Captulo 2

ASPECTOS BIOFARMACUTICOS
Y FARMACOCINTICOS EN OFTALMOLOGA.
FORMAS FARMACUTICAS OFTLMICAS.
NUEVAS FORMULACIONES
DE ADMINISTRACIN OCULAR
2.1. ASPECTOS BIOFARMACUTICOS Y FARMACOCINTICOS EN OFTALMOLOGA
2.2. FORMAS FARMACUTICAS OFTLMICAS. TIPOS. COMPONENTES DE LAS MISMAS
2.3. NUEVAS FORMULACIONES DE ADMINISTRACIN OCULAR
BIBLIOGRAFA

C. Herrero Vanrell

Captulo 2

ASPECTOS BIOFARMACUTICOS Y FARMACOCINTICOS EN

OFTALMOLOGA. FORMAS FARMACUTICAS OFTLMICAS.
NUEVAS FORMULACIONES DE ADMINISTRACIN OCULAR
R. Herrero Vanrell

2.1. ASPECTOS BIOFARMACUTICOS

Y FARMACOCINTICOS
EN OFTALMOLOGA
Los estudios farmacocinticos de los medicamentos se plantean de forma diferente en funcin de si el efecto es sistmico o local. As,
mientras que en el primer caso los estudios se
realizan a partir de las concentraciones sistmicas del frmaco, en el segundo se centran en
torno a la biofase o lugar de accin.
En la administracin oftlmica, la sustancia
activa puede depositarse en zonas de localizacin inmediatas y de rpido equilibrio con el lugar de accin como son las inyecciones en cmara anterior e intraoculares. Ambas se caracterizan porque se establece un equilibrio rpido
con el lugar de accin. No es ste el caso de la
administracin tpica ocular o mediante inyecciones perioculares en las que la sustancia activa debe atravesar distintas barreras biolgicas
(crnea y esclera respectivamente) para llevar a
cabo su efecto teraputico sin necesidad de incorporarse, en ningn caso, a circulacin sistmica. En estos casos el acceso a circulacin sistmica, entonces, representara uno de los procesos de perdida de frmaco en biofase.
Este hecho obliga a cambiar los trminos de
absorcin y acceso a una zona determinada por
el de penetracin a travs de estructuras oculares que pueden, a su vez, constituir o no la biofase. As mismo, el trmino eliminacin incluir
cualquier proceso que lleve implcito una menor
concentracin de sustancia activa en el lugar de
accin, solapndose varios eventos simultneos
como la distribucin a tejidos adyacentes, el
drenaje de humor acuoso, la incorporacin a circulacin sistmica y los procesos de biotransformacin.

As, el concepto de biodisponibilidad, en la

administracin ocular, se centra en la llegada
del frmaco al lugar de accin o biofase y se entiende como exposicin sistmica la incorporacin del principio activo a circulacin general.
La administracin tpica oftlmica es la primera va de eleccin, ya que se trata de una ruta no invasiva y que goza de una buena tolerancia por parte del paciente. La aplicacin tpica
conlleva habitualmente bajas biodisponibilidades de la sustancia activa si se pretende que el
frmaco acceda al interior del globo ocular (se
estiman valores entre 1% al 5%) (1,2). Este hecho se produce por diversas causas. Por un lado, tanto la crnea como la conjuntiva se encuentran protegidas por las lgrimas y los prpados siendo los principales responsables de la
eliminacin de materiales extraos como es el
caso de las formulaciones oftlmicas convencionales. Adems, en el momento de la administracin del preparado se desencadenan una serie
de fenmenos que hacen que la cantidad de frmaco susceptible de atravesar la crnea sea
muy inferior a la dosis administrada.
La penetracin ocular de los frmacos administrados por va tpica puede llevarse a cabo
por dos rutas: la corneal y la no corneal, englobando sta ltima la penetracin a travs de
conjuntiva y esclera (3,4). La penetracin corneal
se realiza de forma mayoritaria y la crnea se
considera como barrera efectiva al paso de frmacos. La crnea esta constituida por tres zonas (epitelio, estroma y endotelio) cuya caracterstica comn es la carencia de irrigacin. El espesor, en el hombre, es de aproximadamente
0,5 mm-0,67 mm en su parte central (5) (fig. 1).
Un gran nmero de sustancias acceden al interior del ojo por la ruta transcelular. El paso se
realiza mediante procesos de difusin pasiva. La

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Farmacologa ocular

Fig. 1: Estructura de la crnea.

velocidad de difusin sigue la ley de Fick que es

conducida por un gradiente de concentracin. El
proceso se encuentra condicionado por la naturaleza hidroflica o lipoflica de las distintas capas
de la crnea y por el coeficiente de reparto lpido-agua de los frmacos administrados. Mientras que epitelio y endotelio tienen carcter lipoflico, el estroma es de naturaleza hidroflica. As,
mientras que el paso a travs del epitelio y endotelio se ve favorecido por una liposolubilidad elevada, el estroma presenta alta permeabilidad pa-

ra sustancias hidrosolubles. El hecho de que la

crnea se comporte como una barrera bifsica
evidencia la importancia del balance hidrofilia-lipofilia de las molculas medicamentosas que se
administran por esta va. A modo de ejemplo, un
alcaloide como la pilocarpina pasar el epitelio y
el endotelio como base libre lipfila mientras que
la forma ionizada ser la que difunda ms fcilmente por el estroma. La concentracin del frmaco alcanzada en el segmento anterior depender de su capacidad para atravesar el epitelio y
el endotelio de carcter lipoflico y el estroma de
carcter hidroflico. Cuando se trata de una macromolcula el mecanismo de transporte est
condicionado por su tamao y el paso del mismo
se realiza por la ruta paracelular (6) (fig. 2).
En la ruta paracelular las uniones intercelulares existentes (reas donde las membranas
plasmticas se fusionan unas con otras mediante protenas especficas y que hacen que contacten unas con otras a lo largo del espacio intercelular) dificultan tambin el paso de las sustancias
activas. Por esta razn, una de las aproximaciones para mejorar la absorcin por esta ruta es la
alteracin de la integridad de las uniones celulares empleando ciertos tipos de promotores de
absorcin. Sin embargo, el empleo de estos
agentes no est exento de efectos adversos ya
que se produce un dao del epitelio.
Una vez que el frmaco ha conseguido acceder a humor acuoso se establece un equilibrio
con los tejidos de la cmara anterior.

Factores que influyen en la

biodisponibilidad de los frmacos
administrados por va ocular

Fig. 2: Rutas de penetracin de frmacos a travs de

la crnea.

Como ya se seal anteriormente, la va tpica ocular es la ms empleada en la terapia oftalmolgica. Los factores que afectan a la biodisponibilidad de las sustancias activas que se
administran por esta va pueden modificar la eficacia teraputica de una formulacin.
Dichos factores dependen, por un lado, de
factores endgenos o fisiolgicos y por otro de
las propiedades fsico-qumicas de la formulacin. Dentro de los factores fisiolgicos se pueden citar, entre otros, los factores fisiolgicos
precorneales, el estado y funcionamiento del

Captulo 2. Aspectos biofarmacuticos y farmacocinticos en Oftalmologa. Formas farmacuticas oftlmicas...

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epitelio corneal y conjuntival, el sistema lagrimal

(lgrimas basales y reflejas, ciclo lagrimal y drenaje, absorcin no productiva, biotransformacin, tensin superficial, osmolaridad, pH y viscosidad (6).

Factores fisiolgicos precorneales.

Pelcula precorneal
Cuando se instila un colirio en el saco conjuntival se mezcla rpidamente con el fluido lagrimal (7-8).
El volumen mximo que puede albergar el
saco conjuntival se aproxima a 30 l (en condiciones normales se estima comprendido entre 7
y 10 l). Como una gota de colirio contiene de
40 a 60 l, es fcil suponer que el exceso de la
formulacin ser eliminada disminuyendo, con
esto, la biodisponibilidad del producto.
Esta es la razn por la cual, en terapias mltiples, se recomienda espaciar dos aplicaciones
consecutivas al menos 5 minutos. En aquellos
casos en los que se desee aumentar la cantidad
de frmaco en contacto con la crnea resulta sin
duda mas eficaz aumentar la concentracin de
principio activo en la formulacin en lugar de incrementar el volumen de la gota instilada.
La formulacin oftlmica se encuentra en
contacto con la superficie ocular formada por los
epitelios corneal y conjuntival, las glndulas lagrimales accesorias y las glndulas de meibomio. Dicha superficie se encuentra recubierta por
la pelcula precorneal o film lagrimal de aproximadamente 10 m que se denomina pelcula
precorneal o film lagrimal. Dicha pelcula se encuentra constituida por diferentes componentes
repartidos en tres capas: lipdica, seroacuosa y
mucinosa (fig. 3). La capa mucinosa esta formada por distintos tipos de mucina que son producidos por las clulas caliciformes de la conjuntiva, unindose al epitelio corneal mediante los
restos silicos de las molculas de mucina. A su
vez, la capa acuosa contiene protenas y electrolitos encargados de mantener el pH de la lgrima
entre 7,2 y 7,8, y que funcionan a su vez como
un medio de transporte para eliminar las partculas contaminantes. Finalmente, en la zona mas
superficial se encuentra la capa lipdica, cuyos
componentes son fundamentalmente producidos

Fig. 3: Componentes de la pelcula precorneal.

por las glndulas de meibomio. La capa lipdica

se encuentra en contacto con el entorno, impidiendo la evaporacin de la lgrima y estabilizando, por tanto, el film lacrimal.
En la actualidad se considera la pelcula precorneal como una estructura formada por los
componentes mucinosos y acuoso-proteicos
combinados en forma de gel hidratado. A su vez,
este gel queda protegido por una pelcula de carcter lipdico, cuya funcin es impedir la evaporacin de la lgrima y mejorar la estabilidad de
la pelcula lagrimal.
Las caractersticas reolgicas del film precorneal hacen que ste sea capaz de extenderse con rapidez durante el parpadeo y formar
una pelcula estable durante un determinado periodo de tiempo. Es importante tener en cuenta
que durante el parpadeo, la pelcula lagrimal se
somete a una velocidad de movimiento muy rpida que oscila entre 10.000-40.000s-1. En el
hombre, en un parpadeo normal el prpado superior cubre una distancia aproximada de 1 cm
en un tiempo de 0,05s en el descenso y 0,20s
en el ascenso.(9) La pelcula lagrimal debe presentar unas caractersticas idneas para ser capaz de extenderse durante el movimiento de los
parpados y mantenerse como pelcula estable
entre dos parpadeos consecutivos. Cada especie animal tiene una velocidad de parpadeo. El
hombre, en concreto, tiene una velocidad de 16
parpadeos por minuto.

