Anda di halaman 1dari 16

Strategi Saat Ini dan Masa Depan

Pengobatan Sistemik Psoriasis

Philip M. Laws dan Helen S. Young


Drugs, 2012; 72 (14): 1867-1880

Oleh :
Mirza Zaka Pratama

0810713023

Syarah N. Dinnarwika

0910714055

LABORATORIUM ILMU KESEHATAN KULIT DAN KELAMIN


FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS BRAWIJAYA
RSUD Dr ISKAK TULUNGAGUNG
2013

Strategi Saat Ini dan Masa Depan


Pengobobatan Sistemik Psoriasis
Abstrak
Psoriasis merupakan suatu penyakit inflamasi kronis pada kulit yang
secara signifikan dapat mempengaruhi kualitas hidup seseorang. Beberapa jenis
terapi sistemik telah banyak digunakan dalam manajemen psoriasis. Terapi
teersebut mempunyai efek imunosupresif dan atau antiproliferasi pada kulit dan
sistem imun. pemahaman mengenai patogenesis psoriasis telah berkembang
dalam dua dekade terakhir ini dimana pemahaman mengenai pengetahuan
genetik, seluler, dan komponen imunologis dari penyakit ini telah membuka suatu
terapi potensial dalam pengobatan psoriasis, meliputi pengembangan dari agen
biologis.
Agen biologis menawarkan suatu kesempatan untik untuk menghambat
atau mengeblok komponen kunci spesifik dalam patogenesis psoriasis.
Pengenalan dari inhibitor tumor necrosis factor (TNF)- dan interleukin (IL)-12/23 telah menunjukkan respon klinik yang baik pada pasien dengan psoriasis
berat dan telah mengakibatkan munculnya pengembangan terapi psoriasis
menggunakan modulator sitokin yang saat ini sedang dalam penelitian.
Saat ini, penelitian mengenai biologi dari keratinosit dan fungsi sel imun,
khususnya sinyal intraseluler juga mendapatkan tambahan kesempatan dalam
pengembangan molekul kecil yang dibuktikan efektif dalam pengkontrolan
penyakit. Jurnal ini mereview mengenai pengobatan sistemik baik yang sedang
dijalankan maupun yang akan datang dalam manajemen dari psoriasis.

Pendahuluan
Psoriasis merupakan suatu penyakit inflamasi kronis dari kulit yang
menyerang 2-3% populasi di Inggris. Psoriasis kronis dengan plak (psoriasis
vulgaris) dapat saja muncul pada saat usia sebelum 40 tahun (psoriasis tipe I)
atau setelah usia 40 tahun (psoriasis tipe 2), yang merupakan 75% bentuk dari
psoriasis dari seluruh pasien.
Beberapa presentasi fenotipik dari psoriasis telah dideskripsikan dengan
baik, meliputi plak, eritroderma, pustula, fleksura, guttata, dan psoriasis kuku.
Variasi klinis dari gambaran psoriasis ini didukung oleh suatu penelitian genetik
yang telah mengidentifikasi 20 lokus kecenderungan penyakit hingga hari ini.
Karakteristik fenotipik dan juga genotipik yang lebih jelas dari psoriasis ini akan
dapat membantu strategi pengobatan psoriasis yang lebih baik.
Beban dari psoriasis ini pada pasien adalah berkaitan dengan masalah
komorbiditas psikososial dan fisik. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa
terdapat penurunan dari kualitas hidup dari pasien yang menderita psoriasis
dibandingkan dengan pasien dengan diabetes mellitus, penyakit jantung, dan
kanker. Psoriasis juga ditemukan berhubungan baik dengan adanya psoriatic
arthritis (PsA) yang dapat menyerang 6-42% populasi dengan psoriasis.
Psoriasis juga ditemukan dapat meningkatkan risiko terjadinya penyakit
kardiovaskular, hipertensi, gangguan toleransi glukosa atau diabetes, obesitas,
dan hiperlipidemia.
Manajemen dari psoriasis ini sudah berkembang dengan pesat dalam
kurun waktu 20-30 tahun terakhir. Suatu perkembangan signifikan dari penelitian
terhadap psoriasis ini adalah adanya pemahaman mengenai faktor keturunan
dan patogenesis dari psoriasis serta bagaimana penyakit ini dapat diobati. Hal ini
telah mengakibatkan perkembangan dari berbagai macam terapi agen biologis
dan juga molekul kecil yang menarget jalur spesifik yang mengakibatkan
terjadinya psoriasis. Akan tetapi, ditemukan sekitar 80% pasien yang terjangkit
psoriasis memiliki psoriasis ringan hingga sedang (body surface area [BSA]
<10%, Psoriasis Area and Severity Index [PASI] <10) yang mana pasien hanya
cukup diberikan terapi topikal saja.
Terapi topikal yang tersedia saat ini juga telah direview. Terapi topikal
memberikan respon suboptima, atau ketika terapi topikal tidak dapat diberikan,
fototerapi atau terapi sistemik masih dapat dipertimbangkan. Terapi sistemik

