SUMRIO

FARMACODINAMIA ................................................................................................................. 2
FARMACOCINTICA ................................................................................................................ 2
TRAVESSIA DAS MEMBRANAS BIOLGICAS ....................................................................... 3
ABSORO .............................................................................................................................. 4
VIAS DE ADMINISTRAO ..................................................................................................... 5
DISTRIBUIO ......................................................................................................................... 9
BIOTRANSFORMAO (Metabolismo) .................................................................................. 11
EXCREO ............................................................................................................................ 13
MECANISMOS GERAIS DAS AES DOS FRMACOS...................................................... 14
DEPRESSO .......................................................................................................................... 22
DESORDEM BIPOLAR ........................................................................................................... 24
ANSIEDADE (ansiedade generalizada, sndrome do pnico, fobias, stress ps traumtico) . 25
DOENA DE PARKINSON ..................................................................................................... 26
CONTROLE DO APETITE ...................................................................................................... 27
FARMACOTERAPIA DA OBESIDADE ................................................................................... 29
ANTIEMTICOS ..................................................................................................................... 31
SISTEMA NERVOSO .............................................................................................................. 32
DIURTICOS .......................................................................................................................... 41
FRMACOS CARDIOVASCULARES ..................................................................................... 46
DROGAS VASODILATADORAS ............................................................................................. 50
ANGINA................................................................................................................................... 51
LCOOL .................................................................................................................................. 52
MODIFICADORES DO METABOLISMO DE LPIDES ............................................................ 53
ESTMAGO............................................................................................................................ 54
DIABETES............................................................................................................................... 56
DIABETES MELLITUS 2 ......................................................................................................... 59
NVEIS DE INTERACO FRMACO-NUTRIENTE .............................................................. 60
CAFENA ................................................................................................................................... 1
INTERACES ENTRE FRUTOS E MEDICAMENTOS ........................................................ 63

FARMACODINAMIA
Aula n 1 de 13/09/2007
Introduo e princpios de Farmacologia Geral. Frmacos e aces farmacolgicas. Classificao dos
frmacos. Medicamentos e sua origem. Medicamentos organotrpicos e etiotrpicos. Farmacologia e seu
mbito: farmacognosia, farmcia, farmacodinamia, farmacogentica e toxicologia.
Introduo
Nem todos os frmacos so medicamentos, isto , s alguns frmacos so usados em
teraputica. H frmacos que, embora no sejam medicamentos, apresentam grande interesse
prtico, porque so imprescindveis instrumentos de investigao, porque so txicos ou, porque,
podem ser usados, p.e., como inseticidas.
O efeito til ou desejado de um frmaco denominado teraputico. Todos aqueles que
no contribuem para o tratamento de uma situao patolgica especfica so designados efeitos
adversos, laterais, secundrios ou indesejveis. Pode acontecer de o efeito produzido por um
frmaco ser efeito teraputico em uma situao clnica e lateral em outra, e vice-versa.
Os efeitos adversos podem ser passageiros (durarem enquanto o medicamento se mantm
no organismo) ou persistirem, deixando marcas (leses), considerando-se, nesse caso, que o
medicamento possui efeito txico, o qual contribui para a sua toxicidade (do medicamento).
As origens dos frmacos podem ser natural, quando tm origem mineral, vegetal ou
animal; semi-sinttica ou sinttica, ou, ainda, um mesmo frmaco pode ser obtido de uma
forma natural ou sintetizado quimicamente (isso costuma ocorrer em tempos (pocas) diferentes,
p.e., claranfenicol, primeiro obtido de fungo e depois sintetizado quimicamente).
Os medicamentos quando usados para corrigir funes orgnicas desreguladas so chamados
organotrpicos (alvo=tropismo) porque seu alvo so os rgos do prprio organismo; se a sua
ao benfica contra agentes patognicos que se encontram no organismo, ou seja, o seu alvo
so agentes etiolgicos exgenos, eles so denominados etiotrpicos.
A farmacodinamia trata daquilo que os frmacos fazem ao organismo e a
farmacocintica daquilo que o organismo faz aos frmacos. No entanto, destaca-se que existe
uma relao estreita entre o perfil cintico de um frmaco e a resposta farmacolgica obtida com
o seu uso.

FARMACOCINTICA
Para que ocorra a ao do medicamento necessrio que ele atinja concentraes
eficazes nas estruturas celulares alvo (biofase). Se ele for aplicado diretamente nas estruturas
alvo (locais facilmente acessveis como, p.e., pele e mucosas) diz-se que h uma aplicao
tpica, porm, se a biofase no est facilmente acessvel, faz-se necessria a aplicao
sistmica. Neste caso (aplicao sistmica), o medicamente tem primeiro que atingir a circulao
sangunea para que, aps a sua distribuio pelo organismo atingir as concentraes eficazes no
local especfico onde a sua ao desejada.
A farmacocintica o estudo da absoro, distribuio, biotransformao e excreo
de frmacos, as quais ocorrem de forma simultnea no organismo. A farmacocintica est
associada a um perfil de variabilidade de ao dos frmacos entre indivduos, relacionada,
principalmente, com a idade biolgica, peso e funo renal, porm, essa variabilidade no igual
para diferentes indivduos. De todos os aspectos estudados na farmacocintica, o que maior
impacto apresenta na variabilidade de ao a biotransformao, sendo, por isso, que a
2

variabilidade do metabolismo associado aos frmacos o enfoque mais estudado quando do

lanamento de novos produtos.
Janela teraputica a relao entre a posologia selecionada e a resposta teraputica
apropriada (concentrao plasmtica do frmaco x concentrao do frmaco na biofase x tempo),
ou seja, a faixa de concentraes plasmticas em que a droga exerceria seus efeitos desejveis,
ou, perodo no qual o incio de algum tratamento pode resultar em diminuio do dano).
Aula n 2 de 14/09/2007
Ciclo geral dos frmacos no organismo. Passagem de frmacos atravs de membranas biolgicas.
Membranas celulares. Processos passivos. Influncia do pH.

TRAVESSIA DAS MEMBRANAS BIOLGICAS

Considera-se a existncia de trs grupos que englobam a maioria das situaes
associadas travessia das membranas biolgicas por parte dos frmacos: difuso passiva,
transporte mediado e pinocitose.
Difuso Passiva
Nesta categoria existem duas possibilidades: a passagem pelos poros aquticos
(aquaporinas) ou a difuso atravs da membrana lipdica, sendo ambos os processos
realizados sem gasto de energia e a favor do gradiente de concentrao.
Pelos poros aquosos passam substncias hidroflicas e de baixo peso molecular, estando
fundamentalmente associado ao processo de filtrao, sendo bastante modesto no caso dos
frmacos.
A passagem dos frmacos atravs das membranas lipdicas, alm do tamanho da
molcula, est relacionada de forma determinante com o grau de lipofilia, a polaridade e o seu
grau de ionizao. Este processo baseia-se na dissoluo da molcula nas regies no polares
das membranas, aproveitando a sua fluidez e transitando das zonas de maior para as de menor
concentrao.
O processo de difuso regido pela Lei de Fick, onde a velocidade da difuso o produto
da permeabilidade pela rea de contato e pelo gradiente de concentrao, ou seja, a velocidade
de difuso diretamente proporcional a esses fatores. A permeabilidade de um frmaco tanto
maior quanto for a sua lipofilia (lipofilia = coeficiente de partilha leo/gua) e menor o seu peso
molecular. No entanto, o grau de ionizao tambm preponderante, pois, caso haja diferena de
pH entre os dois lados da membrana, o processo de difuso ocorrer at que as concentraes
da forma no-ionizada existentes dos dois lados da membrana atinjam o equilbrio. um
processo cuja velocidade linear, dependendo da concentrao do substrato.
Assim, o processo de difuso passiva:
um processo que se efetua de acordo com um gradiente de concentrao ou
eletroqumico.
No envolve o consumo de energia.
No saturvel (cintica de ordem 1 = os processos ocorrem a uma velocidade proporcional
quantidade de substrato existente).
No inibido por outras molculas.
Apresenta alguma sensibilidade s oscilaes de temperatura porque esta interfere na fluidez
das membranas.
Transporte mediado
3

 fundamental quando o tamanho das molculas impede a sua passagem pelos poros e/ou
quando so demasiado polares para atravessarem as membranas lipdicas. Esse tipo de
transporte realizado por meio dos transportadores de membrana (protenas integrais de
membrana). Este tipo de transporte pode ser feito a favor ou contra o gradiente de concentrao,
porm, neste ltimo caso, realizado com gasto de energia, ou seja, um transporte ativo.O
transporte mediado regido pela equao de Michaelis-Menten, onde a velocidade de transporte
a razo do produto da velocidade mxima possvel pela da concentrao do produto pela soma
do Km (concentrao necessria para atingir metade da velocidade mxima) com a concentrao
do produto no mesmo lado da membrana. um processo que inicialmente linear e que,
medida em que os transportadores so saturados torna-se no linear.
Neste tipo de transporte, os frmacos se unem a locais especficos dos transportadores,
formando um complexo frmaco-transportador, o que altera a conformao da protena e faz com
que o frmaco seja transferido para o outro lado da membrana. Neste processo so identificadas
trs etapas:
Formao do complexo frmaco-transportador.
Alterao conformacional do transportador (protena integral de membrana).
Dissociao do complexo frmaco-transportador.
Este tipo de transporte caracterizado por sua seletividade e saturabilidade, pois para que
ocorra a formao do complexo, o frmaco deve ser compatvel com o tipo de transportador
disponvel e o nmero de transportadores limitado, portanto, a sua velocidade constante,
independentemente da quantidade de substrato disponvel (cintica de ordem zero), pois
depende da quantidade de transportadores disponveis e da dissociao do complexo frmacotransportador. Alm disso, esse transporte pode ser perturbado por outras molculas e
extremamente sensvel s alteraes de temperatura.
Pinocitose
um processo ativo que implica a vacuolizao da membrana celular (semelhante
fagocitose de partculas slidas), permitindo que macromolculas, como, p.e., imunoprotenas,
possam atravessar as membranas biolgicas. Est fundamentalmente associada s paredes dos
capilares e ao intestino.

