosis tumoral (Anti-TNF). El factor de necrosis tumoral es

una sustancia pro inflamatoria que juega un papel central en la patogenia de esta
enfermedad.(59)
Los anti-TNF tienen efectos teraputicos muy potentes y rpidos pero no estn exentos de
efectos adversos, por tanto, el principal desafo es discernir quienes se beneficiarn con
dichos agentes y quienes deberan continuar con el tratamiento convencional.(59)
Anticuerpos Monoclonales
Los anticuerpos son glucoprotenas pertenecientes al grupo de las inmunoglobulinas,
secretadas por los linfocitos B y que participan en la respuesta inmune humoral gracias a su
capacidad de identificar y neutralizar antgenos. Estn constituidos por 4 cadenas de
aminocidos unidas entre s (2 cadenas ligeras y 2 cadenas pesadas) y funcionalmente se
dividen en una fraccin constante (Fc) que es comn a todos los anticuerpos de la misma
especie, y dos fracciones variables (Fab) que difieren de unos anticuerpos a otros.
El extremo distal de estas ltimas est constituido por las regiones hipervariables (CDR),
determinantes de la complementariedad con el antgeno que reconocen. (60)
23

Los anticuerpos monoclonales son glucoprotenas especializadas que reconocen un nico

antgeno. Son producidos por hibridomas procedentes de la fusin de un plasmocitoma no
secretor y un linfocito B.
La importancia de los anticuerpos monoclonales radica en la gran afinidad y especificidad
para unirse a los antgenos que reconocen. Las reacciones entre antgenos y anticuerpos
monoclonales son homogneas y ms reproducibles que las reacciones en que intervienen
anticuerpos policlonales
La produccin de anticuerpos se inici en 1975, con la tecnologa creada por Georges
Khler y Csar Milstein, basada en la generacin y cultivo de hibridomas. La utilizacin
teraputica del primer anticuerpo monoclonal derivado de hibridomas de origen murino,
Muromomab, para evitar el rechazo en el transplante de rganos, puso en evidencia las
propiedades inmunognicas de estos anticuerpos. En 1985 se crearon los primeros
anticuerpos quimricos, aplicando la tecnologa de ADN recombinante.(60). En stos se
utiliza la regin variable de las cadenas ligeras y pesadas de anticuerpos murinos, unida a la
regin constante de las cadenas ligeras y pesadas de anticuerpos humanos.
En 1986 se incorpor la tcnica de humanizacin, obteniendo anticuerpos monoclonales
humanizados.
stos se obtienen transfiriendo las regiones hipervariables de anticuerpos murinos a una
molcula de anticuerpo monoclonal humano. Con esta tcnica se mantiene la afinidad y
especificidad del anticuerpo, reduciendo el riesgo de inmunogenicidad.(60)

24

Los modernos tratamientos con agentes biolgicos para la terapia de las enfermedades
inflamatorias crnicas de origen inmune han supuesto un cambio muy favorable en la
actitud diagnostico teraputica, el curso evolutivo y el pronstico de estos procesos.
Entre las posibles estrategias de intervencin inmunolgica destaca el bloqueo de la
actividad de las citocinas proinflamatorias. El TNF-a (factor de necrosis tumoral alfa)se ha
configurado en los ltimos aos como una de las dianas moleculares ms interesantes sobre
las que actuar para modular sus obre expresin y controlar la actividad inflamatoria de la
enfermedad de base.
Durante los ltimos 15 aos, la terapia biolgica ha sido una estrategia fundamental en el
tratamiento de la Enfermedad de Crohn. Numerosos estudios controlados y guas han
permitido sealar que estos frmacos son capaces de inducir y mantener la remisin,
disminuyendo la inflamacin, logrando la curacin de la mucosa y mejorando la calidad de
vida de estos pacientes. (61.62). Sin embargo, una proporcin importante de pacientes no
respondern, desarrollarn intolerancia o resistencia a estos frmacos.
Aunque los esteroides son efectivos para inducir la remisin, ellos fracasan en mantener
esta condicin. Por otra parte, estos frmacos estn asociados a un nmero significativo de
25