Estado y funcionamiento del epitelio

corneal
El estado y funcionamiento de la crnea juegan un papel fundamental en la penetracin de
los frmacos que son aplicados por va tpica

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Farmacologa ocular

ocular. Las lesiones epiteliales aumentan la permeabilidad de la crnea y por tanto la posible incorporacin de principios activos.

Sistema lagrimal y drenaje

Como se indic anteriormente, la administracin de una gota de solucin oftlmica implica el depsito de un volumen que oscila entre
50 y 60 l en el saco conjuntival. Teniendo en
cuenta que el volumen mximo admitido oscila
entre 25 l y 30 l, el resto de la formulacin ser eliminada. Este hecho provoca una prdida
inicial de la sustancia activa capaz de atravesar
la crnea.
Mientras que las lgrimas basales fluyen
continuamente sobre la superficie de la crnea
y la conjuntiva, las lgrimas reflejas se segregan por distintos estmulos. La instilacin de
una solucin puede estar acompaada de lagrimacin refleja que se manifiesta dentro de los
30-40 segundos posteriores a la administracin
del preparado. El volumen de las lgrimas reflejas depende de la irritacin que se produzca en
el momento de la instilacin y puede oscilar entre 3 l/min a 0,4 ml/min (10). As, se origina
una dilucin de las sustancias activas, generando una disminucin significativa de la biodisponibilidad de las mismas cuando se administran
por esta va.
A las prdidas por el sistema lagrimal hay
que aadir el drenaje de la solucin instilada hacia el conducto nasolagrimal, con el consiguiente paso a circulacin sistmica y que se denomina absorcin no productiva. En general, se conoce con este trmino a toda la penetracin que
se produce fuera de la crnea.

Prdida por biotransformacin

Las prdidas por biotransformacin dependen, fundamentalmente, del tiempo durante el
cual el principio activo se encuentre en contacto
con el sistema enzimtico correspondiente. Aunque las lagrimas contienen enzimas, el tiempo
de contacto de la formulacin con el rea precorneal es bastante corto y no es de esperar
que los frmacos sufran un metabolismo acusado. Por el contrario, en la crnea, humor acuoso
y tejidos colindantes el tiempo de permanencia
aumenta y se pueden originar perdidas apreciables de frmaco debidas al metabolismo.

Tensin superficial
La pelcula precorneal tiene un valor de tensin superficial comprendido entre 43 y 46 mN.m1 (11) para pacientes normales y aumenta a 49,6
mN.m-1 para pacientes de ojo seco.

Osmolaridad
La presin osmtica de las lgrimas se corresponde con la de una solucin de cloruro sdico al 0,9% y un valor de osmolaridad cercano
a 300 miliosmoles/litro.

pH
El pH de las lgrimas es de aproximadamente 7,4. El pH es ligeramente inferior despus del
periodo de sueo como consecuencia de los productos cidos generados en las condiciones relativamente anaerobias que se generan al mantener los prpados cerrados durante la noche.

Unin del frmaco a protenas

Las protenas presentes en las lgrimas
(1%), crnea (18%) y humor acuoso pueden
provocar prdida en la eficacia teraputica del
principio activo. Frmacos como esteroides y
antibiticos presentan una elevada unin a protenas. Adems, tambin es importante destacar
la concentracin proteica aumenta en cuadros
inflamatorios.

Viscosidad
La viscosidad de las lgrimas as como la
contribucin de las protenas existentes en la
misma ha sido determinada por distintos autores (12-13). Se puede considerar que el valor
aproximado es de 0,9 mPa.s. (1mPa.s equivale
a 1 centipoise= 1cP).

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Factores farmacotcnicos
Se entiende por factores tecnolgicos o farmacotcnicos aquellos dependientes de las caractersticas fsico-qumicas de la formulacin.
Se sabe que estos factores pueden condicionar
la biodisponibilidad de las sustancias activas
contenidas en un preparado oftlmico. La formulacin de un preparado resulta fundamental a la
hora de obtener una eficacia ptima. Las propiedades crticas, dependientes de la formulacin y
que condicionan la biodisponibilidad de las sustancias medicinales administradas por va tpica ocular son: la osmolaridad, el pH, tensin superficial y viscosidad (14).

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un alivio considerable de los sntomas de la enfermedad. Este efecto es consecuencia de la dilucin de las sales de las lgrimas cuya concentracin es ms elevada en esta patologa debido
a la prdida de agua de la superficie corneal.
En cualquier caso, en condiciones normales
la pelcula lagrimal vuelve a su valor normal de
osmolaridad 1 2 minutos despus de la administracin del preparado y, por tanto, puede considerarse de forma general que el ojo se defiende bien frente a soluciones de distinta osmolaridad siempre y cuando no se administren de
forma crnica.

Papel del pH
Osmolaridad
Se considera que una solucin es isotnica
cuando su valor de osmolaridad coincide con el
de una disolucin de cloruro sdico al 0,9%.
En cuanto a la osmolaridad de los preparados oftlmicos de uso tpico se sabe que las soluciones de cloruro sdico situadas entre 0,7 y
1,2% resultan indoloras y bien toleradas. Las
concentraciones osmolares de la mayora de los
colirios no sobrepasan estos lmites. En el caso
de las soluciones hipertnicas la rpida dilucin
con las lgrimas disminuye el posible riesgo de
irritacin no vindose afectada, en general, la
biodisponibilidad. Las soluciones hipotnicas,
por el contrario, han sido descritas como de menor tolerancia en pacientes sanos favoreciendo
el lagrimeo. La menor tolerancia observada para los preparados hipotnicos se relacionaba,
precisamente, con la alteracin de las clulas
epiteliales. Sin embargo, se ha descrito que este tipo de preparados aumentan la permeabilidad del epitelio corneal por lo que pudiendo aumentar la biodisponibilidad de determinados
principios activos, precisamente por su capacidad de modificar la permeabilidad del epitelio
corneal. Sin embargo, las formulaciones hipotnicas han demostrado ser de gran utilidad el tratamiento de patologas como el sndrome de ojo
seco en el que se ha demostrado que las soluciones hipotnicas (hasta valores de 180 miliosmoles/litro aproximadamente) no slo son mejor
toleradas por los pacientes sino que producen

Desde el punto de vista fisiolgico, el pH de

las preparaciones oftlmicas mejor tolerado por
el ojo es el de 7,4, valor similar al de las lgrimas naturales. En general, se admite que valores de pH comprendidos entre 7,4 y 9,6 no presentan problemas de tolerancia. Sin embargo,
en determinadas ocasiones la estabilidad del
frmaco en el preparado oftlmico no puede
asegurarse en ese rango de pH debindose, en
estos casos, formular los preparados fuera de
estos lmites. Si el principio activo no es estable
y presenta un valor de pH de mxima estabilidad se acude al empleo de soluciones tampones de baja capacidad de amortiguacin que
puedan ser controladas por el fluido lagrimal.
Sin embargo, hay que tener en cuenta que la
administracin de soluciones con pH fuera del
intervalo recomendado, provoca lagrimeo y, por
tanto, favorecen la prdida del principio activo,
disminuyendo la biodisponibilidad del principio
activo.

Tensin superficial
La capacidad de la formulacin de extenderse sobre la superficie corneal depender de su
valor de tensin superficial. Cuanto ms se
aproxima este ltimo al de la pelcula precorneal
menor es el ngulo de contacto entre la formulacin y la superficie ocular y mejor ser, por
tanto, la extensibilidad del preparado. Si la formulacin tiene un valor de tensin superficial

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Farmacologa ocular

semejante al de la pelcula precorneal se favorece su miscibilidad con la misma. Sin embargo,

si se disminuye la tensin superficial del preparado en exceso se produce una desestabilizacin de la pelcula lagrimal que deja de ser continua.
En estos casos se generan gotculas y zonas
secas en la superficie, producindose irritacin
acompaada de un parpadeo reflejo.
Las sustancias tensioactivas producen una
disminucin en la tensin superficial de la formulacin. Se sabe adems que los tensioactivos presentan una accin directa sobre el epitelio corneal alterando su permeabilidad; De esta
forma se puede generar un incremento en la penetracin del principio activo y, por tanto, en la
biodisponibilidad de la formulacin. Aunque se
han empleado este tipo de sustancias para aumentar la penetracin de los frmacos a travs
de la crnea, como criterio general si se utilizan
de forma habitual presentan cierta toxicidad sobre la crnea, y en patologas crnicas no se recomienda su empleo. La mayora de los conservantes de los preparados oftlmicos son tensioactivos. Este hecho explica por qu en
determinadas formulaciones de composicin
semejante se ha observado una disminucin de
la biodisponibilidad al eliminar el conservante.

Agentes viscosizantes
En la administracin tpica oftlmica el rea
de contacto es de aproximadamente 3 cm2 y el
tiempo que tarda en desaparecer una formulacin tpica oftlmica de la superficie ocular se
calcula entre 1-2 minutos.
Los agentes viscosizantes en las formulaciones oftlmicas se aaden con el fin de aumentar el tiempo de contacto de la formulacin con
la superficie corneal y, de esta forma, incrementar la cantidad de sustancia activa susceptible
de penetrar a travs de la crnea. Los agentes
viscosizantes ms empleados son, entre otros,
los derivados celulsicos (metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxietilcelulosa), el carbopol, dextrano 70, gelatina, glicerina, polietilnglicol, poloxmer 407,
polisorbato 80, propilenglicol, alcohol polivinlico
y polivinilpirrolidona.

Se considera que la viscosidad ptima para

conseguir una mejora en la penetracin se encuentra comprendida entre 25 y 55 mPa.s. Viscosidades por encima de de 55 mPa.s. no generan una mejora en la penetracin y adems dan
lugar a visin borrosa (15).
Hay polmeros que tienen propiedades que
los hacen especialmente interesantes a la hora
de ser empleados en las formulaciones oftlmicas como son el alcohol polivinlico o el cido
hialurnico que adems de ser empleados como agentes viscosizantes y aumentar la biodisponibilidad de algunas sustancias activas, poseen tambin propiedades regeneradoras del epitelio corneal.
En cualquier caso, el empleo de viscosizantes se debe realizar en funcin siempre de las
caractersticas finales de la formulacin y de su
compatibilidad con el resto de componentes de
la misma.