ABSORO
Consiste na passagem do frmaco desde o local onde ele depositado at atingir a
circulao sangunea (no aplicvel via sangunea).
Fatores que influenciam a absoro
Como a absoro ocorre principalmente por difuso passiva, ela pode ser influenciada por:
rea de absoro.
Tempo de contato.
Intimidade do contato.
Intensidade de irrigao da regio de contato e de absoro.
Espessura da estrutura absorvente.
rea de absoro - Quanto maior for a superfcie atravs da qual o frmaco possa transpor as
barreiras que o separam da circulao sangunea, maior ser a velocidade de absoro
4

(frmacos cuja absoro realizada pelos alvolos pulmonares ou pelas paredes intestinais tm
alta velocidade de absoro porque esse locais apresentam uma extensa rea de absoro).
Tempo de contato As possibilidades de maior tempo de contato do frmaco com a rea por
onde ser absorvido de fundamental importncia. No caso do trnsito gastro-intestinal, p.e.,
praticamente impossvel um frmaco ser absorvido pelo esfago, pela rapidez do trnsito por
esse local. Por outro lado, no caso de absoro pelo intestino, a diarria reduz o trnsito
intestinal, diminuindo ou impedindo a absoro, enquanto a obstipao pode levar a uma maior
absoro do frmaco, pelo aumento do tempo de trnsito intestinal.
Intimidade do contato Quanto mais ntimo o contato com as membranas biolgicas, mais
eficaz o processo de absoro. De forma geral os medicamentos em soluo ou suspenso so
melhor absorvidos no tubo digestivo do que uma preparao slida, porque o estado lquido
aumenta a superfcie e a intimidade do contato. Por outro lado, a absoro retal bastante baixa
por causa do contato com as fezes.
Intensidade da irrigao Quanto mais intensa for a irrigao, maior ser a diferena das
concentraes entre o local de absoro e o sangue para onde o frmaco se dirige e como a
velocidade de absoro diretamente proporcional aos gradientes de concentrao, mais
rapidamente o frmaco ser absorvido. A aplicao de massagem no local de aplicao de um
frmaco, no caso de aplicao tpica, intramuscular ou subcutnea, aumenta a velocidade de
absoro, enquanto a aplicao concomitante de um vasoconstritor (p.e., adrenalina), pode
reduzir a velocidade de absoro.
Espessura da estrutura absorvente A absoro mais rpida atravs de uma mucosa fina do
que de uma mais espessa (p.e., mucosas do epitlio bucal e nasal x mucosa do estmago x
mucosa do intestino).

VIAS DE ADMINISTRAO
As vias de administrao sistmica podem ser divididas em entricas e parentricas.
As entricas so: oral, sublingual e retal. As parentricas so: intravenosa, intramuscular,
subcutnea, drmica e inalatria.
Via oral a mais utilizada na prtica clnica para a aplicao de medicamentos. Apesar de
esse processo no apresentar grande variabilidade intra e interindividual, existem outros fatores,
relacionados absoro, que podem influenciar a biodisponibilidade. Entre esses fatores
encontram-se o tempo de esvaziamento gstrico, o trnsito intestinal, o pH do meio, a presena
de alimentos e/ou outros medicamentos e a prpria forma farmacutica do frmaco que se est
aplicando. A parte mais significativa da absoro ocorre ao nvel do intestino delgado o qual
possui pH mais prximo da neutralidade, por isso, a reteno de um frmaco no estmago, de pH
mais cido, pode interferir na sua frao inalterada que chega ao intestino. Por isso, fatores
fisiolgicos como postura corporal (deitado/em p/sentado), sono e personalidade; fatores
patolgicos (doenas e cirurgias gsticas) e fatores farmacolgicos (anticolinrgicos,
antidepressivos tricclicos, etc) podero, por interferir no tempo de esvaziamento gstrico,
influenciar a biodisponibilidade dos frmacos, o mesmo ocorrendo com relao ao tempo de
contato (diarreia, obstipao). A presena de alimentos tambm pode modificar a velocidade e a
extenso do processo de absoro de um frmaco, e, por consequncia, a sua biodisponibilidade.
A presena de alimentos diminui a velocidade de esvaziamento gstrico e aumenta a motilidade
intestinal e tambm pode propiciar que ocorram processos de adsoro e formao de complexos
que inviabilizem a absoro do frmaco e, alm disso, alguns nutrientes podem concorrer com o
frmaco por stios de absoro por transporte mediado. Entretanto, no caso de frmacos irritantes
5

para a mucosa gstrica, a administrao aps as refeies ajuda a proteger a mucosa de sua
ao adversa.
Na sua maioria o frmaco atravessa a parede do intestino delgado alcanando o sangue, o
qual irriga intensamente a zona peri-intestinal. Assim, antes que o frmaco possa ser distribudo
pelas diferentes partes do corpo (incluindo a biofase), todo o sangue onde ele se encontra aps a
absoro, ter que passar pelo fgado. Dependendo do tipo de molcula, esta passagem
obrigatria pelo fgado, poder condicionar, de forma decisiva, a sua biodisponibilidade, dando
origem a um fenmeno denominado primeira passagem. Dependendo da intensidade do
metabolismo sofrido por uma molcula aps esta primeira passagem, a biodisponibilidade pode
ser ou no enormemente afetada. Os frmacos para os quais o efeito da primeira passagem
muito intenso no se recomenda a sua administrao por via oral, procurando-se alternativas que
evitem esta biotransformao precoce (antes da biofase ser atingida).
As alternativas mais comuns para molculas que sofrem um importante efeito de primeira
passagem podem ser de dois tipos:
Escolha de uma via de administrao que evite uma primeira passagem pelo fgado (vias
parentricas em geral e sublingual).
Modificao estrutural da molcula ativa por meio de processos de sntese qumica, como, p.e.,
a formao de steres, passando ento a falar-se de pr-frmacos, que so entidades
qumicas normalmente desprovidas de atividade teraputica, mas que, aps a primeira
passagem, libertam a estrutura ativa (no caso, por desesterificao). Ex: AAS, que acetilado
para proteger o estmago da sua ao cida, e no para proteger o frmaco.
Via sublingual
A pequena espessura do epitlio da mucosa bucal e a sua rica vascularizao so
condies favorveis absoro de medicamentos desde que, voluntariamente, uma preparao
farmacutica seja retida debaixo da lngua o tempo suficiente para que se d a sua desagregao
e, consequentemente, a absoro do frmaco nela contida. A absoro por esta via conduz o
frmaco diretamente para a veia cava superior, o que o subtrai metabolizao heptica que se
verificaria com a absoro oral (efeito de primeira passagem), como acontece no caso da
nitroglicerina, um antianginoso de ao rpida.
Via retal
A mucosa retal, assim como a gstrica e intestinal, capaz de absorver medicamentos
fundamentalmente por difuso passiva. No entanto, a presena de fezes dificulta e reduz essa
absoro (para melhorar a absoro a melhor opo a aplicao aps a evacuao ou a
realizao de clister). No entanto, uma boa opo para reduo dos efeitos da primeira
passagem e, tambm, para doentes inconscientes, com vmitos, crianas pequenas, etc.
Via intravenosa
Embora de uso frequente, a via intravenosa apenas deve ser utilizada quando, tendo em
considerao a finalidade teraputica e/ou as caractersticas do frmaco, no plausvel optar
por outras vias de administrao (porque um mtodo invasivo e constitui uma porta aberta para
infeces). Normalmente est ligada a situaes de emergncia ou ao uso hospitalar, pois possui
riscos e limitaes que no podem ser ignoradas. S se pode administrar por essa via solues
aquosas com garantia de esterilidade, sendo tambm necessrio pessoal preparado para a sua
realizao.
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As reaes anafilticas graves so mais frequentes com este tipo de aplicao de

frmacos, podendo tambm correr-se o risco de embolismo, por tcnica de aplicao inadequada
ou por aplicao de medicamentos inadequados para essa via (adequados para aplicao
intramuscular e subcutnea). Como pode tambm causar efeitos cardiovasculares e respiratrios
graves, toda injeo intravenosa deve ser administrada de forma lenta deve durar pelo menos o
tempo de uma circulao completa do sangue, ou seja, 1 minuto . Esta recomendao tambm
condizente com o risco do aparecimento de efeitos inesperados: como o tempo de circulao
entre as veias da prega do cotovelo e o crebro de 10 a 15 segundos, se ao fim de 15
segundos surgirem efeitos centrais graves, grande parte da dose estar ainda por ser injetada
(cerca de , considerando 60 segundos).
A via intravenosa apresenta vantagens que a torna imprescindvel em certas situaes:
Pela ausncia de um processo prvio de absoro, as concentraes plasmticas mximas de
frmaco so atingidas imediatamente aps a injeo, o que importante quando a urgncia
exige grande rapidez na ao.
Permite a utilizao de medicamentos que so mal absorvidos quando administrados por vias
mais cmodas, ou que durante o processo de absoro sofrem alteraes qumicas que os
tornem inativos.
possvel administrar por via intravenosa grandes quantidades de lquidos por perfuso
contnua, bem como solues de medicamentos que, pela sua ao irritante local, no podem
ser administrados por via intramuscular ou subcutnea (embora a perfuso contnua desses
medicamentos possa acabar por lesar a parede vascular e provocar trombose venosa)
O recurso perfuso contnua permite uma administrao extremamente controlada dos
frmacos (especialmente quando so utilizadas bombas perfusoras), o que da maior
importncia quando as concentraes associadas eficcia so muito prximas das
concentraes txicas (estreita janela teraputica).
Via intramuscular
muito til quando, por qualquer motivo, no se pode ou no conveniente o uso da via
oral. Todos os frmacos capazes de atravessar a parede capilar e que no tenham capacidade
irritante aprecivel, pode, em princpio, ser administrados por esta via. A velocidade de absoro
em geral rpida 10 a 30 minutos dependendo dos fatores envolvidos. As solues aquosas
so melhor absorvidas do que as oleosas e as suspenses, neste caso consideradas solues
no solveis ao pH do tecido muscular. til promover uma pequena massagem prvia no local,
o que facilitar a absoro e distrair o doente do momento da picada. Os msculos mais
utilizados so o deltide e o grande nadegueiro. No caso do glteo mximo, a sua dimenso deve
ser dividida em 4 partes e deve-se escolher para a aplicao a poro (quadrante) superior
externa, o que evitar que se atinja o nervo citico. As desvantagens so: a dor e a irritao
locais, a dificuldade de auto-administrao e a administrao de grandes volumes de lquidos.
Via subcutnea
Semelhante intramuscular, mais dolorosa e suscetvel de provocar irritao local. A
absoro mais lenta do que pela via intramuscular, porm, pode ser auto-aplicada. Pode-se
utiliz-la para a implantao cirrgica de medicamentos (comprimidos), garantindo um efeito
teraputico longo, como no caso da reposio hormonal em que um comprimido de 100 mg de
testosterona demora cerca de 6 meses para ser totalmente absorvido (mtodo utilizado no Brasil