eventos adversos. Hay estudios que han demostrado que en pacientes tratados con mltiples
terapias incluidos esteroides y biolgicos, el uso de corticoides est asociado a un mayor
riesgo de infecciones. Finalmente, la mejora endoscpica es infrecuente en pacientes
tratados solamente con esteroides, y menos del 30% de los pacientes logra una mejora
endoscpica significativa. Con estos datos en mente parece necesario plantear el uso de
nuevas estrategias para lograr inducir y mantener la remisin en pacientes con EC. En la
actualidad tres frmacos biolgicos anti-factor necrosis tumoral (anti-TNF) han sido
aprobados para el uso en la EC de tipo inflamatorio (61-62)
En 1998, infliximab fue el primer frmaco aprobado para el tratamiento de pacientes
adultos con enfermedad de Crohn fenotipo inflamatorio moderado severo o fistulizante,
quienes presentaban una respuesta inadecuada a la terapia convencional. El ao 2006 esta
indicacin fue extendida a pacientes peditricos con EC. El ao 2007 y 2008, adalimumab
y certolizumab pegol, respectivamente, fueron aprobados para el tratamiento de pacientes
con actividad moderada a grave que no respondan a terapia convencional.
Cada frmaco tiene una estructura molecular y un mecanismo intrnseco de accin
caracterstico; adems, sus propiedades farmacocinticas y farmacodinamias tambin son
distintas, por lo que las indicaciones y el perfil de seguridad son diferentes. Sin embargo,
la gran eficacia demostrada por estos frmacos se ha visto condicionada por la aparicin de
efectos adversos derivados del bloqueo de las funciones no solo proinflamatorias, sino
tambin inmunomoduladoras, de defensa y antitumorales que posee el TNF-a.
Entre los efectos secundarios destaca el incremento en el riesgo de presentar infecciones,
tanto por microorganismos convencionales como por patgenos oportunistas, observado en
los ensayos clnicos y en los estudios de frmaco vigilancia o de seguimiento pos
comercializacin. De entre estas infecciones oportunistas, muchas de tipo granulomatoso,
destacan la tuberculosis, las micobacteriosis atpicas, la listeriosis, la nocardiosis, la
rhodococosis, la brucelosis, la leishmaniasis, la neumocistosis y las infecciones por hongos
levaduriformes (candidiasis y criptococosis), filamentosos (aspergilosisycigomicosis) y
dimorfos(histoplasmosis).(63)
Aunque los pacientes mas inmunodeprimidos, como los pacientes infectados por el virus de
la inmunodeficiencia humana(VIH) en estadio avanzado de sida y los pacientes
trasplantados de rgano solido o de progenitores hematopoyticos, tienen mayores
probabilidades de presentar ms de una infeccin simultanea por microorganismos
oportunistas, este fenmeno de la coinfeccion temporal por 2 agentes infecciosos
26

granulomatosos no se ha descrito habitualmente en los pacientes que reciben frmacos

inhibidores del TNF-a.
Los estudios de los tres frmacos anti-TNF difieren en sus diseos y han incluido grupos de
pacientes completamente diferentes. Por lo tanto, las comparaciones entre estos tres
frmacos deben ser realizadas con cautela. En trminos generales, infliximab, adalimumab
y certolizumab poseen una eficacia comparable para inducir y mantener la remisin al ao.
Aproximadamente el 20% de los pacientes tratados con estos frmacos lograr la remisin
y cerca del 40% de los que responden al inici se mantendrn en remisin despus de un
ao de tratamiento. Por lo tanto, la eleccin del frmaco a utilizar depender de la
preferencia del paciente por el modo de administracin, preferencia del mdico tratante,
disponibilidad del frmacoLa evidencia de un beneficio real de un tratamiento precoz versus uno tardo debe ser
considerada. La decisin de iniciar la terapia biolgica debe estar determinada por las
caractersticas clnicas del paciente, respuesta previa a otras terapias (refractariedad o
dependencia a esteroides, refractariedad a inmunomoduladores) y por la presencia o
ausencia de factores pronsticos adversos. Pacientes con estos factores pronsticos deben
ser identificados precozmente y tratados agresivamente para optimizar los resultados y
disminuir el riesgo de complicaciones.
Para evaluar la actividad en la enfermedad de Crohn se han desarrollado y validado
varios instrumentos dentro de los cuales el ms utilizado es el CDAI (Crohns disease
activity index) y PCDAI (Pediatric Crohns disease activity index) tanto para decidir el
tratamiento de inicio como para valorar la respuesta al mismo.
EC activa: Definida por un CDAI >220 + PCR >10mg/l o un PCDAI 10.
EC moderada: CDAI 220-450.
EC severa: CDAI >450.
EC moderada a severa en nios: PCDAI 30.
Enfermedad localizada: Definida por la afeccin de < 30 cm de intestino
independientemente de su localizacin.
Enfermedad extensa: Afeccin de > 100 cm de intestino.
Remisin: Se define por un CDAI <150 o un PCDAI 10. En el caso de enfermedad
fistulosa se requiere ausencia de drenaje en todas las fstulas.
27

