Anda di halaman 1dari 17

w$muotw

It z
V

{,wr

A/gru

ct'1'1

d&*n

frr* /,r
lfuu

ry

r,f /Z

2 Ct-t

{f

q c{il

PENDAHULUAN
Hemodialisis adalah penatalaksanaan standar yang banyak dipakai pada pasien
dengan penyakit grnjal kronis.l Proses hemodialisa terlibat daiam sirkulasi darah sistemik

melalui sirkuit dialisa dan ginjal buatan (diatyser) dimana keduanya memiliki kecenderungan
untuk mengalrtifasi jalur koagulasi.
Proses pembekuan

di sirkuit dialisis dipicu oleh kedua jalur baik ekstrinsik maupun

intrinsik pada saa! yang sama tetapi pada tingkat yang berbeda tergantung pada komposisi
dan desain membran dialisis serta komposisi jalur aiiran pada sirkuit hemodialisa.': Sekali
proses pengaliran darah dimulai

faktor

,te{adi deposit protein plasma pada permukaan dialyser ,lalu

KI dan HMU/K berakumulasi dan berperan

sebagai faktor yang menginisiasi proses

koagulasi kontak fialur intrinsik). Leukosit dan monosit , yang bersentuhan dengan membran

dialisis , menjadi berikatan atau teraktifasi dan melepaskan bleb pada permukaan membran
yang kaya dengan faktor jaringan (mengaktifkan jalur ekstrinsik).2 Trombosit menjadi
teraktivasi oleh proses kontak dan sebagai respon terhadap adanya aliran turbulen dan
tegangan geser yang tinggi. Permukaan trombosit menimbulkan keadaan yang meningkatkan

terjadinya interaksi komponen kaskade koagulasi.l

'2

'

Lqn^

Semua keadaan

ini

memicu teqjadinya aklivasi kaskade pembekuan

agregasi

,aktivasi dan degranulasi platelet, pelepasan sitokin dan aktivasi lekosit yang beredar, dimana
semua keadaan id berperan dalam tingkat yarg berbeda untuk memicu dantatau
meningkatkan terjadinya proses aktivasi kaskade pembekuan yang menyehabkan trombosis

di sirkuit dialisis. Karenanya diperlukan

antikoagulasi yang adekuat dalam prosedur

hemodialisis untuk mencegah terj adinya trombosis.

-3

PRINSIP KOAGULASI
Hemostasis dapat didefinisikan sebagai proses pembentukan bekuan fibrin (/ibrin

clot) untuk menutup dinding pembuluh darah yang

mengalami

perlukaan

tanpa

mengakibatkan oklusi total pembuluh darah. Suatu mekanisme kompleks dari barryak proses
termasuk elemen seluler dan sejumlah faktor plasma dengan aktivitas enzimatik tertentu telah
diatur dengan tujuan:a

(1) Untuk mengaklifasi pembekuan dengan cepat.


(2) Untuk membatasi dan kemudian menghentikan proses aktivasi pembekgan.
(3) Untuk membersihkan clot yang dihasitkan oleh fibrinolisis pada akhir proses koagulasi.
Respon inisial proses hemostasis untuk menghentikan perdarahan adalah dengan
pembentrikan sumbat platelet pada dinding pembuluh darah yang mengalami perlukaan.
Platelet diaktifkan oleh banyak stimulus, dimana yang paling poten adalah kombin dan
kolagen. Setelah diaktivasi, platelet berikatan dengan matriks subendothelial, beragregasi,
dan mengeluarkan granul-granul, lalu mengetspos fosfolipid prokoagulan seperti fosfatidil

serin. Membran mikrovesikel derivat platelet juga meningkatkan kadar fosfolipid yang
memiliki aktivitas prokoagulan, sehinggq agregasi platelet juga ternyata mempropagasi
koagulasi plasma.

Proses koagulasi merupakan suafu *kaskade" realisi proteolitik yang pada akhirnya
mengarah pada pembent*an fibrin clot. Dalan hal ini, terjadi 2 mekanisme yang berbeda

dalam rnenginisiasi proses pembekuan, yaitu jalur ekstrinsik dan jalur intrinsik yang pada
akhirnya bermuara ke jalur umum proses pembekuan. 5

Aktivasi terjadi dengan inisiasi dari jalur ekstrinsik atau jalur intrinsik. Jalur
ekstrinsik dimulai dengan ekspresi faktor jaringan (Tissue Factor(TF)), misalnya karena
kerusakan endotel. Faktor jaringan merupakan kofaktor untuk menghasilkan faktor VII yang
teraktivasi (FVIIa). Kompleks TF-FVIIa ("X-ase" ekstrinsik atau tenase) mengaktivasi faktor

X dan faktor D(4'5

Jalur intrinsik, disebut juga jalur aklivasi kontak, diketahui banyak berperan dalam
aktivasi proses pembekuan pada permukaan artifisial seperti membran hemodialisa. Disini,
terjadi kontak dengan permukaan bermuatan negatif menyebabkan aLlivasi HMWK (highmolecular-weight kininogen), prekallikrein, dan faktor

reaksi selanjutnya. Faktor

)ilI

yang selanjutnya memicu terjadi

XII teraktivasi (FXIIa) selanjutnya mengaktifkan Faklor XI

dan

Faktor XIa mengaktifkan faktor fX. Faktor Dfu dan faktor VIIIa membentuk kompleks enzim

'X-ase" intrinsik yang megaktifkanfaktor X menjadi faktor Xa.

a's

Oleh karena itu, kedua jalur baik intrinsik maupun ekstrinsik bertemu pada produksi

faktor Xa,yangmerupakan aktivator sental untuk melanjutkan proses koagulasi selanjutnya.