merupakan suatu pilihan terapi bagi pasien psoriasis dimana terapi topikal atau
fototerapi tidak dapat dilakukan atau tidak efektif.
Review ini akan membahas mengenai agen sistemik yang digunakan
dalam praktek klinis dan juga agen-agen baru yang sedang dikembangkan untuk
pengobatan terhadap psoriasis.
Strategi Manajemen dan Tujuan Terapi
Keparahan dari psoriasis dapat diukur oleh beberapa macam alat untuk
menilai penampakan klinis. Alat ukur yang paling banyak digunakan saat ini
adalah PASI, yang merupakan skor dengan nilai 0-72 berdasarkan dari penilaian
terhadap eritema, indurasi, dan sisik dari plak psoriasis yang ditambahkan
dengan pengukuran BSA. Pada trial klinik, titik akhir primer yang paling sering
digunakan adalah penurunan 75% dari skor PASI baseline (PASI 75).
Penilaian psikologis terhadap psoriasis dapat diukur dengan Dermatology
Life Quality Index (DLQI), yang didesain untuk mengevaluasi hubungan dari
penyakit kulit terhadap pekerjaan, hubungan dengan orang sekitar, serta
kehidupan sosial. DLQI tersebut akan menghasilkan skor numerik dari 0 sampai
30, dan 10 merupakan suatu kondisi dimana terjadi gangguan kualitas hidup
yang berat.
Perkembangan dari terapi biologis saat ini telah menunjukkan adanya
perubahan yang berarti pada pasien dan juga ekspektasi dokter dengan melihat
kontrol dari penyakit. PASI 90 (90% penurunan dari baseline skor PASI) dan
penurunan DLQI menjadi 0 atau 1 yang dilaporkan dari trial klinik fase III yang
mana hal ini menunjukkan adanya peningkatan efikasi pengobatan psoriasis.
Terapi Saat Ini
Terapi Sistemik
Methotrexate
Methotrexate merupakan pilihan terapi yang sudah sering digunakan
dalam manajemen psoriasis. Agen ini juga menambahkan keuntungan efikasi
terhadap PsA. Pada uji trial klinik awal menunjukkan bahwa pemberian obat ini
dapat mencapai PASI 75 sebesar 60% pasien, pada studi komparasi lainnya
menunjukkan bahwa skor PASI 75 yang dicapai adalah sebesar 24-42%. Suatu
studi terbaru dari pemberian methotrexate menunjukkan PASI 75 yang dicapai
adalah sebesar 39,9% pada pemberian minggu ke-24.

Efek samping pemberian methotrexate ini meliputi mual, muntah, rasa


tidak enak pada perut, pansitopenia, hepatotoksisitas, dan fibrosis paru. Risiko
terjadinya pansitopenia merupakan hal yang paling sering disebutkan selama
terapi induksi sehingga perlu dilakukan pemeriksaan hitung darah. Menariknya,
risiko terjadinya fibrosis paru dalam pemberian methotrexate ternyata lebih
rendah risikonya pada pasien dengan psoriasis dibandingkan dengan pasien
reumatoid artritis. Methotrexate merupakan obat imunosupresan sehingga
pemberiannya perlu diperhatikan pada pasien yang memiliki riwayat kuat baik
individu

atau

keluarga

dalam

kejadian

malignansi

atau

infeksi

kronis

(tuberkulosis, hepatitis B/C). Methotrexate dikontraindikasikan pada kehamilan


dan harus dihindari saat 6 bulan sebelum konsepsi baik pada pria maupun
wanita.
Toksisitas hepar masih menjadi efek samping yang menjadi limitasi
terbesar dalam penggunaan methotrexate. Secara tradisional, biopsi liver
direkomendasikan setiap pemberian terapi 1.5 g, atau selanjutnya langsung
dilakukan

pemeriksaan

darah.

Pengenalan

terhadap

procollagen-III-

aminopeptide (PIIINP) telah memberikan hasil rekomendasi dalam pemberian


methotrexate dimana liver biopsi harus segera dilakukan apabila kadar PIIINP
meningkat secara persisten. Studi baru-baru ini menunjukkan bahwa PIIINP dan
fibroscan merupakan suatu alat yang paling informatif dalam menunjukkan
rasionalisasi