Respuesta: Disminucin del CDAI en 70 -100 o del PCDAI en 12.5 puntos. Para la
enfermedad fistulosa se requiere ausencia de drenaje en 50% de las fstulas.
Respuesta endoscpica (Curacin mucosa): Desaparicin de las lceras.
Falla de respuesta: Se define por una disminucin del CDAI < 70 puntos o del PCDAI en
< 12.5 puntos.
Prdida de respuesta: Aumento de la actividad luego de alcanzada la respuesta o
remisin.
Recurrencia de la enfermedad: Reaparicin de lesiones luego de la reseccin quirrgica.
Recada: Reaparicin de sntomas luego de lograda la remisin. Se considera recada
temprana si la reaparicin de los sntomas es < 3 meses.
Cortico refractariedad: Se define por la persistencia de enfermedad activa a pesar del
tratamiento con corticoides a dosis 0.75 mg/k/d por 4 semanas.
Cortico dependencia: Imposibilidad de reducir la dosis de prednisona por debajo de 10-20
mg/d (o budesonida < 3 mg/d) dentro de los 3 meses de iniciados sin recada de la
enfermedad o recada de la enfermedad dentro de los 3 meses de suspendidos.
Tanto la teraputica con Infliximab, Adalimumab y Certolizumab tienen similar eficacia y
perfil de seguridad, por lo que la eleccin de cul frmaco utilizar depende de la
disponibilidad en el medio y la va de administracin.(59)

Infliximab
El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimrico (75% humano y 25% murino) tipo
IgG1, contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a). La justificacin para el uso de
infliximab por ms de 10 aos en el manejo de enfermedad de Crohn, est basado en la
28

hiptesis que la respuesta celular en esta enfermedad es del tipo Th 1, e incluye mediadores
inflamatorios entre los que se encuentra el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), el
interfern y la interleuquina 12 (IL-12) entre otros, bloqueando la formacin de granulomas
y disminuyendo las concentraciones sricas del TNF-a, lo cual se ha correlacionado con
reduccin en la actividad de la enfermedad.
Estudios clnicos han demostrado que este medicamento es efectivo, tanto para induccin
como en mantenimiento de remisin, en pacientes que no responden a terapia convencional.
El esquema de tratamiento y dosis sugerida es infusin de 5 mg/kg en 0, 2 y 6 semanas,
para luego continuar con 5 mg/kg cada 8 semanas, en forma indefinida. El primer estudio
controlado con placebo, aleatorizado y multicntrico con infliximab, se realiz en 108
pacientes con enfermedad de Crohn moderada a severa, refractaria a manejo convencional,
comparando la eficacia de una sola dosis de 5 mg/kg con placebo, logrando una respuesta
clnica de 81% vs. 17% (p<0,001) y una remisin clnica en 33% vs. 4% (p: 0,005), en 4
semanas. Dosis de infliximab de 10 y 20 mg/kg, no lograron una respuesta clnica superior
y se encontr una disminucin de la respuesta clnica inicial a las 12 semanas de
seguimiento.
En vista de lo anterior, se dise el estudio ACCENT I, con 573 pacientes, los que
respondieron a una dosis inicial de 5 mg/kg, se aleatorizaron en tres grupos: 5 mg/kg, 10
mg/kg y placebo, los cuales se administraban en 2 y 6 semanas, y luego cada 8 semanas por
46 semanas; 335 pacientes (58%) respondieron a la dosis inicial de 5 mg/kg y a las 30
semanas de seguimiento, la respuesta clnica fue de 39% (p: 0,003), 45% (p: 0,0002) y
21%, respectivamente. No se encontr diferencia significativa entre la dosis de 5 mg/kg y
10 mg/kg.
El efecto adverso ms frecuente asociado al uso de infliximab es la formacin de
anticuerpos antiquimricos humanos (HACAS) ente 17-21% de los pacientes, los cuales
son responsables de reacciones alrgicas presentadas con las subsecuentes infusiones, su
formacin se reduce con el uso concomitante de inmunosupresores como azatioprina. Otros
efectos colaterales incluyen: aparicin de anticuerpos antinucleares (34%), lupus inducido
por droga, posible linfoma no-Hodking, aparicin de infecciones oportunistas y
29

