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SESIN 2

Ana. Endocrinol., 2004; 65, 1: 43-48


Masson, Pars, 2004

Alteracin en la accin de la
insulina: papel de IRS-1
fosforilacin de la serina en el
retroregulation de sealizacin de
la insulina
JF Tanti, P. Gual, T. Grmeaux, T. Gonzlez, R. Barrs, Y. Le Marchand-Brustel
INSERM U 568 Unit, Facultad de Medicina de la avenida de Valombrose, 06107 Nice Cedex 02, Francia.
solicitud de reimpresin: JF Tanti,
direccin anterior. correo
electrnico :tanti@unice.fr

Alteracin en la accin de la insulina: papel de IRS-1 fosforilacin de la serina


en el retroregulation de sealizacin de la insulina
JF Tanti, P. Gual, T. Grmeaux, T. Gonzlez, R. Barrs, Y. Le MarchandBrustel
Ana. Endocrinol., 2004; 65, 1: 43-48
resistencia a la insulina, cuando se combina con una alteracin de la secrecin
de insulina, contribuye al desarrollo de la diabetes tipo 2. resistencia a la
insulina se caracteriza por una disminucin en el efecto de la insulina sobre el
transporte de glucosa en el msculo y el tejido adiposo. La tirosina
fosforilacin de sustrato receptor de insulina 1 (IRS-1) y su unin a
phosphatidyli- nositol 3-cinasa (PI-3 quinasa) son eventos crticos en la
cascada de sealizacin de insulina que conducen a transporte de glucosa
estimulada por la insulina. Modificacin de IRS-1 por serina fosforilacin
podra ser uno de los mecanismos que conducen a una disminucin de IRS-1
fosforilacin de la tirosina, PI-3 quinasa actividad y glucosa transporte. demostrar los hallazgos recientes de que los factores "diabetognicos", tales como
cidos grasos libres, TNFa, la hiperinsulinemia y el estrs celular, aumentan la
fosforilacin de la serina de IRS-1 e identificaron Ser 307/612/632 sitios como
fosforilados. Por otra parte, se han identificado varias quinasas capaces de
fosforilar estos residuos de serina. Estos resultados sugieren que la serina
emocionantes fosfo rylation de IRS-1 es una posible caracterstica de
resistencia a la insulina en las clulas o tejidos que responden a la insulina
biolgicamente. La identificacin de las vas por las que los factores
"diabetognicos" activan IRS-1 quinasas y definir el papel exacto de los
acontecimientos de fosforilacin de la serina en la regulacin del IRS-1
representan objetivos importantes. Tales estudios pueden permitir el diseo
racional de frmacos para inhibir selectivamente la actividad de las enzimas
relevantes y generar una nueva clase de agentes teraputicos para la
diabetes tipo 2.
palabras clave: fosforilacin de la serina, diabetes, resistencia a la
insulina, IRS-1, ERK, FFA, TNF, mTOR.
Anomalas dans l'accin de l'insulina: el papel de la fosforilacin de la
serina d'IRS-1 dans la regulacin negativa de la seal du insulinique
La Rsistance l'insulina, combine avec un dfaut de scrtion d'insulina,
bucin Bues au dveloppement du diabte de tipo 2. L'insulinorsistance se
caractrise par une disminucin de l'effet de l'insulina sur le dans transporte
de la glucosa msculos les et les adipocitos. La fosforilacin d'IRS-1 (substrat

majeur du rcepteur de l'in- Suline) sur des


Residus de tirosina et sa enlace a la
fosfatidilinositol 3-quinasa sont ncessaires a
la estimulacin del transporte de glucosa du
par l'insulina. Des modifi- caciones du niveau
de fosforilacin d'IRS-1 sur des Residus de
serina est un des Mcanismes pouvant
conduire une disminucin de sa
fosforilacin sur des re sidus de tirosina et
une disminucin du transporte de glucosa.
Des betes facteurs tognes Comme les
acides gras Libres, le TNFa, l'hyperinsulinmie
et
diffrents
estrs,
augmentent
la
fosforilacin de la serina d'IRS-1 sur 3 rsidus
diffrents: les serinas 307, 612 y 632. De plus
de nombreuses serina / treonina quinasas ces
rylent fosfolpidos trois Residus de serina. Ces
rsultats rcents suggrent qu'une augmentacin de la serina fosforilacin de IRS-1
d'tre une puisse caractristique des Etats
d'insulinorsistance.
Une
meilleure
comprhension du rle de cette fosforilacin
cin sur la fonction d'IRS-1 ainsi que des
Mcanismes employs par les facteurs dia-