Faklor Xa dan fa*tor Va membentuk kompleks prothrombinase yang mengubah protrombin

(faktor

II)

menjadi protease trombin aktif (FIIa) dcngan

efeltif dan efisien. Akhimya

thrombin mengkonversi fibrinogen terlarut menjadi bentuk fibrin yang tak terlarut, yang
kemudian distabilisasi oleh FXII menjadi bentuk bekuan yang stabil. Perakitan dan fungsi

kompleks enzim prothrombinase memerlukan ion kaisium dan permukaan fosfolipid yang
anionik.

a's

Proses koagulasi dihentikan oleh enzim antithrombin inhibitor yang beredar yang
terdapat dalam sirkulasi darah serta jalur inhibitor TF. Setelah pembentukan clot, thrombin

mengikat thrombomodulin. Berkat konformasi perubahan berikutny4 spesifisitas substrat

trombin tidak lagi memungkinkan untuk aktivasi trombosit atau pembelahan trombin.
Sebaliknya, tlrombin kemudian mengaktitkan

jalur antikoagulan protein C, yang

akhirnya mengakhiri proses produksi dan aktivasinya.a,s

pada

'

Terjadinya aktivasi trombosit dan monosit juga telah dijumpai. pasien


uremik dengan
kejadian trombosis menunjukkan adanya peningkatan mikropartikel
derivat platelet
dalam jumlah yang signifikan.

Drjumpai penuruoan kadar kadar antitrombin yang disertai penumnan aktivitas


antithrombin.

Defisiensi antikoagulan protein

C dan protein S telah dijumpai.

Beberapa hal

penyebabnya antara lain te{adinya alilivasi protein C yang


resisten, ataupun turunnya
aktivitas antikoagulan dari protein C karena inhibisi.

'

Peningkatan aktivasi jalur koagulasi rF juga telah dijumpai.

Kelainan kompleks hemostatik ini,tidak hanya berhubungan dengan trombosis,


tetapi juga dengan progresifitas aterosklerosis, suatu kondisi yang sering
te{adi pada pasien
GGK. Hiperkoagulabilitas rneningkat seiring dengan fungsi grnjal yang semakin
menurun.
Dijumpai pasien dengan HD reguler yang mengalami defisiensi protein C, protein
S dan
antitrombin serta peningkatan aktivasi protein C resisten yang secara total
terkoreksi
dalam

beberapa bulan setelah transplantasi. Hiperkoagulabilitas pada pasien


GGK pada dasarnya
merupakan suatu kead aan yang didapat dan reversibel. a.6

AKTTVASI KASKADE KOAGULASI PADA SIRKUIT EKSTRAKORPOREAL


Hemodjalisis menyebabkan aliran darah turbulen dan bertabrakan
dalam jumlah
yang cukup besar. Aliran darah turbulen dan tekanan tabrakan yang
tinggi mengaktifkan
trombosit secara langsung. Aliran darah yang saling bertabrakan merupakan
jalur
salah satu

utama hemostasis dan trombosis yang diinduksi trombosit


Qtlatelet -induced hemostasis and
thrombosis). Pada aliran darah yang lambat, trombosit dapat berikatan
dengan fibrinogsn
yang kemudian bersama-sama mengikatkan diri ke permukaan
artifisial via reseptor GpIIb /
IIIa' Pengikatan reseptor dan pembentukan trombin karena aktivasi proses kontak
mengakibatkan pelepasan produk sekresi trombosi! agregasi trombosit,
dan akrivasi dari
kaskade koagulasi. Pada proses hemodialisa, lekosit dan trombosit
ber ko-agregasi , efek
yang merupakan membrane-depandenl. Dan ko-agregasi selanjutnya
diikuti oleh aktivasi
kedua jenis sel tersebut- Pada adhesi dengan permukaan artifisial. granulosit
melepaskan isi

granulnya. Granulosit dan monosit mengekspresikan TF, suatu


aktivator poten kaskade
r---.-r .4.'1
KUagutttsl.

Tabel 1. Penyebab terjadinya pembekuan di sirkuit ekstrakorporeal.T


Low blood flow

High hemotocrit
High ultrofilhotion rote
Diolysis occess recirculotion

lntrodiolytic blood, blood products ond lipid honsfusion


Use of drip chombers
{Adopted from Dougirdos "Hondbook of diolysis 3,i edition")

Selain aktivasi seluler, kontak darah dengan pennukaan artifisial menginduksi


aktivasi koagulasi plasma. Pembekuan pada permukaan artifisial diperkirakan terutama

terjadi melalui jalur intrinsik(aktivasi kontak). Kemudian, prosedur purifikasi


ekstrakorporeal juga mengaktivasi faktor ekstrinsik(TF) dari jalur koagulasi.

darah

Dalam rangkaian extracorporeal , tidak hanya dialyzer tetapi komponen lain juga
thrombogenic. Jarum atau kateter yang digunakan untuk akses vaskular , pipa , arteri dan
vena penangkap gelembung

, kesemuanya

berkontribusi dalam proses thrombogenesis.