untuk

dilakukan

biopsi

liver

pada

pasien

yang

diberikan

methotrexate.
Penelitian terbaru telah menunjukkan adanya marker genetik yang dapat
memperdiksi adanya respon efek samping setelah pemberian methotrexate. Hal
ini tentu saja dapat mempermudah pemberian terapi obat di kemudian hari.
Ciclosporin
Ciclosporin merupakan inhibitor calcineurin, memberikan efek terapi yang
menguntungkan melalui inhibisi dari aktivasi sel T limfosit. Ciclosporin telah
digunakan dalam klinik selama kurang lebih 25 tahun, memberikan perbaikan
yang cepat dan dapat dipercaya pada pasien psoriasis sebanyak 80%. Suatu
studi komparatif yang baru-baru saja dilakukan menunjukkan bahwa PASI 75
diperoleh sebesar 50-70% pada pasien psoriasis.
Efek samping dari pemberian agen ini adalah paraesthesia, hipertrichosis,
hiperplasia

gingiva,

hyperuricemia,

hiperkalemia,

dan

hipomagnesemia.

Ciclosporin berkaitan dengan peningkatan terjadinya squamous cell carcinoma.


Risiko terjadnya malignansi lainnya juga telah dilaporkan dalam berbagai macam
kasus. Agen ini sebaiknya dihindari pada individu yang memiliki riwayat individu
atau keluarga yang memiliki malignansi atau infeksi kronis. Panduan terapi saat
ini merekomendasikan pemberian terapi pulsasi ciclosporin selama 12 minggu
untuk mengurangi risiko terjadinya gangguan renal jangka panjang. Meskipun
demikian, beberapa studi juga menunjukkan bahwa pemberian jangka panjang
masih dapat ditoleransi. Beberapa studi yang mempelajari tentang ciclosporin
topikal menunjukkan adanya penurunan efikasi, yang dimungkinkan karena
adanya penurunan absorpsi.
Retinoid
Retinoid merupakan suatu senyawa hidrofilik dan dapat bermigrasi untuk
berikatan dengan reseptor intraseluler. Setelah berikatan dengan reseptor
retinoid (RXR, RAR), molekul ini bermigrasi menuju nukleus dan meregulasi
transkripsi gen, memodifikasi proliferasi epidermal, dan diferensiasi.
Vitamin A derivat yang baru, etretinate, yang telah memiliki efek terhadap
psoriasis telah digunakan sejak tahun 1978. Etretinate, yang merupakan
generasi kedua retinoid, memiliki periode systemic washout yang lama (>2
tahun). Acitretin merupakan retinoid lain yang lebih baik dibandingkan dengan
etretinate dan saat ini memiliki efikasi yang menyerupai methotrexate dan
ciclosporin

dengan

skor

PASI

75

sebesar

25%.

Beberapa

penelitian

mengindikasikan acitretin memiliki efikasi terhadap varian psoriasis eritroderma


dan pustulosa. Selain itu, acitretin bukan merupakan agen imunosupresif
sehingga dapat digunakan pada pasien yang memiliki riwayat malignansi
maupun infeksi kronis.
Efek samping yang paling sering ditemui dari acitretin meliputi mulut dan
kulit yang kering, dislipidemia, perubahan fungsi liver, myalgia,

alopecia

(reversibel), dan berkeringat. Agen ini merupakan agen teratogenik dan karena
periode

pembuangannya

yang

lama

hingga

tahun,

agen

ini

tidak

direkomendasikan pada wanita premenopause. Pengobatan dalam jangka lama


dapat meningkatkan risiko terjadinya abnormalitas muskuloskeletal dan evaluasi
radiologik direkomendasikan pada individu yang memunculkan gejala.

Efikasi klinik dari acitretin akan meningkat melalui terapi kombinasi


dengan fototerapi dengan tambahan keuntungan penurunan dosis ultraviolet.
Retinoid dibuktikan tidak efektif dalam mengobati PsA.
Liarozole, merupakan suatu retinoic acid metabolism blocking agent
(RAMBA) mirip imidazole, telah sebelumnya diteliti untuk terapi psoriasis. Suatu
uji trial klinik fase II menunjukkan adanya penurunan PASI secara signifikan dari
17,4 menjadi 13,8 pada pemberian liarzole 50 mg, dari 17,5 menjadi 13,8 pada
dosis 75 mg, dari 15,8 menjadi 8,8 pada dosis 150 mg dan 15,9 menjadi 15,4
pada plasebo. Uji trial fase III masih belum dilakukan. Sebagai tambahannya,
liarozole

dilaporkan

memiliki

efektivitas

yang

tinggi

dalam

manajemen

palmoplantar pustulosis pada suatu trial klinik kecil yang melibatkan 12 pasien.
Fumaric Acid Esters (Fumaderm)
Fumaric acid esters (FAE) telah ditemukan sebagai pilihan terapi di Eropa
Tengah pada lebih dari 40 tahun dan telah digunakan sejak tahun 1995 di
Jerman. FAE diyakini dapat menghambat nuclear factor kappa-light-chainenhancer of activated B cells (NFB) dan secara konsekuen juga dapat
menginduksi apoptosis dari sel T.
Respon klinik dari pemberian agen ini adalah 50-70% pasien telah
tercapai PASI 75 pada minggu ke-16 dibandingkan dengan ciclosporin dan
methotrexate. Efek samping yang banyak ditemukan adalah mual muntah, nyeri
perut, diare, tes fungsi liver yang abnormal, dan limfopenia. Hingga saat ini tidak
didapatkan laporan dalam peningkatan risiko malignansi atau infeksi pada
pemberian

fumaderm.