principalmente pelo Dr. Elsimar Coutinho e associados, mas sobre o qual tenho dvidas, pois
conheo casos de mulheres que, aps 3 meses, no tinham mais nada no local).
Via drmica
Tambm denominada percutnea, onde a lipofilia e o tamanho da molcula desempenham
papel fundamental. Os frmacos normalmente atingem o sangue de uma forma errtica, o que
torna difcil quantificar a extenso da sua absoro, porm, quando formulados de forma
adequada, possvel obter alguma regularidade na sua absoro, especialmente se as reas de
aplicao forem corretamente selecionadas. A aplicao da forma farmacutica contendo o
princpio ativo dever ser feita sobre uma rea de pelo fina de glabra(?) (reas esternal,
subclaviculares e abdominal), recobrindo-se a zona de aplicao com um pelcula flexvel autoadesiva. A via percutnea tem sido bem estudada em relao nitroglicerina e ao dinitrato de
isossorbido (angina do peito), onde tanto a determinao das concentraes dos frmacos como
os resultados clnicos lhe so favorveis, bastando ao doente proceder administrao diria de
um sistema transdrmico.
Via inalatria
A pequena espessura do epitlio pulmonar, a sua riqussima vascularizao e a
extensssima rea que representa favorecem enormemente a absoro de frmacos por via
inalatria. Os frmacos com propriedades fsico-qumicas apropriadas elevada permeabilidade
como o caso dos gasosos e volteis (anestsicos, p.e.), so facilmente absorvidos por difuso
passiva ao nvel dos alvolos pulmonares. A administrao de frmacos por inalao para
aplicao tpica (broncodilatadores, corticosterides, etc.) pode gerar efeitos sistmicos
indesejveis. No entanto, sabendo-se que a profundidade de penetrao na rvore
traqueobrnquica est relacionada com o tamanho das partculas, podem preparar-se aerosis
que chegem at aos bronquolos mas no atinjam em quantidade aprecivel os alvolos
pulmonares, o que permite aplicao tpica e minimiza o risco de absoro.
Outras vias
H duas vias de uso excepcional que so a intra-ssea, habitualmente praticada por
puno do externo e utilizada como alternativa da via intravenosa para a infuso de solues
(sangue e soro) e a via intra-tecal, destinada deposio de molculas no sistema nervoso
central, as quais, de outra forma, dificilmente alcanariam concentraes teraputicas pela
dificuldade em transporem a barreira hemato-enceflica. H tambm as vias de administrao
tpica, como as vias cutnea, intra-articular, intrapleural, peritoneal, intra-arterial, intracardaca,
ocular, auricular, vaginal, entre outras. No caso dessas vias de aplicao tpica, pode haver o
aparecimento de efeitos sistmicos indesejveis pela absoro que podem condicionar e, que,
no sendo habitualmente grande, imprevisvel. Assim, bom lembrar que as aplicaes tpicas
apresentam trs riscos que no devem ser minimizados:
Possibilidade de efeitos irritantes locais.
Possibilidade de sensibilizao alrgica local e geral.
Possibilidade de efeitos sistmicos, por absoro significativa e, inclusive, intoxicaes agudas.
Aula n 3 de 20/09/2007
Ciclo geral dos frmacos no organismo. Absoro de frmacos. Biodisponibilidade. Distribuio e
redistribuio. Princpios e parmetros farmacocinticos. Biotransformao e excreo de frmacos.
8

DISTRIBUIO
O processo de distribuio de um frmaco corresponde transferncia reversvel das
molculas do espao intravascular para o espao extravascular, incluindo as mais variadas
estruturas corporais (rgos, tecidos e fluidos corporais). A capacidade apresentada por um
frmaco para atravessar membranas biolgicas condiciona de forma determinante o seu perfil de
distribuio. Alm das caractersticas do princpio ativo, fatores fisiolgicos como idade, sexo e
peso corporal e patolgicos como alteraes de fluxo sanguneo, so susceptveis de influenciar a
distribuio de um frmaco aps a sua absoro.
gua corporal
A distribuio de um frmaco est estreitamente relacionada com o contedo de gua
corporal, o qual varia de acordo com os fatores fisiolgicos. Como volume real de distribuio de
um frmaco num indivduo saudvel, do sexo masculino, pesando 70 Kg, poder considerar-se:
3 litros para frmacos que no apresentem capacidade de passar a parede capilar (p.e.,
macromolculas de elevado peso molecular como os dextranos utilizados como expansores do
plasma).
12 klitros para frmacos capazes de sair do plasma, mas sem capacidade de entrar nas clulas
41 litros para frmacos com capacidade de atravessar todo tipo de membranas biolgicas.
Irrigao sangunea
As diferentes intensidades de irrigao sangunea existentes nos rgos e tecicdos,
interferem de forma marcante, no processo de distribuio. Assim, no incio do processo de
distribuio, a maior parte do frmaco vai aparecer em tecidos muito irrigados, como os rins e o
crebro, embora estes representem apenas 2,4% do peso corporal. Posteriormente, o frmaco
vai distribuir-se por zonas de irrigao intermdias, como o msculo esqueltico e vsceras
menos irrigadas, mas que representam mais de 70% do peso corporal. Finalmente, a
concentrao vai aumentar nos tecidos escassamente irrigados, com especial destaque para o
tecido adiposo, que recebe apenas cderca de 1mL de sangue por 100g de tecido por minuto e
representa cerca de 15% do peso corporal.
Ligao a protenas
Apesar de o processo de distribuio de um frmaco parecer bastante simples, h
interaes dos frmacos com as estruturas plasmticas e tecidulares, modificando o processo. Na
realidade, quer se encontre no espao intra ou extravascular, o frmaco apresenta-se sempre sob
as formas livre e ligada (em equilbrio dinmico e reversvel), mas a transferncia entre esses dois
compartimentos acontece em consequncia do equilbrio que se estabelece entre as fraes
livres existentes nesses espaos. Assim, o equilbrio do processo de distribuio atingido
quando todos estes processos reversveis encontram-se estabilizados, sendo certo que, quando
isso ocorre, a concentrao de frmaco livre e ligado em ambos os espaos (e nos diferentes
rgos, tecidos e fluidos do espao extravascular) no tem de ser igual. O estudo do perfil de
ligao de um frmaco s protenas plasmticas e tecidulares constitui um dos aspectos mais
relevantes do processo de distribuio e partindo do princpio de que um frmaco atravessa
livremente as membranas biolgicas, a forma como ele se distribui no corpo est intimamente
relacionada com a afinidade com que ele se liga s protenas plasmticas e s protenas
tecidulares. Se ele tiver maior afinidade por um tipo de protena do que por outro, a maior
concentrao ser verificada no espao onde houver maior afinidade.
9

Embora todos os tipos de protenas plasmticas possam intervir na ligao de frmacos,

h duas que assumem maior importncia clnica: a albumina, no caso de ligao de frmacos de
caractersticas cidas, e a glicoprotena 1 cida, na ligao de frmacos de natureza bsica.
Ainda no caso da albumina, esta protena apresenta quatro locais diferentes para o
estabelecimento de ligaes com os frmacos. A capacidade de deslocamento da varfarina,
diazepam, tamoxifeno e digitoxina constitui o critrio de unio aos stios I, II, III e IV.
Sendo a frao ligada incapaz de atravessar a parede capilar, ela no sofre eliminao
(biotransformao ou excreo) e apresenta-se farmacologicamente inativa, comportando-se,
portanto, como um depsito (pode dissociar-se da protena e assumir a forma livre novamente)
que prolonga a permanncia da forma livre do frmaco, nica capaz de exercer ao teraputica
e sobre a qual o organismo atua. Em situaes patolgicas ou no de reduo importante da
proteinemia, um frmaco que se ligue de forma significativa a essas protenas ter uma frao
livre maior do que teria em um indivduo sem alteraes quantitativas dessas protenas.
Casos especiais de distribuio
SNC
A barreira hematoenceflica, devido ao arranjo morfofuncional que apresenta constitui um
enorme obstculo distribuio de frmacos pelo SNC. A verdade que a maior parte dos
frmacos acede ao SNC de forma lenta e pouco extensa, havendo alguns que simplesmente no
conseguem penetr-lo. A barreira hematoenceflica obriga os frmacos a atravessar o endotlio
capilar e as clulas da glia, impedindo-os de atravessar fendas intercelulares, no entanto, faz-se
tambm, primordialmente, por difuso passiva. Assim, quanto maior for a permeabilidade dos
frmacos, mais facilmente conseguiro atravessar a barreira hematoenceflica e mais
rapidamente ser alcanado o equilbrio entre as concentraes plasmticas e cerebrais. A
barreira protege o SNC das aes txicas de compostos estranhos, o que representa um fator
natural de defesa. No entanto, em determinadas situaes patolgicas meningite, hipertenso
arterial, etc.) a oposio da barreira hematoenceflica distribuio de frmacos para o SNC
pode estar alterada, facilitando a passagem de frmacos para o tecido nervoso. Ex: a passagem
de antibiticos aminoglicosdicos aumenta para cerca do dobro em situaes de meningite.
Barreira placentria
Tambm existe a barreira placentria; a passagem de frmacos do sangue materno para o
fetal se faz fundamentalmente por difuso passiva, possivelmente por transporte ativo e,
provavelmente por pinocitose. O que se sabe ao certo que a passagem da barreira placentria
est essencialmente relacionada com a lipossolubilidade dos frmacos. O princpio geral
aconselhvel considerar que a barreira pouco seletiva o que pode sujeitar o feto a uma
exposio desnecessria aos frmacos e outros xenobiticos existentes na circulao materna.
Redistribuio
medida que o tempo passa aps a administrao de uma determinada dose, os
processos de eliminao vo favorecendo a transferncia do frmaco do espao extravascular
para o espao intravascular, trajetria oposta que ocorre quando a entrada do frmaco no
sistema supera a quantidade que dele sai. Acresce a isto a diferenciao da circulao sangunea
pelos diversos tecidos e rgos e v-se que a alta concentrao que inicialmente se obtm no
sangue, a elevada lipofilia das molculas e a intensa irrigao do crebro e de algumas vsceras
proporcionam que se verifique uma acumulao do frmaco nesses tecidos. No entanto,
10

progressivamente, o gradiente de concentraes torna-se favorvel passagem lenta dos

frmacos deste locais novamente para o sangue e, porque os processos de eliminao nem
sempre so rpidos, ter lugar uma redistribuio do frmaco para os tecidos de grande massa e
irrigao menos intensa (como os msculos esquelticos). Pela mesma razo, os frmacos vo,
posteriormente, abandonar estes tecidos, acumulando-se lentamente no tecido adiposo, cuja
natureza lipdica favorece este fenmeno, apesar da escassa irrigao. A acumulao do
f+armaco em locais onde a sua atividade no se faz sentir vai permitir que esses tecidos se
comportem como reservatrios, a partir dos quais o frmaco ser libertado de uma forma mais ou
menos rpida, dependendo a sua importncia da massa do tecido e da intensidade da ligao. A
situao de acumulao no tecido adiposo observada com relao a barbitricos e a
xenobiticos de importncia toxicolgica, como o DDT.

