Ringkasan

Kami membuat pengklasifikasian prognosis yang baru yang merujuk pada

klasifikasi Van Nuys untuk karsinoma duktus in situ (DCIS). Klasifikasi tersebut
mengkombinasikan anatra high nuclear grade dan comedo type necrosis untuk
memprediksi kekambuhan secara klinis.
Pasien DICS dibagi menjadi 3 kelompol berdasarkan ada atau tidaknya
dari high nuclear grade dan comedo type necrosis: 1. Non high grade DCiS tanpa
comedo type necrosis, 2. Non high grade DICS dengan comedo type necrosis, 3. High
grade DCIS dengan atau tanpa comedo type necrosis. Terdapat 31 kekambuhan
setempat pada 238 pasien setelah oprasi konservasi payudara 3-8% (3/80) pada
kelompok 1, 11-1% (10/90) pada kelompok 2, dan 25-5% (18/68) pada kelompok 3.
Aktuarial 8 tahun
Klasifikasi Van Nuys dibagi menjadi tiga perbedaan dan kelompok yang
mudah dikenali, masing-masing mempunyai perbedaan kemungkinan dari
kekambuhan setempat jika diterapi secara konservasi.
Pendahuluan
Karsinoma duktus in situ (DCIS)bukan merupakan suatu kesatuan namun
merupakan penyakit spektrum. Konsep spektrum tersebut berdasarkan penemuan
melokular dan sitogenetik serta pada bukti klinis, menunjukkan angka kekambuhan
setempat pada DCIS dengan high nuclear grade atau comedo type necrosi. Suatu
klasifikasi yang membagi DCIS berdasarkan faktor kekambuhan setempat akan
memudahkan seorang klinisi.
Klasifikasi dari DCIS telah dicoba berdasarkan nuclear grade, perbedaan
arsitektur, dan ada atau tidaknya comedo type necrosis atau berdasarkan dari berbagai
macam faktor kombinasi. Meskipun sistem ini dapat digunakan oleh sebagian besar
ahli patologi, adanya kejanggalan merupakan hal yang wajar dan klasifikasi tersebut
tidak selalu menghasilkan sub-kelompok prognosis yang berbeda.
Kami mempresentasikan suatu klasifikasi baru berdasarkan ada atau tidaknya
dari high nuclear grade dan comedo type necrosis yang menghasilkan tiga sub

kelompok dengan hasil yang berbeda-beda yang diukur dengan kelangsungan hidup
bebas penyakit.
Pasien dan metode
3 keleompok dari pasien DCIs telah dijalaskan dengan adanya high nuclear
grade(grade 3) untuk menunjukkan keagrasifan grup. Sisanya lesi non high grade
( grade 1 atau 2) kemudian dibagi dengan adanya (kelompok 2) atau tidak adanya
(kelompok 1) dari comedo type necrosis (gambar 1). Nuclear grade dijelaskan
sebelumnya pada dasarnya,grade 1didefinisikan sebagai diameter inti 1-1-5 sel darah
merah kromatin difus dan nukleolus tanpa gejala. Grade2 didefinisikan sebagai
diameter inti 1-2 sel darah merah dengan diameter kromatin kasar dan jarang
nukleolus. inti kelas tinggi (kelas 3) didefinisikan sebagai inti dengan diameter lebih
besar dari dua sel darah merah, dengan vesikular kromatin, dan satu atau lebih
nukleolus.

DCIS telah dikenal oleh ahli patologis sebagai comedo tupe DCIS dengan
central lumina dengan jaringan debris nekrosis yang dikelilingi oleh sel pelomorfik
pada masa solud yang diklasifikasikan sebagai comedotype necrosis. Bentuk lain dari
DICS seperi kribiformis atau mikropalilaris dengan jumlah substansidari jaringan
nekrosis dari se neoplasyik dari duktus setempat dengan duktus lumina juga
dikasifikasikan sebagai comedotype necrosis. Tidak ada penjelasan lebih spesifik
untuk jumlah dari high nuclear grade DCIS ataupun jumlah minimal dari comedotype

necrosis. Kadang-kadang deskuamasi atau nekrosis sel tidak dianggap comedo type
nercrosis.
Kasifikasisi tersebut telah di ujikan pada 425 pasien dengan pemeriksaan
histologi DCIS tanpa penuman mikroinvasi yang diterapi di berast center California
USA tahun 1979 sampai dengan 1994. Semua pasien telah memasuki database
computer. 187 pasien telah diterapi menggunakann masektomi, 238 dengan terapi
konserfatif( 99 dengan eksisi dan 139 dengan eksisi dan radioterapi). Penatalaksanaan
tidak dilakukan secara acak, pasien dengan lesi yang besar tidak dilakukan eksisi ylang
dengan maeskyomi kecuali dengan rekonstruksi payudara. Pasien dengan lesi yang
lebih kecil dilakukan dengan eksisi atau eksisi dengan radioterapi.