Penangkap gelembung arteri dan vena sangat trombogenik karena aliran darah lebih lambat
dan pada beberapa area tertentu bahkan dapat drjumpai aliran darah yang statis. Selain itu,
antarmuka udara dan darah serta turbulensi pada penangkap gelembtmg merupakan induktor
terjadinya kaskade koagulasi.

a'7

Fattor risiko lebih lanjut untuk terjadinya oklusi prematur rangkaian extracorporeal

adalah aliran darah ymg lambat


extracorporeal.

hematokrit yang tinggr, dan transfusi darah ke

a'7

ANTII(OAGT]I"AN PADA HEMODIALISA


Pemakaian antikoagulan secaf,a rutin pada proses hemodialisa dilakukan dengan cara

mcngintcrferensi kaskade pembekuatt di plasrna. Antikoagulan pada prosedur hemodialisis


dapat dibedakan menjadi beberapa subgrup yang berbeda. Ada 3 hal mendasar yang perlu
di

ketahui, antara lain: a

1.

Komposisi kimia.

Berdasarkan komposisi kimianya. heparin

dan

danapiroid trcrupakan

glikosaminoglikan, sedangkan lepirudin merupakan polipeptida yang besar dan


agatroban rnerupakan derivat sintetik arginin

2.

Penghambatan langsung atau tidak langsung pada kaskade koagulasi

Antikoagulan dapat bekerja dengan menginhibisi secara tidak langsung dengan


berikatan pada antikoagulan fisiologis. Heparin dan danaparoid

, dalam proses

kerianya terutama tergantung pada kehadiran antithrombin Sebaliknya, direct

trombin inhibitor tidak memerlukan kofaktor untuk dapat melakukan proses inhibisi
koagulasi.
1

Target inhibisi pada kaskade koagulasi

WH

(unfrqctionated heparin) menghambat FXA dan FIIa dengan potensi yang sama

, sedangkan danaparoid terutama menghambat FXA

[]

E]

Gambar

2. Target obat

Drrert Thrornbrn I nhrlritors

antikoagulan pada kaskade koagulasi. fuititrombin dan

kofaktor heparin II menginhibisi enzim kunci pada kaskade koagulasi. UFFL LMWH
dan danaparoid secara tidak langsung meningkatkan aktivitas anti trombin alami.

Inhibitor trombin beke{a dengan menginhibisi pembentukan trombin

secara

langsung. Sitrat mengkelasi kalsium dan dengan demikian menghambat semua


tahapandalam kaskade koagulasi.

U nfractio nated

heparin (UFII)

UFH bukan molekul tunggal melainkan serangkaian glikosaminoglikan yang terdiri

dari repetisi sullbt D-glukosamin dan unit asam D


kDa).r'2'a'7 Karena

- glukuronat (berat molekul 5-100

tidak ada standar molekul UFH tunggal yang dijumpai, kemurnian

fannakologis tidak dapat ditentukan, sehingga kemampuan farmakologisnya didasarkan pada


muatan negatif molekul tersebut. Beberapa, tetapi tidak semua, molekul IJFH berisi grup
7

pentasaccharide aktif yang mengikat antitrombin

IIf ( ATIII ) dan menginaktivasi protease

serin ( terutama trombin , tetapi dapat juga faktor Xa dan Faktor D(a . Bahkan jika
molekul
)
UFH tidak mengandung pentasaccharide masih dapat berikatan dengan ATIII secara

elektrostatis, asalkan molekul I-iFH mengandung

> 18 unit polisakarida . pada konsentrasi

tinggr , UFH juga dapatmengikat kofaktor heparin II dan menghambat trombin.r,2

UFH adalah antikoagulan sistemik , dengan onset kerja yang cepat yaitu 3-5 menit,
dengan waktu paruh ariara 0,5 - 2 jam pada pasien yang menjalani dialisis.'',' Meskipun
metabolisme UFH tergantung metabolisme dalam tubuh (oleh hepar dan enzim heparinase
endotel pembuluh darah), variabel nonspesifik berikatan dengan endotelium leukosit dan
,
protein plasma dijumpai, yang dapat mengurangi waktu paruh. Dan lebih lagi, IIFH
sangat

bermuatan negatif, sehingga sangat mudah bcrikatan dcngan tabung plastik dan permukaan
membran diaTyzer.t'2'a

Jika pasien tidak memiliki peningkatan risiko perdarahan ,kebanyakan pusat dialisa
akan rnemberikan bolus UFH tunggal dosis lo-2a u / kg ( 1.000-1.500 ru untuk dialisis
sesi
)
pendek, diikuti dengan dosis maintenance rc-20 U

/ kg per jam untuk sesi dialisis panjang

yang standar atau sesi dialisis nokfumal yang lehih lama.l'a'7 Dosis maintenance
ini akan
dihentikan 30 menit sebelum akhir dialisis untuk mengurangi waktu perdarahan dari tempat
tusuka jarum fistula. Pusat dialisa lain meniadakan bolus UFH tetapi menggunakan
dosis
yang lebih tinggi untuk satu jam pertama (25 IU/kg) kemutlian 12,5 rulkgljam
kemudian
tidak diberikan UFFI pada l jam terakhir proses hemodialisa.r,a,T

Karena UFH memiliki jendela terapi yang sempit untuk mendapatkan aktivitas
antikoagulasi yang adekuat tanpa menyebabkan pendarahan, sehingga sebaiknya
dilakukan
pemeriksaan aPTT(acttvated Portial Thromboplastin Time) dan ACT (Activated
clotting
time). Pemeriksaan dilakukan dengan target aPTT L,5-2,s.r'4'7 perdarahan yang
disebabkan
oleh pemberian heparin berlebihan dapat segera dikendalikan dengan protamine
perbandingan I mgper 100ruheparin. 14.7.8