Meskipun

demikian,

kewaspadaan

tetap

harus

ditingkatkan pada individu yang memiliki riwayat individu maupun keluarga dalam
mengalami malignansi dan infeksi kronis.
Terapi Biologis
Antagonis Tumor Necrosis Factor (TNF)-
Grup terbesar dari terapi biologis yang saat ini sedang dikembangkan
untuk terapi psoriasis adalah penghambatan terhadap TNF (etanercept,
infliximab, dan adalimumab). TNF merupakan sitokin inflamasi kunci yang
berperan dalam patogenesis psoriasis. Penghasil utama dari TNF meliputi sel T
dan keratinosit. TNF dipecah dari prekursor transmembran, yang terikat pada

reseptor TNF. Penghambatan jalur ini akan mengakibatkan inhibisi dari kaskade
inflamasi dan menunjukkan perbaikan klinis.
Efek samping dari antagonis TNF ini meliputi reaksi pada tempat injeksi,
drug induce lupus, palmoplantar pustulosis, dan tes fungsi liver yang abnormal.
Terjadinya peningkatan risiko kecil terhadap infeksi kulit dan respirasi dan juga
kanker kulit non-malanoma juga didapatkan dalam beberapa laporan kasus.
Pasien dengan riwayat individu atau keluarga dengan gangguan demyelinating
atau gagal jantung (NYHA kelas III atau kelas IV) sebaiknya tidak diberikan
antagonis TNF. TNF merupakan agen imunosupresan sehingga sebaiknya
dihindari pada individu dengan riwayat keluarga atau individu yang kuat terhadap
riwayat malignansi atau infeksi kronis (tuberkulosis, hepatitis B/C).
Etanercept
Merupakan rekombinan reseptor TNF (p75) yang bergabung dengan
bagian Fc dari imunoglobulin (Ig)G1, etanercept berikatan baik pada TNF yang
soluble maupun yang masih terikat di memban. Agen ini efektif dalam
pengobatan psoriasis dan PsA. Suatu uji klinik fase III yang menggunakan dua
kelompok yaitu, pemberian 25 mg setiap dua kali seminggu dan 50 mg yang
diberikan dua kali seminggu menunjukkan PASI 75 sebesar 34% dan 48% pada
minggu ke-12. Dua uji trial klinik fase III yang membandingkan etanercept dosis
tinggi (50 mg dua kali seminggu) dengan ustekinumab dan briakinumab
menunjukkan PASI 75 sebesar 56,8% dan 39,6% pada minggu ke-12.
Etanercept juga baru-baru ini disetujui untuk digunakan pada anak usia 6
tahun dan lebih tua di Eropa berdasarkan trial klinik terhadap 211 pasien (usia 417 tahun). Pemberian etanercept (0,8 mg/kg) menunjukkan PASI 75 sebesar
57% sedangkan plasebo sebesar 11% pada minggu ke-12.
Infliximab
Infliximab merupak antibodi chimera dari gabungan mencit dan manusia
yang berikatan dengan TNF yang terlarut dan juga transmembran. Agen ini
efektif dalam mengobati pasien psoriasis dan PsA. Sebuah trial klnik fase III dari
infliximab 5 mg/kg yang diberikan pada minggu ke-0, 2, 6, dan minggu ke-8 untuk
terapi maintenance menunjukkan PASI 75 sebesar 82% pasien pada minggu ke24. Hal ini juga didukung oleh studi komparasi yang membandingkan antara
methrotrexate dan infliximab yang menunjukkan bahwa pasien yang diobati