INTRODUCCIN
La insulina es la principal hormona implicados en la
homeostasis de la glucosa y en la estimulacin del
transporte de glucosa. insulina circulante alcanza
rpidamente sus tejidos diana (principalmente el hgado,
msculos y tejido adiposo), donde interacta con su
receptor. El receptor de insulina (IR) pertenece a la familia
de los receptores de la cara de clulas superficie que poseen
actividad quinasa rosine TY- intrnseca. IR se compone de
dos subunidades alfa-extracelulares
y dos transmembrana subunidades43
unidos por enlaces disulfuro. La insulina se une a la
subunidad -para promover la autofosforilacin rosine TY de
la subunidad del IR. El IR activado fosforila sus
susbtrates, INCLUYENDO las protenas IRS (sustrato del
receptor de insulina), Shc (homologa src Col- Lagen) y
APS (protena adaptador con un PH y el dominio SH2). Las
protenas fosforilado muelle descendentes molculas
efectoras corriente que activan diferentes Pathways

sealizacin. La va ERK media


la funcin de crecimiento de la
in- sulina la promocin. El
fosfatidilinositol 3-quinasa (PI
3-quinasa)
que
se
activa
siguiente al IRS-1 vinculante y
formas del TC10 Path- estn
involucrados en las acciones
metablicas de la insulina,
tales como aumento en el
transporte de glucosa (Fig. 1)
[32].
resistencia a la insulina es un
estado patolgico comn en la
que se dirigen a los tejidos no
responden adecuadamente a los
niveles normales de insulina
circulante. La primera anomala
observada en la resistencia a la
insulina es una disminucin de la

Vol. 65, n 1,
2004

La fosforilacin en el retroregulation de sealizacin de


la insulina

btognes vierten activer les IRS-1 quinasas reprsente de nouvelles VOIES de recherche. Ces tudes devraient permettre
de dfinir de nouvelles approchent pharmacologiques pour le Traitement du diabte de tipo 2.
Etiquetas: fosforilacin de la serina, diabte de tipo 2, resistencia a la insulina l', el IRS-1, TNF, Acide gras
libre, ERK, mTOR.

44

la captacin de glucosa inducida por insulina en el


msculo esqueltico y el tejido adiposo y una
disminucin de la capacidad de la hormona para
suprimir la produccin de glucosa por el hgado
[32, 39]. En la etapa temprana de la patologa, las
clulas pancreticas primera compensar la
resistencia perifrica a la insulina por la secrecin
de insulina de plegado in- para mantener la
euglucemia. Esta hiperinsulinemia crnica podra
exacerbar la insulina resisten- cia y contribuir a la
-celular que conduce a la insuficiencia del
desarrollo de intolerancia a la glucosa y el tipo 2
diabetes clnica abierta [32, 39]. A nivel
molecular, la disminucin de la captacin de
glucosa est vinculada a una reduccin de la
fosforilacin de rosine TY- de IRS-1 y PI 3-quinasa
activa- cin tanto en modelos animales de
resistencia a la insulina y en pacientes diabticos
tipo 2 [34]. Por otra parte, se ha informado de
bajas cantidades de IRS-1 y de la fosforilacin de
la tirosina en el 30% de los sujetos con alto riesgo
de tipo 2 abetes di- tales como parientes de
primer grado de pacientes diabticos de tipo 2 y
obesidad
[34].
Aunque
los
mecanismos
implicados en la disminucin de la IRS-1 tirosina
fosforilacin cin no estn completamente
identificados, el papel de la fosforilacin de la
serina de IRS-1 en la desensibilizacin de la
accin de la insulina se ha sealado en el ltimo
decade [41]. Este concepto ha surgido cuando
nuestro laboratorio
toria demostr que un inhibidor de la fosfatasa
serina, cido okadaico, alterado gravemente el
efecto de la insulina sobre el transporte de
glucosa GLUT 4 y translocacin en citos adipo- y
los msculos esquelticos [38]. Este efecto estaba
relacionado con una disminucin en el IRS-1
fosforilacin de la tirosina y la activacin de PI-3quinasa. Hemos encontrado que el cido okadaico
de manera notable aumenta la fosforilacin de la
serina de IRS-1 y que hiperfosforilada IRS-1 es un
sustrato pobre para el IR [37]. El mismo proceso
se produjo en las clulas tratadas con PDGF [29].
Ms recientemente, los datos sugieren que los
agentes tales como necrosis tumoral (TNF), cidos
grasos libres (FFA) [35], el estrs celular [11] y la
hiperinsulinemia [33], lo que puede inducir
resistencia a la insulina, activar quinasas serina /
onine thre- que fosforilar IRS-1 e inhiben su