, dengan

Selain meningkatkan rcsiko perdarahan, heparir juga memperburuk osteoporosis


dan status lipid. reaksi alergi seperti pnrritrrs dan trombositopenia. Kejadian yang .Tarang

pemberian heparin dapat

menyebabkan hipotensi, terutama ketika heparin yang


terkontaminasi dengan kondroitin sulfat atau molekul bermuatan negatif lainnya yang
dapat
menyebabkan peningkatan produksi bradikinin dan C5a. Kemudian dapat terjadi
reaksi alergi

diperantarai imun immune -mediated heparin-induced trombositopenia (HIT) merupakan


komplikasi yangjarang dari terapi heparin, tetapi mengancam nyawa.'','

Tabel2. Dosis pemberian protamin sebagai antidotum untuk heparin


dan LMWHB
3. Protamine Dose lor Reversal of Heparin and LMWH

ral$

HeU-LifE

AI

Heparin

-2 hours

fokrine Sult te Doring


.

lbr

krrrsal

llaximum

'l mg per 9G l OO unitsdosc ir S0 mo


heparin girren-in previous
2-3 hours
. e.g-, 25-35 mg if l OOO-I2SO units/hour heparin
infusion

. 'l mg per 1 rng Enoxaparin in previous g hours


. I mg per t OO unils Dafteparin in prevrous g hours
Tinzaparin
. 1 mg per 10O units Trnzaparin in previous B hours
' Hall-life i3 longer with subcu'"aneous administratjon lor ail
; r"y r-q"i* -.ru[rrg
"rtti-p-rrol
piroiarnine (o-5 .b p.. indrcaled amount
lEeglnl cr ant-Xa lenel (LMWH) every 3 hours with repear "g"no
LJUI1H or heparrn) i{ bleeding
Enoxaparin 45
Dalteparin 22

hours
hours
3.9 hours

cononues

!_

-i

Gambar 3. Bentuk molekul dan sediaan UFH

KONTRA INDIKASI PEMBERIAN HEPARINT

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

Perikarditis
Pre dan post operasi (24

jarl

Setelah pemasangan vascular access

Thrombocytopenia
Perdarahanintrakranial
Perdarahan aktif

Ulkus peptikum
Aneurisma aorta dan serebral
Penyakit hati berat

Hipersensitif(alergi)

Low-Molecular-Weight Heparin (LMWH)

LMWH dihasilkan dari proses kimia ataupun hasil pembelahan LIFH secara
enzimatik untuk menghasilkan berat molekul tertentu, biasanya sekitar 4-8 kDa.r-2'a'7 LMWH

juga berikatan dengan antitrombin, namun karena pendeknya rantai LMWH, kompleks
antitrombin/LMwH memiliki afinitas yang lebih rendah, sehingga menghasilkan tingkat
inhibisi yang lebih rendah dihandingkan tlFH, Perhandingan efek inhibisi untuk faktor Xa

thrombin(anti-Ila) adalah 1:1 untuk UFH, dan 2,5:l atau 3:luntuk LMWH tergantung pada
bentuk LMWH itu sendiri.r'a'e

- Xa anti -

Enoxaparin dan tinzaparin mewakili speklrum rasio relatif anti

IIa

kegiatan ( Tabel 3) , meskipun LMWH lain juga digunakan dalam praktek klinis ( misalnya,

dalteparin : berat molekul rata-rata 6,0 kDa , anti - Xa anti - IIa rasio 2.7

, rata-rata dosis

dialisis bolus 5.000IU, nadroparin : berat molekul rata-rata4,2h,Da, anti - Xa anti - IIa rasio

3,6 , bolus dosis 70 IU

/ kg ; reviparin : berat molekul

aktivitas anti - IIa 3,5 , bolus dosis 85 IU / kg )

rata-rata 4,0 kDa

anti

- Xa

rasio

.r,e

Tabel 3. contoh LMWH dengan karakteristik perbedaan masing-masing.l

Feature

Enoxaparin

Tinzaparin

Average molecular vreight

4.2lDa

4.5 kDa

Formation from UFH

Chemical henrylation

Enzymatic depolymer izat ion

fbllowed by alkaline

with heparinase

depolymerization

Clearance

Mostly renal, some hepatic

Renal with additional

endothelial

HaIf-life

24h

5h

Standard hemodialysis dose

0.5-1.0 mdkg

1,50H,500 ru

Dose for tight control

O.4*{.s mgkg

1,500-2,500

Factor Xa to factor Ifa

3.8

t.9

ru

activity ratio
Protamine reversal

0.5 mg per

I mg; <600/o

reversibility

1 mg

per 100 ru anti-factor

Xa;85Yo reversibility

Dibandingkan dengan IIFH , LMWH memiliki bioavailabilitas tinggi , dengan reaksi

pengikatan nonspesifik yang lebih sedikit pada endotel

, protein

plasma dan trombosit

10

Dengan demikian, LMWH memiliki onset kerja lebih cepat


dan.menimbulkan aktivasi
trombosit dan leukosit yang lebih sedikit dan deposisi fibrin yang

lebih sedikit

pada

permukaan dialyzer dibandingkan [JFH. Namun, karena LMWH


sebagian besar dibersihkan
melalui grnjal, waktu paruhnya menjadi meningkat pada pasien yang menjalani
6ialisis.ra.e

Penelitian awal yang menggunakan low-fltu dialyzers tidak menunjukkan


adanya
tingkat kehilangan yang signifikan dari penggunaan UFH atau LMWH selama
dialisis.
Kehilangan LMWH secara signifikan tcrjadi apabila dialisis dimulai dengan
higtr/lwt

dialysis dan hemodiafiltrasi sebelum membran dializer terlapisi protein.