dengan infliximab menunjukkan PASI 78% dibandingkan dengan methotrexate


yang hanya 42%.
Adalimumab
Adalimumab merupakan antibodi monoklonal yang terbuat asli dari
manusia yang terikat pada TNF yang terlarut dan yang terikat pada membran.
Agen ini efektif untuk mengobati psoriasis dan PsA. Suatu uji trial klinik fase III
menunjukkan PASI 75 sebesar 71% setelah pemberian 16 minggu adalimumab.
Hasil respon PASI 75 yang serupa (79,6%) juga didapatkan pada penelitian
komparasi yang membandingkan adalimumab, methotrexate dan plasebo pada
minggu ke-16. Pengobatan yang kontinyu direkomendasikan karena efikasinya
yang hilang apabila terapi yang diberikan intermiten.
Alefacept
Alafacept merupakan agen yang terlisensi untuk pengobatan plak kronis
psoriasis di US. Mode aksi dari alafacept ini melalui mediasi proses ganda
deplesi selektif dari efektor memori (CD45RO+) limfosit T dan dengan inhibisi
aktivasi dari sel CD4 dan CD8. Efek tersebut diperoleh melalui interaksi terhadap
lymphocyte function associated antigen (LFA)-3 dan cluster of differentiation
(CD)-2. Pada uji klinik fase III, alafacept dosis 15 mg/kg yang diberikan sekali
seminggu menunjukkan PASI 75 sebesar 21% pada pasien saat minggu ke-14.
Efek samping yang umum ditemukan meliputi reaksi pada tempat injeksi
dan demam. Alafacept merupakan agen imunosupresif sehingga tidak diberikan
pada individu dengan riwayat individu atau keluarga yang memiliki malignansi
atau infeksi kronis (tuberkulosis, hepatitis B/C).
Ustekinumab
Ustekinumab merupakan antibodi monoklonal terhadap p40, yang
merupakan subunit dari interleukin (IL)-12 dan -23. Diferensiasi sel T menjadi sel
Th1 dipengaruhi oleh sitokin IL-12. Sel T naif dapat juga distimulasi menjadi sel
Th17 atas keberadaan dari sitokin IL-23. Keseimbangan antara aktivasi dari
sistem ini berimplikasi dalam patogenesis psoriasis sehingga IL-12/-23 bermain
penting dalam perkembangan penyakit psoriasis.
Suatu uji trial klinik fase III untuk ustekinumab menunjukkan bahwa
sebanyak 66,7-67,4% dan 66,4-75,7% partisipan mendapatkan PASI 75 setelah

pemberian 12 minggu ustekinumab sebesar 45 mg dan 90 mg yang diberikan


pada minggu ke-0 dan ke-4. Hasil ini juga didukung oleh penelitian komparasi
yang membandingkan antara ustekinumab dan etanercept yang menunjukkan
hasil PASI 75 sebesar 67,5% dan 73% pada pasien yang diberikan ustekinumab
45 mg dan 90 mg pada minggu ke-0 dan ke-4. Pemberian etanercept dosis tinggi
(50 mg dua kali seminggu) memberikan PASI 75 sebesar 56,8%. Perbaikan klinis
juga diobservasi hingga minggu ke-24 setelah pemberian terapi.
Efek samping pemberian ustekinumab meliputi reaksi injeksi, sakit
kepala, dan artralgia. Kewaspadaan pemberian agen ini perlu diperhatikan pada
pasien yang memiliki riwayat individu maupun keluarga dalam malignansi atau
infeksi kronis. Ustekinumab tidak memiliki efek samping penyakit demyelinating
dan dapat merupakan pilihan yang lebih aman dibandingkan dengan inhibitor
TNF pada beberapa individu. Meskipun demikian, masih belum didapatkan
bukti yang pasti dalam peningkatan risiko penyakit kardiovaskuler. Uji trial klinik
dari briakinumab yang juga merupakan inhibitor IL-12/-23 menunjukkan adanya
peningkatan risiko kejadian efek samping kardiovaskuler mayor sehingga obat
tersebut sudah tidak lagi diberikan.
Terapi Kombinasi
Pemberian terapi imunomodulasi kedua mungkin saja dibutuhkan pada
penyakit yang resisten atau PsA yang kambuh-kambuhan. Meskipun demikian,
bukti terapi ganda untuk psoriasis sendiri masih belum banyak ditemukan. Dua
studi telah menunjukkan adanya tolerabilitas yang baik dari methotrexate dan
ciclosporin pada uji kohort dengan sampel kecil (n<20) hingga periode 4 tahun.
Studi lain menunjukkan bahwa adanya tolerabilitas dan efikasi yang baik bagi
terapi kombinasi dengan methotrexate dan acitretin. Studi observasional juga
mengindikasikan adanya tolerabilitas jangka pendek yang lebih baik dari
kombinasi agen biologis dengan terapi sistemik tradisional.
Meskipun demikian, studi tersebut masih terbatas pada sampel kohort
yang kecil dan memiliki periode yang relatif singkat. Imunosupresi dengan terapi
ganda dapat meningkatkan risiko efek samping dan perlu diturunkan ambang
batasnya untuk penelitian terhadap tanda dan gejala yang mungkin muncul
terhadap terjadinya infeksi dan malignansi. Pilihan untuk terapi kombinasi lebih
diutamakn pada pasien yang memiliki komorbid dan juga pengalaman dari