reactivacin de tuberculosis latente, lo cual hace necesario solicitar prueba de tuberculina

y radiografa de trax previo a la iniciacin de la medicacin (64).
Adalimumab
El adalimumab es un anticuerpo monoclonal humanizado tipo IgG1, que contiene slo
secuencias de pptidos humanos, lo cual lo diferencia del infliximab, y se une con alta
afinidad al factor de necrosis tumoral alfa TNF-a, neutralizando su actividad tanto en la
forma soluble, como el que se encuentra acoplado al receptor celular. A pesar de ser el
infliximab un excelente medicamento para el manejo de pacientes con enfermedad de
Crohn, algunos pacientes presentan una disminucin en la respuesta con el tiempo, o no
toleran la infusin, lo cual se ha asociado a la formacin de anticuerpos (17-21%). Por lo
anterior, se ha propuesto la utilizacin de adalimumab en estos pacientes, debido a que se
elimina el riesgo de desarrollar anticuerpos.
Un reporte inicial de una serie de casos con 13 pacientes con enfermedad de Crohn activa y
respuesta atenuada al infliximab, a quienes se les aplic 80 mg subcutneos (sc), seguidos
por 40 mg sc cada 2 semanas por un perodo de 6 meses, demostr que 7 pacientes (54%)
tuvieron una respuesta completa y en 4 (31%) la respuesta fue parcial. En 8 de los 11
pacientes que respondieron se pudo disminuir o retirar los esteroides. El medicamento fue
bien tolerado.
Un estudio ms reciente (CHARM), multicntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado
con placebo, en 778 pacientes con enfermedad de Crohn moderada a severa, con el objeto
de inducir y mantener remisin, a los cuales se les aplicaban 80 mg sc de adalimumab,
seguidos por 40 mg sc a las 2 semanas, momento en el cual se aleatorizaban los pacientes a
recibir 40 mg sc cada semana, o cada 15 das o placebo. La respuesta clnica obtenida fue
de 41%, 36% y 12% (p< 0,001), respectivamente, con un seguimiento a 56 semanas. No
hubo diferencia significativa entre la dosis semanal o cada 15 das y la medicacin fue bien
tolerada (64)
Certolizumab

30

Pegol de certolizumab es un antagonista del factor alfa de necrosis del tumor (TNF),
aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn de moderada a severa donde ha
fallado la terapia convencional. Es un fragmento enlazante de la porcin del antgeno (Fab')
de un anticuerpo IgG unido a la porcin glicol del polietileno. En 2 ensayos aleatorios
controlados con placebo, pegol de certolizumab fue efectivo en inducir respuesta clnica
comparada a placebo. Los efectos secundarios ms comunes durante los ensayos fueron
infecciones del trayecto respiratorio superior, infecciones del trayecto urinario y artralgia.
Infecciones serias ocurrieron en el 3% de los pacientes.
El primer estudio realizado en fase 2 fue publicado por Schreiber et al. Incluyo un total de
292 pacientes con enfermedad de Crohn de moderada a grave, que fueron aleatorizados
para recibir placebo o certolizumab e dosis de 100, 200 o 400 mg, en las semanas 0,4 y 8la eficacia se evalu la semana 12, analizando la remisin completa (CDAI <150) y la
respuesta clnica (definida como descenso del CDAI al menos de 100 puntos). Aunque en la
semana 12 la dosis de 400mg fue superior a todas las dems dosis y a placebo, no alcanzo
significacin estadstica. Un anlisis posterior demostr que la significacin si se alcanzaba
en el grupo de enfermos con protena C reactiva (PCR) elevada. Posteriormente se han
publicado 2 estudios ms relevantes, uno de los cuales evalan la induccin y el
mantenimiento. Se trata del estudio PRECiSE-1 en el que 662 pacientes con enfermedad de
Crohn de moderada a grave, estratificados segn concentraciones de PCR, fueron
aleatorizados para recibir 400mg de certolizumab o placebo, en las semanas 0,2 y 4 y cada
4 semanas posteriormente. Se evalu la eficacia a las 6 y 26 semanas. El estudio incluyo
tanto pacientes que haban recibido infliximab (28%) como otros que no haban recibido,
aunque no eran no respondedores primarios a este frmaco. Las variables principales de
respuestas fueron la remisin (CDAI <150) y la respuesta clnica (descenso del CDAI de al
menos 100 puntos) en la semana 6 y en ambas a las 6 y 26 semanas. El tratamiento con
certolizumab se mostr ligeramente ms eficaz que el placebo, tanto para inducir la
respuesta (semana 6) como para mantenerla (semanas 6 y 26). As, en la semana 6, la tasa
de respuesta con certolizumab fue del 35% mientras que con el placebo fue del 27%
(p=0,02). La eficacia mostrada por certolizumab en este ensayo es modesta, algo muy
difcil de interpretar, aunque desde luego llama la atencin de la gran respuesta observada
frente al placebo. S que cabe destacar que la respuesta clnica obtenida por certolizumab
31