Dan tingkat
kehilangan menjadi lebih besar dengan pemberian sebelum hemodialisa
via

arteri
dibandingkan dengan pemberian setelah hemodialisa dan via vena. Saat
ini pemberian
LMWH hanya direkomendasikan via arteri, meskipun sebenarnya pemberian via
vena dapat
mengurangi dosis dan biaya yang harus dikeluarkan.ra,e

Tidak ada tes sederhana untuk menilai aktivitas antikoagulan dari LMWH,
tidak
seperti penilaian aktivitas antikoagulan pada UFH. Dengan mengaktivasi
ATIII, LMWH
mempertahankan aktivitas anti-Xa tetapi hanya menimbulkan efek yang
sedikit terhadap
aPTT. Tes laboratorium untuk aktivitas anti-Xa berbeda, karena tidak
ada yang mum
mengandung ATIII, dan terlebih lagi, pengukuran aktivitas anti-Xa

tanpa

yang diukur dengan

pemeriksaan ini tidak terlalu berkorelasi dengan efek biologis. lr,e

Untuk standar rutin sesi hemodialisis rawat jalan tiga kali seminggu, LMWH
dapat
diberikan sebagai bolus tunggal dengan rnenggunakan jarum suntik prefilted
tanpa hanrs

dilakukan pemeriksaan laboratorium terlebih dahulu. Meskipun pada pasien


dengan
peningkatan resiko perdarahan, sebaiknya dilakukan pengurangan
dosis dan pemantauan.
Sebagai contoh' mengurangi dosis bolus enoxaparin dari standar
0.g-1.0 mg / kgke 0,4-0,5
mg / kg , dan dosis bolus tinzaparin dari 3.500 IU menjadi 1.500 IU pemberian
anti-Xa

dengan dosis < 0,4

IU/ml bertujuan meminimalisir resiko perdarahan.ra,e


Pada pasien dengan perdarahan yang timbul karena pemberian
LMWH, bolus
protamine mungkin tidak seefektif dalam mengatasi perdarahan
yang disebabkan oleh UFH,
khususnya pada pasien yang diberikan LMWH yang memiliki
anti-Xa tinggi terhadap
aktivitas anti-Ila- Konsentrat Faktor VIIA mungkin dibutuhk an padapasien
yang tidak dapat
dikelola secara konservatif dan tidak respon pada pemberian protamine. Karena

LMWH

berasal dari [IFH,dapat juga te{adi reaksi alergi dan reaksi hipotensi yang
disebabkan
produlisi bradikinin, terutama yang disebabkan oleh kontaminasi kon<lroitin
sulfat. Namun,
kejadian trombositopenia heparin-induced tipe II lebih rendah dibandingkan
dengan

LMWH

dengan UrIrH.l-4'e
11

HEPARIN-INDUCED TROMBOSITOPENIA (HIT) DAN HEMODIALISIS


Hemodialisis related-heparin-induced trombocytopenia (HD-HIT) adalah kelainan
yang diperantarai imunoglobulin akibat imbas obat yang disangkakan tedadi pada pasien

yang menjalani dialisis dengan penunrnan jumlah trombosit yang tak terduga, dan/atat

kejadian trombotik terutama te{adinya pembekuan yang terlihat terjadi pada sirkuit
ekstrakorporeal pada keadaan pemberian dosis yang adekuat, yang

dimulai at*ara 5 dan 10

hari (nadir antaraT dan30 hari) setelah inisiasi heparin.t-4,7'10

UFH

sebagai antikoagulan yang paling sering digunakan untuk hemodialisa, telah

diketahui bahwa heparin dapat menyebabkan trombositopenia yang diperantarai sistem imun

akibat pembentukan antibodi immunoglobulin terhadap kornpleks faktor trombosit 4 (PF4)

IIIT ). Biasanya, antitrodi IgG isotipe HIT terbcutul sutelah -s-14 hari
setelah terpapar heparin. Insiden HIT diperkirakan 3,9Yo pada pasien yang baru diterapi
dan hcparin (antibodi

dengan dialisis. Ketika diagnosis HIT ditegakkan berdasarkan gejala klinis trornbositopenia

dan immunoassay antibodi kompleks PF4/treparin, akan tetapi masih belum diketahui
mngapa pada sejumlah pasien tertentu berkembang menjadi HIT. Immunoassay berbasis
antigen mendeteksi adanya antibodi dalam sirkulasi darah pasien yang berikatan ke kompleks

PF4iheparin tnerupakan sangat sensitif tetapi kurang spesifik. Sehingga diagnosis serologis
HIT perlu dikonfirmasi dengan rnenggunakan assay fungsional seperti uji rilis laC-serotonin
dan tes agregasi trombosit yang diinduksi heparin.'lIo

Tabel 4. Pendekatan diagnostik untuk HIT

S9t-na__-

it"pi-Cm,a ano-iao._qq1q
--mrornb."y,t"p""A

r
i

-i

unei-

suspicionorHrr g,ffi*ffiff"T,T,jfi1X,1$.1H,":
,

:-;'-^------^:-rthrcrtbosis

; --

r';

,=

iELrsA{rsG

A:!r}

''C serotonin release as$iy cfrrfimratbn of

testi
reassEs_en*ni of HIT il
_l-- .-n:.e$sarr
(platelet Eqgregation

high specficity for platelet-lctivating

specific

tg&ELlsA

-------.---i

f#*H*:'"-t",":"**"cuarF

:3
5

(.,f SOrf OS,L.

atMl=_

HIT as a gold standardt test

J.rEt plel:qF _d-ue_ !o !9{rg tes_ sensi tive }


recheck other.c.3uses of thronlcocytopenia
al}d hrofltosis. ilssess wrth allemative

thfapy

t2

Dikenal 2 jenis

HIT, jenis pertama relatif tidak berbahaya,

cukup membahayakan nya*a.