dokter. Daa biologis dapat menyediakan informasi tambahan mengenai risiko


dan keuntungan dari terapi kombinasi.
Pengobatan Psoriasis di Masa Depan
Kesempatan untuk mengembangkan obat baru untuk pengobatan
psoriasis telah terbuka lebar mengingat telah dipahaminya pengetahuan
mengenai imunopatologi dari psoriasis. Oleh karena itu, trial klinik yang saat ini
sedang berlangsung memfokuskan untuk menguji agen-agen baru untuk
pengobatan psoriasis. Pembahasan di bawah ini akan menjelaskan mengenai
agen baru yang sedang diteliti untuk menjadi obat psoriasis.
Terapi Biologis
Penghambat TNF
Penghambat TNF merupakan target yang paling awal ditemukan
sebagai pengobatan terhadap psoriasis, dengan tiga agen yang merupakan agen
rutin yang sering digunakan dalam klinik (etanercept, adalimumab, dan
infliximab). Modifikasi dari molekul aktif agen tersebut dapat memberikan
kesempatan untuk memanipulasi aktivitas farmakokinetik dan secara potensial
dapat meningkatkan efikasi, memperlama aksi terapi, dan meningkatkan
keamanan. Certolizumab-pegol dan CEP-37247 (ART-621) merupakan dua
contoh obat yang digunakan dalam berbagai macam trial klinik.
Certolizumab-pegol merupakan suatu bagian fragmen pengikat antigen
(Fab) dari TNF manusia. Pada sebuah studi trial klinik fase II dari pengobatan
certolizumab 200 mg (loading 400 mg) yang diberikan secara injeksi subkutan
setiap 2 minggu atau 400 mg setiap 2 minggu memberikan hasil PASI 90 pada
39,0% dan 46,6% pada minggu ke-12.
CEP-37247
molekulnya

yang

(ART521)
kecil

merupakan

diprediksi

antibodi

mempunyai

domain

profil

lebih

yang

karena

tinggi

dari

imunogenisitas dan distribusi jaringannya. Saat ini obat ini sedang dilakukan
pengujian trial klinik fase II.
Golimumab merupakan antibodi monoklonal lainnya yang digunakan
dalam menghambat TNF yang telah digunakan dalam pengobatan PsA. Pada
suatu trial fase III, 292 pasien yang mendapatkan golimumab selama periode 14
minggu, didapatkan PASI 75 sebanyak 40% dan 58% dalam pemberian terapi 50
mg dan 100 mg dibandingkan plasebo yang hanya 2,5%. Meskipun demikian,

masih belum ada trial klinik dari golimumab yang digunakan dalam terapi plak
kronis psoriasis sendiri.
Diferensiasi dan Fungsi Sel Th17
Peran utama dari sel Th17 dalam patogenesis psoriasis telah digunakan
sebagai desain obat untuk mengobati psoriasis. Briakinumab (ABT-874)
merupakan antibodi monoklonal p40 yang diketahui menghambat IL-12 dan IL-23
dengan mekanisme yang sama dengan ustekinumab. Empat trial klinik fase III
menunjukkan efikasi dari briakinumab tersebut dimana PASI 75 telah diperoleh
pada 80,6-81,8% pasien. Selama uji klinik fase III tersebut dimana briakinumab
dibandingkan dengan plasebo menunjukkan bahwa adanya major adverse
cardiovascular events (MACE) didapatkan pada 5 dari 981 orang yang diobati
dengan briakinumab dan 0 dari 484 pasien yang diterapi dengan plasebo. Oleh
karena itu, aplikasi pemberian briakinumab saat ini telah dicabut.
Efikasi

dari

penghambatan

IL-23

telah

menunjukkan

adanya

perkembangan lebih lanjut dari pemahaman kita terhadap patogenesis dan


pengobatan psoriasis. IL-23 merupakan suatu molekul heterodimer yang terdiri
dari subunit p40 dan p19. Subunit p19 menyediakan suatu mekanisme teoritis
bahwa IL-23 dapat dihambat secara selektif tanpa menghambat secara signifikan
profil sel Th1. Terdapat dua agen antibodi monoklonal yang menarget p19 yang
saat ini sedang menjalani uji trial klinik fase II, yaitu SCH 900222 dan
CNTO1959.
Sel Th17 telah ditunjukkan dapat menginduksi terjadinya inflamasi pada
dermis dan acanthosis. Pernyataan ini menimbulkan suatu hubungan dari respon
imun adaptif dengan disfungsi dari epitel. Sel Th17 yang teraktivasi akan
mensekresikan IL-17A, IL-17F, dan IL-22. Sitokin tersebut berpengaruh terhadap
aktivasi dari keratinosit dan sekresi dari peptida antimikroba dan juga dapat
mempertahankan plak psoriasis. Efikasi inhibitor terhadap sitokin IL-12/-23 telah
menjadi target yang sedang diteliti untuk menghambat aktivasi dan komponen
dari jalur sel Th17. Fezakinumab (ILV-094) merupakan antibodi monoklonal yang
sedang menjalani trial klnik fase I. Antibodi yang menarget IL-17A dan
reseptornya juga masih sedang diteliti. Suatu uji klinik fase II yang baru-baru ini
dilakukan, secukinumab (AIN-457; antibodi monoklonal IL-17A) menunjukkan
PASI 75 sebesar 81-83% dibandingkan dengan plasebo yang hanya 9-10%.