era rpida (ya se observaba en la semana 2) e independiente del nivel de PCR, o del uso
simultaneo de inmunomoduladores, Certolizumab se mostr tambin eficaz (aunque en
menor grado), en los pacientes que haban recibido previamente infliximab. Este trabajo es
el que certilizumab fue modestamente ms eficaz que placebo en obtener la respuesta en
semanas 6 y 26, aunque no en obtener la remisin.

ENFOQUE PARA EL MANEJO DE ENFERMEDAD DE CROHN

32

33

CONCLUSIONES

34

Los anticuerpos monoclonales son frmacos que han abierto una nueva oportunidad
teraputica, estando indicados en

muchos casos en los que existe resistencia a los

tratamientos convencionales. Con el avance de las nuevas tecnologas se crean anticuerpos

cada vez menos inmunognicos en un

intento de disminuir las reacciones adversas

producidas en la administracin.
La terapia biolgica anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF) ha sido un importante
avance en el manejo de las enfermedades inflamatorias intestinales.
Estos frmacos han demostrado reducir la necesidad de hospitalizacin y ciruga en
pacientes con Enfermedad de Crohn. En consideracin a su alto costo econmico y su
seguridad, es necesario tener claro las recomendaciones sobre su uso. Una mejor seleccin
de los pacientes puede maximizar el beneficio clnico de aqullos que requieren una terapia
ms efectiva, para evitar la evolucin hacia una enfermedad ms discapacitante, mientras
minimizamos las complicaciones asociadas a esta terapia. Todos los frmacos biolgicos
son potencialmente inmunognicos y esto puede ser reducido con la combinacin con
inmunomoduladores.
Sin embargo, el balance entre los riesgos y beneficios de esta estrategia debe ser evaluado
para cada paciente en particular. Por otra parte, la medicin de los niveles y los anticuerpos
para estos frmacos puede ayudar a optimizar la terapia, evitando la prdida de respuesta.
Finalmente, una apropiada estrategia de suspensin de la terapia biolgica es posible en
algunos pacientes.

BIBLIOGRAFA
1.Costas Ribas C., Castieira Prez MC., Louro Gonzlez A. Enfermedad de Crohn.
Revisin 18 de enero de 2012. Disponible en: www.fisterra.com/guiasclinicas/
35

enfermedad-crohn/. (Acceso 14/02/2012)