1.

Heparin-Induced Trombositopenia Tipe

HIT tipe I te{adi


ringan terjadi

(<

jenis kedua

pada 10-20 o/o dari pasien yang diterapi dengan


100.000/mL

permukaan faktor trombosit

sedangkan

4,,0

trFH. Trombositopenia

) yang disebabkan oleh aklivasi heparin terhadap reseptor


4 (PF4), menyebabkan degranulasi trombosit. Mekanisme

te{adinya non-imun dan onsetnya cepat setelah pemberian heparin


. Sindrom ini biasanya
sembuh secara spontan dalam waktu 4 hari meskipun
terapi heparin dilanjutkan. Dan
biasanya tidak dijumpai sekuel dari klinisnya.o.ro

2.

Heparin-induced trombositopenia tipe

II

HIT tipe II ini jauh lebih serius dan berbahaya dibandingkan


HIT tipe I. Umumnya
terjadi pada 4-10 hari setelah terpapar heparin. HIT tipe tI
dimediasi oleh

antibodi
imunoglobulin G terhadap kompleks heparin-PF4 .
Mekanisme HIT Tipe II, menimbuikan
baik aktivasi platelet mauputr aktivasi kaskade koagulasi.Heparin
berikatan dengan faktor
trombosit-4 (PF4) dan kemudian kompleks ini membentuk
epitop yang dapat membentuk

antibodi' Antibodi dapat terbentuk pada 20-30 Yo pasien yang


terpapar dengan heparin,
dengan hanya 1-3% pasien yang terdeteksi antibodinya
menimbulkan heparin-induced
I0
thrornbocytopenia yang terlihat secara klinis.a,

f-- ft \\
\-qre,q,,,r
Aoivation -\...

,ii**#
,");,
I rI
rr
complex

complex

*1"Wf;, ,,*/
I
-_ .=,.c"nuli'=''
t
AtgftBarionand
S

{*

Gambar 4. Proses heparin berikatan dengan PF4 dan IgG


antrKompleks Heparin/pF4.

13

Penurunan trombosit yang berat

te{adi dengan cepat , tetapi umumnya jumlah

trombosit masih di atas 20.000. Gambaran klinis HIT Tipe

II

adalah dilaporkan te{adi pada

2-15 % yang pasien terpapar heparin , lebih sering terjadi pada wanita dan kasus bedah. pada
pasien dialisis, angka kejadian bervariasi antara 2,8 o/o dan 12 %.IilT Tipe II terJadi secara

insidental atau pada pasien yang kembali terpapar dengan heparin setelah satu jangka
waktu.Kejadian HIT tipe II ini 5-10 kali lebih sering te{adi pada penggunaan IIFH
dibandingkan dengan pasien yang menggunakan TMWH.A'rO

HIT Tipe sindrom II memiliki dua fase klinis. Pada fase akut

dijumpai

trombositopenia yang signifikan dan mempunyai resiko yang cukup tinggi untuk terjadinya

tromboemboli. Pada tahap ini, heparin dan antikoagulan sistemik harus dihindari, pada fase
selanjutnya, ditandai dengan jumlah trombosit yang mulai meningkat, tetapi heparin masih
harus dihindari. Penggunaan antikoagulan pada dialisis pada tahap ini harus sangat hati-hati,
mengingat semua bentuk heparin harus dihindari.a,lo
Dengan terjadinya HIT Tipe II, heparin harus segera dihentikan. Tes untuk HIT Tipe

II

termasuh deteksi antibodi terhadap kompleks heparin-PF4, deteksi heparin-induced


agregasi platelet atau uji pelepasan platelet-tetapi tidak ada yang reliabel. Setelah terjadi
kejadian

HIT yang

disebabkan oleh paparan dengan UFH,maka

reakrivitas silang dengan LMWT{.

akan terjadi >gTyo

r,4,10

Jika tidak segera ditangani,terdapat resiko yang besar untuk terjadi trombosis di vena

dan artei, diperkirakan >50o/o te{adi trombosis dalam jangka waktu 30 hari. Kebanyakan
trombosis terjadi di vena. Trombus arteri sering dijumpai berupa trombus putih yang kaya
trombosit (white clot syndrome) yang dapat menyebabkan iskemia tungkai dan infark pada
otak maupun otot janfung.l,4'lo
Pada pasien dengan HIT Tipe

II

semua produk heparin harus dihindari

termasuk

bentuk topikal. Antikoagulan sistemik bebas heparin adalah wajib pada fase akut. Untuk
hemodialisis, sebaiknya dilakukan dengan "bebas heparin" ataupun antikoagulan non

heparin. Preparat yang dapat digunakan antara lain Danaparoid, Hirudin, Argatroban,
Melagatran dan Fondaparinux. Atau, dialisis dengan sitrat telah terbukti efektif. Alternatif
lain untuk dapat dilakukan termasuk dialisis peritoneal atau menggunakan w-rfarin.la,7,10

14

AI\ITII(OAGULAN ALTERNATIF PADA HTT

1.

