Persamaan Hummet

Suatu reaksi polar terjadi karena interaksi antara sebuah nukleofil

dengan sebuah elektrofil. Kekuatan interaksi dan afinitas reaksi tersebut
umumnya dikuasai oleh kekuatan nukleofil dan elektrofil pereaksi. Gugus
substituen yang tidak mengalami reaksi namum berlokasi di dekat pusat
reaksi mengganggu kekuatan tersebut melalui penarikan elektron atau
penyumbangan elektron. Substituen pemberi elektron meningkatkan
kekuatan nukleofil (kebasaan) dan menurunkan kekuatan elektrofil
(keasaman); hal yang sebaliknya terjadi pada substituen penarik elektron
yang akan meningkatkan kekuatan elektrofil dan menurunkan kekuatan
nukleofil pereaksi.
Pada tahun 1937 Hammett mengusulkan suatu hubungan kuantitatif
untuk menghitung pengaruh substituen terhadap reaktivitas molekul,
hubungan ini disebut persamaan Hammett.
(3.1)

dengan
k = tetapan hidrolisis ester tersubstitusi meta atau para,
k0 = tetapan hidrolisis yang bekaitan dengan senyawa tak tersubstitusi,
= tetapan substituen,
= tetapan reaksi.
Persamaan ini menggambarkan pengaruh substituen polar posisi
meta atau para terhadap sisi reaksi turunan benzena. Persamaan Hammet
tidak berlaku untuk substituen pada posisi orto karena adanya efek sterik,
dan juga terhadap turunan alifatik karena pelintiran rantai karbon dapat
menimbulkan aksi sterik. Suatu alur log k/ko lawan adalah linier, dan
kemiringannya adalah . Tetapan substituen

ditetapkan dengan

persamaan 3.2.
.. (3.2)

dengan Ko menyatakan tetapan ionisasi asam benzoat, dan K adalah

tetapan ionisasi turunan asam benzoat.

Persamaan 3.2 mengukur efek polar substituen relatif terhadap

hidrogen, efek ini tidak tergantung pada sifat reaksi. Efek induksi dan efek
mesomeri keduanya terkandung dalam Persamaan 3.2. Tetapan reaksi
mengukur kerentanan reaksi terhadap efek polar, tetapan ini tergantung
pada reaksi.Nilai tetapan beberapasubstituen telah dikumpulkan dalam
Tabel 3.1. Nilai tersebut didasarkan pada dataionisasi asam benzoat.
Pada Tabel 3.1 telah jelas bahwa nilai bagi beberapa gugus adalah
negatif sedangkanyang lain adalah positif. Nilai negatif bagi gugus amino
menunjukkan

peningkatankerapatan

elektron

pada

pusat

reaksi

sedangkan nilai positif bagi nitril menunjukkanpenurunan kerapatan

elektron. Nilai-nilai tersebut dapat digunakan sebagai ukuranderajat
pengusiran atau penarikan elektron oleh gugus terhadap cincin benzena.
Nilai angka bagi (Tabel 3.2) dapat diinterperetasikan dengan yang
sama. Suatureaksi yang melibatkan muatan positif dalam keadaan transisi
akan dibantu olehsubstituen pemberi elektron dan nilai akan negatif. Di
pihak lain bagi reaksi yangmelibatkan penurunan muatan positif atau
meningkatan muatan negatif akandipermudah oleh substituen penarik
elektron dan nilai akan positif. Besarnya nilai menunjukkan kepekaan
pusat reaksi terhadap efek polar dari substituen dan jugamemberikan
informasi

tentang

sifat

keadaan

transisi

yang

terlibat

dalam

reaksi.Kecepatan sejumlah reaksi telah dihubungkan dengan persamaan

Hammet,

danbeberapa

yang

lain

dapat

diperkirakan

dengan

menggunakan persamaan Hammet.Sangat sulit memperkirakan dari

kondisi percobaan karena tergantung pada banyakfaktor seperti pelarut,
sifat gugus pergi, dan sebagainya. Penempatan gugus metilen diantara
pusat reaksi dengan cincin aromatik akan menurunkan nilai karena efek
polarditeruskan melalui ikatan yang telah bertambah.
Persamaan Hammet yang telah mengalami perluasan tertentu telah
diusulkan. Jaffe menyelidiki sifat penambahan lebih daripada satu gugus
kepada cincin aromatik.Jaffe menemukan bahwa nilai untuk berbagai

gugus dapat dijumlahkan dan hubunganberikut memberikan hasil yang

baik.
(3.3)

dengan berarti jumlah nilai-nilai dari semua gugus. Bagi senyawa

yang mengandung lebih dari satu cincin benzena, Persamaan 3.4 berikut
ini dapat digunakan untuk menghubungkan hasil-hasil tersebut.
.. (3.4)