Sample talah diproseses pada 40 batch dari kontrol posyitif dan kontrol
negative secara acak.Penilaian immunostaining dari ekspresi HER 2 negatif atau
positif. Penilaian p53negatif atau postif tergantung pada nuclear staining lebih dari
50% dari sel tumor.
Kelas 1 dan 2 diseksi aksilaris telah dilakukan secara rutin sampai tahun 1988.
Setalah itu mulai ditinggalkan pada pasien masektomi.

Hasil
Pasien dengan karakeristik tumor dari kelompok yang telah tersaji dalam table.
Ukuran, nuclear grade dan HER 3 telah terbukti berbeda secara statistic. Namun untuk
p53 tidak signifikan.
33 pasien dengan kekambuhan lokalis2 diantaranya diterapi dengan masektomi
dan 31 dengan terapi payudara konserfatif. 30 dar 31 tearpi payudara konserfatif,
pasien memiliki kekambuhan pada lesi primary atauberdrkatan dengan lesi primary.3
dari pasien yang diradioterapi mengalami tipe kekambuhan inflamasi dan metastasis, 2
menunggal. Tidak ada psien dengan terapi eksisi yang mengalami metastasis atau
meninggal. 2 pasien masektomi mengalami kekambuhan. Tidak ada yang meniunggal
pada pasien dengan masektomi.211 diseksi aksilaris telah dilakukan, tidak ada yang
merupakan kanker metastasis. 16 kekambyhan adalah infasif 2 daro 3 pada grup 1, 3
dari 10 pada grup 2 dan 11 daro 20 pada gryp 1. Semua pasien rata-rata diterapi
selama 78 bulan.
Dari 31 pasien dengan terapi konserfatif payudara yang telah mengalami
kekambuhan, 5 palpable, 4 dari pasien tersebut infasif dan 26 kekambuhan non
palpable yang di temukan dengan pemeriksaan mamografi, 10 dari infasive. 30 dari 31
mammograms tampak kekambuhan. 23 menunjukkan masa distorsu. Satu
mammogram negatif pada pasien dengan kekambuhan palpable.
Kriteria inklusi dari pasien masektomi jarang kambuh karena tidak ada risiko
ipsilateral kanker payudara. Untuk membenarkan hal ini, hanya 238 kanker payudara
pasien telah di gunakan pada perhutingan Kaplan meier. Untuk bebas penyakit.
Gambar 3 menunjukkan masing-masing grup dibedakan menjadi pasien yang
telah dilakukan eksisi dan dilakukan eksisidengan radioterapi.
Ada 2 pasien meninggal apda grup 2 dan 1 pada grup 3. Kedua pasien tersebut
di terpai dengan eksisi dan radioterapi dan keduanya mengalami kekambuhan
inflamasi dengan jaringan limfatik. Tidak ada perbedaan secara statistic yang sepsifik
diantara ketiga grup.