Danaparoid,t'2'4'7

Danaparoid adalah heparinoid dengan berat molekul rendah (5,5 kDa) yang
terdiri
dari heparin sulfat ( 83 % ) , dermatan sulfat(1270), dan kondroitin sulf'at(4%)
. Danaparoid
merupakan antikoagulan alternatif yang paling banyak digunakan untuk penanganan
HD pada
pasien dengan HIT.Pada tahun 2AO2 , danaparoid ditarik oleh produsen
dari pasar AS ,tetapi
masih tersedia di pasar Kanada, Australia dan Eropa.l,a

Efek antikoagulan utama danaparoid tergantung pada ikatan dengan antitrombin dan
heparin kofaktor II. Faktor Xa dapat dihambat dengan lebih selektif oleh danaparoid
dibandingkan oleh

LMWH

Rasio aklivitas faktor

Xa ke inhibisi trombin 22:01

(dibandingkan dengan 3:l dengan LMWH). Danaparoid memiliki tingkat reaktivitas


silang
yang rendah terhadap antibodi HIT. Untuk pemantauan terapi danaparoicl aktivitas
anti-Xa
harus diukur, dan aPTT tidak membantu. Waktu paruh dari aktivitas anti-Xa
dari danaparoid
adalah 25 jam pada pasien dengan firngsi grdal normal dan dapat rnemanjang pada
keadaan
uremia . Antidotum antikoagulan ini sampai saat ini belum ada.l-z.a

2.

Inhibitor'l'rombin Langsung

(D ire ct Thromb in Inhi b ttors)

Inhibitor trombin langsung tidak mernerlukan kofaktor alami ,.rntuk rnenghambat


pembekuan' Preparat ini beke{a dengan langsung mengikat dan memblok
trombin , enzim
utama dalam proses koagulasi yang rnenginduksi konversi fibrinogen terlanrt
menjadi fibrin

tidak terlarut. Lepirudin dan argatroban merupakan preparat yang rlisetujui

untuk

antikoagulan alternatif HIT di Amerika Serikat dan sejumlah negara lainnya.a


2.1Hirudint.2.a.7

Lepirudin merupakan preparat rekombinan hirudin yang disetujui untuk pengobatan


pada pasien HIT . Lcpirudin terutama dielirninasi oleh ginjal dan peningkatan
waktu paruh
,
yang nyata ddumpai pada pasien dengan gagal grnjal. Resiko perdarahan
dapat dikurangi
dengan pemberian hirudin sebagai bolus daripada infus kontinu. pada kasus
komplikasi
perdarahan , tidak ada penawar yang tersedia mengantagonis efek
antikoagulan dari hirudin.
Volttme tinggi hemofiltration,efektif dalam mengurangi kadar hirudin plasma.l.a
Hirudin merupakan satu polipeptida dan tidak menunjukkan reaktivitas silang dengan
antibodi HIT. Namun , hingga 74 % dari pasien yang diterapi dengan hirudin selama
lebih

dari 5 hari, dijumpai antibodi anti-hirudin ( aHAb ). Kchadrran Ahab seripg prelrbutu6lian
penyesuaian dosis. Petnantauan terapi sering dilakukan dengan pengukuran
apTT (kisaran
target 1,5-2,5 dari,nilai normal) . a

L5

,?

2.2 Argatroban.l'2A'7
Argatroban adalah derivat arginin yang poten, sintetis , inhibitor trombin langsung

pada sisi katalitik (catalytic site-directed thrombin inhibitor) yang disetujui sebagai
antikoagulan altematif bagi HIT di Amerika Serikat , Kanada, dan sejumlah negara Eropa.
Preparat ini tidak bereaksi silang dengan antibodi HIT . Berbeda dengan hirudin, argatroban

dimetabolisme terutama oleh hati , dan waktu paruh hanya sedikit memanjang pada pasien
dengan insutisiensi ginjal. I'2'a
Pemantauan berkala aktivitas antikoagulan argatroban dapat menggunakan apTT
,
ECT , atau waktu pembekuan teraktivasi (activated clotting time: ACT . Argatroban dapat
)

diberikan untuk antikoaguiasi pasien HIT yang membutuhkan HD

karena dieliminasi

dominan dihati, maka argatroban dapat menjadi antikoagulan alternatif pada pasien gagal
grnjal kronis.r'2'a

3.

Fondaparin rxl'2'4'7

Fondaparinux adalah pentasakarida sintetis yang memiliki aklivitas anti-Xa yang


tinggi. Meski tidali secara resmi disetujui , fondaparinux kadang-kadang digunakan untuk
antikoagulan alternatif pada pasien

IIIT. Waktu

paruhnya lebih panjang daipada preparat

LMWH dan memanjang pada gagal ginjal. Oleh karena itu , dosisnya dikurangi pada pasien
dengan insufisiensi girrial dan untuk prosedur HD.a

4.

ginutr'2'+'1

Sitrat adalah altematif pada pasien dengan risiko pendarahan tinggi. Sitrat
dimasukkan ke jalur arteri rrnftlk mengkelasi kalsium dan magnesium , sehingga menghambat
kaskade koagulasi dalam sirkulasi extracorporeal. r2'u'7 Defisit ion kalsium hanya terjadi
secara lokal pada sirkulasi extracorporeal karena, sebelum darah dimasukkan kembali,
kalsium disubstitusikan ke jalur vena untuk mendapatkankadar normal ion kalsium. Beberapa
aspek antikoagulan sitrat memerlukan modifikasi dari resep dialisis

(i)

:a

Sitrat dimetabolisme di hati untuk membentuk bikarbonat , dan dapat menyebabkan


alkalosis metabolik .Untuk mengimbangi untuk produksi bikarbonat , konsentrasi
bikarbonat dalam dialisat perlu dikurangi untuk menghindari alkalosis metabolik.