Di

dalam

sistem

alifatik

bisiklo[2,2,2]oktan-1-karboksilat

kaku
(22),

seperti

asam

4-substituen

substituen-substituen

juga

mengikuti persamaan Hammett meskipun dengan kumpulan nilai yang

berbeda, digambarkan dengan 1. Nilai 1 menyatakan efek elektrik
substituen yang terikat pada atom karbon hibrida sp3 karena efek ini
diteruskan elektron . Nilai 1 sejumlah gugus diberikan.
Tabel 3.2 Hubungan kecepatan reaksi dengan tetapan substituen
Reaksi

Hidrolisis metil
benzoat
tersubstitusi-p,
H2SO4 95%,
25oC
Hidrolisis 2,6dimetilbenzoat
tersubstitusi-4,
60% dioksama,
40% air, pada
82o-174oC
Hidrolisis 2,6dimetilbenzoat
tersubstitusi-4,
H2SO4, pada
25oC

Hidrasi stirena,

Hubungan dengan

Interpretasi

-3,6

+1,26

-3,22

-3,44

Gugus pemberi
elektron
mempercepat
reaksi,
pemutusan asiloksigen
Gugus penarik
elektron
mempercepat
reaksi,
pemutusan asiloksigen
Gugus pemberi
elektron
mempercepat
reaksiGugus
pemberi elektron
mempercepat
reaksi
Keadaan transisi

HClO4, pada
25oC
Penataan ulang
secara termal
eter arilpropargil

menyerupai
intermediate
ion karbonium
Pengusiran
elektron
membantu

-0,43

reaksi
Sumber: Bansal, 1980; halaman 21
Persamaan Hammett terbukti paling sukses digunakan untuk
hubungan

kuantitatifantara

struktur-struktur

senyawa

dengan

kesetimbangan atau kecepatan reaksi. Akantetapi teramati pula adanya

penyimpangan dari persaman tersebut. Telah ditemukanadanya grafik
antara

logaritme

tetapan

kecepatan

reaksi

lawan

yang

non-

linear,diperoleh dari reaksi klorinasi dengan nitrasi benzena tersubstitusi,

dan reaksibenzilhalida dengan amina. Tetapan kecepatan reaksi solvolisis
meta-substitusifenildimetilkarbinil

klorida

memberikan

grafik

linier

terhadap tetapan , tetapi parasubstituenmenyimpang dari linearitas.

Alasan yang paling penting untuk deviasi iniadalah interaksi resonansi
antara substituen dengan pusat reaksi.
Nilai yang berbeda diperlukan untuk menghubungkan reaktivitas
substituen dalam reaksi. Brown dkk. mengusulkan tetapan substituen
baru (disimbol +) yang bedasarkan pada solvolisis fenilmetilkarbinil
klorida sebagai reaksi pembanding. Persamaan Hammet termodifikasi
tersebut dinyatatakan sebagai berikut:
.. (3.5)

Nilai + bagi beberapa substituen didaftar dalam Tabel 3.1. Pada

tabel tersebut tampak jelas bahwa p+ berbeda dari p untuk substituen
yang bersifat sangat pemberi elektron. Hal ini menggambarkan derajat
resonansi yang lebih tinggi antara substituen dengan pusat reaksi
bermuatan positif. Hubungan data kecepatan reaksi dengan nilai + juga
telah diperoleh dalam sejumlah hal (Tabel 3.2). Hal yang dapat dicatat dari
Tabel 3.2 bahwa reaksi ion karbonium biasanya menghasilkan nilai negatif
yang besar dan dipermudah oleh pengusiran elektron.

1.2 MODEL PENDEKATAN HKSA HANSCH

Hansch (1963), mengemukakan suatu konsep bahwa hubungan
struktur kimia dengan aktivitas biologis (log 1/C) suatu turunan senyawa
dapat dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat
kimia fisika dari substituen yaitu parameter hidrofobik (), elektronik (),
dan sterik (Es). Model pendekatan ini disebut juga model hubungan
energi bebas linier (linier free energy relationship = LFER) atau
pendekatan ekstratermodinamik. Pendekatan ini menggunakan dasar
persamaan Hammet yang didapat dari kecepatan hidrolisis turunan asam
benzoat, sebagai berikut:
Log (kx/kh) =
kx dan kh : tetapan keseimbangan reaksi dari senyawa tersubstitusi dan
senyawa induk

: tetapan yang tergantung pada tipe dan kondisi reaksi serta

jenis senyawa

tetapan

yang

tergantung

pada

jenis

dan kedudukan

substituen

1. Parameter sifat kimia fisika dalam HKSA model Hansch

Parameter yang sering digunakan yaitu :
a. Parameter hidrofobik
Parameter hidrofobik (lipofilik) yang sering digunakan adalah logaritma
koefisien partisi (log P), tetapan Hansch, tetapan fragmentasi f RekkerMannhold dan tetapan kromatografi Rm.
b. Parameter elektronik
Ada tiga jenis sifat elektronik yang digunakan, yaitu :
- Pengaruh berbagai substituen terhadap reaktivitas bagian molekul yang
tidak mengalami perubahan. Penetapannya menggunakan perhitungan
orbital molekul.
- Sifat elektronik yang berkaitan dengan tetapan ionisasi (pKa) dan
berhubungan dengan bentuk terionkan dan tak tterionkan dari suatu

senyawa pada pH yang tertentu. Penetapannya menggunakan persamaan

Henderson-Hasselbach.
- Sifat

oksidasi-reduksi

atau

reaktivitas

senyawa.

