Anda di halaman 1dari 13

Journal Reading

Treatment resistant schizophrenia: a comprehensive


survey of randomised controlled trials

Disusun Oleh :
Velly Malihah Oknuita, S.Ked
09711207
Pembimbing :
dr. H. Akbar Zulkifli Osman, Sp.KJ, M.Kes

Kepanitraan Klinik Ilmu Kedokteran Jiwa


Fakultas Kedokteran
Universitas Islam Indonesia
RSUD dr. Soehadi Prijonegoro Sragen
2016

Terapi Skizofrenia yang Resisten: Survei Komprehensif dari Uji Coba


Terkontrol secara Acak (Randomised Controll Trial)
ABSTRAK
Latar Belakang: Skizofrenia adalah suatu kondisi gangguan kesehatan jiwa yang
serius yang memiliki morbiditas dan konsekuensi masalah keuangan. Antipsikotik
telah menjadi terapi andalan tetapi sepertiga dari orang akan menjadi 'reisten
terhadap obat dan berhenti pengobatan selain itu merupakan gangguan jiwa
dengan pengobatan yang mahal. Tujuan dari survei ini adalah untuk melihat suatu
gambaran yang luas dari bukti acak yang ada untuk terapi bagi orang-orang yang
menderita gangguan skizofrenia yang 'resisten pengobatan'.
Metode: Kami mencari daftar penelitian yang komprehensif di pustaka Grup
Cochrane Skizofrenia, memilih semua percobaan acak yang relevan dan, memilih
dengan hati-hati jangan sampai ada dua penelitian yang sama atau ganda, diambil
data berapa banyak jumlah orang yang di acak dalam setiap penelitian. Akhirnya
kami mencari pembahasan yang relevan di Cochrane Library dan meninjau
bagaimana data orang pada setiap kelompok ini disajikan.
Hasil: Kami meneliti 542 penelitian yang relevan berdasarkan 268 uji coba (rataratanya 64,8 SD 61,6, berkisar 7-526, median 56 IQR 47,3, Mode 60). Terapi
yang paling banyak diteliti adalah clozapine dengan hasil pencarian sebanyak 82
penelitian (jumlah n = 6299) dibandingkan dengan obat anti-psikotik lainnya.
Terapi perilaku kognitif (CBT), terapi electroconvulsive (ECT), atau stimulasi
magnetik transkranial (TMS) melengkapi pengobatan risperidone, tambahan obat
standar clozapine juga telah dievaluasi secara luas dalam uji coba. Hanya ada
empat penelitian yang menyelidiki kombinasi antipsikotik yang bukan clozapine.
Hanya dua macam perawatan psikologis (CBT dan Pelatihan Rehabilitasi
Keluarga) yang memiliki lebih dari dua penelitian. Pembahasan Cochrane jarang
menyajikan data spesifik untuk sub-kelompok klinis yang penting ini.
Kesimpulan: Survei ini menggunakan suatu taksonomi (system klasifikasi
khusunya dalam dunia tumbuh-tumbuhan dan binatang) yang luas dari berapa

banyak penelitian evaluatif telah dilakukan penelitian terapi untuk orang-orang


dengan pengobatan skizofrenia yang resisten. Lebih dari 280 uji coba telah
dilakukan namun, dengan beberapa pengecualian, sebagian besar pengobatan dan beberapa pengobatan yang biasa digunakan - hanya memiliki satu atau dua
penelitian yang relevan tapi merupakan suatu penelitian kecil. Terlalu jarang
penelitian yang mencantumkan kekurangan penelitian, sehingga untuk menjaga
penelitian ini agar dapat dikembangkan kedepannya maka harus ditangani dengan
mencantumkan kekurangan penelitian.
Kata kunci: Tinjauan Sistematis, Skizofrenia, Pengobatan Resisten, Percobaan
Acak