2. Dipiro J., Talbert R., Pharmacotherapy: A Patophysiologic Approach, USA, Mc. Graw
Hill, 2008.
3. Gassull M.A., Gomolln F., Obrador A., Hinojosa J. Enfermedad Inflamatoria intestinal:
Farmacologa de la enfermedad inflamatoria intestinal. 3 ed. Madrid: Arn ediciones;
2007.
4. Dignass A., Van Assche g. The second European evidence-based consensus on the
diagnosis and management of Cohns disease: current management. J Crohns Colitis.
2010 Feb;4(1):28-62.
5. Mendoza Hernndez JL, Lana Soto R, Daz-Rubio M. Enfermedad Inflamatoria
Intestinal: Definiciones y manifestaciones clnicas generales.3 ed. Madrid: Arn
ediciones; 2007).
6. Costas Ribas C., Castieira Prez MC., Louro Gonzlez A. Colitis ulcerosa. Revisin
18 de enero de 2012. Disponible en: www.fisterra.com/guias-clinicas/enfermedadcrohn/.
(Acceso 19/02/2012)
7. Talley N.J., Abreu M.T., Achkar J., Berstein C.N. et al. An evidence-based systematic
review on medical therapies for inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol
2011;106:S2-S25.
8.Farrell R.J, Peppercorn M.A. Overview of the medical management of severe or
refractory Cohns disease in adults. In: UpToDate, Rutgeerts P (Ed), UpToDate,
Grover S, Septiembre 8, 2011.
9.Mara Garrigues Sebasti, Natalia Andrs Navarro. Informe tcnico Anti TNF
Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Disponible en:
http://sescam.jccm.es/web1/profesionales/farmacia/usoRacional/documentos/fich_descarga
_InfTecAnti_TNF.pdf (Acceso 19/02/2012)
10.Actas de Reuniones Clinicas Medware 2005 Oct;5(9):e2527 doi:10.5067/ medwave.
2005.09.2525.
Disponible
en
http://www.mednet.cl/link.cgi/Medwave/Reuniones
/medicina/2005/7/2527 (Acceso 20/02/2012)
11.Coombes JL, Robinson NJ, Maloy KJ, Uhlig HH, Powrie F. Regulatory T cells and
intestinal homeostasis. Immunol Rev 2005; 204: 184-94.
12.Inohara N, Nnez G. NODs: intracellular proteins involved in inflammation and
apoptosis. Nat Rev Immunol 2005; 3: 371-82.
13.Hecht G. Innate mechanisms of epithelial host defense: spotlight on intestine. Am J
Physiol 1999; 277: C351-8.

36

14.Cunliffe RN, Mahida YR. Expression and regulation of antimicrobial peptides in the
gastrointestinal tract. J Leukoc Biol 2004; 75: 49-58.
15.Matsuoka K, Inoue N, Sato T, Okamoto S, Hisamatsu T, Kishi Y et al. T-bet
upregulation and subsequent interleukin 12 stimulation are essential for induction of Thl
mediated immunopathology in Crohn's disease. Gut 2004; 53: 1303-8.
16.Lin PW, Simon PO Jr, Gewirtz AT, Neish AS, Ouellette AJ, Madara JL et al. Paneth cell
cryptidins act in vitro as apical paracrine regulators of the innate inflammatory response. J
Biol Chem 2004; 279: 19902-7.
17.Wehkamp J, Harder J, Weichenthal M, Schwab M,Schaffeler E, Schelee M et al. NOD2
(CARD15) mutations in Crohn's disease are associated with diminished mucosal alphadefensin expression. Gut 2004; 53: 1658-64.
18.Wehkamp J, Salzman NH, Porter E, Nuding S, Weichenthal M, Petras RE et al. Reduced
Paneth cell alpha-defensins in ileal Crohn's disease. Proc Nati Acad Sci USA 2005; 102:
18129-34.
19.Sanders DS. Mucosal integrity and barrier function in the pathogenesis of early lesions
in Crohn's disease. J Clin Pathol 2005; 58: 568-72.
20.Iwasaki A, Kelsall BL. Mucosal immunity and inflammation. I. Mucosal dendritic cells:
their specialized role in initiating T cell responses. Am J Physiol 1999; 276: G1074-8.
21.Niess JH, Brand S, Gu X, Landsman L, Jung S, McCormick BA et al. CX3CR1
-mediated dendritic cell access to the intestinal lumen and bacterial clearance. Science
2005; 307: 254-8.
22. Liu Z, Lefrancois L. Intestinal epithelial antigen induces mucosal CD8 T cell tolerance,
activation, and inflammatory response. J Immunol 2004; 173: 4324-30.
23.Watanabe N, Hanabuchi S, Marloie-Provost MA, Antonenko S, Liu YJ, Soumelis V.
Human TSLP promotes CD40 ligand-induced IL-12 production by myeloid dendritic cells
but maintains their Th2 priming potential. Blood 2005; 105: 4749-51.
24.Rimoldi M, Chieppa M, Salucci V, Avogadri F, Sonzogni A, Sampietro GM et al.
Intestinal immune homeostasis is regulated by the crosstalk between epithelial cells and
dendritic cells. Nat Immunol 2005; 6: 507-14.
25.Seplveda Sofa E, Beltrn Caroll J, Peralta Alexis, Rivas Paola, Rojas Nstor, Figueroa
Carolina et al . Enfermedad inflamatoria intestinal: Una mirada inmunolgica. Rev. md.
37