Diskusi
Terdapat bukti yang berkembang bahwa DCIS merupakan penyakit yang
heterogen, mulai dari hiperplasia duktus atipikal hingga DCIS kelas highnuclear
dengan nekrosis tipe komedonal. Setelah terapi konservasi payudara, DCIS tanpa
nekrosis tipe komedonal menunjukkan tingkat kekambuhan lokal yang lebih rendah
jika dibandingkan dengan DCIS dengan nekrosis komedonal. "" Begitu pula pada
DCIS kelas lownuclear adalah lebih rendah jika dibandingkan dengan DCIS kelas
highnuclear. S-9 Masih diperlukan bukti lebih lanjut untuk menunjukkan bahwa DCIS
merupakan spektrum penyakit, yaitu dikonfirmasi dengan identifikasi
ketidakseimbangan alel serupa ataupun aneuploidi kromosom pada kedua jenis
hiperplasia atipikal pada payudara dan DCIS..2-4 Penelitian Stratton et al4
menunjukkan adanya ketidakseimbangan alel dalam DCIS pada kromosom 16q dan
17p dalam sekitar 50%, dan pada kromosom 17q dalam 10% kasus informatif. serupa
heterozigositas juga diidentifikasi pada 16q dan 17p dalam hiperplasia duktal atipikal,
implikasinya adalah bahwa ini adalah proliferasi neoplastik monoklonal dan bukan
kondisi hiperplastik (poliklonal), seperti namanya. 3
Karena DCIS merupakan penyakit yang heterogen, beberapa lesi mungkin
tidak memerlukan pengobatan lain selain biopsi eksisi sedangkan yang lain mungkin
memerlukan eksisi lengkap dan radioterapi atau mastektomi. Beberapa klasifikasi
DCIS telah dirancang untuk mencapai kategorisasi berdasarkan kesembuhan pasien.
Sebuah usulan dikembangkan dari klasifikasi Nottingham, S yang menggunakan
jumlah nekrosis tipe komedonal lalu membagi pasien menjadi 3 kelompok. Untuk
memenuhi syarat kelompok dengan prognostik terburuk adalah mayoritas lesi harus
komedo DCIS (klasifikasi murni berdasarkan komedonal). Dalam kelompok medis
kami, terdapat perbedaan antar-observer dalam penilaian jumlah nekrosis tipe
komedonal. karena pembagian kelas secara nuclear tidak dimasukkan, lesi tingkat
tinggi seperti DCIS sel besar solid tanpa nekrosis komedonal diklasifikasikan sebagai
DCIS tanpa nekrosis. Terdapat 8 lesi high nuclear tanpa nekrosis dalam seri kasus
kami, 1 di antaranya memiliki kekambuhan. Dengan klasifikasi Nottingham, 8 kasus
ini berada dalam kelompok prognostik yang paling baik (DCIS tanpa nekrosis); dalam
klasifikasi kami, mereka berada di grup yang paling tidak menguntungkan (kelompok

3). Kami merancang klasifikasi Van Nuys untuk memilih semua lesi high nuclear
terlebih dahulu, lalu menempatkannya dalam kelompok prognosis terburuk, sebelum
menyortir sisa kasus dengan ada atau tidak adanya nekrosis tipe komedonal. 16
Meskipun terdapat ketidakcocokan di kalangan ahli patologi dalam subtipe dari
DCIS pengakuan akhir kelas yang lebih rendah dari spektrum, 14 Terdapat
kesepakatan pada ada atau tidak adanya nekrosis tipe komedonal. 16 Ada juga bukti
bahwa nekrosis komedonal atau lesi high nuclear dalam DCIS dikaitkan dengan
amplifikasi gen HER-2 / neu atau over ekspresi protein HER-2/neu 17-21 dan dengan
ekspresi protein p53 atau mutasi gen p53, 22,23 keduanya dianggap sebagai penanda
prognosis buruk. Selain itu, DCIS dengan nekrosis tipe komedonal dan / atau lesi high
nuclear lebih mungkin untuk kekurangan ekpresi reseptor estrogen atau progesteron
24,25. Analisis molecular pada specimen menunjukkan bahwa over ekspresi HER-2 /
neu berkorelasi dengan penibgkatan risiko kekambuhan.
Penelitii memilih lesi high nuclear sebagai faktor yang paling penting dalam
klasifikasi ini karena kesepakatan umum bahwa pasien dengan lesi high nuclear
cenderung lebih buruk daripada pasien dengan lesi low nuclear, 5,6 dan nekrosis tipe
komedonal karena mudah dikenali ; dan kehadirannya juga menunjukkan prognosis
buruk. Selain itu, telah diduga bahwa ada hubungan antara diferensiasi DCIS dan
derajat keganasan kanker invasif yang koeksistensi; "usulan ini bisa berarti bahwa
kelas / grade nuclear merupakan faktor dalam perkembangan kanker payudara insitu
menjadi penyakit invasif, meskipun masih kurang bukti. Bagian tersulit dari yang
paling klasifikasi adalah gradasi , "terutama untuk lesi kelas intermediet. Seluk-beluk
grading tidak penting untuk klasifikasi kami, hanya nuclear kelas / grade 3 yang perlu
dikenali. Sel-sel harus besar dan pleomorfik, diferensiasi arsitektural dan polaritas
yang buruk, memiliki nukleolus yang prominen dan kasar serta kromatin yang
bergerombol, dan umumnya menunjukkan mitosis. S,12,1J
Klasifikasi yang diusulkan berguna karena membagi DCIS menjadi tiga
kelompok dengan risiko sangat berbeda pada kekambuhan lokal setelah terapi
konservasi payudara. Kurva kelangsungan hidup bebas penyakit dengan pengobatan
(gambar 3) menunjukkan bahwa non-high grade DCIS (kelompok 1 dan 2) dapat
diobati secara efektif dengan pemeliharaan payudara dengan atau tanpa radioterapi.