BIOTRANSFORMAO (Metabolismo)
De modo geral, os frmacos so substncias estranhas ao organismo e das quais ele quer
se libertar o mais rapidamente possvel. Para isso, sobre eles opera transformaes, mais ou
menos profundas, quase sempre tornando-os mais hidroflicos, tornando-os, assim, mais
facilmente excretveis. A alterao da estrutura fsico-qumica das molculas introduzidas pelo
metabolismo d origem a outras entidades qumicas, denominadas metabolitos. Por definio, o
processo de biotransformao compreende qualquer alterao na estrutura qumica sofrida
pelos frmacos no organismo.
Embora a biotransformao dos frmacos possa ter lugar em diversos rgos, o fgado o
mais importante de todos, no s pela diversidade enzimtica presente nos microssomas
hepticos (frao celular derivada do RE), como pela importncia quantitativa da sua massa. As
reaes envolvidas na biotransformao pode implicar a alterao ou exposio de grupos
funcionais (reaes de Fase I), ou podem levar formao de conjugados com os grupos
funcionais expostos (reaes de Fase II). De um modo geral, as reaes de Fase I dependem das
enzimas microssomais, enquanto que as de Fase II tm muitas vezes lugar na frao solvel das
clulas. Embora essas reaes no tenham obrigatoriamente de ocorrer de forma sequencial,
normalmente isso que acontece.
A oxidao a reao metablica mais importante, especialmente quando ocorre por
interveno do sistema microssmico heptico, que o mais relevante sistema de
biotransformao, tanto pela variedade de reaes oxidativas a que d lugar, como pelo nmero
de frmacos que o utilizam. Para este sistema contribuem dois tipos de enzimas: citocromo P450
(tambm denominado CYP) e NADPH-citocromo P450 redutase. As reaes metablicas de
reduo e hidrlise so relativamente pouco frequentes na biotransformao de frmacos.
Embora as reaes de reduo tenham predominantemente lugar ao nvel do sistema
microssomal heptico, o mesmo no se pode dizer das hidrlises, produzidas por hidrolases que
se encontram amplamente distribudas no plasma e nos tecidos.
Relativamente s reaes de conjugao, elas so mediadas por transferases, sendo a
formao de glicuronoconjugados a reao mais frequente na Fase II da biotransformao de
frmacos. Esta via metablica apresenta uma baixa afinidade e alta capacidade, sendo a menos
afetada em situaes de patologia heptica. A grande capacidade para glicuronoconjugar uma
grande quantidade de substncias diferentes deve-se, em maior parte, existncia de forma
distintas de transferases reguladas de maneira independente.
Os processos de biotransformao, por implicarem a participao de sistemas enzimticos,
so de carter saturvel e seguem uma cintica no-linear, embora, na maioria dos casos, a
saturao no chegue a ter lugar para as concentraes teraputicas habituais, razo pela qual
11

os processos podem, na maioria dos casos, ajustar-se a cinticas de primeira ordem. No entanto,
se houver administrao simultnea de diferentes frmacos cuja eliminao passe pelo mesmo
sistema enzimtico, a saturao pode verificar-se, e, nesse caso, o aumento das concentraes
plasmticas muito superior ao esperado nos casos em que a velocidade mxima do processo
metablico no tenha sido atingida.
biotransformao que pode ser imputada a maior fatia de responsabilidade quanto
forma imprevisvel como os indivduos se comportam em relao aos frmacos que lhes so
administrados. Existem condicionalismos de ordem fisiolgica, patolgica e farmacolgica,
capazes de alterar algumas caractersticas da biotransformao e, como consequncia, modificar
a atividade (na intensidade ou durao) e/ou toxicidade de frmacos (para mais ou para menos,
consoante os metabolitos sejam mais ou menos txicos do que o frmaco que os origina). Do
ponto de vista fisiolgico, o polimorfismo gentico , seguramente, um dos aspectos que mais
contribui para a acentuada variabilidade interindividual observada na biotransformao dos
frmacos.
Todas as patologias que envolvam o fgado podem, por motivos bvios, condicionar a
biotransformao dos frmacos. Em geral, as patologias crnicas como a cirrose e outras formas
de hepatite crnica, diminuem a capacidade funcional dos hepatcitos e o aporte sanguneo de
uma forma mais acentuada do que hepatopatias transitrias. Regra geral, os frmacos com
extensa metabolizao e sujeitos a um importante efeito de primeira passagem so os mais
afetados quando existem patologias hepticas e, portanto, a sua utilizao e monitorizao deve
ser mais rigorosa.
Quando h administrao conjunta de vrias substncias podem surgir fenmenos de
induo (aumento da capacidade metablica) e inibio (diminuio da capacidade metablica)
enzimticas. Denomina-se induo enzimtica o aumento da atividade metablica resultante de
uma estimulao especfica da sntese de certos sistemas enzimticos. O fenmeno de induo
apresenta alguma seletividade e isoenzimas diferentes so induzidas por indutores especficos.
No caso do sistema citocromo P450, existem 5 tipos de indutores, dependendo da forma
enzimtica preferencialmente afetada:
Hidrocarbonetos aromticos policclicos. Ex: tabaco e omeprazole.
Fenobarbital ou tipo barbitrico. Ex: fenobarbital e fenitona.
Tipo etanol. Ex: etanol e isoniazida.
Tipo esterides. Ex: dexametasona, rifampicina e eritromicina.
Tipo proliferadores de peroxissomas. Ex: clofibrato.
No caso dos trs primeiros indutores dever ser levada em conta a sua capacidade de
induzirem o prprio metabolismo, alm de induzirem a de outros frmacos. o fenmeno da
auto-induo, cujo exemplo mais clssico o da carbamazepina, um anti-epilptico. provvel
que haja uma perda da eficcia do frmaco cujo metabolismo induzido, alm do risco de
toxicidade associada suspenso ou remoo do indutos. Por outro lado, como a induo
enzimtica expe o doente a maiores quantidades de metabolitos, o perfil farmacolgico do
frmaco induzido pode sofrer importantes alteraes caso esses metabolitos sejam ativos ou
txicos.
A inibio enzimtica pode ser competitiva, quando o agente inibidor reduz a
metabolizao do substrato porque funciona ele prprio como substrato alternativo ou porque
ocupa os centros ativos da enzima sem, no entanto, ser por esta biotransformado. Este tipo de de
competio pode ser superado aumentando a concentrao do substrato. No caso de inibio
no competitiva, o agente inibidor forma um complexo com a enzima que torna impossvel
12

(parcial ou totalmente) a interao entre esta e o substrato, podendo ou no ser reversvel, a

inibio no ultrapassvel por meio do aumento da concentrao do substrato. Outro tipo de
inibio indireta produzida como consequncia de alteraes fisiopatolgicas ou de uma
diminuio da sntese de protenas enzimticas (processos de desnutrio ou desregulao
hormonal).
Em geral, os fenmenos de inibio metablica so do tipo competitivo, implicando,
normalmente, o citocromo P450. A manifestao clnica mais frequente consiste no aparecimento
de efeitos txicos devido a um aumento da concentrao plasmtica do frmaco inibido
(diminuio do processo de eliminao). A perda de eficcia tambm deve ser considerada
sempre que a atividade teraputica dependa da existncia de metabolitos ativos. importante
no esquecer que a biotransformao de um frmaco no implica, necessariamente, na perda
total ou parcial de sua atividade teraputica. H numerosos frmacos que originam metabolitos
que conservam a totalidade da atividade dos compostos originais ou que, eventualmente, so at
mais potentes do que a molcula original (ex: grupo das benzodiazepinas), alm dos prfrmacos e da importncia do efeito de primeira passagem para a sua ativao in vivo.

EXCREO
A excreo de um frmaco pode ser definida como o processo ou conjunto de processos
por meio dos quais se d a sua sada para o exterior do organismo tanto na forma intacta, como
na forma de produtos resultantes da biotransformao. Pela sua importncia fisiolgica, a via
urinria constitui a principal via de excreo, embora outras vias, como a biliar, a pulmonar, a
intestinal, etc., tambm tenham o seu papel. O interesse relativo destas vias deve ser apreciado
sob dois pontos de vista completamente distintos:
O da quantidade de frmaco que umna via capaz de excretar (que relevo tem essa via, no
aspecto quantitativo, para a excreo do frmaco)
Dos efeitos (teraputicos ou laterais) que podem ser determinados pelo fato de o frmaco ser
excretado por determinada via, ainda que quantitativamente pouco importante.
A excreo renal , indiscutivelmente, a mais importante para a excreo da maioria dos
frmacos e corresponde etapa final do processo de eliminao, precedida, na maioria dos
casos, pela biotransformao que tende a gerar metabolitos mais polares e, portanto, mais aptos
a serem excretados. realizada por transporte passivo. possvel recorrer-se ao controle do pH
urinrio tornando-o mais cido ou mais alcalino tendo em vista o aumento da excreo renal
de substncias indesejveis, como acontece no caso especfico das intoxicaes. Ex: se houver
uma intoxicao por um barbitrico (cido fraco), pode acelerar-se a sua excreo renal
alcalinizando a urina. Em meio alcalino os cidos fracos ionizam-se mais intensamente e a parte
ionizada no reabsorvida, sendo excretada.
Muitos frmacos tambm so excretados por via biliar, sendo o transporte ativo o
mecanismo principal. Os frmacos excretados por esta via podem ser total ou parcialmente
reabsorvidos a partir do intestino delgado, originando o denominado ciclo ntero-heptico. Este
ciclo pode ser alimentado com a molcula original ou com um dos respectivos metabolitos, sendo
que este fenmeno pode prolongar significativamente a presena do frmaco e/ou metabolitos no
corpo, situao que deve ser considerada do ponto de vista cintico, especialmente se os
metabolitos forem ativos.
A excreo pulmonar envolve dois aspectos de interesse fisiolgico: a excreo pelas
glndulas de secreo brnquica e a excreo atravs dos alvolos. Atravs dos alvolos so
excretados principalmente gases e substncias volteis de especial interesse em anestesia geral.
13

As excreo a partir de glndulas excrinas pode ser considerada como meramente acessria,
apesar de haver, em certos casos, a presena de frmacos nessas secrees (suor, saliva, leite,
etc.). Talvez o melhor exemplo seja o da glndula mamria, pelos efeitos quase sempre
indesejveis que o frmaco presente no leite possa provocar no lactente.
Aula n 4 de 21/09/2007
Mecanismos gerais de aco de frmacos. Aces mediadas por receptores. Noo de receptor. Interaco
frmaco-receptor. Afinidade e actividade intrnseca. Relao estrutura-actividade.