Conceptos en farmacocintica ocular

La mayora de los estudios farmacocinticos
por va ocular corresponden a la administracin
tpica y se basan en la determinacin de las
concentraciones de frmaco en los tejidos. El
nmero de compartimentos planteados depende de las caractersticas fsico-qumicas del
principio activo y de los tejidos muestreados
(16). Desde el punto de vista clnico interesa utilizar modelos sencillos que con pocos parmetros permitan explicar los resultados obtenidos.
En la bibliografa se describen aproximaciones para frmacos como la fluorescena, pilocarpina, cefotaxima, etc.
Si en el estudio farmacocintica se acude a
tratamientos no compartimentales el parmetro
ms difcil de evaluar es el volumen de distribucin ya que se necesita conocer la cantidad total de frmaco que ha llegado a humor acuoso.
Para su determinacin se puede recurrir a la administracin de la sustancia activa en cmara
anterior o bien a la infusin tpica del mismo.
Las limitaciones mas importantes de los estudio farmacocinticos oculares son la toma de
muestras y el numero de animales. Cuando se
trata de evaluar concentraciones intraoculares
cada muestra proviene de un animal diferente,

Captulo 2. Aspectos biofarmacuticos y farmacocinticos en Oftalmologa. Formas farmacuticas oftlmicas...

hecho que implica un nmero elevado para llevar a cabo un estudio completo.
En algunas ocasiones, se aprovechan las intervenciones quirrgicas, para la toma de muestras. En estos casos el nmero de las mismas
depende de la duracin de la intervencin, limitndose, generalmente, a una sola muestra.

2.2. TIPOS DE FORMULACIONES

OFTLMICAS. COMPONENTES
DE LAS MISMAS
La clasificacin que hace la Real Farmacopea Espaola RFE (17) de las preparaciones oftlmicas es la siguiente:
Colirios.
Baos oculares.
Preparaciones oftlmicas semislidas.
Insertos oftlmicos.
Inyecciones intraoculares

Colirios
Por colirio se entiende cualquier formulacin
medicamentosa lquida, de uno o ms principios
activos, que se destina a su instilacin sobre la
mucosa ocular, con el objeto de tratar varias
afecciones de la mucosa ocular incluyendo los
prpados, la conjuntiva y la crnea. Los colirios
pueden ser disoluciones, suspensiones y emulsiones(18). En la actualidad existen tambin colirios formulados como liposomas. Las caractersticas de solubilidad de la sustancia activa son
las que, generalmente, condicionan la eleccin
del vehculo pudiendo ser ste ltimo de naturaleza acuosa u oleosa.
Este tipo de formulaciones, deben cumplir
con unos requisitos especiales entre los cuales
se incluyen la limpidez (excepto en el caso de
constituir una suspensin), la isotonicidad, esterilidad y un pH compatible con el fluido lacrimal.
Los colirios se encuentran constituidos por
varios componentes. Aparte del vehculo lquido y el principio activo o los principios activos
responsables de la accin farmacolgica, un colirio se encuentra constituido por una serie de
excipientes que, en conjunto deben proporcionar al preparado los requisitos que se le exigen.

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As, se emplean excipientes destinados a ajustar la tonicidad o viscosidad de la formulacin,

ajustar o estabilizar el pH, incrementar la solubilidad del principio activo o bien estabilizar la formulacin. Los coadyuvantes de la formulacin no deben modificar la accin medicamentosa que se persigue ni deben causar
irritacin local a las concentraciones utilizadas.
El vehculo que se emplea con mayor frecuencia para incorporar las sustancias hidrosolubles es el agua purificada y estril. Si se emplea un vehculo oleoso se acude a aceites vegetales puros, neutros y estriles.
A priori, la solucin oftlmica debe ser isotnica con el fluido lagrimal aunque, como ya se
ha comentado anteriormente, se sabe que el ojo
tolera bien la administracin ocasional de formulaciones oftlmicas de un rango de tonicidad relativamente amplio incluso equivalentes a valores de isotonicidad de una solucin de cloruro
sdico de concentraciones comprendidas entre
el 0,6% y 1,8%. Se considera que una solucin
es isotnica aquellas cuya tonicidad es semejante a la de una solucin de cloruro sdico de
0,9% 0,2%.
En general, la tolerancia de las formulaciones ligeramente hipertnicas depende del volumen instilado. Cuando ste no es muy elevado
(del orden de 30 l) la dilucin con el lquido lagrimal tiene lugar de forma rpida y el malestar
que pueda producirse es slo momentneo. Hay
que tener en cuenta siempre que al incrementar
el volumen instilado la tolerancia disminuir. Sin
embargo, el requisito de isotonicidad resulta indispensable cuando se emplean volmenes elevados, como en los lavados oculares en los que
las lgrimas no pueden diluirlos como ocurre
con los colirios.
Dentro de los agentes isotonizantes empleados en la elaboracin de colirios se encuentran
el cloruro sdico, soluciones salinas, tampones
(fosfato, borato etc), dextrano 40 y 70, dextrosa, glicerina, cloruro potsico y propilenglicol.
Las lgrimas, en condiciones normales, presentan un valor de pH de 7,4. El fluido lagrimal
tiene como integrantes electrolitos y protenas
que gozan de cierta capacidad amortiguadora.
Los reguladores de pH, como su nombre indica,
ayudan a mantener los valores de pH de la solucin oftlmica entre valores comprendidos en el

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Farmacologa ocular

rango de 6 y 8 que son los que resultan confortables para el ojo. Hay otros parmetros importantes bajo el punto de vista tecnolgico al formular un colirio y que condicionan la eleccin del
pH ptimo como son la estabilidad, la solubilidad
y el grado de disociacin de la sustancia activa.
As, tal y como se ha indicado anteriormente pude ocurrir que el pH de la formulacin final no
sea el de mayor tolerancia para el paciente (En
determinados casos el pH puede variar entre 3,5
y 8,5). Al tener las lgrimas cierta capacidad
amortiguadora son capaces de modificar el pH
de las soluciones (1 2 gotas) cuando stas se
alejan de los valores ptimos de tolerancia.
Tambin es interesante destacar que en determinadas circunstancias se puede generar un
aumento o una disminucin del pH (la inflamacin, por ejemplo genera un pH ligeramente cido mientras que el dao corneal da lugar a un
pH alcalino) por lo que puede ser de cierta utilidad el empleo de colirios con carcter ligeramente cido o bsico.
Entre las soluciones empleadas como reguladoras del pH se encuentran los cidos brico,
actico, clorhdrico y fosfrico, bicarbonato potsico, borato potsico, carbonato potsico, citrato
potsico, fosfato potsico, tetraborato potsico,
acetato sdico, bicarbonato sdico, difosfato sdico, borato sdico, carbonato sdico, citrato sdico, hidrxido sdico y fosfato sdico.
Los tensioactivos pueden tener un carcter
inico o no inico. Los no inicos son los que
presentan una mayor tolerancia. Dentro de los
tensioactivos inicos el ms representativo es el
cloruro de benzalconio. Su ventaja principal estriba en que muchos de ellos tienen propiedades antispticas hecho que ha promovido su
uso como conservantes. Tambin pueden aadirse agentes que disminuyan la tensin superficial para estabilizar las suspensiones u obtener
un incremento en la accin teraputica. Este ltimo efecto est ligado a la disminucin de la
tensin superficial de los lquidos que generan
estas sustancias y una mejora en la miscibilidad
con el fluido lagrimal. Si la tensin superficial
disminuye demasiado son capaces de ejercer
una accin directa sobre el epitelio de la crnea
desestabilizando. Los agentes tensioactivos
ms empleados son los polisorbatos 20 y 80, el
poloxamer 282 y el tiloxapol.

Los viscosizantes se aaden para aumentar

el tiempo de contacto de la formulacin oftlmica con la superficie corneal ya que se disminuye el drenaje del producto. De esta forma se
consigue una mejora en la penetracin de las
sustancia activa y, como consecuencia, un aumento en la respuesta teraputica. Con este fin
se emplean frecuentemente los polmeros hidroflicos.
Las soluciones formadas deben poseer un
ndice de refraccin ptimo (1,336) para no interferir en la visin y adems cumplir con las exigencias farmacotcnicas como no ser susceptibles de alterarse por la esterilizacin y posibilidad de filtracin de las soluciones. La viscosidad
ptima de las formulaciones que contienen
agentes viscosizantes se encuentra comprendida entre 25 y 55 cP, aunque algunos autores recomiendan no sobrepasar los 50 cPs para no
correr el riesgo de obstruccin del canal lagrimal. Adems, viscosidades superiores a ste
valor parecen no aportar ninguna ventaja porque tienden a dejar un residuo perceptible en
los prpados. Los agentes viscosizantes empleados en las formulaciones oftlmicas se han
enumerado anteriormente. Cuando la consistencia de la formulacin aumenta los preparados
reciben el nombre de geles. El elevado contenido en agua de estas formulaciones hace que
sean bien toleradas por los pacientes. Suelen
ser transparentes y desaparecen por arrastre
con las lgrimas.
Los agentes solubilizantes se emplean cuando se necesita mejorar la solubilidad de las sustancias activas incluidas en la formulacin. Se
emplean polialcoholes como glicerina, propilnglicol y polietilnglicol cuya concentracin mxima oscila, en funcin del tipo de agente solubilizante, entre un 10% y un 20%.
Los antioxidantes son tiles cuando los frmacos de la formulacin son susceptibles de
oxidacin. Se utilizan en la preparacin de colirios los cidos ascrbico e isoascrbico, sales
de edetato (EDTA), tiosulfato sdico, tiourea,
sulfitos, bisulfitos y metabisulfitos hasta una
concentracin mxima de 0,1%.
Los conservantes se caracterizan por destruir o inhibir la multiplicacin de los microorganismos que puedan contaminar las preparaciones tpicas oftlmicas.