Penetapannya

menggunakan perhitungan mekanika kuantum dari energi orbital.

Tetapan elektronik yang sering digunakan dalam hubungan strukturaktivitas adalah tetapan Hammet, tetapan i Charton, tetapan * Taft,
dan tetapan F, R Swain-Lupton.
Tetapan elektronik lain-lain:
- Tetapan reaksi, contoh: pKa (tetsapan disosiasi), K (Tetapan reaksi), t
(waktu paro biologis)
- Sifat organik fisik, contoh: E (potensial redoks), v (spektra infra-merah)
dan ppm (spektra NMR)
-Total energi elektron dalam molekul, contoh: Etot, EHOMO dan ELEMO
c. Parameter sterik
Tetapan sterik substituen dapat diukur berdasarkan sifat meruah
gugus-gugus dan efek gugus pada kontak obat dengan sisi reseptor yang
berdekatan.
Tetapan sterik yang sering digunakan dalam hubungan strukturaktivitas adalah tetapan Es Taft, tetapan E sc Hancock, tetapan dimensi van
der waals, tetapan U Charton dan tetapan sterimol Verloop. Karena data
tetapan sterik tersebut tidak tersedia untuk banyak tipe substituen,
parameter sterik yang dihitung secara teoritis juga digunakan dalam
hubungan struktur-aktivitas yaitu berat molekul (BM = Mw), refraksi molar
dan parakor.
2. Analisis Statistik dalam HKSA Model Hansch
Perhitungan statistik yang banyak digunakan dalam hubungan
struktur dan aktivitas melalui parameter-parameter kimia fisika adalah
regresi linier dan nonn linier.
a. Regresi Linier

Perhitungan regresi linier digunakan untuk mencari hubungan antara

aktivitas biologis dengan satu parameter kimia fisika atau lebih.
Y = aX + b
Y

: aktivitas biologis (variabel tergantung)

: parameter kimia fisika (variabel tidak tergantung)

A,b : koefisien regresi

Regresi linier untuk dua dan tiga parameter kimia fisika, dapat
dinyatakan melalui parameter-parameter sebagai berikut:
Y = aX1 + bX2 +cX3 + d
X1, X2 dan X3 : parameter-parameter kimia fisika 1, 2 dan 3
b. Regresi Non Linier
Regresi

non

linier

untuk

satu parameter

kimia

fisika

dapat

dinyatakan melalui persamaan-persamaan sebagai berikut:

Y = a(X)2 + bX + c
Regresi non linier untuk dua dan tiga parameter kimia fisika, dapat
dinyatakan melalui parameter-parameter sebagai berikut:
Y = -a(X1)2 + bX1 + cX2 + dX3 + e

c. Kriteria Statistik
Keabsahan

persamaan

yang

diperoleh

dan

arti

perbedaan

parameter yang digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas model

Hansch, dapat dilihat dengan beberapa kriteria statistik seperti r, r2, F, t
dan s.
Arti kriteria statistik:
- Nilai r (koefisien korelasi)
Menunjukkan tingkat hubungan antara data aktivitas biologis
pengamatan percobaan dengan data hasil perhitungan berdasarkan

persamaan yang diperoleh dari analisis regresi. Semakin tinggi nilainya

semakin baik hubungannya.
- Nilai r2
Menunjukkan berapa % aktivitas biologis yang dapat dijelaskan
hubungannya dengan parameter sifat kimia fisika yang digunakan.
- Nilai F
Menunjukkan kemaknaan hubungan bila dibandingkan dengan tabel
F. Makin besar nilai F semakin besar derajat kemaknaan hubungan.
- Nilai t
Menunjukkan perbedaan koefisien regresi a, b, c dan d dari
persamaan regresi bila dibandingkan dengan tabel t.
- Nilai s (simpangan baku)
Menunjukkan nilai variasi kesalahan dalam percobaan

Persamaan Yukawa-Tsuno
Sebuah perpanjangan multiparameter dari persamaanHammett untuk mengukur peran
dari ditingkatkan resonansiefek pada reaktivitas meta - dan para- substituted benzena
derivatif, misalnya:
log k log k0+ [ + r (+- )]
R Parameter memberikan efek resonansi ditingkatkan pada skala +- )
atau ( - ) masing-masing