funcin. Por lo tanto, la fosforilacin de la


serina de IRS-1, que es el objetivo de esta
revisin
representa
una
nueva
y
posiblemente
unificador
relacin
mecanicista entre todos los factores que
intervienen en la resistencia a la insulina.

Serina fosforilacin de IRS-1


INDUCIDA
POR
TNF
Y
RESISTENCIA A LA INSULINA
La citoquina proinflamatoria TNF se ha
implicado como un vnculo entre la obesidad
y la resistencia a la insulina, aunque

JF Tanti et al.

su papel en los seres humanos es todava controvertida.


TNF se ha demostrado que interfiere con los primeros
pasos de la sealizacin de insulina y este es el principal
mecanismo de resistencia a la insulina inducida por TNF
[15]. De hecho, el tratamiento de clulas con TNF reIRS-1 fosforilacin de la tirosina inducida por insulina
producido y dependiendo del receptor tipos de clulas a
la insulina inducida por la activacin por la insulina.
neutralizacin de TNF en genticamente obesosfa / fa
ratas restaura nivel normal de activacin del receptor de
la insulina y del IRS-1 fosforilacin de la tirosina en el
msculo y el tejido adiposo [15]. Varios datos han
demostrado que el TNF inhibe IRS-1 fosforilacin de la
tirosina al promover su fosforilacin de serina [15]. El
rylation serina fosfo- de IRS-1 puede inducir su cambio
conformacional que disminuye su interaccin con el IR y
puede hacer

Figura 1: va de sealizacin de la insulina (que se reproduce desde Le


Marchand- Brustel et al .Biochem Soc Trans 2003. 31: 1152-1156).

Ana. Endocrinol.

La insulina interacta con el subunidad de su receptor, que


conduce a un aumento en la autofosforilacin y la actividad de
la tirosina quinasa de la -subunidades. Las protenas de
ensamblaje en situacin especialmente difcil y el IRS-1
interactan con el Tyr960 en el dominio yuxtamembrana del
receptor, mientras que interacta con APS Tyr1158/1162 en el
dominio cataltico. esas interaccionespermitir que la
fosforilacin de la tirosina de estas protenas que a su vez se
unen y activan varias protenas de sealizacin. El
reclutamiento del complejo Grb2-SOS para Shc tirosina
fosforilada activa ERK CASCADE que est implicada en el
crecimiento y la regulacin de la expresin gnica de clulas.
Asociacin entre PI3K y IRS-1 aumenta la cantidad de
fosfatidilinositol 3 fosfato que activa PDK1 y sus res eficaces,
la Ser / Thr quinasas PKB y PKCzeta atpico. Estas quinasas
estn implicadas en la estimulacin de la captacin de
glucosa. PKB tambin participa en la sntesis de glucgeno
inducida por insulina mediante la fosforilacin y inac- tivating
glucgeno sintasa quinasa-3. La interaccin entre APS rosine
fosforilada TY- y el complejo / Cbl CAP permite la fosforilacin
de la tirosina de Cbl por el receptor de la insulina. mento
fosforilacin de Cbl media el transporte de glucosa por una va
independiente de PI3K y dependiente de la activacin de la
pequea GTPasa TC10.

Figura 2: TNF inducida por el IRS-1 fosforilacin de la serina


inhibe la unin del IR-IRS-1 interaction.Insulin a la IR aumenta la
fosforilacin mento de Tyr960 (pY960) Que permite las
interacciones del dominio PTB de IRS-1 con IR y el dominio PH
con la membrana. Una vez acoplado a la IR, el IRS-1 es tirosina
fosforilada en varias cuotas residentes y se une protenas
implicadas en el efecto metablico de la insulina de
sealizacin. En los estados resistentes a la insulina, el
aumento de TNF induce la activacin de JNK que a su vez
fosforila Ser307 en IRS-1. Estafosforilacin induce un cambio
conformacional en el PTB DO- principal del IRS-1 que evita su
interaccin con el Tyr960 en el IR y abroga el IRS-1 fosforilacin
de la tirosina.