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Tal y como queda recogido en la Real Farmacopea Espaola (3. edicin): Las preparaciones acuosas que se presenten en envases
multidosis contienen un conservante antimicrobiano apropiado y a la concentracin adecuada,
con el fin de evitar la contaminacin de la preparacin durante el tiempo de utilizacin, excepto
cuando la preparacin tenga por si misma suficientes propiedades antimicrobianas.
Dentro de los conservantes empleados en la
formulacin de colirios se encuentran el cloruro
de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro
de cetrimonio, bromuro de benzodecinio, cloruro
de cetilpiridinio, clorobutanol, EDTA, conservantes mercuriales: nitrato de fenilmercurio, acetato
de fenilmercurio, timerosal, mertiolato, acetato y
borato de fenil mercurio, sulfato de polimixina B,
clorhexidina, metil y propilparabenes, alcohol feniletlico, cloruro amnico policuaternario, benzoato sdico, propionato sdico, cido srbico.
Hay otros conservantes que se consideran
menos txicos como los complejos estabilizados de cloro y oxgeno (Purite y el perborato
sdico) (18).
En determinadas patologas oculares las formulaciones oftlmicas necesitan emplearse de
forma crnica para que sean eficaces. Ejemplos
tpicos de este tipo de enfermedades son el ojo
seco o el glaucoma Se sabe que el uso frecuente de conservantes en ojo seco tiende a agravar
el problema ya que, como ha quedado reflejado
anteriormente, los conservantes pueden alterar
la pelcula precorneal debido, fundamentalmente, a sus propiedades tensioactivas. Adems, en
pacientes de glaucoma, el uso prolongado de
colirios con conservantes se han asociado con
cambios en la superficie ocular acompaadas
de inflamacin. De hecho, en biopsias conjuntivales de pacientes de glaucoma se ha apreciado un aumento en el nmero de clulas inmunes y a fibroblastos (19-20).
Es evidente que el uso repetido de formulaciones con conservantes tienen un efecto txico sobre la superficie ocular, particularmente en aquellos pacientes cuya superficie est comprometida. Sin embargo, tal y como se recoge en la RFE
el uso de conservantes es obligado en el caso de
las formulaciones multidosis ya que la contaminacin bacteriana aparece con el empleo del envase durante dos semanas dos veces al da.

35

Es importante tener en cuenta que el uso intermitente de formulaciones con conservantes no se

asocia con efectos adversos. Sin embargo, hay
que tener en cuenta que el empleo de varias especialidades a la vez aumenta la exposicin a los
conservantes ya que la concentracin a la que est expuesta la superficie ocular aumenta con el
nmero de aplicaciones. Adems, las dosis repetidas pueden tener un efecto de acumulacin de
conservantes. El mecanismo de accin de los
conservantes se puede dividir en dos categoras
principales: tensioactivos y oxidantes (19-20).
Los tensioactivos como el cloruro de benzalconio actan sobre los microorganismos alterando la membrana celular y produciendo lisis
del contenido del citoplasma. Las clulas de los
mamferos no pueden neutralizar los conservantes qumicos as que el conservante se incorpora en la clula y da lugar al efecto txico.
Los conservantes de accin oxidante son generalmente molculas ms pequeas que interfieren con la funcin celular. Pueden desestabilizar las membranas pero en menor grado que
los qumicos.
Los complejos de cloro y oxgeno estabilizados y el perborato sdico son ejemplos de conservantes oxidantes. Resultan menos txicos
para las clulas de los mamferos equipadas
con enzimas (catalasas) capaces de catalizar la
descomposicin del perxido de hidrgeno
siempre y cuando el conservante se encuentre
en concentraciones bajas.
Los conservantes no pueden ser empleados
cuando aparece algn trauma o en aquellos pacientes que hayan sufrido una intervencin quirrgica por el riesgo que presentan de producir
irritacin en la cmara anterior. Se debe tener
tambin en cuenta que estos agentes se destinan nica y exclusivamente a evitar su posible
contaminacin por microorganismos durante la
utilizacin del medicamento.
Los avances en el tratamiento del ojo seco
han ido ligados a la aparicin en el mercado de
nuevos conservantes basados en complejos estabilizados de cloro, oxgeno y perborato sdico
que han suscitado un gran inters ya que resultan efectivos sin producir, aparentemente, el dao epitelial de los convencionales.
En cualquier caso, uno de los avances ms
importantes en el tratamiento del ojo seco ha si-

36

Farmacologa ocular

do el desarrollo de lgrimas artificiales sin conservantes en envases monodosis o el empleo

de un filtro esterilizante en los envases multidosis (Sistema Abak).
Los colirios deben ser estriles. La esterilidad de las soluciones para uso oftlmico es fundamental. El mtodo de esterilizacin se determina en funcin de las caractersticas del principio activo. La Farmacopea Americana (USP 30)
(21) recomienda, siempre que sea posible, el
mtodo de filtracin por membrana bajo condiciones aspticas, utilizando filtros de retencin
de bacterias y tomando todas las precauciones
para la eleccin, montaje y utilizacin del equipo. Si se comprueba que la estabilidad del producto no se ve comprometida, otro de los mtodos utilizados puede ser el sistema de esterilizacin en autoclave de la solucin ya envasada.
Las soluciones oftlmicas pueden almacenarse en envases multidosis cuando van destinadas a la utilizacin por parte de un solo paciente y cuando la superficie ocular esta intacta.
Es obligatorio que los envases utilizados para
estas preparaciones oftlmicas se sellen con un
cierre que garantice la esterilidad al mismo tiempo que evidencie su alteracin, de forma intencionada, cuando se procede a su apertura en el
momento de su primera utilizacin.
Cuando se destinan para su uso en intervenciones quirrgicas se recomiendan envases unidosis, estriles, y carentes de conservantes.
La Real Farmacopea Espaola (3. edicin)
recoge que las preparaciones multidosis se suministraran en envases que permitan administrar
la preparacin gota a gota. Los envases contendrn como mnimo 10 ml de la preparacin, salvo en excepciones autorizadas y justificadas.

Segn la Real Farmacopea Espaola Los

baos oculares son disoluciones acuosas estriles, destinadas a lavar o baar el ojo o impregnar los vendajes que se apliquen al ojo.
Estn indicados en el tratamiento de infecciones, procesos inflamatorios o, simplemente, para eliminar de la superficie ocular contaminantes
o cuerpos extraos. Se utilizan, tambin, en la
preparacin previa a la intervencin quirrgica.
En general no se utilizan en baos oculares
frmacos muy activos. Por el contrario, suelen
ser soluciones de antispticos o bien suero fisiolgico. Se administran en compresas o mediante lavaojos. Las limitaciones son mayores que
en los colirios en los que la aplicacin es de slo 1 2 gotas. El volumen utilizado en los baos
oculares es muy superior, por lo que anulara el
poder amortiguador de las lgrimas y la molestia seria evidente.
Los baos oculares en envases multidosis
deben llevar conservantes antimicrobianos compatibles con la formulacin a la concentracin
necesaria para evitar la contaminacin durante
el tiempo de utilizacin. Los envases utilizados
no sern de mas de 200 ml.
Cuando el bao ocular se va a utilizar en intervenciones quirrgicas o en primeros auxilios
no podr contener conservantes por lo que se
suministran en envases unidosis.

Suspensiones acuosas

Preparaciones oftlmicas semislidas

Las suspensiones oftlmicas son preparaciones liquidas estriles que contienen partculas
slidas dispersas en un vehculo. Pueden presentar un sedimento, que se redispersa fcilmente por agitacin dando una suspensin lo
bastante estable para permitir que se administre
la dosis correcta.
Las formulaciones llevan agentes tensioactivos para facilitar la dispersin y viscosizantes

Las preparaciones oftlmicas semislidas

son pomadas, cremas o geles estriles destinadas a ser aplicadas sobre la crnea y conjuntiva. Contienen uno o varios principios activos disueltos o dispersos en una base apropiada. Presentan un aspecto homogneo.
La base o el vehculo de este tipo de preparaciones deber cumplir una serie de exigencias, ya que la formulacin se va a encontrar en

para retardar la sedimentacin. Es importante

que estas suspensiones contengan el frmaco
micronizado para evitar la irritacin y la excoriacin de la crnea.

Baos oculares

Captulo 2. Aspectos biofarmacuticos y farmacocinticos en Oftalmologa. Formas farmacuticas oftlmicas...

contacto con la mucosa, especialmente con la

crnea por lo que el excipiente tiene que poseer una buena capacidad de extensin. La eleccin del excipiente depender del tipo de preparacin oftlmica. Para las pomadas oftlmicas
grasas se pueden emplear mezclas de vaselina
y parafina liquida. Tienen el inconveniente de
que proporcionan visin borrosa lo que las limita al tratamiento nocturno. Presentan poca tendencia a la contaminacin.
Si se trata de pomadas oftlmicas tipo emulsin de fase interna acuosa y fase externa oleosa (A/O), se emplean para su elaboracin mezclas de vaselina y parafina liquida a las que se
incorporan lanolina hidrogenada o alcohol cetlico que permiten la incorporacin de agua para
formar la emulsin.
Para las pomadas oftlmicas hidrosolubles o
hidrogeles se utilizan sustancias como la metilcelulosa o el carbopol a la concentracin necesaria para que presenten consistencia de gel. La
base seleccionada no debe ser irritante para los
ojos, debe permitir la difusin de frmaco a travs de las secreciones lacrimales y mantener la
actividad del medicamento por un periodo de
tiempo razonable en condiciones adecuadas de
almacenamiento. Adems, deben tener suficiente fluidez para extenderse fcilmente sobre al superficie ocular y ser compatibles con los principios activos aparte de fcilmente esterilizables.
Si las pomadas oftlmicas contienen el principio activo en suspensin, el producto tiene que
estar micronizado. Adems, el tamao de partcula no puede exceder de los 10 m ya que tamaos superiores son detectados por la crnea
pudiendo producir irritaciones y lesiones corneales. Las pomadas oftlmicas, en envase
multidosis, deben contener una sustancia o
mezcla de sustancias adecuadas para destruir
o impedir la proliferacin de microorganismos
que se introducen accidentalmente cuando el
envase se abre durante el uso a menos que la
formulacin sea bacteriosttica o que el envasado sea en monodosis. Estos conservantes
son anlogos a los que se emplean en la formulacin de colirios.
De acuerdo con la Real Farmacopea Espaola las preparaciones oftlmicas estarn envasadas en pequeos tubos flexibles, esterilizados, con una cnula fijada o suministrada por

37

separado y con un contenido mximo de 5 g de

la preparacin. Los tubos deben cerrarse bien
para evitar la contaminacin microbiana. Las
preparaciones oftlmicas semislidas pueden
igualmente estar acondicionadas en envases
unidosis apropiados. Es obligatorio que estos
envases se sellen con un cierre que evidencie
su alteracin de forma intencionada para garantizar la esterilidad en el momento de su primera
utilizacin.