Chile [revista en la Internet]. 2008 Mar [citado 2013 Ene 30] ; 136(3): 367-375. Disponible
en:http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S003498872008000300014&lng=es. doi: 10.4067/S0034-98872008000300014.
26.Rebecca Thoreson, MD y Joseph J. Cullen, MD Fisiopatologa de la enfermedad
inflamatoria intestinal: revisin Surg Clin N Am 87 (2007) 575 585
27.Luis Ortigosa, M.D. Concepto actual y aspectos clnicos de la enfermedad de Crohn y la
colitis ulcerosa Colomb Med 2005; 36 (Supl 1): 16-24
28.Mathieu N, Dumestre-Perard C, Kheav VD, et al. ASCA/OMPC are serological markers
of Crohns disease disability and prognosis. Sesin de carteles presentada en DDW 2011;
mayo 7-10; Chicago, IL, USA. Abstract Mo 1979.
29.Ye M, Haffeman-Udagawa S, Liu L, et al. Distinctive diagnostic and prognostic value of
antiglycan antibodies as serological IBD biomarkers in African American population.
Sesin de carteles presentada en DDW 2011; mayo 7-10; Chicago, IL, USA. Abstract Mo
1974.
30.Mahler M, Seaman A, Bogdanos DP, et al. Pr3-ANCA in inflammatory bowel disease: a
useful marker to differentiate ulcerative colitis and Crohns disease? Sesin de carteles
presentada en DDW 2011; mayo 7-10; Chicago, IL, USA. Abstract Mo 1985.
31.Truta B, Li D, Mahadevan U, et al. Use of serological markers to predict Crohns
diasease after ileal pouch anal anastomosis in patients diagnosed with ulcerative colitis at
the time of operation. Sesin de carteles presentada en DDW 2011; mayo 7-10; Chicago,
IL, USA. Abstract Mo 1983.
32.Jensen MD, Kjeldsen JJ, Nathan T. Fecal calprotectin is equally sensitive in isolated
colonic or small bowel Crohns disease. Sesin de carteles presentada en DDW 2011; mayo
7-10; Chicago, IL, USA. Abstract Mo 1975.
33.Yamamoto-Furusho JK, Mendivil-Rangel EJ, Fonseca-Camarillo GC, et al. Differential
expression of disc large homologue 5 (DLG5) and carnitine organization transporter
(OCTN) genes in patients with ulcerative colitis. Sesin de carteles presentada en DDW
2011; mayo 7-10; Chicago, IL, USA. Abstract Su 1174.
34.Horst SN, Swartz DA, Beaulieu DB, et al. A pilot study exploring the utility of gene
expression profiling to differentiate Crohns diasease from ulcerative colitis and IBD from
irritable bowel syndrome in patients with chronic diarrhea. Sesin de carteles presentada en
DDW 2011; mayo 7-10; Chicago, IL, USA. Mo 1978.
35.Jess Kazuo Yamamoto-Furusho Enfermedad inflamatoria intestinal; Revista de
Gastroenterologa de Mxico 2011;Supl.1(76):75-79

38

36. Craig OF, ONeill SB, Leong S, et al. A prospective trial of low dose computerized
tomography (CT) with iterative reconstruction vs. conventional CT in Crohns disease.
Sesin de trabajos orales AGA Research Forum presentada en DDW 2011; mayo 7-10;
Chicago, IL, USA. Abstract 340.
37. Fiorino G, Bonifacio C, Padrenostro N, et al. A prospective comparison between 1.5t
magnetic resonance and 3t magnetic resonance in ileocolonic Crohns disease: a single
center experience. Sesin de carteles presentada en DDW 2011; mayo 7-10; Chicago, IL,
USA. Abstract Mo 1994.
38. Hyun SB, Naganuma M, Nagahori M, et al. MR enterocolonography demonstrates
comparative ability to endoscopy for the simultaneous assessment for small and large
intestinal lesions in Crohns disease. Sesin de trabajos orales AGA Research Forum
presentada en DDW 2011; mayo 7-10; Chicago, IL,USA. Abstract 339.