IRS-1 un sustrato pobre para el IR [22]. Tambin


se ha propuesto que una vez fosforilados en
residuos de serina, IRS-1 se une molculas de
sealizacin desconocidas que dificultan su
interaccin con el IR o inhiben la tirosina quinasa
IR. Recientemente, el mapeo de fosfopptidos, el
anlisis mutacional y anticuerpos fosfoespecficos
condujeron al descubrimiento de que TNF inducida
por la fosforilacin de IRS-1 en Serine307 que se
encuentra en el extremo del dominio PTB de IRS1, un dominio implicado en la unin de IRS- 1 a la
IR [1]. Blancoet al. demostr que la fosforilacin del
IRS-1 en Ser307 reduce notablemente la
interaccin entre IRS-1 y el receptor de la insulina
y que la mutacin de Ser307 a alanina deteriorado
el efecto inhibidor del TNF en la insulina inducida
IRS-1 tirosina fosforilacin [1]. Se propuso que
esta
fosforilacin
induce
un
cambio
conformacional en el dominio PTB de IRS-1, que
reduce su afinidad por el receptor de la
insulina(Fig. 1) [2]. Por lo tanto, TNF conduce a
la acumulacin progresiva de las molculas de
IRS-1 que son fosforilados en Ser307 y que
pareja menos zos cientemente al receptor de
insulina.
Entre las quinasas de serina / treonina activadas
por TNF, quinasa c-Jun NH2-terminal (JNK) ha
estado implicado en esta fosforilacin (fig. 2 y 3)
[1]. Por lo tanto, era tentador especular que
esta quinasa juega un papel en la regulacin
del metabolismo de la glucosa. Estudiando el
fenotipo de los ratones deficientes JNK1

apreciarse esta cuestin. In- terestingly, la fosforilacin


de Ser307 se incrementa en ratones de tipo salvaje
puestos en dieta alta en grasa, pero no en ratones
knockout JNK1. Por otra parte, los ratones tienen una
adiposidad disminucin, una resistencia a la dieta alta
en grasas, una mejora de la sensibilidad y la capacidad
de la insulina ling un receptor de la insulina mejorada
sealizacin. Adems, genticamente obesos (ob / ob)
los ratones

Figura 3: Los estmulos y quinasas implicadas en la


fosforilacin de Ser307 612, 632 en IRS-1-1.IRS contiene
varios restos de serina que puede ser fosforilada. Este
diagrama esquematiza la accin de algunos ki-NASes
que han sido implicadas en la fosforilacin de la Ser
307, 612
y 632. La fosforilacin de Ser307 desacopla el
IRS-1 del IR, disminuye su fosforilacin de la
tirosina y aumenta su degradacin. La fosforilacin
de Ser612 y 632, Que estn situados cerca de los
restos de tirosina implicados en la unin de PI3K
podra reducir asociacin PI3K.

con la mutacin especfica en Jnk1 puso menos


peso que
sus relativo control (ob / ob) y los ratones que
son en parte
protegidos contra la hiperinsulinemia y la
hiperglucemia [14]. Los estudios dedb / db
ratn tratado con un inhibidor de JNK tor
revel una mejora en la tolerancia a la
glucosa [3]. Por otra parte, se observ un

aumento en el nivel basal de JNK en adipocitos de


pacientes diabticos tipo 2 en asociacin con una
reduccin de la cantidad del IRS-1 y la
fosforilacin de la tirosina [5]. Juntas, estas
evidencias son de alta JNK iluminacin como una
diana de frmaco potencial para el tratamiento de
la obesidad o tipo 2 diabetes.In Adems de la
fosforilacin de Ser307, TNF tambin induce la
fosforilacin de Ser632 mento en IRS-1 [21] . Esta
fosforilacin es sensible a la rapamicina que
indica que mTOR (objetivo mamma- Lian de la
rapamicina) est implicada en este proceso [21].
Ser632 se encuentra cerrada a los principales
sitios de unin PI 3-quinasa y su fosforilacin
podra modular la interaccin entre el IRS-1 y la PI
3-quinasa.