Insertos oftlmicos
La Real Farmacopea Espaola define los insertos oculares como preparaciones estriles
slidas o semislidas de tamao y forma adecuados diseados para permitir su insercin en
el saco conjuntival, con objeto de producir un
efecto ocular. Se componen generalmente de un
deposito de principio activo, embebido en una
matriz o unido a una membrana que controla la
velocidad de liberacin. El principio activo que
es ms o menos solubles fluidos fisiolgicos, se
libera en un periodo determinado de tiempo.
Si los insertos se preparan a partir de colgeno, ste es capaz de disolverse lentamente
en la crnea y as produce lubricacin en todo
momento favorecindose la cicatrizacin si la
crnea se encuentra daada.

Inyecciones intraoculares
Las inyecciones intraoculares deben cumplir
los criterios exigidos para los inyectables, recogidos en la RFE.

2.3. OTRAS FORMULACIONES

OFTLMICAS. NUEVAS
FORMULACIONES
DE ADMINISTRACIN OCULAR
De forma contraria a lo que sucede en la mucosa intestinal, la superficie del ojo no es un lugar favorable para la penetracin de los principios activos. En el momento de la administracin
de una formulacin oftlmica se desencadenan
distintos procesos, todos ellos encaminados ha-

38

Farmacologa ocular

cia la eliminacin del preparado de la zona corneal (se estima que menos de un 5% de la dosis
es capaz de llegar al interior del ojo).
Las formas farmacuticas oftlmicas convencionales para administracin por va tpica ocular incluyen disoluciones, suspensiones, emulsiones, pomadas, ungentos y geles acuosos.
Las soluciones, a pesar de sus limitaciones, son
las que ms se emplean ya que son relativamente fciles de preparar, filtrar y esterilizar.
Adems, hay que aadir que el coste del proceso de elaboracin no es elevado. Mientras que
las soluciones salinas son vehculos ampliamente aceptados, las soluciones ligeramente
viscosas (15-18 mPa.s) gozan de una buena
aceptacin por parte del paciente. Las suspensiones se emplean para frmacos poco solubles
como los corticoesteroides. Si la sustancia activa es hidrosoluble se puede incluir en ciclodextrinas constituidas por oligosacridos cclicos
capaces de formar complejos de inclusin solubles en agua con un gran nmero de frmacos.
Las pomadas tienen el inconveniente principal
de producir interferencias en la visin y se destinan a su empleo nocturno.
Desde hace aos uno de los objetivos principales en el desarrollo de nuevas formulaciones
ha sido la optimizacin de los preparados por
va tpica ocular mediante el diseo y desarrollo
de sistemas encaminados a mejorar la biodisponibilidad de la sustancia activa, bien aumentando el tiempo de contacto de la formulacin con
la superficie corneal o bien facilitando la penetracin transcorneal del frmaco libre o incluido
en un sistema apropiado.
Dentro de las estrategias desarrolladas hasta
el momento se encuentran los siguientes (2,22):
1. Profrmacos.
2. Lentes de contacto blandas, insertos y
parches.
3. Polmeros mucoadhesivos.
4. Sistemas de gelificacin in-situ.
5. Promotores de la penetracin.
6. Sistemas coloidales y vesiculares.
Los profrmacos, en general, se obtienen
por esterificacin del principio activo.
Gracias a la modificacin de las caractersticas fsico-qumicas de la molcula se puede aumentar su paso a travs de la crnea. El ster
del frmaco penetra con ms facilidad y cuando

llega a la cmara anterior se libera, el frmaco

original, tras la hidrlisis del compuesto.
Las lentes de contacto blandas se preparan a partir de polmeros y pueden actuar como
reservorio para el frmaco, liberndolo de forma
gradual a lo largo del tiempo. Los insertos oftlmicos, como ya se han descrito anteriormente,
son dispositivos slidos que pueden ser biodegradables o no biodegradables y que son destinados a depositarse en el saco conjuntival. Son
capaces de ceder la sustancia activa de una forma gradual. El colgeno es el polmero ms empleado para la elaboracin de insertos biodegradables. Tambin existen otros dispositivos como
el lacrisert que se fabrica con hidroxipropilcelulosa y se emplea para el tratamiento del ojo seco
y el SODI (soluble ocular drug insert) fabricado
con poliacrilamida que se impregna con la sustancia activa. Tambin se estn introduciendo
dispositivos de este tipo con alcohol polivinlico.
Los sistemas bioadhesivos son formulaciones que contienen polmeros de carcter
aninico o catinico cuyos grupos funcionales
son capaces de interaccionar con los restos silicos de la mucina que cubre el epitelio corneal
y aumentar as el tiempo de contacto de la formulacin con la superficie corneal (23). Se consideran como polmeros bioadhesivos, entre
otros, los polmeros derivados de la celulosa (hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa),
derivados de los cidos poliacrlicos como el
carbopol y el cido hialurnico. Estos polmeros
se emplean, adems, con frecuencia como
componentes de las lgrimas artificiales para el
tratamiento del sndrome de ojo seco.
Los sistemas de gelificacin in-situ son
formulaciones lquidas que contienen polmeros
en solucin. El aspecto es semejante al de un
colirio convencional.
Su originalidad estriba en que se administran
en forma de gotas y, en el momento de la instilacin, son capaces de gelificar debido a un aumento del pH, una determinada concentracin
de electrolitos o de la temperatura en el momento de la instilacin. Un ejemplo tpico es el Gelrite, un polisacrido capaz de formar geles a baja concentracin en presencia de cationes mono
o divalentes presentes en la lgrima.
Los promotores de la penetracin son determinadas sustancias que favorecen la transfe-

Captulo 2. Aspectos biofarmacuticos y farmacocinticos en Oftalmologa. Formas farmacuticas oftlmicas...

rencia de las sustancias activas a travs de la

crnea. El mecanismo de accin de estas sustancias consiste en aumentar la permeabilidad
del epitelio corneal bien alterando la membrana
celular o bien abriendo las uniones intercelulares de las clulas superficiales. Con este fin se
han empleado, entre otros, el cloruro de benzalconio y la sal sdica de EDTA.
A pesar de esta desventaja estos agentes no
se encuentran exentos de efectos secundarios
ya que pueden producir daos irreversibles en
los tejidos corneales. De hecho se ha comprobado que el uso prolongado de formulaciones conteniendo cloruro de benzalconio, agente empleado como conservante y al mismo tiempo como
promotor de la penetracin, resulta txico para la
crnea por sus propiedades tensioactivas.
Dentro de los sistemas coloidales y vesiculares que se estudian en oftalmologa se incluyen los liposomas, las nanopartculas y las
microemulsiones (24-25). Se considera como
sistema coloidal aquel en el que al menos uno de
los componentes el mismo tiene un tamao comprendido entre un nanmetro y una micra. Los liposomas son sistemas vesiculares constituidos
por uno o varios ncleos acuosos rodeados en
un nmero igual de bicapas fosfolipdicas que se
organizan como las membranas celulares. En las
vesculas se pueden incorporar sustancias activas hidroflicas en la zona acuosa, lipoflicas en
las bicapas o incluso de carcter anfiflico que se
incorporan al sistema en funcin de sus propiedades fsico-qumicas. Las nanopartculas son
partculas coloidales slidas con un tamao nanomtrico constituidas por polmeros de origen
natural o sinttico, en los que la sustancia activa
se disuelve, encapsula o es adsorbida. En funcin de su estructura reciben el nombre de nanocpsulas y nanoesferas. Las nanocpsulas tienen una estructura denominada tipo reservorio,
formada por un ncleo que contiene el frmaco y
que se rodea por una cubierta polimrica. En las
nanoesferas, el frmaco se encuentra dispersado con el polmero formado una matriz. El principio activo tambin puede ser adsorbido en las
nanopartculas en la superficie del sistema nanoparticular. Estos sistemas han sido desarrollados
con el fin de conseguir una cesin controlada del
frmaco mediante una formulacin que se aplica
como un colirio. Dentro de los polmeros emple-

39

Fig. 4: Principales vas de administracin de las nuevas formulaciones de administracin ocular.

ados para la elaboracin de estos sistemas se

encuentran los derivados poli (alqulicos) del cido acrlico (polialquilcianocrilatos), la albmina,
poli-_-caprolactona y quitosano. Las microemulsiones son sistemas dispersos heterogneos en
los que el tamao de gotcula de la fase interna
es menor de 1 m. Aparecen como dispersiones
claras y transparentes.
Cuando se trata de patologas que afectan
al segmento posterior del ojo el tratamiento
por va tpica resulta, en la mayora de los casos, ineficaz.
Las patologas que afectan al segmento posterior del ojo se caracterizan por ser devastadoras y comprometer la visin en un gran nmero
de sujetos. Por tanto, resulta primordial tanto la
instauracin rpida del tratamiento como el
mantenimiento de concentraciones eficaces en
el lugar de accin durante el mayor tiempo posible. Sin embargo, la eficacia teraputica de los
tratamientos farmacolgicos en esta zona se
encuentra limitada, fundamentalmente, por la dificultad de acceso de la sustancia activa a los
tejidos diana.
En la actualidad, se acude a distintas formulaciones de efecto local y sistmico, encaminadas a conseguir concentraciones eficaces en el
interior del ojo. Como ya se ha sealado anteriormente, si se recurre a la va tpica, las resistencias que ofrecen la crnea, el cristalino y las
barreras hematoacuosa y hematorretiniana hacen que, en la mayora de los casos, los niveles
resulten ineficaces en vtreo, retina y coroides
(26). Estos hechos hacen que, en un gran nmero de ocasiones, se deba acudir a un depsi-

40

Farmacologa ocular

Fig. 5: Sistema depot de acetnido de triamcinolona.