LATAR BELAKANG
Skizofrenia adalah suatu kondisi umum kesehatan jiwa yang serius yang
mempengaruhi sekitar 1% dari populasi [1]. Perjalanan penyakit bervariasi
dengan kecilnya kemungkinan untuk pulih sepenuhnya dari episode awal
sementara sebagian besar kambuhnya remisi saja [2]. Obat antipsikotik telah
menjadi bagian dari pengobatan standar skizofrenia sejak diperkenalkannya
chlorpromazine pada tahun 1952. Hingga 60% orang dengan skizofrenia akan
merespons obat antipsikotik tetapi sekitar 1 dari 3 orang memiliki penyakit yang
"resisten pengobatan" [3] dan kelompok ini menderita, menyebabkan masalah
untuk para wali keluarga dan masyarakat, dan sangat besar sumber daya yang
intensif - sering selama beberapa dekade [4].
Pengobatan skizofrenia yang resisten (TRS) masih belum konsisten
didefinisikan dalam literatur [5]. Dalam uji coba secara acak landmark John Kane
dan rekan meneliti efek clozapine dibandingkan dengan klorpromazin untuk orang
dengan TRS [6]. Dalam penelitian ini TRS didefinisikan sebagai "setidaknya tiga
periode pengobatan dengan antipsikotik dari setidaknya dua kelas yang berbeda
pada dosis yang cukup untuk jangka waktu yang memadai tanpa bantuan dan
tidak ada periode perbaikan

selama lima tahun terakhir". Percobaan Kane

mengarah pada pengenalan clozapine untuk penggunaan secara umum dan kriteria
yang digunakan untuk menentukan TRS dalam penelitian ini tetap beberapa yang
paling disebut dalam percobaan acak mengenai TRS [7].
Penggunaan Clozapine dibatasi sebagian karena efek samping yang serius
termasuk kelainan darah dan toksisitas jantung. Banyak agen baru atau
pendekatan telah menjadi fokus penelitian TRS dengan harapan untuk memiliki
khasiat yang sama dengan clozapine tapi tolerabilitas yang lebih baik dan untuk
keamanan - meskipun, rata-rata obat lain tampak kurang efektif dibandingkan
clozapine [8,9]. Sementara clozapine adalah satu-satunya obat berlisensi untuk
TRS, dokter jangan sering mencoba pendekatan lain seperti poli-farmasi dan
meresepkan dosis tinggi [10] sebelum resep nya dengan 47,7 bulan keterlambatan

rata-rata di penggunaan clozapine [11]. Sampai dengan 30% dari orang-orang


yang sakit telah ditunjuk sebagai orang yang resisten terhadap pengobatan akan
memiliki respon yang tidak memadai untuk clozapine dan intervensi lebih dapat
diindikasikan [12]. Intervensi di TRS tidak hanya mencakup intervensi
farmakologis tetapi juga intervensi psikologis dan 'fisik' seperti terapi
electroconvulsive (ECT). Subkelompok yang penting dari orang-orang merupakan
bidang penelitian evaluasi aktif dan kami tahu tidak ada gambaran dan taksonomi.
Penelitian kecil dapat menyebabkan hasil yang tidak akurat di mana ada
luasnya 95% interval kepercayaan (CI). Luasnya CI dapat menyebabkan kesulitan
dalam membuat rekomendasi klinis terutama di mana ini yang melewati garis
tidak berpengaruh sehingga memberi kesan pengobatan ini berpotensi tidak
efektif. Semakin banyak penelitian meningkat demikian juga ketepatan hasil yang
mengarah ke perkiraan yang lebih akurat dari ukuran efeknya. Hal ini juga telah
menunjukkan bahwa uji coba yang berisikan sejumlah kecil peserta secara acak
dapat menyebabkan efek pengobatan yang berlebihan dan ini dapat berkurang
seiring lebih banyak data telah tersedia [13]. Hal ini mungkin karena berbagai
faktor seperti kualitas metodologi rendah tetapi mungkin juga karena kegagalan
pengacakan untuk menyeimbangkan perbedaan antara grup kontrol dan grup
intervensi dalam hal prognosis karena kesalahan acak. Rekomendasi GRADE
mempertimbangkan ini dan menyarankan menurunkan penilaian berdasar pada
hasil yang tidak akurat atau sedikitnya jumlah peserta dalam penelitian[14].
TUJUAN
Untuk menghasilkan gambaran yang luas dari bukti acak yang tersedia
(farmakologis atau non-farmakologis) untuk intervensi TRS dan mengidentifikasi
area di mana penelitian yang lebih lanjut dan sintesis data yang mungkin akan
bermanfaat.
METODE
The Cochrane Skizofrenia Group (CSG) terdaftar ditelusuri pada bulan
Oktober 2012. Daftar ini dikumpulkan dengan metode penelusuran