MECANISMOS GERAIS DAS AES DOS FRMACOS

Na grande maioria, os frmacos exercem as suas funes porque interagem com
receptores celulares existentes no organismos. Desta interao resulta uma modificao desses
receptores que dispara um processo bioqumico que vai culminar na resposta. Assim, nenhum
frmaco cria efeitos, mas modifica funes j existentes. Alguns frmacos, porm, exercem suas
aes sem interveno direta de receptores.
Aes mediadas por receptores
Os componentes celulares onde se fixam os frmacos para produzirem os seus efeitos so
os receptores, os quais so macromolculas proticas, na maioria dos casos constituinters das
membranas celulares. Exemplos conhecidos de receptores: hemoglobina para o monxido de
carbono, a ATPase K+/H+ das clulas parietais do estmago para o inibidores da bomba de
prtons (omeprazole), a ATPase Na+/K+ para os digitlicos, o canal de sdio dependente de
voltagem para os anestsicos locais. Assim, h receptores diferentes para cada famlia de
frmacos ativos: receptores adrenrgicos para as aminas simpaticomimticas, receptores
colinrgicos para as substncias do tipo da acetilcolina, receptores histaminrgicos para a
histamina, receptores para a morfina, etc.
A intensidade das ligaes entre os frmacos e os receptores avaliada pela energia
necessria para a desfazer e expressa em kilocalorias por molcula.
A ligao covalente forma-se quando dois tomos repartem entre si um par de eltrons,
isto , saturam a sua ltima camada de energia com dois eltrons comuns. Em decorrncia de
sua elevada energia, as ligaes covalentes so praticamente irreversveis temperatura
ordinria, a no ser que se faa intervir um agente catalisador. As ligaes covalentes dos
frmacos aos receptores tornam os complexos formados estveis durante longo tempo.
Formam-se ligaes covalentes entre as halo-alquilaminas (dibenamina e fenoxibenzamina) e
os receptores adrenrgicos , entre a bugarotoxina e os receptores nicotnicos, entre certos
anticolinestersicos (DFP, malation, paration, etc.) e as colinesterases e, de modo geral, as que
se formam com todos os frmacos que se comportam como agentes alquilantes (o bussulfano, as
mostardas nitrogenadas, etc.).
As ligaes inicas so ligaes formadas pela atrao eletrosttica entre ons com
cargas opostas. A fora dessas ligaes depende da distncia entre os ons. As protenas e os
cidos nuclicos possuem muitos grupos potencialmente aninicos e catinicos; em pH
fisiolgico, o nmero desses grupos com carga eltrica reduzido. So grupos aninicos da
protenas, p.e., os grupos carboxlicos do cido asprtico e glutmico, os grupos catinicos,
alguns fornecidos pela lisina, arginina, histidina, etc. No caso dos frmacos, estabelecem-se
ligaes inicas quando, p.e., uma molcula de acetilcolina se fixa sobre uma molcula de
colinesterase.
14

As ligaes hidrognio so um tipo especial de ligaes Inicas que resultam da

capacidade de um prton aceitar um par de eltrons, vindo cada um de um tomo diferente, p.e.,
um de um tomo de oxignio e outro de um tomo de azoto (nitrognio). A ligao de hidrognio
fraca mas pode tornar-se potente pela multiplicao do seu nmero. Constituem-se ligaes de
hidrognio praticamente em todas as interaes frmaco-receptor.
As foras de Van der Waals constituem o quarto tipo de foras que contribuem para a
fixao dos frmacos aos receptores. So foras muito fracas que surgem em consequncia de
pequenas distores induzidas nos eltrons que rodeiam os ncleos de dois tomos colocados
muito perto um do outro. Admite-se que sejam as foras de Van der Waals que determinam, de
modo fundamental, a especificidade da interao frmaco-receptor, condicionando os graus de
afinidade diferente entre frmacos de estrutura muito semelhante.
Dessensibilizao de receptores
Quando submetidos a uma estimulao excessiva que pode ser nociva para a
homeostase, os receptores sofrem alteraes adaptativas que os tornam menos susceptveis s
superestimulaes, de modo a que se restabelea o equilbrio entre a estimulao e a resposta. A
dessensibilizao pode ocorrer de duas formas:
Dessensibilizao rpida, a seguir a uma exposio aguda a altas concentraes. uma
resposta adaptativa que leva menos de uma hora.
Regulao para menos (down-regulation) em consequncia de uma estimulao crnica.
uma resposta adaptativa mais lenta, leva alguns dias.
Ao invs de uma reduo de receptores, pode ocorrer o contrrio, no caso do uso crnico
de substncias antagonistas dos receptores, podendo haver um aumento do nmero de
receptores ao final de algum tempo (up regulation). Este fenmeno pode ser responsvel pela
superestimulao adrenrgica observada quando da suspenso brusca de uma teraputica com
um bloqueador adrenrgio , cujo efeito rebound pode disparar um crise anginosa ou, mesmo,
um enfarte.
Aula n 5 de 27/09/2007
Mecanismos gerais de aco de frmacos. Antagonismo competitivo e no competitivo. Aces no
mediadas por receptores. Variabilidade da resposta a frmacos. Farmacogentica.
Cintica da ligao frmaco-receptor
A reao entre um frmaco e um receptor s pode ser avaliada por meio do efeito
produzido por essa reao. As respostas dos organismos aos frmacos dependem da quantidade
de molculas de frmaco que atingem os receptores e da capacidade de essas molculas
ativarem a cadeia reacional que vai terminar na resposta. capacidade de um frmaco se fixar
sobre os receptores chama-se afinidade; capacidade de um frmaco produzir um efeito aps a
fixao sobre os receptores chama-se atividade intrnseca ou eficcia. Um frmaco que possua
as duas capacidades chama-se agonista. Um frmaco que apenas possui a capacidade de se
fixar sobre os receptores, isto , que apenas possui afinidade sem possuir atividade intrnseca,
designado antagonista.

15

Agonistas
A potncia ditada pela capacidade de induzir uma resposta e corresponde
concentrao necessria do frmaco para produzir 50% do efeito mximo (EC50). Um frmaco
tem maior potncia do que outro se produzir o mesmo efeito em doses menores. Quando um
frmaco capaz de despertar a atividade mxima, diz-se que tem atividade intrnseca mxima e
um agonista total. Se o frmaco produz um efeito que superior a zero, mas inferior ao
mximo, um agonista parcial. Na medida em que um agonista parcial que ocupa receptores
pode impedir a ao de um agonista total, ele funcionar como antagonista, ser, neste caso,
um antagonista parcial.
Em uma curva de concentrao-efeito, quanto mais verticalizada for a curva, mais
rapidamente se passa do efeito mnimo para o mximo, o que significa que h um intervalo
pequeno entre a dose adequada e a que pode causar mal ao doente. A duplicao da dose no
corresponde necessariamente a uma duplicao do efeito. Em geral, nas partes inicial e final da
curva, a duplicao da concentrao causa menos do que o dobro do efeito, enquanto que na
parte mdia, a duplicao da dose pode causar muito mais do que o dobro do efeito.
Quando dois frmacos diferentes atuam sobre o mesmo sistema de receptores, originam,
habitualmente, curvas de concentrao-efeito paralelas, se forem agonistas totais.
Antagonismo competitivo
Frmacos que, fixados sobre os receptores e no provocando resposta, impedem que um
agonista, chegado biofase (zona tecidual em que se verificam as interaes frmacoreceptor), exera a sua ao, sendo, por isso, denominado antagonista competitivo. Neste tipo
de antagonismo duas coisas podero acontecer em consequncia da ocupao dos receptores
pelos agonistas:
Ou a fora que os prende aos receptores fraca, desfazendo-se com facilidade, e o agonista
pode remov-lo, por competio, desde que atinja na biofase a concentrao suficiente, tem-se
o antagonismo competitivo em equilbrio.
Ou as ligaes que prendem o antagonista aos receptores so do tipo covalente o que lhes
confere carter irreversvel e o antagonismo, embora sendo ainda competitivo, porque
agonista e antagonista competem para os mesmos receptores, j no em equilbrio, porque
entra em jogo um fator desequilibrante que far prevalecer a ao do antagonista, e o
antagonismo designa-se como competitivo em no equilbrio ou irreversvel.
No antagonismo competitivo, em que o agonista e o antagonista se fixam com foras de
intensidade comparvel, haver ou no resposta conforme as concentraes que um e outro
atinjam ao nvel da biofase. Multiplicando-se a concentrao do agonista e do antagonista pelo
mesmo fator, obter-se- sempre uma resposta com a mesma intensidade. Do ponto de vista
grfico, um antagonismo competitivo em equilbrio traduz-se num desvio para a direita, da curva
de concentrao-efeito, a qual continua com a mesma inclinao, isto , mantm-se paralela
primeira. como se houvesse uma diminuio da afinidade do agonista (causada pelo estorvo
que o antagonista representa). No caso da ligao covalente, no possvel prever o tipo de
resposta, uma vez que ela j no depende da relao linear das concentraes em presena.
Verifica-se um desvio, tambm para a direita, da curva de concentrao-efeito, mas que
acompanhada por uma diminuio progressiva da inclinao da curva medida que aumenta a
concentrao do antagonista, e, a partir de determinado nvel de antagonista, deixa-se de obter
qualquer resposta, qualquer que seja a concentrao do agonista.

16

Antagonismo no competitivo
um antagonismo que resulta de agonismos de sentido contrrio, o qual pode-se designar
como antagonismo funcional, j que h oposio da funo. Caso acetilcolina x adrenalina:
acetilcolina atua sobre receptores colinrgicos e produz contrao do intestino e a adrenalina atua
sobre receptores adrenrgicos e produz relaxamento do intestino.
H tambm o antagonismo qumico, onde um frmaco contraria o efeito do outro, como o
caso da protamina que contraria o efeito da heparina, porque se liga a ela e impede-a de interagir
com as protenas envolvidas na formao do cogulo.
Mecanismos de atuao dos frmacos
H, pelo menos, cinco mecanismos bsicos pelos quais se faz a passagem
transmembranar dos sinais:
Receptores intracelulares para substncias (ligandos) lipoflicas as substncias
lipoflicas, como os esterides ou o NO, atravessam facilmente a membrana celular e vo atuar
sobre os seus receptores intracelulares. O NO, p.e., atua sobre uma enzima intracelular, a
guanilil ciclase, dando origem ao GMPc, e a ao surge em segundos ou minutos. Os
hormnios esterides ligam-se ao seu receptor protico que tem stio de ligao para o
hormnio e para o DNA. O dmero resultante da formao de dois complexos esteridereceptor liga-se a uma regio promotora do DNA e a transcrio reprimida ou desreprimida.
Desde a ligao do hormnio ao receptor at o incio da ao passa-se de muitas horas a dias.
Receptores tirosinases um polipeptdeo constitudo por um domnio extracelular que
contm o stio de ligao para o hormnio e um domnio intracelular com atividade enzimtica.
Algumas das respostas da ligao do hormnio ao receptor com a sua converso em forma
ativa, envolvem fosforilaes, pela cinase da serina e da treonina, enquanto que outras
funcionam via fatores de transcrio que podem ser substratos das cinases.
Receptores das citocinas mecanismo semelhante aos das tirosinases. Estes receptores
so ativados por um grupo heterogneo de ligandos peptdicos, como p.e., o hormnio de
crescimento, a eritropoetina, vrios tipos de interferon e outros reguladores do crescimento e
da diferenciao celular.
Canais acionados por ligandos muitos dos frmacos hoje mais teis na teraputica
mimetizam ou bloqueiam a ao dos ligandos endgenos que regulam o fluxo de ions atravs
da membrana plasmtica. Os principais ligandos endgenos so a acetilcolina, o GABA, a
glicina, o aspartato e o glutamato. Cada um dos canais para estes ligandos transmite o seu
sinal atravs da membrana, aumentando a condutncia transmembranar do on relevante
alterando, assim, o potencial eltrico atravs da membrana. A acetilcolina, p.e., provoca a
abertura do canal inico no receptor nicotnico que vai criar um fluxo de sdio de fora para
dentro da clula, o qual produz um potencial ps-sinptico excitatrio localizado a
despolarizao. O tempo entre a ligao de um agonista a um canal acionado por ligandos e a
resposta celular de milisegundos.
As protenas G e os segundos mensageiros muitos agonistas atuam porque provocam um
aumento da concentrao intracelular de segundos mensageiros, como o monofosfato de
adenosina (AMPc), o clcio ou os fosfoinositis.
Nos canais inicos a ligao de um ligando ao receptor produz-lhe alterao
conformacional e altera a permeabilidade da membrana a determinado on. Ex: o GABA (ligando),
ao se ligar ao seu receptor na membrana celular, aumenta a permeabilidade ao Cl-. No caso de
aumento da entrada celular do Ca2+, pode haver produo de efeitos de contrao e exocitose.
17