Aktivasi dan Sinyal Sel T


Menarget ligan kunci yang berperan dalam aktivasi dan sinyal sel T
merupakan suatu terapi alternatif untuk memanipulasi fungsi imun dan
mengubah aktivitas penyakit pada psoriasis. Abatacept merupakan protein yang
dapat mengikat protein B7 yang terletak pada antigen presenting cell (APC).
Pengembangan fungsi dari respon imun yang adekuat merupakan adanya
proses presentasi antigen dari APC kepada major histocompatibility complex
(MHC) kepada reseptor sel T. Aktivasi yang penuh dari sel T juga berpengaruh
terhadap aktivasi sekunder yang diperantarai oleh ligan B7 yang terdapat pada
APC kepada CD28 yang terletak pada sel T. Ikatan abatacept terhadap B7 akan
menghambat proses tersebut dan mencegah aktivasi dari sel T. Abatacept saat
ini sedang menjalani uji trial klinik fase II, ditunjukkan bahwa terdapat
peningkatan dari PASI yang ditemukan pada uji trial klinik fase II terhadap PsA.
Meskipun demikian, terdapat beberapa laporan kasus yang justru menemukan
bahwa psoriasis malah diinduksi oleh abatacept/
Sinyal kostimulator yang lebih jauh dari stimulasi APC terhadap sel T juga
didapatkan pada CD2 yang terikat pada APC yang berinteraksi dengan LFA3
yang berikatan pada sel T. CD2 juga memfasilitasi interaksi antara sel T yang
teraktivasi dengan natural killer (NK) sel. Antibodi monoklonal siplizumab (MEDI
507) merupakan antibodi yang berikatan pada CD2 dan menghambat proses
sinyal tersebut. Siplizumab saat ini sedang menjalani uji trial klinik fase II, trial
sebelumnya menunjukkan bahwa obat ini mampu memberikan profil keamanan
yang baik.
Molekul Kecil
Molekul kecil merupakan melekul yang memiliki ukuran yang kecil (<800
Da), yang mana molekul tersebut dapat memanipulasi fungsi imun melalui
modulasi dari sinyal intraseluler.
Voclosporin (ISA247)
Voclosporin merupakan analog isometrik dari siklosporin yang diyakini
memiliki bioavailbilitas yang lebih baik dan memiliki efek samping yang lebih
kecil. Cara kerja agen ini juga serupa dengan siklosporin yaitu menghambat
calcineurin dan aktivasi dari limfosit. Trial klinik fase III menunjukkan bahwa PASI
75 diperoleh sebesar 16%, 25% dan 47% dengan pemberian 0,2 mg/kg, 0,3

mg/kg, dan 0,4 mg/kg secara berturutan ketika diberikan obat selama 12 minggu.
Konsentrasi

serum

voclosporin

berkorelasi

dengan

efikasi

yang

mana

menunjukkan bahwa pengaturan dosis dapat meningkatkan efikasi dari obat ini.
Jalur sinyal intraseluler yag berkaitan dengan psoriasis meliputi Janus
Kinase (JAK), signal transducer and activators (STAT), protein kinase C (PKC),
dan mitogen activated protein kinase (MAPK). Terdapat berbagai macam molekul
keci yang dapat menghambat jalur-jalur tersebut yang sedang menjalani uji trial
klinik untuk pengobatan psoriasis.
Inhibitor Janus Kinase-Signal Transducer and Activators of Transcription
Jalur JAK-STAT merupakan jalur penting dalam amplifikasi sinyal dan
transduksi dari sinyal sitokin. JAK3 merupakan jalur yang paling berperan dalam
proses inflamasi. Protein JAK diikat oleh rantai gamma dari reseptor sitokin
transmembran. Perubahan konformasi dari reseptor transmembran terjadi
setelah ikatan dari ligan tertentu dan mengakibatkan aktivasi ari JAK. JAK
selanjutkan akan memfosforilasi dan mengaktivasi reseptor sitokin, yang akan
memfosforilasis molekul STAT. Ikatan tersebut kemudian akan translokasi ke
dalam nukleus dimana disana akan dilakukan transkripsi dari gen. Jalur ini
berperan dalam proses sinyal sitokin IL-2, -4, -9, -15, dan -21. Beberapa molekul
kecil telah didesain untuk menghambat poin regulasi tersebut dan sedang
menjalani uji trial klinik.
CP-650,550

(tofacitinib)

merupakan

inhibitor

JAK3

yang

telah

menyelesaikan uji klinik fase II dan sedang menjalani fase III.