Untuk kelompok 3 DCIS, bahkan dengan terapi radiasi, tingkat kekambuhan lokal
diperkirakan 30% pada 7 tahun, dan pada banyak pasien dalam subkelompok ini,
pemeliharaan payudara mungkin tidak menjadi pilihan yang baik.
Jumlah jaringan normal diperlukan untuk margin yang benar-benar jelas
mungkin berbeda pada lesi yang berbeda. Faverly et al. menggunakan klasifikasi
alternatif DCIS yang dibuat oleh Kelompok Kerja Patolog Eropa ', yang menunjukkan
bahwa DCIS low grade telah melewatkan lesi lebih sering daripada high grade DCIS;
Pengamatan ini menunjukkan margin yang lebih luas mungkin diperlukan untuk
melihat lebih lengkap lesi lowgrade. Kami menggunakan 1 mm sebagai definisi
tentang margin yang jelas, yang mungkin tidak cukup. Pada eksisi ulang, 43% pada
pasien dengan margin yang dianggap jelas oleh setidaknya 1 mm memiliki residual
DCIS.29 Fakta bahwa 30 dari 31 mengalami kekambuhan / rekurensi lokal pada
pasien pemeliharaan payudara ,dalam seri ini, berada di atau dekat lokasi primer DCIS
menunjukkan bahwa kekambuhan benar-benar persisten pada lesi awal yang dieksisi
secara inadekuat .
Kebanyakan kekambuhan lokal pada pasien dengan DCIS terdeteksi oleh
mamografi. Temuan mammografi paling umum adalah mikrokalsifikasi, yang
umumnya terkait dengan nekrosis tumor. Tingkat kekambuhan lokal yang rendah pada
pasien dengan kelompok 1 DCIS mungkin karena fakta bahwa lesi ini tidak memiliki
mikrokalsifikasi. Ketika lesi tersebut muncul kembali, jika mereka tidak menunjukkan
mikrokalsifikasi, deteksinya mungkin akan tertunda.
Semua pasien diterapi secara konservatif termasuk dalam Gambar 2, proyeksi
tingkat kekambuhan pada 8 tahun mungkin tidak lebih buruk daripada yang
diperkirakan di sini-7% untuk kelompok 1, 16% untuk kelompok 2, dan 39% untuk
kelompok 3. Dengan margin eksisi ulang lebih luas, tingkat kekambuhan mungkin
akan berkurang. Dengan menggunakan kebijakan eksisi ulang luas (10 mm) pada
DCIS dengan penilaian rinci dari margin dan jarak margin yang digabungkan dengan
re-eksisi dinding rongga (untuk lesi dengan margin kurang dari 10 mm), Grup
Nottingham belum mengalami kekambuhan lokal dalam 48 kasus lokal DCIS kurang
dari 4 cm dengan median follow-up 38 bulan (Ellis 10, Blarney RW, komunikasi
pribadi).

Jika menggunakan radioterapi, tingkat kekambuhan juga cenderung lebih

rendah. 6,30 The National Adjuvant Breast and Bowel Project telah menyarankan
bahwa radioterapi cocok untuk semua pasien dengan DCIS yang dirawat dengan
pemeliharaan payudara. 30 Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa penting untuk
analisis subset patologis dalam DCIS, bahwa bentuk-bentuk DCIS yang berbeda
mungkin memerlukan perlakuan yang berbeda, dan bahwa tidak semua pasien
konservasi payudara dengan DCIS memerlukan terapi radiasi.