Todos os receptores acoplados s Protenas G tm 7 domnios transmembranares e a

ao provocada por intermedirios segundos mensageiros.
O AMPc e o GMPc so segundos mensageiros inicos de ao rapidssima. Tambm o
IP3, o qual estimulado por cido graxo (diacilglicerol) da membrana celular, estimula o RE a
liberar Ca2+ para o interior da clula.
No entanto, a tirosina cinase, do receptor de insulina, atravessa a membrana apenas uma
vez e tem dois domnios interno e externo e ligam tambm os IGFs, mais lento porque
envolve transcrio. Ele aumenta a expresso dos GLUTs na membrana celular. A glicose polar
e por isso no atravessa a membrana.
Insulina no fgado o AMPc ativa a Protena Kinase, a qual ativa a lipase lipoprotica o
que aumenta a liplise; inativa a glicognio sintase que diminui a sntese de glicognio; ativa a
fosforilase kinase que ativa a fosforilase a e aumenta a quebra do glicognio.
Os receptores nucleares so ligados ao DNA e tm influncia na sua transcrio.
Hormnios da tireide, corticosterides (aldosterona e cortisol). A aldosterona estimula o rim a
produzir mineralocorticides que atuam na excreo dos ons minerais.

18

Inibidores de transportadores Prozac (Fluoxetina) atua no transportador da serotonina nos

neurnios um inibidor da recaptao da serotonina.
As protenas alvo para ao das drogas em mamferos podem ser divididas em:
Receptores
Canais inicos
Enzimas
Molculas carreadoras (transportadores).
No entanto, h excees.
Os receptores so os elementos mais sensveis no sistema de comunicao qumica que
coordena a funo de todas as diferentes clulas do corpo (os mensageiros qumicos,
transmissores, hormnios e outros mensageiros).
Receptores - Muitas drogas usadas na teraputica agem com agonistas ou antagonistas em
receptores por meio de conhecidos mediadores endgenos.
Canais inicos alguns canais inicos tm um receptor incorporado e abrem apenas quando o
receptor ocupado por um agonista; outros so abertos por mecanismos diferentes, canais
inicos dependentes de voltagem so particularmente importantes. Os frmacos podem afetar o
canal inico pela interao com o receptor no canal inico dependente de ligante ou com outras
partes da molcula do canal. A interao pode ser indireta, envolvendo a Protena G e outros
intermedirios, ou direta, quando o frmaco se liga protena do canal e altera a sua funo.
Exemplo simples a ao de anestsicos locais em canais de sdio voltagem-dependentes, em
que a droga se liga fisicamente ao canal e bloqueia a permeabilidade a ions.
Enzimas muitos frmacos tm enzimas como alvo. Em geral, a molcula do frmaco age como
um inibidor competitivo da enzima de forma reversvel ou irreversvel. Os frmacos tambm
podem agir como falsos substratos, onde a molcula do frmaco promove a transformao
qumica para formar um produto anormal que subverte a via metablica normal. Frmacos podem
rerquerer a degradao enzimtica para convert-las de uma forma inativa, um pr-frmaco, a
uma forma ativa. A toxicidade de frmacos em geral resulta de uma converso enzimtica da
molcula do frmaco em um metabolito reativo.
Transportadores o transporte de ons e pequenas molculas orgnicas atravs da membrana
celular requer uma protena carreadora, pois essas molculas em geral so muito polares (pouco
lipossolveis) para penetrarem a membrana lipdica sem auxlio. Existem diversos
transportadores incluindo os responsveis pelo tranporte de glicose e aminocidos dentro das
clulas, o transporte de ons e muitas molculas orgnicas no tbulo renal, o transporte de Na + e
Ca2+ para fora das clulas e entrada de precursores de neurotransmissores (p.e., colina) ou de
transmissores (ex: noradrenalina, 5-hidroxitriptamina-(5-HT - serotonina), glutamato e peptdeos)
19

pelos terminais nervosos. Os transportadores de protenas representam um reconhecimento local

que os tornam especficos para a permeabilidade de uma espcie em particular, e esse
reconhecimento local pode ser alvo de frmacos que bloqueiam o sistema de transporte.
Tipos de receptores
Receptores elicitam diversos diferentes tipos de efeitos celulares. Alguns deles so muito
rpidos, como os envolvidos na transmisso sinptica, que operam em milisegundos, enquanto
outros receptores que mediam efeitos, como os produzidos pelo hormnio da tireide ou vrios
hormnios esterides, que ocorrem horas ou dias depois. Existem tambm outros que operam em
uma escala intermediria como as catecolaminas, p.e., que agem em segundos, enquanto muitos
peptdeos levam mais tempo para produzirem seus efeitos.
Com base na estrutura molecular e na natureza do mecanismo de transduo dos sinais,
pode-se distinguir 4 tipos de receptores ou superfamlias:
TIPO 1 - Ligante de canal inico ou receptores ionotrpicos so protenas de membrana com
uma estrutura similar a outros canais inicos e incorporam um local receptor (ligand-binding),
geralmente em domnio extracelular. Tipicamente eles so receptores nos quais agem os
neurotransmissores rpidos. Os exemplos incluem o receptor nicotnico de acetilcolina
(nAChR), receptor de GABA e receptor de glutamato de NMDA (n-metil-D-aspartato), AMPA e
tipo cinase.
Esses receptores controlam os eventos mais rpidos no sistema nervoso, nos quais um
neurotransmissor age na membrana ps-sinptica de uma clula de um nervo ou msculo e
temporariamente aumenta a sua permeabilidade a um on em particular. Os
neurotransmissores mais excitatrios como a acetilcolina na juno neuromuscular ou o
glutamato no sistema nervoso central, causam um aumento na permeabilidade de Na+ e K+
que resulta em uma rede de corrente interna carregada principalmente pelo Na +, o qual
despolariza a clula e aumenta a probabilidade de gerao de um potencial de ao. A ao
do transmissor atinge um pico em uma frao de milisegundos, e geralmente decai em poucos
milisegundos.
TIPO 2 Receptores acoplados a Protena-G (GPCRs) eles so conhecidos como
receptores metabotrpicos ou receptores heptahelical ou 7-transmembrane-spanning. Eles so
receptores de membrana acoplados a um sistema efetor intracelular via protena G. Eles
constituem um ampla famlia e inclui receptores para muitos hormnios e transmissores lentos,
por exemplo o receptor muscarnico de acetilcolina (mAChR), receptores adrenrgicos e
receptores de quimiocinas.
A famlia de FPCRs compreende muitos dos receptores familiares aos farmacologistas, como
os mAChRs, adrenoreceptores, receptores de dopamina, receptores 5-HT, receptores
opiceos, receptores para muitos peptdeos, receptores para purina e muitos outros, incluindo
os quimioreceptores envolvidos no olfato e na deteco de ferormnios.
As protenas G so assim chamadas por sua interao com os nucleotdeos de guanina, GDP
e GTP. As protenas G consistem de trs subunidades: , e . O nucleotdeo de guanina se
liga unidade , a qual tem atividade enzmica, catalisando a converso de GTP a GDP. As
unidades e permanecem juntas, formando um complexo . Todas as trs unidades
encontram-se ancoradas na membrana atravs de uma cadeia de cidos graxos, associada
protena G por meio de uma reao denominada prenilao. As protenas G parecem ser
livremente difundveis no plano da membrana plasmtica, ento um simples pool de protena G
na clula pode interagir com diversos diferentes receptores e efetores de um modo
20

essencialmente promscuo. A associao da subunidade com enzimas-alvo pode causar

tanto atividades de ativao quanto de inibio, dependendo da protena G envolvida (G s ou
Gi).
Quando o receptor ocupado por um agonista o trmero ligado, a subunidade dissocia e
fica livre para ativar um efetor uma enzima de membrana ou um canal inico. Em alguns
casos, as subunidades so as espcies ativadoras. A ativao do efetor termina quando a
molcula de GTP hidrolisada, o que permite que a subunidade se recombine com as .
Duas vias chave so controladas por receptores via protenas G, ambas podem ser ativadas ou
inibidas por ligantes farmacolgicos, dependendo da natureza do receptor e da protena G.
Adenilato ciclase/cAMP
o A adenilato ciclase catalisa a formao do mensageiro intracelular AMPc.
o O AMPc ativa vrias protenas kinases que controlam a funo celular em muitas
vias diferentes causando a fosforilao de vrias enzimas, transportadores e outras
protenas.
Fosfolipase C/inositol trifosfato (IP3)
o Catalisa a formao de dois mensageiros intracelulares, IP 3 e DAG (diacilglicerol),
da membrana fosfolipdica.
o O IP3 age para aumentar o Ca2+ citoslico livre pela liberao de Ca2+ de
compartimentos intracelulares.
o O aumento de Ca2+ livre inicia diversos eventos, incluindo contrao, secreo,
ativao de enzimas e hiperpolarizao de membranas.
o O DAG ativa a protena kinase C (PKC), a qual controla diversas funes celulares
pela fosforilao de uma variedade de protenas.
Receptores ligados a protenas G, tambm controlam:
Fosfolipase A2 e assim a formao dos cidos araquidnico e eicosanides.
Canais inicos, p.e., canais de potssio e clcio, e assim afeta a excitabilidade da
membrana, liberao de transmissor, contratilidade, etc.
TIPO 3 Receptores relacionados e ligados a cinases. Esse um grande e heterogneo grupo
de receptores de membrana que respondem principalmente a mediadores proticos. Eles
compreendem um domnio local de receptor extracelular ligado a um domnio intracelular por
uma hlice transmembrana simples ( hlice). Em alguns casos, o domnio entracelular
enzimtico por natureza (com protena cinase ou guanilil ciclase atividade). Os receptores tipo
3 incluem aqueles para insulina e para vrias citocinas e fatores de crescimento; o receptor
para o fator natriurtico atrial (ANF) o principal exemplo do tipo guanilil ciclase. Os dois tipos
so estruturalmente similares, mesmo que seus mecanismos de transduo difiram.
Receptores para vrios fatores de crescimento incorporam tirosina quinase em seus domnios
intracelulares. Os receptores de citocinas tm um domnio intracelular que liga e ativa cinases
citoslicas quando o receptor ocupado. A transduo de sinal geralmente envolve
dimerizao de receptores, seguida pela autofosforilizao de resduos de tirosina. Os residuos
de fosfotirosina agem como aceptores para domnio SH2 de uma variedade de protenas
intracelulares, permitindo assim o controle de diversas funes celulares.
Eles esto envolvidos principalmente em eventos que controlam o crescimento e diferenciao
celulares, e agem indiretamente pela regulao da transcrio de genes.
Existem duas vias importantes:
A Ras/Raf/protena mitgeno ativadora (MAP) cinase, a qual importante na diviso
celular, crescimento e diferenciao.
21