dari 70

database biomedis yang berbeda-beda, termasuk BIOSIS, CINAHL, abstrak


Disertasi, EMBASE, LILACS, MEDLINE, PSYNDEX, PsycINFO, RUSSMED,
Sociofile dan dilengkapi dengan mencari dengan tangan sendiri (manual) jurnal
yang relevan dan berbagai hasil konferensi. Strategi ini mencoba untuk
mengurangi risiko bias publikasi. Sebuah laporan lengkap dari kelompok strategi
pencarian yang tersedia [15].
Istilah pencarian yang digunakan adalah: * Pengobatan-resisten *, * nonrespon *, * non-remisi *, * non-remitter *, * Terapi-Resist *, * pengobatan-bias *,
* medikasi-resisten *, * obat - resisten*.
Semua abstrak dikembalikan oleh pencarian ini kemudian diperiksa untuk
relevansi. Jika ada keraguan dari abstrak saja, seluruh isi diperoleh untuk
klarifikasi. Penelitian yang

tidak menyangkut intervensi terapeutik, tidak

menyebutkan pengobatan skizofrenia yang resisten, atau yang tidak dilakukan


acak maka dikeluarkan dari penelitian ini. Mengingat kurangnya kriteria
konsensus untuk mendiagnosis TRS definisi yang luas diadopsi dimana naskah
termasuk jika populasi penelitian itu dianggap resisten pengobatan oleh penulis.
Kami juga memasukkan naskah di mana penulis tidak secara eksplisit
menyebutkan resistensi pengobatan tetapi ada bukti bahwa semua peserta telah
mencoba intervensi farmakologis tetapi ini tidak efektif atau pasien tidak toleran
terhadap mereka sebelum intervensi penelitian. Tidak ada persyaratan untuk
naskah untuk melaporkan setiap ukuran hasil tertentu atau lama tindak lanjut
untuk dimasukkan. Beberapa naskah percobaan tunggal dikelompokkan untuk
menghindari penghitungan ganda. Sebuah percobaan tunggal dapat muncul di
berbagai publikasi dan, jika tidak untuk diperbaiki, bisa memperkenalkan presisi
palsu segera dihitung lagi dan lagi. Uji coba kemudian dikelompokkan
berdasarkan jenis intervensi dan data yang diambil dari jumlah peserta. Data
diambil/diekstraksi ke database elektronik. Ekstraksi data dilakukan secara
independen oleh DS. Hasil utama yang diperhatikan adalah jumlah peserta dalam
penelitian sehingga menghasilkan suatu indikasi berapa banyak bukti RCT yang

ada untuk setiap intervensi tertentu. Ulasan Cochrane yang relevan diidentifikasi
dan diperiksa.
HASIL
Awal pencarian elektronik menghasilkan 1307 referensi (Gambar 1). 560 dari
penelitian yang relevan dengan ulasan ini. Setelah mengeluarkan yang tidak
termasuk duplikat, penelitian non-acak dan penelitian yang tidak menyangkut
intervensi terapeutik ada 268 penelitian yang masuk. Intervensi yang relevan diuji
dalam percobaan acak masuk ke dalam empat kategori besar (Tabel 1, 2, 3 dan 4).
Ukuran rata-rata percobaan adalah 64,8 (SD 61,6, kisaran 7-526, median 56,
modus 60) dan perawatan yang paling sering dievaluasi adalah terapi perilaku
kognitif,

terapi

electroconvulsive,

atau

stimulasi

magnetik

transkranial

melengkapi perawatan standar yang akan mencakup pengobatan antipsikotik,


suplementasi risperidone dari clozapine, atau daftar antipsikotik (terutama
clozapine) sebagai pengobatan tunggal untuk orang-orang yang sakit dan telah
ditunjuk resisten terhadap pengobatan (Tabel 4). Tinjauan Cochrane, tidak secara
khusus berfokus pada clozapine, memberikan cakupan yang luas dari data dalam
kelompok besar dari uji coba, namun beberapa tinjauan mengemukakan
memberikan pertimbangan khusus dari sub-kelompok orang penting (file
tambahan 1: Tabel S1).
DISKUSI
James Lind Alliance baru-baru ini difokuskan pada memperoleh suatu
konsensus Inggris untuk memprioritaskan topik penelitian pada skizofrenia bagi
para dokter, peneliti dan pasien. Ini hasil proses yang luas dalam daftar sepuluh
topik paling atas dan bagian teratas daftar itu adalah "Apakah cara terbaik untuk
mengobati orang dengan skizofrenia yang tidak responsif terhadap pengobatan?"
[45]. Sementara kami belum menilai kualitas penelitian survei ini tidak
memberikan taksonomi luas tentang berapa banyak evaluasi penelitian yang telah
menyelidiki intervensi untuk orang-orang dengan pengobatan skizofrenia yang
resisten. Kami menyadari ketidakcocokkan antara jumlah yang kami sajikan