cidos grasos
INSULINA

RESISTENCIA

cidos grasos libres en plasma aumentado (FFA) las


concentraciones se asocian con la obesidad y la
diabetes tipo 2. De hecho, las concentraciones en
ayunas y postprandial FFA son elevados tanto en la
diabetes y en individuos en riesgo de la enfermedad.
Una relacin inversa entre la FFA en plasma en
ayunas

LA

46

la concentracin y la sensibilidad a la insulina se ha


observado en jvenes, descendiente de peso normal
de tipo 2 pacientes diabticos [24]. resistencia a la
insulina del msculo puede ser inducida por la
infusin de la emulsin de lpidos con heparina para
aumentar de forma aguda concentraciones de cidos
grasos en plasma (para una revisin de la literatura,
vase [27]. Finalmente, una fuerte evidencia de un
papel de ids de labios en resistencia a la insulina
msculo tiene ha obtenido mediante estudios
utilizando espectroscopa de RMN que muestra una
fuerte relacin entre la acumulacin del contenido
de triglicridos intramiocelulares y resistencia a la
insulina [18, 25, 26].Hace varios aos, Randle et
al. especularon que los cidos grasos libres
compiten con la glucosa para la oxidacin de
sustratos y que el aumento de la oxidacin de
grasas hace que la resistencia a la insulina
asociado con la obesidad. Propusieron que el
aumento de los niveles de FFA conducen a
elevados mitocondriales acetil-CoA / CoA y
NADH / NAD + proporciones que, a su vez,
inhiben
la
actividad
de
la
piruvato
deshidrogenasa y conducen a un aumento en
el nivel de citrato que inhibe la actividad de la
fosfofructoquinasa. Este proceso induce un
aumento en la concentracin 6-fosfato de
glucosa, que inhibe la hexoquinasa y reduce la
actividad de transporte / fosforilacin de la
glucosa [27].
Estudios recientes de Shulman et al.
desafiado la hiptesis de Randle convencional
[30, 35]. Por una elegante serie de estudios
utilizando espectroscopia de RMN, que
demostraron que una elevacin de cidos
grasos
en
plasma
ciones
resultados
concentraciones en una disminucin ms que
el esperado aumento en la concentracin de
glucosa 6-fosfato
concentracin en el msculo lo que sugiere que el
defecto inicial inducida por FFA parece ser una
alteracin de la glucosa en el transporte / la
fosforilacin en respuesta a la insulina [30, 35].
En otros estudios que demuestran que la tasa de
control-ling - paso para el cido graso - resistencia
a la insulina inducida en los seres humanos era el
transporte de glucosa en lugar de glucosa en la
fosforilacin [6, 7]. Propusieron que este defecto
se debi a cidos grasos - inducida por
alteraciones en la insulina corriente arriba
eventos de sealizacin. Ellos encontraron que la
elevacin de las concentraciones de cidos grasos
en plasma aboli inducida por insulina IRS-1
fosforilacin de la tirosina y la activacin de PI-3
quinasa [7]. Basndose en estos datos, Shulman y
colegas propusieron que los cidos grasos causan
resistencia a la insulina a travs de la inhibicin

de IRS-1 de sealizacin. Ellos demostraron


que la disminucin inducida por la insulina
IRS-1 pro- fosforilacin de la tirosina
revocada por cidos grasos libres estaba
vinculada a un aumento en la actividad de
PKC- [10]. la actividad de PKC- se
incrementa por diacylgycerol producido por
el metabolismo del msculo de cadena
larga acil CoA. La activacin de la PKCinduces la fosforilacin Ser307 de la IRS1
que podra explicar la disminucin de
producido el IRS-1 tirosina fosforilacin de
la insulina en ejercicio [40]. Curiosamente,
la alimentacin rica en grasas tambin
aumenta tanto de cadena larga acil CoA
msculos de contenido, la actividad de
PKC- y la fosforilacin Ser307. Inhibidor
kappa B quinasa- (IKK-) que se activa
por PKC- podran estar involucrados en la
fosforilacin de IRS-1 en respuesta a las
altas concentraciones de FFA(Figura 1). De
hecho, el IRS-1 es un sustrato in vitro
directa de IKK- [8], y un alto