 A Jak/Stat ativada por diversas citocinas, a qual controla a sntese e secreo de diversos
mediadores inflamatrios.
Alguns receptores hormonais (p.e. fator natriurtico atrial) tem arquitetura similar e so ligados
guanilato ciclase.
Muitos receptores mediadores de eventos envolvem fosforilao de protenas, que controlam
as propriedades funcionais e de ligao de protenas intracelulares. Receptores ligados a
tirosinas cinases, nucleotdeo cclico ativado por tirosinas cinases e serina/treonina cinases
intracelulares constituem a cascata cinase mecanismo que leva amplificao dos eventos
mediados por receptor.
H diversas cinases, as quais diferem pela especificidade dos substratos, permitindo
especificidade em vias ativadas por diferentes hormnios.
TIPO 4 - Receptores nucleares. Esses receptores regulam a transcrio gentica. O termo
receptores nucleares uma nome um tanto inadequado, porque alguns so de fato localizados
no citosol e migram para o compartimento nuclear quando um ligando est presente. Eles
incluem os receptores de hormnios esterides, de hormnios da tireide, e outros agentes
como o cido retinico e a vitamina D.
Aula n 6 de 28/09/2007
Farmacologia do sistema nervoso central. Mediadores centrais e mecanismos de aco de frmacos no
S.N.C.. Neurofarmacologia dos antidepressores.
ANSIEDADE E DEPRESO
Muitos neurotransmissores tm mais de um receptor. As doenas mentais representam
altos custos com medicamentos, falta ao trabalho, internaes e outros custos sociais.
Doenas degenerativas aparecem mais em idosos, mas no necessariamente (PD,
Alzheimer, demncias).

DEPRESSO
Os principais tipos de drogas anti-depressivas so:
Inibidores de recaptao de monoaminas antidepressivos tricclicos (TCAs imepramine,
desipramine, anitriptilina, nortriptilina, clomipramida), inibidores seletivos de recaptadores de
serotonina e outros. Os antidepressivos tricclicos e os inibidores seletivos de recaptao de
serotonina agem inibindo a recaptao de noradrenalina e/ou de serotonina pelos terminais
nervosos monoaminrgicos, facilitando assim agudamente a transmisso.
Inibidores da monoaminaoxidase (MAO). Inibem uma ou ambas as formas de MAO cerebral,
aumentando assim os estoques citoslicos de noradrenalina e serotonina nos terminais
nervosos. A inibio da MAO-A est correlacionada com ao antidrepressiva, porm, a
maioria dos frmacos no seletiva.
Miscelnea de antidrepressivos, principalmente de antagonistas no seletivos de
receptores, cujas aes no so bem entendidas (mianserin, bupropion, trazodone).
Todos os tipos de drogas antidepressoras levam pelo menos 2 semanas para produzir
seus efeitos benficos, embora os seus efeitos farmacolgicos sejam produzidos
imediatamente, indicando que mudanas adaptativas secundrias so necessrias para a
obteno dos efeitos. As mudanas adaptativas mais consistentes so a down-regulation dos
22

adrenoreceptores e , assim como dos receptores de serotonina, porm a forma como se

relacionam com os efeitos teraputicos no clara; evidncias recentes indicam que podem
estar relacionados com o aumento da neurognese no hipocampo.
A escolha do frmaco em funo da extenso dos efeitos laterais. S 25% dos efeitos de
antidepressivos so realmente da droga e s funcionam em 60% das pessoas.
Fluoxetina - Inibe a recaptao da serotonina (para o neurnio pr-sinptico), permanecendo
na fenda sinptica, havendo potenciao dos efeitos da serotonina. H uma carncia de cerca
de 4 semanas para os resultados aparecerem. Efeitos laterais: reduo do apetite e do peso,
porm no se conseguiu resultados com obesos no deprimidos. Pode causar nuseas, diarrias,
dores intestinais porque, ao interferir com a serotonina, que atua fortemente no nvel entrico,
pode alterar essas funes. Pode tambm causar alterao do sono.
No ocorre habituao,
porm, causa certa dependncia, por isso, a retirada deve ser feita lentamente.
Como inibidores da recaptao da serotonina existem tambm a fluvoxamine, paroxetine,
citalopram e a sertralina.
Tricclicos amitriptilina, desipramina. Tm capacidade para inibir a recaptao da
noradrenalina, porm, tambm podem inibir a recaptao da serotonina. Efeitos laterais distintos
da fluoxetina: aumentam o apetite e o peso. Causam sonolncia, lentido dos movimentos. Por
atuarem no SNP podem causar alteraes na PA e causar xerostomia.
Inibidores da MAO (Monoaminaoxidase) Aurorix (fenilazine, moclobemida)- Inibe a
degradao da serotonina e da noradrenalina. Pode aumentar o apetite.
EM RESUMO
No tratamento da depresso so utilizados trs tipos de frmacos:
1. Inibidores da recaptao de monoaminas:
a. Inibidores especficos (seletivos) da serotonina (SSRIs): fluoxetina,fluvoxamine,
paroxetine, citalopram e a sertralina.
i. Como mantm a disponibilidade de serotonina por mais tempo e ela
estimuladora da motilidade entrica, a nusea e o vmito, apresenta efeitos
colaterais relacionados a isso: nusea, vmito, dores intestinais e diarria.
ii. Como a serotonina atua no controle do apetite, a sua disponibilidade por mais
tempo na fenda sinptica reduz o apetite e, com isso, o peso (no entanto, se
aumentar s a quantidade de serotonina, sem aumentar o tempo de
permanncia, pode causar hiperfagia).
iii. Como a serotonina atua sobre a estabilidade do sono, a sua disponibilidade
por mais tempo na fenda sinptica, pode causar alteraes no sono, no
sentido de sua reduo.
b. Tricclicos (TCAs): inibem a recaptao da noradrenalina e tambm da serotonina e tm
efeito como anti-muscarnicos (agem nos receptores muscarnicos de acetilcolina):
i. Como a noradrenalina inibe a produo de leptina que reduz o apetite, h
aumento de apetite e, consequentemente, de peso.
ii. Como aumenta a atividade nervosa simptica e a noradrenalina circulante,
pode causar efeitos colaterais relacionados como: viso borrada (porque
dilata as pupilas), reteno urinria (relaxa bexiga e aumenta contrao do
esfincter + efeitos anti muscarnicos dos TCAS), taquicardia/disritmia
cardacas (porque aumenta o batimento, a fora e automaticidade),
obstipao (reduz motilidade intestinal), boca seca (efeitos anti muscarnicos
23

dos TCAS), sonolncia (efeitos anti muscarnicos dos TCAS), lentido de

movimentos (efeitos anti muscarnicos dos TCAS).
2. Inibidores da MAO: Inibem as monoaminas oxidase A e B, que degradam as monoaminas,
dando resultados semelhantes aos dos inibidores da recaptao, porm com efeitos colaterais
mais srios, decorrentes da acumulao de tiramina e anfetamina, j que essas aminas
tambm no sero degradadas. Da, podem causar:
a. Hipotenso postural (bloqueio do simptico)
b. Efeitos semelhantes aos dos TCAs.
c. Insonia, hepatoxicidade, agitao, neurotoxicidade.
d. Hipertenso reacional tiramina (reao do queijo).
3. Antagonistas no seletivos de receptores: no possuem mecanismos comuns de ao,
agindo possivelmente estimulando a secreo de aminas. Menores efeitos laterais do que os
dos TCAs.

DESORDEM BIPOLAR Ltio

livro
O ltio um ction monovalente que mimetiza o papel do Na + em tecidos excitveis, sendo
capaz de atravessar os canais de Na+ dependentes de voltagem responsveis pela gerao de
potencial de ao. No entanto, no lanado para fora da clula pela Na +/K+ ATPase, e, por isso,
tende a se acumular dentro das clulas excitveis, levando perda parcial de K+ intracelular e,
como consequncia, despolarizao da clula. Sua ao teraputica, baseia-se, em princpio,
em dois mecanismos:
Inibio da enzima inositol monofosfatase, a qual bloqueia a via do fosfatidil inositol (PI) no
ponto onde o inositol fosfato hidrolisado a inositol livre, resultando na depleo do PI. Essa
depleo evita a estimulao da formao do agonista inositol trifosfato (IP 3), por meio de
vrios receptores ligados ao PI, e assim bloqueia muitos efeitos mediados por esses
receptores.
Inibio da glicognio sintase cinase, a qual fosforila um nmero de enzimas-chaves
envolvidas em vias que levam apoptose e formao amilide.
O ltio tambm inibe a induo por hormnios da produo de AMPc e bloqueia outras
respostas celulares.
A depleo do Na+ reduz a taxa de excreo do ltio pela sua reabsoro pelo tbulo
proximal, e, ento, aumenta a probabilidade de toxicidade. Diurticos que agem na parte distal do
tbulo proximal tambm tm esse efeito, e a doena renal predispe toxicidade por ltio.
Os seus efeitos txicos resultam em:
Nusea, vmito e diarria.
Tremor.
Efeitos renais: poliria (que resulta em sede) resultado da inibio do ADH. Ao mesmo tempo,
h reteno de Na+ associada com o aumento da secreo de aldosterona.
Aumento da tireide, algumas vezes associado com hipotireoidismo.
Aumento de peso.
Capacidade para bloquear alguns canais de Na+. Funciona como um moderador neuronal.
Aumenta muito o apetite; demora para ter efeito. Alteraes do Na+ na dieta condiciona na
recaptao do Litio, pois concorre por absoro. muito txico para o SNC. A retirada do sal da
dieta aumenta os nveis de Ltio e a sua insero diminui os nveis de Ltio. (da aula).
24

Aula n 7 de 04/10/2007
Farmacologia do sistema nervoso central. Neurofarmacologia dos tranquilizantes e ansiolticos e
antiparkinsnicos. diapositivos Parkinson