Velocidad de disolucin del frmaco dependiente del
coeficiente de solubilidad.

to directo de la sustancia activa en el lugar de

accin o en zonas colindantes con el propsito
de instaurar el efecto, de forma rpida y eficaz.
As se emplean las inyecciones perioculares e
intraoculares cuya frecuencia de administracin
depende de la semivida intravtrea del frmaco.
Entre los preparados convencionales que se
administran por va intravtrea caben destacar:
las soluciones, los sustitutos del vtreo y los sistemas depot (27).
Los sustitutos del vtreo permiten la incorporacin de frmacos tanto lipoflicos en aceite de
silicona como hidroflicos en cido hialurnico y
derivados celulsicos. Los preparados depot,
que se caracterizan por incluir una molcula activa de baja hidrosolubilidad. De esta forma la
lenta velocidad de disolucin de la sustancia
una vez depositada en el vtreo permite espaciar las administraciones (fig. 5). Este tipo de
preparados se emplea, sobre todo, para el tratamiento de inflamaciones intraoculares y del edema macular cistoide. Las preparaciones ms
frecuentes incluyen acetnido de fluocinolona y
de triamcinolona. El problema de estas preparaciones reside en la formacin de cristales de la
sustancia en el vtreo con el consiguiente riesgo
de daar las zonas adyacentes.
Sin embargo, independientemente de la patologa que se trate con este tipo de administracin, el inconveniente fundamental de las formulaciones convencionales reside en la imposibilidad de su empleo en tratamientos prolongados,
en los que se necesita inyecciones intravtreas
repetidas para conseguir mantener las concentraciones del frmaco dentro de la ventana teraputica y que se asocian a complicaciones graves. Los efectos secundarios descritos con mayor frecuencia son: hemorragias conjuntivales e
induracin escleral en el punto de inyeccin, au-

mento de la presin intraocular en el momento

de la inyeccin, atrofia ptica, cataratas, hemorragia vtrea, desprendimiento de retina y endoftalmitis. Adems, hay que tener en cuenta, el
bajo ndice teraputico que presentan algunos
de los frmacos empleados para el tratamiento
de las enfermedades del segmento posterior del
ojo pudindose alcanzar concentraciones txicas para la retina. Por otro lado, la administracin intravtrea no permite evitar infecciones extraoculares, ni elimina el riesgo de afectacin
contralateral. Todos estos hechos han promovido el inters hacia el desarrollo de nuevos sistemas, adaptados a la va intraocular, capaces de
ceder el frmaco durante un periodo de tiempo
prolongado, evitando as, tanto inyecciones sucesivas, como los efectos secundarios ya comentados.
Este tipo de preparados supone una gran
ventaja sobre los convencionales, ya que con
una sola administracin se consigue el mismo
efecto que el obtenido al administrar el frmaco
en dosis mltiples. Estos sistemas farmacuticos son de gran inters para el tratamiento de
patologas del segmento posterior del ojo y se
pueden preparar a partir, tanto de polmeros no
biodegradables, como de polmeros biodegradables. El empleo de estos ltimos supone una
ventaja aadida ya que, tras la cesin controlada del frmaco, el sistema desaparece del lugar
de accin sin tener que retirarlo. As, los sistemas intraoculares pueden clasificarse en sistemas no biodegradables y sistemas biodegradables.

Sistemas no biodegradables
La mayora de los implantes intraoculares se
preparan a partir de biomateriales no biodegradables y son capaces de liberar cantidades controladas de frmaco durante meses, siendo muy
tiles en terapias de afecciones oculares crnicas. Dentro de los dispositivos intravtreos no
biodegradables se encuentran los implantes Vitrasert y Retisert . El primero es de ganciclovir y ha sido empleado para el tratamiento de la
retinitis por citomegalovirus. El segundo es de
acetnido de fluocinolona y se usa en las uvetis de segmento posterior.

Captulo 2. Aspectos biofarmacuticos y farmacocinticos en Oftalmologa. Formas farmacuticas oftlmicas...

Los polmeros no biodegradables empleados

con mayor frecuencia en la elaboracin de estos
sistemas son la silicona, el alcohol polivinlico y
el acetato de etilvinilo (27).
La principal desventaja que presentan estos
dispositivos no biodegradables es la necesidad
de realizar una incisin quirrgica para implantarlo y retirarlo despus de haber cedido el frmaco. Esto conlleva a la aparicin de complicaciones tales como hemorragias intravtreas,
desprendimiento de retina, endoftalmitis y edema macular cistoide (27).
Recientemente se ha diseado un implante
intraescleral no biodegradable, preparado a partir de un copolmero de acetato de etileno y vinilo, para la liberacin de betametasona. Dentro
de estos sistemas no biodegradables tambin
se ha diseado un dispositivo que se deposita
en la zona externa de la esclera y que se conecta con el vtreo a travs de un tubo de dimensiones reducidas. El reservorio puede almacenar
hasta 100 mg de la sustancia activa admitiendo
la posibilidad de recarga. En este caso se recomienda introducir un agente inhibidor del crecimiento celular con el fin de evitar un bloqueo celular del tubo.

Sistemas biodegradables
Los materiales biodegradables estn siendo
muy usados en la elaboracin de sistemas de
cesin controlada. Los dispositivos elaborados
ceden el frmaco al tiempo que el biomaterial se
va degradando y finalmente se lleva a cabo su
reabsorcin por el organismo.
Mediante su empleo se estn formulando
tanto implantes como partculas inyectables de
distinta naturaleza como son liposomas, micro y
nano-partculas para la administracin intraocular del frmaco.
Para la elaboracin de liposomas se emplean, como componentes fundamentales, fosfolpidos, de diversa naturaleza, y colesterol. La administracin de liposomas por va intraocular ha sido objeto de diversos estudios. As, se ha
logrado inhibir la retinitis por citomegalovirus en
conejos, mediante la inyeccin intravtrea de liposomas que contenan un profrmaco lipdico
de ganciclovir (30). Igualmente, se han emplea-

41

do liposomas para la administracin intravtrea

de oligonucletidos en el tratamiento de infecciones virales oculares como la del herpes simple o
del citomegalovirus, encontrndose que estas
vesculas lipdicas eran capaces de proteger a
los oligonucletidos de su degradacin por las
nucleasas (31-32). Sin embargo, la administracin intravtrea de liposomas conlleva desventajas, entre las que cabe destacar la aparicin de
cuerpos vtreos, localizados generalmente en la
parte inferior del ojo, con la consecuente disminucin de la agudeza visual. No obstante, este
efecto tiende a desaparecer entre los 14 y 21 das despus de la administracin (33). Aunque de
gran utilidad, estos sistemas presentan una serie
de inconvenientes que limitan su utilizacin teraputica como son su reducido perodo de conservacin y su baja estabilidad en fluidos biolgicos, que puede ocasionar la liberacin prematura del principio activo. Los liposomas pueden
dispersarse en geles termosensibles como los
poloxmeros. Este nuevo concepto de sistemas
se ha desarrollado con el fin de mantener la actividad de oligonucletidos, combinando estrategias como son el aumento de la penetracin intracelular de las partculas y la cesin de la sustancia activa de forma controlada (34).
Los implantes han experimentado un gran
avance a lo largo de la ltima dcada y aparecen cada vez ms dispositivos biodegradables
con diferentes diseos capaces de ceder la sustancia activa durante un perodo prolongado de
tiempo.
Las suspensiones de micro y nanopartculas
polimricas constituyen los sistemas que, en la
actualidad, representan un mayor grado de innovacin y versatilidad en la administracin intravtrea. Las diferencias entre las partculas radican en su tamao y as se consideran micropartculas, de acuerdo con un criterio general,
las de un tamao superior a 1 m, mientras que
las nanopartculas sern las que poseen tamaos inferiores a 1 m (1000 nm) (35). La estructura, como ya se ha mencionado anteriormente,
puede ser tipo matricial o tipo reservorio, en funcin de que la sustancia activa est rodeada por
el polmero o formando parte de la estructura
(figs. 6 y 7).
Los polmeros biodegradables formadores
de estos sistemas se clasifican, por su naturale-

42

Farmacologa ocular

Fig. 6: Estructura tipo reservorio y tipo matricial.

Fig. 8: Dispositivos intraoculares de cesin controlada: (A) Sistemas micro o nano partculares. Pueden
ser inyectadas en el espacio peribulbar. (a1), en el vtreo (a2) o en el espacio subretiniano (a3). (B) Dispositivos biodegradables, que pueden ser implantados
en el espacio peribulbar, en la esclera o dentro del vtreo. Pueden presentarse en forma de disco (b1), de
clavo (b2), o de pellet (b3). (C) Implante no biodegradable (PVA,EVA). Adaptado de Yasukawa T, Ogura Y,
Tabata Y, Kimura H, Wiedemann P y Honda Y. Drug
delivery systems for vitreoretinal diseases. Progress
in Retinal and Eye Research. 2004; 23: 253-281.
Fig. 7: Microesferas biodegradables de PLAGA cargadas con ganciclovir.

za, en hidrofbicos e hidroflicos. La mayora de

los polmeros sintetizados son hidrofbicos,
mientras que los biopolmeros son hidroflicos.
Polmeros hidrofbicos. Para poder emplearlos en la elaboracin de sistemas de liberacin controlada, los polmeros sintticos deben
ser biocompatibles y reabsorbibles. Dentro de
este grupo los ms empleados son el cido poli-lctico, el cido poli-gliclico y sus copolmeros. En todos ellos las cadenas polimricas se
rompen por hidrlisis, enzimtica o no, a lo largo de toda la matriz.
Este tipo de erosin se produce en todo el sistema al mismo tiempo y no se encuentra limitada
a la superficie del dispositivo. Los cidos lctico y
gliclico, productos finales de la degradacin, son
metabolizados por el organismo a dixido de carbono y agua, mediante el ciclo de Krebs.
Gracias a su maleabilidad se han empleado
para obtener implantes con diversas formas (va-

rilla, clavos esclerales, pellets, discos y lminas)

(36) (fig. 8).
Este tipo de implantes puede situarse para liberar el frmaco en distintas zonas tales como
la cmara anterior, en los espacios peribulbar o
intraescleral, en la superficie de la esclera o en
la cavidad vtrea. El tamao de los dispositivos
es variable siendo de 5 mm de longitud y
0,9 mm de dimetro para el clavo escleral; 6 mm
de longitud y 0,9 mm de dimetro para la varilla;
0,5 mm de espesor y 4 mm de dimetro para el
disco intraescleral y 7 mm de longitud y 0,8 mm
de dimetro para el implante biodegradable.
El cido poli(lctico-co-gliclico) PLAGA (3739) es el material que se emplea con mayor frecuencia en la elaboracin de implantes intraoculares biodegradables y su uso se extiende a otras
aplicaciones como la ciruga de catarata (implante Surodex) (40). Este implante biodegradable, se
emplea para la reduccin de la inflamacin despus de la ciruga de catarata. Se instala en la cmara anterior durante la ciruga y libera dosis teraputica de dexametasona (60 g/da) a veloci-

Captulo 2. Aspectos biofarmacuticos y farmacocinticos en Oftalmologa. Formas farmacuticas oftlmicas...