dosis de salicilato, que mejora la tolerancia a la glucosa e


inhibe la IKK-, impidi msculo resistencia a la insulina y la
disminucin de IRS-1 fosforilacin de la tirosina inducida por
infusin de lpidos [17]. Por otra parte, la infusin de lpidos
no logr alterar la sealizacin de insulina en el msculo
esqueltico de ratones knockout heterocigticas IKK-, que
tambin estn protegidos contra la dieta alta en grasas
resistencia a la insulina inducida por [17]. El efecto
beneficioso del salicilato para el tratamiento de la
resistencia a la insulina se confirm mediante el estudio del
efecto de altas dosis de aspirina en pacientes diabticos
tipo 2. Un ensayo de 2 semanas de tratamiento con aspirina
a dosis altas disminuye la produccin de glucosa heptica,
glucemia en ayunas, cidos grasos y triglicridos y un
aumento de la utilizacin de glucosa perifrica. El
tratamiento con aspirina tambin mejor la hiperglucemia
postprandial y reduce tanto en ayunas y de cidos grasos
en plasma postprandial concentraciones [16] .Taken juntos
estas observaciones indican que los metabolitos de cidos
grasos intracelulares activa IKK- que a su vez fosforila IRS1 en Ser307. Por lo tanto IKK- aparece como otro
candidato a desempear un papel clave en la fosforilacin
de IRS-1 y en la regulacin de la sensibilidad a la insulina.

Inducida por la insulina IRS-1


fosforilacin: un mecanismo de auto
desensibilizacin
Adems de la fosforilacin de tirosina, IRS-1 tambin se
fosforila en residuos de serina despus de la
estimulacin de insulina. Estas fosforilaciones serina

podran positivamente o negativamente regular la


sealizacin de la insulina. De hecho, se demostr
que despus de la estimulacin de insulina IRS-1
se fosforila en residuos de serina dentro de la PTB
hacer-principal por PKB / Akt una serina / treonina
quinasa que se activa aguas abajo de PI 3quinasa. Esta fosforilacin protege IRS-1 de la
accin de fosfatasas de tirosina y mantiene IRS-1
en una forma activa fosforilada [23]. Por el
contrario la fosforilacin de serina / treonina
deIRS-1 por otras quinasas y en otros sitios
sirve como un negativo - mecanismo de control
de
retroalimentacin
que
disminuye
la
fosforilacin de tirosina del IRS-1 despus de la
estimulacin de insulina prolongada. Serina /
treonina quinasas aguas abajo de PI 3-quinasa
parece estar implicado en este bucle de
realimentacin de inhibidor ya que los
inhibidores de la va de la PI 3-quinasa impiden
la baja regulacin de la accin de la insulina
[41]. Recientemente, nosotros y otros hemos
demostrado que la estimulacin de la insulina
aument la fosforilacin de Ser307, 612 y 632
de IRS-1 [12, 31] (Figura 3). la fosforilacin de
Ser307
en
respuesta
a
la
insulina
predominantemente involucradas objetivo la
rapamicina en mamferos (mTOR) va de
sealizacin en los adipocitos, msculos [12] y
los hepatocitos [9], a pesar de JNK tambin
podran estar involucrados [19]. estrs
hiperosmtico, que tambin induce la insulina
resisten- cia, aumenta la fosforilacin de IRS-1
en Ser307 por una va dependiente de mTOR
[11, 13]. Varios