(ii)

Trisodium sitrat dapat menyebabkan hipernatremia.Untuk mengkompensasinya,


konsentrasi sodium dalam dialisat harus dikurangi

16

.,k*

(iii)

Tergantung pada konsentrasi ion kalsium masing-masing jalur

a) Jika di jalur vena (sebelum

substitusi kalsium) konsentrasi ion kalsium tidak

cukup rendah, laju infus sitrat harus ditingkatkan

b)

Jika ion kalsium dalam jalur arteri ( sebelum infus sitrat ) terlalu rendah , infus
kalsium harus ditingkatkan untuk menghindari hipokalsemia sistemik.

Hemodialisis bebas heparin.

r,a'7

Jika resiko perdarahan cukup tinggi (misalnya pada pasien dengan resiko perdarahan

intrakranial), heparin dosis maintenance juga harus benar-benar dihindari. Hal ini dapat
dilaksanakan apabila membran dialisis tergolong trombogenositas rendah (misalnya:

polisulfon), waktu pelaksanaan tidak dalam jangka lama (2-3 jam), aliran darah tinggi
(>250m1/menit) dilaksanakan. Dapat juga dilaksanakan dengan cara membilas sirkuit
ekstrakorporeal dengan normal salin (25-150 mL yang diinjeksikan ke jalur arterial setiap 1530 menit) r'a'7

KESIMPULAN
Proses pencegahan pembekuan di sirkuit ekstrakorporeal merupakan tahapan yang

cukup penting dalam proses hemodialisis. Meskipun LIFH standar masih tetap merupakan
antikoagulan yang paling umum digunakan untuk sesi dialisis yang standard dan sesi
5,ang

panjang serta intermiten, namun tidak dapat mencegah pembentukan platelet mikrotro,nbi,
serta masih menghasilkan efek samping resiko perdarahan yang besar. LMWH memiliki
onset yang lebih cepat dan dapat menurunkan deposisi fibrin dan platelet pada membran.

Meskipun LMWH lebih mudah dalam pemberiannya dengan single bolus untuk dialisis sesi
standar, waktu paruh yang cukup lama pada beberapa jenis LMWH membuat heparin jenis

ini tidak cocok untuk sesi dialisis harian dan sebaliknya jenis LMWH yang memiliki waktu
paruh pendek, tidak cocok untuk sesi dialisis yang diperpanjang.

Ileparin-induced trombositopenia dapat terjatli baik dengan UFH dan LMWH .


Pada pasien yang mengalami heparin - induced trombositopenia klinisi dapat memilih antara
,

inhibitor thrombin langsung ( argatroban dan hirudin ) dan danaparoid heparinoid . Semua
pilihan mahal , dengan peningkatan risiko perdarahan karena kesemuanya merupakan
antikoagulan sistemik . Sihat merupakan alternatif antikoagulan yang cukup potensial dan
,
saat ini terutama sedang dikembangkan dialisat yang mengandung sitrat.

17

r,3

iri
'+.!

,:

DAFTAR PUSTAKA

1.

Davenport

A. Anticoagulation

options

for intermittent

haemodialysis.Mlnerva

Urol. Nefrol. 2006; 58: I 71-80

2.

Suranyi

M, Chow JS. Review:

anticoagulation for haemodialysis. Nephrologt

(Carlton). Jun 20 I 0; 1 5(4):386-392.

3.

Frank RD, weber.I, r)resbach H, Thelen H, weiss


system activation

c,

Floege J. Role of contact

in hemodialyzer-induced thrombogenicity. Kidney !nt. 2001;

60. t972-1981
4. Fischer

KG. Essentials of anticoagulation in hemodialysis. Hemodial Int. Apr

2007;r1(2):178-189.
5.

Bombeli,

T. &

spahn,

D. R. (2009:

physiology and management


Journal of Anaesthes ia,

6.

93

(2),

Updates

in

perioperative coagulation:

of thromboembolisrn and haemorrhage.

27 5 -287

British

Malyszko J, Malyszko JS, My6liwiec M,Buczko

W: I{emostasis in chronic

renal

failure.,4n nal.es Acad em i ae Me d ica e B i a I o s t o c e ns i s. 2 005 ,05 : 126 -13 I

7.

Hertel, J. Keep, M.D,

& caruana, R. J. (2000) Anticoagulation, in J. T. Daugirdas,

& T. S. Ing eds., Handbook of Dialysis,3rd ed., philadelphia,USA,


Lippincott Williams & Wilkins.
8. cushman, M., Lim,vy'., zakai, NA., 2011 clinical practice Guitle on
P. G. Blake

Anticoagulant Dosing and Monagement of Anticoagulant- Associated Bleeding


Complications in Adults. Presented by the American Society

of

Hematology,

adapted in part from the: American College of Chest Physicians Evidence-Based

Clinical Practice Guideline on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy (8th


Edition);2011.

9.

Davenport,A. Review article: Low-molecular-weight heparin as an alternative

to

for routine outpatient haemodialysis


treatments. Asion Pacific society of Nephrologt. 2009; 14, 45546.
anticoagulant

doi.10.1
10.

11

unfractionated heparin

l/j. V4A-1797.2009.01 135.x

Matsuo,T., Wanaka,
ts I u

K. Ileparin-Induced Tluombocytopenia ald

ud D i s o r d r runsfus. 20 I I

Hetrudialysis.

hup: I I dx. doi. or gr 1 0 4 I 7 2 i 2 1 5 5 -9 864 .SZ -002


.

18