dengan jumlah penelitian yang terhitung dalam kata kunci naskah sistematis hampir tanpa terkecuali dengan naskah makalah yang diterbitkan yang berisi
penelitian yang jauh lebih kecil dari yang telah kita tulis dalam daftar di tabel
(misalnya [46]). Mungkin ini menjadi fungsi dari peninjau memilih penelitian
dengan kualitas tertinggi, dan isu-isu peredaran dan kelengkapan dari penelusuran.
Ada baiknya untuk melihat bagaimana upaya evaluatif memiliki beberapa
fokus - seperti pada evolusi terapi perilaku kognitif ajuvan, atau penggunaan
clozapine - tapi masih tampak bahwa ada upaya besar yang dilakukan oleh
peneliti pelopor dan kewirausahaan dan pemberi dana di uji coba yang fokus pada
sejumlah perawatan. Pendekatan umum untuk pengobatan yang kurang diteliti,
misalnya, polifarmasi adalah hal yang lazim dan dapat digunakan dalam
preferensi untuk memulai clozapine pada orang yang resisten terhadap pengobatan
[47]. Namun demikian, hanya empat penelitian yang menyelidiki kombinasi
antipsikotik non-clozapine (total 297 peserta). Juga, bukti untuk menambah
antipsikotik dengan obat anti-depresan tampaknya kurang karena tidak ada obat
tunggal yang memiliki lebih dari satu penelitian dan yang masuk dalam uji coba
ini hanya 244 total peserta.
Sebagian besar dari uji coba tepat di area ini tampaknya terlalu kurang
bertenaga untuk menemukan hasil klinis penting. Dapat dipahami, banyak bukti
sintesis telah dilakukan tetapi ulasan penting dipertahankan (ulasan Cochrane)
sebagian besar telah terlalu luas untuk memberikan bukti sintesis untuk orang
dari sub-kelompok penting. Ketika itu tidak terjadi, dan sintesis semua percobaan
yang relevan untuk orang-orang dengan penyakit yang resisten terhadap terapi
dilakukan dan disajikan, ulasan ini yang melaporkan pelajaran bermanfaat pada
kesimpulan klinis yang terbatas yang dapat diambil bahkan dari keseluruhan
bukti ilmiah [16-44].

KETERBATASAN

Survei ini tidak meneliti efek ukuran dari setiap intervensi yang terlibat.
Beberapa intervensi mungkin hanya mempunyai sedikitnya jumlah RCT yang
relatif kecil tetapi jika intervensi yang memiliki efek ukuran besar maka bisa ada
bukti kuat untuk intervensi yang menguntungkan atau merugikan, meskipun ada
beberapa bukti bahwa temuan tersebut dapat menyesatkan karena ketidaktepatan
penelitian yang kecil [13].
Itu di luar lingkup survei ini untuk menguji metodologi semua penelitian
termasuk secara rinci dan sebagai hasilnya beberapa studi yang disertakan
mungkin memiliki kualitas rendah dengan risiko bias yang serius. Ini berarti
bahwa beberapa daerah mungkin terlihat seperti mereka memiliki bukti dasar
yang kuat ketika ini tidak menjadi perkara.
Ada juga tidak secara universal definisi yang diterima tentang apa yang
terdapat pada TRS. Survei ini memiliki luasnya definisi resisten pengobatan yang
berarti bahwa untuk definisi yang lebih dangkal seharusnya tak banyak yang
masuk penelitian. Sebagai hasil ada kemungkinan kecenderungan antara
penelitian.
KESIMPULAN
Ribuan orang dengan pengobatan skizofrenia resisten yang telah
menginvestasikan waktu, tenaga dan kepercayaan dapat berbesar hati untuk
mengetahui bahwa beberapa petunjuk telah muncul dari kegiatan yang tidak
begitu acak. Manajemen pengobatan skizofrenia resisten tinggal kontroversial
[48] tetapi pedoman memiliki beberapa konsisten dalam mendukung penggunaan
clozapine [49,50] dan pendekatan psikososial yang menggunakan pelayanan telah
membantu menghasilkan generasi dari kumpulan bukti ilmiah terbesar. Peserta
dalam uji coba mungkin tidak sedikit diminta seberapa sering mereka telah
dibujuk untuk memberikan persetujuan untuk uji coba yang mungkin tidak pernah
benar-benar memberikan hasil klinis yang penting.
Terlalu

sering

penyandang

dana

dan

peneliti

tampaknya

tidak

berkomunikasi atau berkolaborasi. Kita tidak perlu uji coba sendiri dari 100 orang