39- Rampton DS. Management of Crohn's disease. BMJ 1999; 319(7223): 1480-5.
40- Brullet E et al. Estudio epidemiolgico sobre la incidencia de enfermedad inflamatoria
intestinal en cuatro reas espaolas. Med Clin (Barc) 1998; 110(17): 651-6.
41- Garnett WR et al. Treatment of Crohns disease with infliximab. Am J HealthSysPharm 2001; 58: 307-15.
42- Hanauer SB et al. Advances in the management of Crohn's disease: economic and
clinical potential of infliximab. Clin Ther 1998; 20(5): 1009-28.
43- Inflammatory bowel disease. Merec Bull 1999; 10(12): 45-8.
44- Botoman VA et al. Management of inflammatory bowel disease. Am Fam Physician
1998; 57(1): 57-68.
45- Sands E. Therapy of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2000; 118(2): S 6 8
-82.
46- Modigliani R et al. Clinical, biological, and endoscopic picture of attacks of Crohns
disease. Evolution on prednisolone. GroupedEtude Therapeutique des Affections
Inflammatoires Digestives. Gastroenterology 1990; 98: 911-8.
47- Tremaine WJ.The medical treatment of active Crohns disease. Drugs Today 1999; 35
(Suppl. A): 89-96.
48- Tierney LM et al, editors. Current medical diagnosis & treatment. 14 th. Ed. New York:
McGraw-Hill, 2001. p. 110.
49- Infliximab. BOT - Base de Datos del Medicamento. Consejo General de Colegios
Oficiales de Farmacuticos, 2001 marzo.
50- Infliximab: un recours ultime pour la maladie de Crohn. Rev Prescr 2000; 20(207):
420-3.
39

51- Sutherland L et al. Oral 5-aminosalicylic acid for inducing remission in ulcerative
colitis. In: The Cochrane Library, Issue 2, 2001. Oxford: Update Software.
52- Sutherland L et al. Oral 5-aminosalicylicacid for maintaining remission in ulcerative
colitis. In: The Cochrane Library, Issue 2, 2001. Oxford: Update Software.
53- Steinhart AH et al. Corticosteroids for maintaining remission of Crohns disease. In:
The Cochrane Library, Issue 2, 2001.Oxford: Update Software.
54- Bickston JJ et al. Treatment of Crohns disease in the turn of the century. N Engl J Med
1998; 339: 401-2.
55- Sandborn W et al. Azathioprine or 6-mercaptopurine for induciong remission of
Crohns disease. In: The Cochrane Library, Issue 2, 2001. Oxford: Update Software.
56- Pearson CD et al. Azathioprine for maintaining remission of Crohns disease. In: The
Cochrane Library, Issue 2, 2001. Oxford: Update Software.
57- Elton E et al. The medical management of Crohns disease. Aliment Pharmacol Ther
1996; 101: 1-22.
58- Zachos M et al. Enteral nutrition for inducing remission of Crohns disease. In: The
Cochrane Library, Issue 2, 2001. Oxford: Update Software.
59- Fondo Nacional de Recursos 2010, Tratamiento de la Enfermedad de Crohn con
Bloqueantes del Factor de Necrosis Tumoral (Anti- TNF), http://www.fnr.gub.uy/
sites/default/files/normativas/medicamentos/n_trat_enf_crohn_0.pdf.
60- Bruggemann M, Caskey HM, Teale C, Waldmann H, Williams GT, Surani MA,
Neuberger MS. A repertoire of monoclonal antibodies with human heavy chains from
transgenic mice. Proc Natl Acad Sci USA. 1989;86:6709-13
61- Hanauer SB, Feagan BG, Lichttenstein GR, Mayer LF, Schreiber S,
Colombel JF, et al. Maintenance infl iximab for Crohn`s
disease: the ACCENT-I randomized trial. Lancet 2002; 359: 1541-9.
62- Lichtenstein GR; Thomsen O, Schreiber S, Lawrance IC, Hanauer
SB, Bloomfi eld R, et al. Continuous therapy with certolizumab pegol
maintains remission of patients with Crohn`s disease for up to 18
months. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 600-9.
63- M. Salavert et al / Coinfeccion oportunista durante el tratamiento con infliximab
(antifactor de necrosis tumoral alfa) en un paciente con enfermedad de Crohn Rev Iberoam
Micol. 2009;26(3):213217
64- Juliao Baos Fabin. Tratamiento mdico para enfermedad inflamatoria intestinal. Rev
Col Gastroenterol [serial on the Internet]. 2007 Dec [cited 2013 May 09] ; 22(4): 313-

40

330. Available from: http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S012099572007000400010&lng=en.

41