dad constante. Los efectos pueden durar semanas tras la colocacin de dicho implante.
La toxicidad y biocompatibilidad de los implantes preparados a partir del cido poli-lctico-co-gliclico ha sido evaluada, despus de su
implantacin. En la mayora de los casos se
describen ligeros signos de inflamacin que
desaparecen al cabo de unas semanas. Tampoco aparece alteracin en el electrorretinograma
y no existe evidencia de ningn cambio histopatolgico de la retina como consecuencia del implante. Aunque tambin se emplean como polmeros biodegradables polianhdridos y poli-ortosteres, su uso, hasta el momento, se ha
limitado a la ciruga del glaucoma y no hay ningn estudio de su aplicacin en el segmento
posterior. Con este tipo de polmeros biodegradables y hidrofbicos tambin se formulan partculas inyectables (micro- y nanopartculas).
La administracin local de microesferas ha sido aplicada clnicamente para administrar principios activos en el tratamiento de cncer de prstata, de mama, endometriosis y mioma de tero.
En oftalmologa, numerosos estudios han demostrado la facilidad con la que se consigue controlar la cesin del frmaco, mediante la inyeccin intravtrea o subconjuntival de microesferas.
Las micropartculas, especficamente las microesferas de cido poli- (lctico-co-gliclico)
para administracin intraocular han sido desarrolladas utilizando mltiples frmacos (41-42).
As, se han evaluado microesferas de adriamicina, 5-fluoracilo (5-FU) y cido retinoico para el
tratamiento de la vitreorretinopata proliferativa
(43-47). Tambin, en la prevencin de posibles
uvetis despus de procedimientos quirrgicos,
se han desarrollado microesferas de poli (cido
lctico) (PLA), para la liberacin de dexametasona. As mismo se han llevado a cabo ensayos
de cesin in vitro y en animales de experimentacin (conejos), a partir de microesferas de aciclovir para el tratamiento de la necrosis retiniana y de ganciclovir para la retinitis por citomegalovirus. Recientemente se ha propuesto la
utilizacin de microesferas de de PLAGA slo o
asociados con polietilenimina para la cesin
controlada de oligonucletidos y micropartculas
de agentes neuroprotectores. El avance principal en este campo ha sido la administracin intraocular de microesferas de PLAGA en huma-

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nos con unos resultados ptimos sin que se hayan observado efectos secundarios.
La administracin intraocular de micropartculas se lleva a cabo mediante la inyeccin de
una suspensin de las mismas, a travs de una
aguja cuyo dimetro se selecciona en funcin
del tamao de las partculas. Las ms utilizadas
han sido las de grosor entre 25-30 G para tamaos comprendidos entre 1 y 50 m y las de 18 G
para partculas de hasta 500 m (41-42).
El vehculo ms utilizado con ms frecuencia
para suspender las partculas que se administran por va intraocular ha sido la solucin tampn fosfato pH 7,4. Sin embargo, con el fin de favorecer el deslizamiento de las micropartculas
a travs de la aguja, algunos investigadores han
empleado otros vehculos como soluciones viscosas de hidroxipropilmetilcelulosa o de cido
hialurnico (41-42).
En todo caso, la cintica de liberacin de la
sustancia activa incluida en la matriz polimrica
depende tanto de las propiedades fisicoqumicas
del frmaco y de las caractersticas del polmero
utilizado en su preparacin, como de la estructura interna y del tamao del sistema elaborado.
Tras la administracin intraocular de micropartculas se han descrito diversas reacciones. Algunos autores han sealado la presencia, en la cavidad vtrea, de un material blanquecino que desapareca entre los 20 y 25 das despus de la
inyeccin. Sin embargo, se constat la ausencia
de dao retiniano y coroideo, mediante el estudio
histopatolgico realizado a los 35 das de la administracin (41-42). Resultados similares se obtuvieron en otras investigaciones, cuando se administraron microesferas con polmeros derivados de los cidos lcticos y gliclico. Adems se
han reseado signos de inflamacin que desaparecan con el tiempo, asocindose esta reaccin
al biomaterial empleado (PLAGA). Para dicho polmero, se ha descrito una reaccin similar cuando se emplea como material de sutura.
La esterilidad es un factor crtico para los sistemas de administracin intraocular, prefirindose un proceso de esterilizacin final del producto, a la fabricacin en condiciones aspticas. Sin
embargo, los polmeros derivados del cido lctico y gliclico son susceptibles a la mayora de
los mtodos de esterilizacin habitualmente empleados (calor y xido de etileno). Hace algunos

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Farmacologa ocular

aos aparecieron los primeros trabajos referentes a la utilizacin del mtodo basado en la radiacin ionizante con rayos gamma, para la esterilizacin de microesferas destinadas a uso parenteral. Los rayos tienen una alta capacidad
de penetracin y la dosis necesaria para lograr la
esterilizacin se encuentra comprendida entre
25 y 49 kGy. Una gran cantidad de materiales
son compatibles con la esterilizacin por radiaciones gamma, por lo que es ampliamente aceptado como mtodo de esterilizacin para polmeros, dentro de los que se incluyen derivados de
polietileno, polisteres, poliestirenos, polisulfxidos y policarbonatos. Este tipo de esterilizacin
es el mtodo utilizado habitualmente para productos sanitarios termolbiles y resulta el ms
idneo para este tipo de formulaciones, principalmente, por su alto poder de penetracin, baja
reactividad qumica, bajos niveles de residuos,
pequeos cambios de temperatura en la muestra
y las pocas variables a controlar. Sin embargo, la
dosis que garantiza la esterilidad de un producto
farmacutico (25 kGy, dosis de sobreesterilizacin descrita por las farmacopeas espaola y
americana) genera una disminucin significativa
en el peso molecular del polmero y, por tanto,
afecta considerablemente a las propiedades del
producto final. Este problema parece haber sido
solventado mediante la utilizacin de bajas temperaturas durante el tiempo de exposicin de las
microesferas a la radiacin con resultados ptimos para formulaciones de microesferas de
ganciclovir, aciclovir e ibuprofeno (47-49).
No obstante, cada vez que este proceso de
esterilizacin es aplicado a una nueva formulacin, es necesario evaluar sus efectos, pues puede inducir a cambios estructurales que modifiquen la cesin del principio activo y que supondran un riesgo en su administracin. A todo esto
hay que aadir las propiedades fsico-qumicas
de la sustancia activa que pueden ser alteradas
tambin, tras ser expuestas a la radiacin.
Polmeros hidroflicos. Los biopolmeros
como protenas, polisacridos y cidos nucleicos
se encuentran ampliamente repartidos por el organismo. As se plantea su uso para crear materiales que permitan la cesin de sustancias activas. Entre los materiales ms empleados por va
ocular se encuentran: albmina, gelatina, colgeno, quitosano, almidn, dextranos y cido hia-

lurnico. En estos casos resulta de gran importancia la ausencia de inmunogeneidad, ya que

un efecto de este tipo generara consecuencias
graves e irreversibles. Los polmeros que presentan grupos con carga pueden unirse a molculas
activas a travs de formacin de complejos polinicos y cederse poco a poco al irse degradando
el polmero. La albmina, la gelatina, el colgeno
y el cido hialurnico, presentan esta ltima propiedad. La albmina se ha empleado para la elaboracin de nanopartculas de ganciclovir para
administracin intravtrea. Aunque dichos sistemas coloidales obtenidos por coacervacin no
produjeron reacciones inflamatorias ni alteraciones retinianas, no han sido empleadas para la
elaboracin de micropartculas.
Tambin se han obtenido microesferas empleando la gelatina como polmero. La degradacin de las partculas ser ms rpida cuanto
mayor sea el contenido en agua que presente la
gelatina. Aunque este tipo de microesferas tambin es susceptible de ser inyectadas, la erosin
de la gelatina depende mucho de la accin enzimtica sobre las cadenas del polmero. Esto
hace que, dichos sistemas no puedan ser depositadas en cualquier tipo de tejido.
En un estudio reciente se proponen acetatos
de almidn como polmeros biodegradables para la cesin de sustancias activas en el epitelio
pigmentario de la retina. En estudios in vitro, las
micropartculas, de 11 m que son fagocitadas y
degradadas por va enzimtica por las clulas
del epitelio pigmentario.
El quitosano se ha empleado para la elaboracin de nanopartculas para administracin
por va tpica. El tamao de los sistemas nanomtricos unido a las propiedades mucoadhesivas que presenta el polmero, hacen de estos
sistemas coloidales candidatos idneos para
transporte transcelular de sustancias activas. En
el momento actual no existe referencia acerca
de la posibilidad de ser administrado por va intraocular.
En cualquier caso, ninguno de estos sistemas funciona a plena satisfaccin y la dosificacin de medicamentos haca el segmento posterior del ojo esta demandando la bsqueda de
nuevas rutas de administracin menos agresivas que las empleadas hasta el momento actual, as como el desarrollo de nuevas formula-

Captulo 2. Aspectos biofarmacuticos y farmacocinticos en Oftalmologa. Formas farmacuticas oftlmicas...

ciones que tengan propiedades ms avanzadas

que sus predecesoras. La bsqueda de nuevos
materiales ha cobrado un gran inters en los ltimos aos. Se ha conseguido disponer de sustancias activas cuya actividad supera con creces a la de los frmacos habituales. Los laboratorios, conscientes de la importancia de estos
hallazgos dan un paso ms all preocupndose
no slo de la proteccin de la nueva sustancia
sino de la bsqueda de nuevos materiales cuyas
caractersticas superen a los ya empleados. As,
se estn estudiando polmeros formadores de
hidrogeles, polmeros termosensibles y otros
siempre que tengan unas buenas propiedades
para actuar como reservorios de la sustancia
activa y actuar como sistemas de cesin controlada. Como sistemas de administracin intraocular se sigue trabajando en el desarrollo de
nuevos dispositivos as como el empleo de vas
menos agresivas que la intraocular como la administracin periocular.

1.2.4. BIBLIOGRAFA
1. Geroski DH y Edelhauser HF. Advanced drug delivery reviews. 2001; 52: 37-48.
2. Herrero-Vanrell R. Nuevos sistemas de administracin tpica ocular. Arch Soc Esp Oftalmol. 2001.
76(3): 143-4.
3. Mitra, A.K. 1993. Ophthalmic Drug Delivery
Systems. New York: Marcel Dekker.
4. Edman P. 1993. Biopharmaceutics of Ocular Drug
Delivery. Boca Ratn: CRC Press.
5. Hillery AM, Lloyd A W, Swarbrick J. Drug Delivery
and Targeting. Taylor &Francis, 2001, New York.
6. Forrester J V, Dick A D, McMenamin PG, Lee WL.
The eye. Basic Sciences in Practice. Harcourt Publishers Limited 2002.
7. Ibrahim H, Buri P, Gurny R. Composition structure et
parmetres physiologiques du systeme lacrymal impliqus dans la conception des formes ophtalmiques. Pharm Acta Helv 1988; 63: 146-153.
8. Saettone MF, Giannaccini B, Brattini F, Tellini N. The
validity of Rabbits for Investigation on Ophthalmic
Vehicles. A Comparation of Four Different Vehicles
Containing Tropicamide in Humans. Pharm Acta
Helv. 1982; 57; 47-55.
9. Melis-Decerf C, Van Ooteghem M. An in vitro method
simulating drug release form visocus eye drops in
rabbit and man. J Pharm Pharmacol 1979; 31; 12-15.
10. Ordan AJ, Baum JL. Basic Tear Flow. Does exists?
Ophthalmology 1980; 87; 920-930.