kecuali bagian dari jaringan penelitian lain. Studi tersebut cenderung melebihlebihkan efek dari perlakuan eksperimental [51] dan tidak mungkin untuk
memberikan perkiraan yang cukup tepat ukuran efek dan dapat menyebabkan
kesalahan Tipe I atau Tipe II [13,52]. Dua penelitian dengan percobaan acak
dengan total 300 peserta memiliki kekuatan secara jelas menunjukkan perbedaan
dari 20% antara grup untuk hasil biner seperti 'baik' atau 'tidak lebih baik' ( 0,05,
20%). Kami menyarankan bahwa ada cukup banyak penelitian dari sekitar 100
peserta untuk bertindak sebagai pemandu untuk percobaan yang lebih besar. Studi
underpowered meninggalkan semua orang tergantung pada interpretasi skala
seperti BPRS [53] yang jarang digunakan dalam praktek klinis. Banyak
pertimbangan seperti langkah-langkah proxy untuk hasil klinis yang nyata. Ada
kesulitan dalam menentukan apakah perubahan, misalnya, skor BPRS
diterjemahkan ke dalam perubahan klinis yang bermakna untuk pasien dengan
bukti yang menunjukkan cut-off yang lebih tinggi diperlukan [54]. Pedoman
GRADE juga menyarankan merendahkan grade rekomendasi berdasarkan data
dalam jumlah kecil [14] dan hanya 33 penelitian berisikan lebih dari 100 peserta.
Ini berarti banyak peserta yang terdaftar ke penilitian yang tidak mungkin untuk
mengubah praktek klinis.
Tinjauan sistematis harus membuat data dapat diakses oleh orang lain.
Masalah pengobatan ini menjadi perhatian semua orang [45] tapi seringkali
banyak penelitian yang bagus namun tidak dapat diakses. Untuk menjaga
penelitian maka sebaiknya di penelitian selanjutnya kekurangan penelitian dapat
di cantumkan.

CRITICAL APPRAISAL
Judul jurnal

: Treatment resistant schizophrenia: a comprehensive


survey of randomised controlled trials

Peneliti

: Diarmid Sinclair dan Clive E Adams

Tahun terbit

: 2014

SIG
N

Methodology Checklist 1: Systematic Reviews and


Meta-analyses
SIGN gratefully acknowledges the permission received from the authors of the AMSTAR
tool to base this checklist on their work: Shea BJ, Grimshaw JM, Wells GA, Boers M,
Andersson N, Hamel C,. et al. Development of AMSTAR: a measurement tool to assess
the methodological quality of systematic reviews. BMC Medical Research Methodology
2007, 7:10 doi:10.1186/1471-2288-7-10. Available from
http://www.biomedcentral.com/1471-2288/7/10 [cited 10 Sep 2012]

Study identification (Include author, title, year of publication, journal title,


pages)

Guideline topic:

Key Question No:

Before completing this checklist, consider:


Is the paper relevant to key question? Analyse using PICO (Patient or Population
Intervention Comparison Outcome). IF NO reject. IF YES complete the checklist.
Checklist completed by:
Section 1: Internal validity
In a well conducted systematic review:

Does this study do it?

1.1

The research question is clearly defined


and the
inclusion/
exclusion criteria must be listed in the
paper.

Yes

A comprehensive literature search is


carried out.

Yes

1.2

No

No

If no reject

Not
applicable


If no reject
1.3

At least two people should have selected


studies.

Yes

No

Cant say
1.4

At least two people should have extracted


data.

Yes

No

Cant say
1.5

The status of publication was not used as


an inclusion criterion.

Yes

No

1.6

The excluded studies are listed.

Yes

No

1.7

The relevant characteristics of the


included studies are provided.

Yes

1.8

The scientific quality of the included


studies was assessed and reported.

Yes

No

1.9

Was the scientific quality of the included


studies used appropriately?

Yes

No

1.1
0

Appropriate methods are used to combine


the individual study findings.

Yes

No

Cant say

1.1
1

The likelihood of publication bias was


assessed appropriately.

No

Yes
Not
applicable

Not applicable

No

1.1
2

Conflicts of interest are declared.

SECTION 2:
2.1

Yes

No

High quality (++)

OVERALL ASSESSMENT OF THE STUDY

What is your overall assessment of the


methodological quality of this review?

Acceptable (+)
Low quality (-)
Unacceptable reject 0

2.2

2.3

Are the results of this study directly


applicable to the patient group targeted
by this guideline?
Notes:

Yes

No