resultados favorecen un papel de la va de mTOR


y la fosforilacin de la Ser307 en un mecanismo
de retroalimentacin utilizado por la insulina para
terminar su accin posiblemente por bidores iting
la interaccin entre el IR y el IRS-1. De hecho,
encontramos que la inhibicin de esta va impidi
la rpida desactivacin de PI 3-quinasa en el
msculo cuando la estimulacin de insulina se
mantiene [12]. En los adipocitos 3T3-L1 y en
lneas celulares de hepatoma, la inhibicin de
mTOR impedido la degradacin inducida por la
insulina de IRS-1 [9, 36] que parece estar ligada a
la fosforilacin de Ser307 desde IRS-1 con el
punto de mutacin de la Ser307 son ms
resistente a la degradacin despus de la
exposicin a largo plazo a la insulina [9].
La Ser612 y Ser632 se encuentran cerca de la
tirosina idues resinas que son los principales sitios
de fosforilacin implicados en la unin de la PI 3quinasa y la insulina necesarias para la captacin
de glucosa estimulada. El papel de la la
fosforilacin de estos dos residuos de serina no
est firmemente establecida pero varios estudios
sugieren que podra modular la interaccin entre
IRS-1 y PI 3-quinasa y / o su activacin y, adems
de la tirosina de cerca situado residuos poda
sintonizar con precisin la PI 3-quinasa activacin
[20, 28]. ERK y / o de sealizacin mTOR en
respuesta a la insulina median la fosforilacin de
estos sitios [12]. Curiosamente, se inform
recientemente de que el nivel basal de IRS-1
fosforilacin en Ser636 (correspondiente a Ser632
en roedores) era anormalmente alta en la cultura
primaria de las clulas del msculo esqueltico
obtenidos de tipo 2 pacientes diabticos. Al
mismo tiempo, la actividad basal de ERK se
increment y se alter inducida por insulina IRS-1
tirosina fosfatasa fosforilacin. Por otra parte, la
inhibicin de ERK normaliza el nivel de IRS-1
fosforilacin Ser636 [4]. Tambin hay que sealar
que un aumento del nivel basal de ERK se inform
en los adipocitos de tipo 2 pacientes diabticos
[5]. Aunque queda por determinar si malisation
nor- de la actividad de ERK invierte el defecto en
la accin de la insulina, estos resultados a favor
de un papel de ERK en la disminucin de la
sensibilidad a la insulina en el tipo 2 estudios
patients.Recent
diabticos
proporcionan
evidencias de que PKCzeta que se activa por la
insulina tambin media la fosforilacin de IRS-1.
Esto conduce a la disociacin entre IRS-1 y el
receptor de insulina y disminuye IRS-1
fosforilacin de la tirosina. Sin embargo, los sitios
fosforilados por PKCzeta an no se identifican
[41].

CONCLUSIN
fosforilacin de la serina de IRS-1 regula su funcin en varias
formas tales como la interaccin con el receptor de la insulina
y la PI 3-quinasa, la localizacin y la degradacin. Muchos
sitios han sido identificados y (ERK, JNK, IKK-, PKCzeta y
mTOR) estn implicados diferentes quinasas. Serina
fosforilacin de IRS-1 es mecanismo de retroalimentacin
negativa clave utilizada por la insulina en condiciones
fisiolgicas a

poner fin a su accin. En el estado de


resistencia a la insulina debido a la
hiperinsulinemia crnica podra ocurrir
seal aberrante la abajo-regulacin. Por
otra parte, los datos emergentes
sugieren
que
los
factores
"diabetognicos", tales como cidos
grasos libres, TNFa y estrs celular se
aprovechan de este mecanismo para
inhibir la funcin de IRS-1. Los futuros
avances en la comprensin de los
mecanismos moleculares implicados en
la resistencia a la insulina son propensos
a identificar quinasas "key-reguladores"
y para determinar qu sitios de
fosforilacin de la serina en el IRS-1
desempean un papel importante en la
inhibicin de la funcin de IRS-1. El
objetivo final de estos estudios es definir
nueva diana para el tratamiento de
diabetes. Esto debera ayudar para el
descubrimiento de nuevos agentes
teraputicos para la diabetes tipo 2 que
inhiben selectivamente la actividad de
las enzimas relevantes.
EXPRESIONES DE GRATITUD:
Este trabajo fue apoyado por becas del INSERM
(Francia), la Universidad de Niza, la Fundacin
Bettencourt-Schueller, la francesa la Asociacin
para la Investigacin del Cncer contre le (Grant
7449) y ALFEDIAM (Asociacin Francesa para el
Estudio
de la
Diabetes
y
enfermedades
metablicas)

ABREVIATURAS

IRS: sustrato del receptor de insulina; PI 3-quinasa:


nositol phosphatidyli- 3-quinasa; factor de necrosis
tumoral;: TNF FFA: Los cidos grasos libres; IR:
receptor de insulina; PTB: fosfotirosina vinculante;
mTOR: Objetivo la rapamicina en mamferos; IKK:
inhibidor de la kappa B quinasa; PKB: protena quinasa
47
B; PKC: proprotena quinasa C.

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