45

11. Tiffanny J.M. Surface tension in tears. Arch Soc Esp

Oftalmol. 2006; 81: 363-366.
12. Gouveia SM, Tiffany JM. Human tear viscosity: an
interactive role for proteins and lipids Biochim.
Biophys. Acta 2005; 1753: 155-163.
13. Millar, T.J. Elucidar la contribucin de las protenas en
las lgrimas: Un reto para los investigadores. Arch
Soc Esp Oftalmol, Abr 2006, vol. 81, no. 4, p. 187-188.
14. Vila Jato J.L. 1997. Tecnologa Farmaceutica:vol.1
Vol.2 Formas Farmacuticas. Madrid: Editorial Sntesis.
15. Gennaro A R. 1995. Remingtons Pharmaceutical
Sciences:Ophthalmic Preparations. Mark Publishing
Co, Pennsylvania.
16. Molina-Martnez I.T. General considerations related
to ocular pharmacokinetic studies. Arch Soc Esp Oftalmol. 2001; 76: 637-40.
17. Real Farmacopea Espaola 3. edicin. Ministerio
de Sanidad y Consumo. Madrid; 2007.
18. Barlett J.D, 2006. Ophthalmic Drug Facts 2006. St.
Louis: Wolters Kluwer Health, Inc.
19. Noecker R. Ophthalmic preservatives: considerations for long-term use in patients with dry eye or
glaucoma. Rev Ophthalmol. 2001. Junio 73-79.
20. Noecker R. Effects of Common Ophthalmic Preservatives on Ocular Health. Adv Ther. 2001. 18: 205-215.
21. United States Pharmacopeia 30- National formulary
25. The United States Pharmacopeial Convention,
Inc. Rockville, MD.
22. Saettone M.F. New trends in ocular drug delivery.
Arch. Soc Esp Oftalmol. 2003; 78: 67-69.
23. R. Herrero-Vanrell, A. Fernndez-Carballido, G. Frutos, R. Cadrniga. Enhancement of the mydriatic
response to Tropicamide by bioadhesive polymers. J
Ocular Pharmacol and Ther. 2000; 16: 419-428.
24. Diebold Y, Jarrin M. Saez U, Carvallho EL, Orea M,
Calonge M, Seijo B, Alonso MJ. Ocular drug delivery
by liposome-chitosan nanoparticle complexes (LCSNP). Biomaterials. 2007 Mar; 28(8): 1553-1564.
25. Calvo P, Vila Jato JL, Alonso M J. Comparative in vitro evaluation of several colloidal systems, nanoparticles, nanocapsules, and nanoemulsions, as ocular
drug carriers.J Pharm Sci. 1996 May; 85(5): 530- 536.
26. Rincn A., Molina I. Sistemas de cesin controlada
por va intraocular. Arch Soc Esp Oftalmol. 2006. 81:
57-60.
27. Anteliff RJ, Spalton DJ, Stanford MR, Graham EM,
Ffytche TJ y Marshall J. Intravitreal triamcinolone for
uvetis cystoid macular edema. A topical coherence
for tomography study. Ophthalmology. 2001; 108:
765-772.
28. Roos M, Yuan P y Robinson M. Intraocular Drug Delivery Implants. En: Duker Jay MD y Regillo Carl MD,
editores. Review of Ophthalmology. 2000. pp. 95-99.
29. Lim JI, Wolitz RA, Dowling AH, Bloom HR, Irving
AR, Schawartz DM. Visual and anatomic outcomes
associated with posterior segment complications af-

46

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.
38.

39.

40.

41.

42.

43.

44.

Farmacologa ocular

ter ganciclovir implant procedures in patients with

AIDS and cytomegalovirus retinitis. Am J Ophthalmol 1999; 127: 327-328.
Cheng L, et al. Intravitreal toxicology and duration of
efficacy of a novel antiviral lipid prodrug of ganciclovir in liposome formulation. Invest Ophthalmol Vis
Sci. 2000; 41: 1523-1532.
Bochot A, Corvreur P y Fattal E. Intravitreal administration of antisense oligonucleotides: potential of liposomal delivery. Prog Retin Eye Res. 2000; 19:
131-147.
Bochot A, Fattal E, Boutet V, Deverre JR, Jeanny JC,
Chacun H y Couvreur P. Intravitreal delivery of oligonucleotides by sterically stabilized liposomes. Investigative Ophthalmology &Visual Science. 2002; 43:
253-259.
Peyman GA, Charles HC, Liu KR, Khoobehi B y
Niesman M. Intravitreal liposome-encapsulated
drugs: a preliminary human report. Int Ophthalmol.
1988; 12: 175-182.
Fattal E, De Rosa G, Bochot A. Gel and solid matrix
systems for the controlled delivery of drug carrierassociated nucleic acids. Int J Pharm; 2004; 11: 277:
25-30.
Kreuter J. Evaluation of nanoparticles as drug delivery systems I: Preparation method. Pharma Acta
Helv. 1983; 58: 196-209.
Yasukawa T, Ogura Y, Tabata Y, Kimura H, Wiedemann P y Honda Y. Drug delivery systems for vitreoretinal diseases. Progress in Retinal and Eye Research. 2004; 23: 253-281.
Davis JR, editor. Handbook of Materials for Medical
Devices. ASM International; 2003.
Gilding DK, Reed AM. Biodegradable polymers for
use in surgery polyglycolic/ ploly(lactic acid) homoand copolymers: 1. Polymer 1979; 20: 1459-1464.
Gurny R, Tabatabay C, Bernatchez SF, Merkli A,
Allmann E, Aftabrouchad C, Lescure F y Doelker E.
Biodegradable polymers- Contemporary issues an
new directions. Eur J Hosp Pharm. 1993; 3: 15-19.
Lee SY, Chee SP, Balakrishan V, Farzavandi S, Tan
DTH. Surodex in paediatric cataract surgery. Br J
Ophthalmol 2003; 87: 1424-1426.
Herrero R y Refojo M. Biodegradable Microspheres
for Vitroretinal Drug Delivery. Advanced Drug Delivery Reviews. 2001; 52: 5-16.
Herrero-Vanrell R y Refojo MF. Microesferas biodegradables para administracin intraocular de frmacos. Archivos de la Sociedad Espaola de Oftalmologa. 2001; 4.
Moritera T, Ogura Y, Yoshimura N, Honda Y, Wada R,
Hyon SH y Ikada Y. Biodegradable microspheres
containing adriamicyn in the treatment of proliferative vitreoretinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci.
1992; 33: 3125-3130.
Giordano G, Refojo MF, Arroyo MH. Sustained release of retinoic acid from microspheres of biodegra-

45.

46.

47.

48.

49.

50.

51.
52.

53.

54.

55.

56.

dable polymer in PVR. Invest Ophth Vis Sci 1993;

34: 2743-2751.
Veloso A, Zhu Qi, Herrero-Vanrell R y Refojo MF.
Ganciclovir-loaded polymer microspheres in rabbit
eyes inoculated with human cytomegalovirus. Investigative Ophthalmology &Visual Science. 1997; 38
(3): 665-675.
Conti B, Bucolo C, Giannavola C, Puglisi G, Giunchedi P y Conte U. Biodegradable microspheres for
the intravitreal administration of acyclovir: in vitro/in
vivo evaluation. Eur J Pharm Sci. 1997; 5: 287-293.
Herrero-Vanrell R, Ramrez L, Fernndez-Carbadillo
A y Refojo MF. Biodegradable PLGA microspheres
loaded with ganciclovir for intraocular administration.
Encapsulation technique, in vitro release profiles
and sterilization process. Pharm Research. 2000;
17(10): 1323-1328.
Martnez-Sancho C, Herrero-Vanrell R y Negro S.
Study of gamma irradiation effects on aciclovir poly
(D-L-lactic-co-glycolic)acid microspheres for intravitreal administration. Journal Controlled Release.
2004; 99: 41-52.
Fernndez Carballido A, Herrero-Vanrell R, MolinaMartnez I y Pastoriza P. Sterilised ibuprofen loaded
poly(D-L-lactic-co-glycolic) microspheres for intraarticular administration. Effect of _-irradiation and storage. Journal Microencapsulation. 2004; 21(6): 653-665.
Vlez G y Whitcup SM. New development in sustained release drug delivery for the treatment of the intraocular disease. Br J Ophthalmol. 1999; 83: 12251229.
Geroski DH y Edelhauser HF. Advanced drug delivery reviews. 2001; 52: 37-48.
Yasukawa T, Kimura H, Tabata Y y Ogura Y. Biodegradable scleral plugs for vitroretinal drug delivery.
Advanced drug delivery reviews. 2001; 52: 25-36.
lvarez LC y Concheiro NA. Hidrogeles y polmeros
sensibles a estmulos. Una herramienta eficaz en la
teraputica ocular. Archivos de la sociedad espaola de oftalmologa. 2002; 1: 3-4.
Okabe J, Kimura H, Kunou N, Okabe K, Kato A y
Ogura Y. Biodegradable intrascleral implant for sustained intraocular delivery of betamethasone phosphate. Investigative Ophthalmology and Visual
Science. 2003; 44 (2): 740-744.
Okabe K, Kimura H, Okabe J, Kato A, Kunou N y
Ogura Y. Intraocular tissue distribution of betamethasone after intrascleral administration using a Nonbiodegradable sustained drug delivery device. Investigative Ophthalmology and Visual Science. 2003;
44: 2702-2707.
Herrero-Vanrell R., Rincn A, Alonso M., Reboto V.,
Molina-Martinez I., Rodriguez-Cabello J.C.Self-assembled micro-particles of the termoresponsive
elastin-like polymer poly(VPAVG) as potential vehicles for controlled drug release. Journal of Controlled Release. 2005; 102: 113-122