Inhibitor Mitogen-Activated Protein Kinase
Kinase p38 merupakan grup dari MAPK yang memediasi efek dari sitokin
meliputi IL-1, TNF, IL-6, dan IL-8. BMS-582949 merupakan inhibitor p38 yang
meregulasi aktivitas dari jalur MAPK dan sedang menjalani uji klinik fase II untuk
pengobatan psoriasis.
Inhibitor Protein Kinase C
Protein kinase C (PKC) merupakan kinase intraseluler yang berperan
dalam fungsi seluler secara luas. PKC merupakan kinase yang berhubungan
dengan produksi dari IL-2 yang merupakan sitokin penting dalam aktivasi sel T.

AEB071 oral, yang merupakan inhibitor dari isomer , , dan sedang menjalani
uji trial klnik fase II untuk pengobatan terhadap psoriasis.
Inhibitor Phosphodiesterase
Phosphodiesterase (PDE)-4 memegang peranan kunci dalam fungsi sel
imun melalui regulasi dari cyclic adenosine-3,5-monophosphate (cAMP). Jalur
protein kinase A adalah jalur yang diaktivasi dari peningkatan kadar cAMP yang
kemudian akan menghambat sitokin inflamasi, termasuk IL-2. -12, IFN-, TNF
dan nitric oxide synthetase. Apremilast (CC10004) merupakan inhibitor PDE4
yang menunjukkan utilitas terhadap psoriasis yang ditunjukkan pada uji trial klnik
fase II dan saat ini sedang menjalani uji klinik fase III.
Agonis Sirtuin 1
Sirtuin 1 (SIRT1) merupakan bagian dari keluarga histon yang berperan
dalam regulasi apoptosis, kemampuan sel untuk bertahan hidup, transkripsi dan
metabolisme. SIRT1 merupakan bagian dari famili histone deacetylase dan
diyakini memiliki efek melalui modifikasi histon dan substrat non histon. Bukti
terbaru peran dari inhibitor histone deacetylase pada penyakit inflamasi
menunjukkan hasil yang cukup menarik, dimana juga dapat menunjukkan
adanya hambatan produksi dari NFB. Trial klinik fase II saat ini sedang
dilakukan untuk menguji SRT2104 yang merupakan aktivator dari SIRT1 untuk
pengobatan psoriasis.
Agonis Sphingosine 1-Phosphate Receptor
Aktivasi dari sel T merupakan tahap awal yang penting dari patogenesis
psoriasis dan menghasilkan migrasi dari sel menuju ke limfonodi. Migrasi dari
jaringan perifer menuju limfonodi regional ini dipengaruhi dan diregulasi oleh
agonis reseptor sphingosine 1-phosphate (S1P). ACT-12880 merupakan S1P1
agonis yang sedang menjalani uji trial klnik fase II untuk psoriasis.
Chaperonin 10
Chaperonin 10 merupakan protein pengikat yang telah diyakini berperan
dalam fungsi imun dan mampu menurunkan regulasi dari sitokin yang berperan
dalam psoriasis. Pengobatan dengan rekombinan chaperonin 10 (Cpn10) telah
baru-baru ini dilaporkan pada penelitian kohort terhadap 40 pasien dan

memberikan efek yang bermakna setelah pengobatan 12 minggu. Uji trial klinik
fase II saat ini sedang dilakukan.
Kesimpulan
Psoriasis merupakan penyakit umum yang sering mengakibatkan beban
fisik dan psikologis selama kehidupan. Rasionalisasi pilihan pengobatan saat ini
menjadi semakin kompleks mengingat banyaknya agen yang dikenalkan oleh
pabrik farmasi. Identifikasi dari subtipe psoriasis dapat menyediakan keuntungan
yang menguntungkan untuk membatu pemilihan terapi sehingga akhirnya dapat
mengkontrol penyakit pada setiap individu pasien. Selain itu, identifikasi subtipe
dari psoriasis juga harus diikuti dengan identifikasi penyakit komorbid yang terjadi
sehingga penatalaksanaan yang tepat akan dapat dicapai.
Pengembangan

baru-baru

ini

dalam

manajemen

psoriasis

telah

menghasilkan hasil yang cukup baik bagi pasien maupun bagi dokter dimana
PASI >90 telah tercapai dan hasil ini tentu saja akan meningkatkan nilai
ekspektasi

luaran

dari

pengobatan

psoriasis.

Penggunaan

dari

obat

imunomodulator pada pasien telah menimbulkan berbagai efek samping jangka


panjang, meskipun demikian beberapa data yang menunjukkan keamanan
jangka pendek dari obat tetap memberikan hasil yang baik.