ANSIEDADE (ansiedade generalizada, sndrome do pnico, fobias, stress ps traumtico)

Os principais grupos de drogas utilizados no tratamento da ansiedade so:
Benzodiazepinas o mais importante grupo, utilizado como ansioltico e hipntico. Causam
amnsia retrgrada (oblitera a memria de eventos ocorridos durante o seu uso). Tambm so
usados como antidepressivos.
Buspirona agonista dos receptores de serotonina tipo 5-HT1A, ansioltico mas no produz
efeitos sedativos apreciveis. Efeitos laterais: nuse, vmito, dor de cabea.
Antagonistas dos receptores -adrenrgicos (ex:propanolol) usados para tratar algumas
formas de ansiedade, particularmente nas quais h apresentao de sintomas fsicos como
suor, tremor, taquicardia e distrbios do sono.
Zolpiden uma benzodiazepina, porm com mecanismo de ao diferente e com reduo
aprecivel de atividade ansioltica.
Os hipnticos induzem o sono. As benzodiazepinas so um conjunto de medicamentos
que tm por ao serem ansiolticos; apresentam outros efeitos: ajudam nas perturbaes do
sono e reduzem a taquicardia e so ansiolticos. Lexotan, Valium, Xanax. Tm poucos efeitos
laterais, os dois riscos maiores so a dependncia e a tolerncia, mas pode aumentar o peso por
deficit de atividade fsica, porque reduz o ritmo da pessoa e tambm aumenta o apetite. Reduzem
o tnus muscular e a coordenao motora. Tem interao com o lcool pois ambos concorrem
pelos mesmos locais nos receptores do GABA.
No se consegue separar um efeito do outro reduo da ansiedade e induo do sono
pois preciso usar frmacos que sejam depressores do Sistema Nervoso Central.O Gaba um
neurotransmissor inibitrio; quando o GABA se liga ao receptor, abre o canal de Cl - e a clula
hiperpolariza o que faz com que a clula fique mais refratria e atingir o potencial de ao, ou
seja, fica mais difcil de ser estimulada. O receptor do GABA tem um stio que tem afinidade pelas
benzodiazepinas, as quais, ao se ligarem a esse stio, fazem com o que o receptor do GABA
aumente a sua afinidade por este, o que faz com que aumente o seu efeito depressor (o receptor
do GABA GABAA); reduz a taquicardia. A janela teraputica pequena: a dose de cura e de
toxicidade so muito prximas.
Existem diferenas entre as benzodiazepinas usadas para a ansiedade e para a insnia.
As benzodiazepinas usadas na insnia tm efeito mais curto e por isso so tomadas antes de
dormir e tm cerca de 8/10 horas de efeito. Ex: Lorazepan. Os ansiolticos tm durao de 24/36
horas.
Efeitos adversos: dependncia (fenmeno que se manifesta com a suspenso do frmaco) e
tolerncia (desenvolvida ao longo do tempo e que faz com que se precise sempre de uma dose
maior para se obter o mesmo efeito). As benzodiazepinas de curta durao tm maior
probabilidade de provocarem a dependncia do que as utilizadas como ansiolticos.
As benzodiazepinas tm interao com o lcool porque o receptor do GABA tambm tem
um stio com afinidade com o lcool o que potencia mais ainda os efeitos do GABA. Efeitos:
sonolncia exacerbada e letargia que podem causar acidentes de trnsito.
Algumas benzodiazepinas apresentam outros efeitos, p.e., o Diazepan (longa durao)
tem efeito de relaxante muscular e e o Valium pode ser utilizado na preveno e no tratamento
de crises convulsivas.
25

DOENA DE PARKINSON
uma perturbao do movimento que ocorre principalmente em idosos e que pode ocorrer
tmabm por causa traumtica. No tem uma causa clara, mas, em geral, resultado de isquemia
cerebral (causada por derrame), encefalite viral ous outros tipos de danos patolgicos. Acreditase que os principais fatores possam ser ambientais, mas, na prtica, causada por
excitotoxicidade, stress oxidativo e apoptose.
causada pela degenerao dos neurnios da substncia nigra, que so dopaminrgicos,
que se alongam para o ncleo estriado (que tem mais receptores D1 e D2 de dopamina). Esse
sistema extrapiramidal responsvel pelo controle do movimento.
A ao da acetilcolina no ncleo estriado diminuda pela dopamina e, na sua falta, h
maior ao da acetilcolina, tendo como consequncia a hiperatividade dos neurnios colinrgicos.
Caractersticas: tremor, rigidez muscular, supresso dos movimentos voluntrios (inrcia de
movimento).
Teraputica: Levodopa (precursor da dopamina) associado a um inibidor perifrico da dopadescarboxilase (ex: carbidopa) com o objetivo de minimizar os efeitos colaterais (a dopa
descarboxilase transforma a DOPA em Dopamina e diminuir a dose necessria da levodopa (a
sequncia : Tirosina + tirosina hidrolase = DOPA + DOPA descarboxilase = Dopamina +
Dopamina -hidrolase = Noradrenalina + Feniletanolamina N-metiltransferase = Adrenalina).
Tem meia vida de cerca de 2 horas.
A levodopa o tratamento de primeira linha para a doena de Parkinson.
A levodopa precursor da dopamina e aumenta os seus nveis no SNC.
A levodopa penetra ativamente no SNC.
A taxa de absoro intestinal da levodopa depende da velocidade do esvaziamento
gstrico, do pH, do suco gstrico e do tempo de exposio s enzimas degradativas presentes na
mucosa gstrica e intestinal. Recomenda-se, para melhorar a absoro intestinal da levodopa:
Partir e dissolver os comprimidos em um pequeno volume de gua, mas no leite.
Ingerir os comprimidos fora dos perodos das refeies.
Evitar a ingesto de refeies de elevado teor protico.
Utilizar a domperidona (10-20 mg, 3 x dia) para reduzir/evitar efeitos da levodopa no centro
emtico bulbar.
Se possvel, evitar a utilizao de parassimpaticolticos.
Evitar a administrao de doses elevadas de vitaminas C e B6.
Efeitos laterais: Discinesias (depende da durao do tratamento). Efeito on-off. Anorexia,
nuseas, hipotenso postural, distrbios psquicos.
preciso reduzir a protena da dieta prximo dos perodos das tomas porque a levodopa
rapidamente metabolizada na presena de protena, e se a dopa-descarboxilase estiver ativada, a
levodopa no capaz de chegar ao destino. A estratgia alimentar a reduo da ingesto
protica, deixando a sua maior concentrao para o perodo noturno.
Outros frmacos
Agonistas dopaminrgicos (drogas que mimetizam a ao da dopamina nos receptores
D2 e D3) - que agem sobre os receptores D2/D3, inibindo-os (receptores de neurnios
dopaminrgicos pr-sinpticos no ncleo estriado que agem inibindo a sntese e a
secreo de dopamina) - bromocriptina, apomorfina, pergolide, pramipexole.
Bloqueadores dos receptores D2/D3 aumentam a secreo de prolactina e podem causar
26

desenvolvimento das mamas e lactao, mesmo em homens, mas no o caso da

bromocriptina.
Antagonistas colinrgicos (antagonistas dos receptores muscarnicos de acetilcolina)
benzatropina.
Inibidores da MAO-B - Selegilina - previne a induo de neurotoxicidade causada pelo
MPTP - MetilPhenilTetrahidroPeridine neurotxico seletivo para os neurnios
dopaminrgicos (destri neurnios do ncleo estriado).
Aula n 8 de 12/10/2007, Aula n 9 de 12/10/2007
Anorexiantes e estimulantes do apetite. Mecanismos gerais da homeostasia energtica. Mediadores
perifricos e centrais. Diapositivos aula controlo apetite
Aula n 10 de 18/10/2007
Anorexiantes e estimulantes do apetite. Farmacologia dos supressores e estimulantes do apetite. Mecanismos
de aco dos anorexiantes. Sibutramina e Rimonabant. Frmacos anorexiantes. Outros frmacos usados no
tratamento da obesidade. Orlistat. Aula obesidade frmacos NB 2007.ppt

CONTROLE DO APETITE
Pressupostos
1 Kg gordura = 9000 Kcal <=> para aumentar 1 Kg em 1 ano <=> 9000 Kcal / 365 dias <=>
excesso de aproximadamente 25 Kcal/dia <=> menos de um pacote de acar
Grande capacidade reguladora da homeostasia energtica. Que mecanismos?
Curto prazo
Longo prazo
Curto prazo: sensores de passagem bucal; sensores de distenso gstrica e duodenal (vago);
factores humorais e hormonais; insulina, glicagina, CCK
Longo prazo: concentraes plasmticas de nutrientes; glicose, aminocidos e alguns cidos
gordos; temperatura ambiente; volume do tecido adiposo
Integrao da informao
Noo primitiva: dois centros no hipotlamo - centro da fome (ncleos laterais) e centro
da saciedade (ncleo ventromedial). Outros centros hipotalmicos: paraventricular , dorsomedial
e arcuado. Que mediadores?
Reduo da ingesto: serotonina; noradrenalina; pr-opiomelanocortina/hormona estimuladora
dos melancitos (POMC / a-MSH); hormona libertadora da corticotropina (CRH); leptina;
insulina; CCK; enterostatina; peptdeo semelhante glicagina (GLP).
Aumento da ingesto: neuropeptdeo Y; hormona concentradora da melanina (MCH); orexinas
A e B; endorfinas; galanina; glutamato; GABA; cortisol.
Sabor
Cheiro
Viso
Emoes

CRTEX

HIPOTLAMO
Leptina

MASSA
ADIPOSA

Nutrientes
Insulina

Hormonas GI
Aferncias neuronais

TRACTO GI
Energia

INGESTO
ALIMENTAR

27

28

Hipotlamo e controlo da homeostasia

energtica: diferentes circuitos para diferentes
funes
(Williams et al., 2001, Physiol Behav 74:683-701)

Ncleo Arcuado

a-MSH

POMC

Reduo do
apetite via
MC4-R

Leptina
AGRP
NPY

Hipotlamo e controlo da homeostasia

energtica: diferentes circuitos para diferentes
funes
(Williams et al., 2001, Physiol Behav 74:683-701)

Hipotlamo lateral
GluSN

Glicose
orexinas

Orexina A
Aumento
agudo do
apetite sem
obesidade

NPY

Ncleo do Tracto Solitrio

Vago

FARMACOTERAPIA DA OBESIDADE
O passado: anfetamina e derivados; fenfluramina e dexfenfluramina; dinitrofenol; outros, de
eficcia discutvel.
O presente, com outras indicaes, mas j testados para perda de peso: fluoxetina; bupropion;
topiramato.
Orlistat: inibio de lpases digestivas, com consequente incapacidade para absoro completa
dos triacilglicerdeos da dieta. Cerca de 30% das gorduras no so absorvidas na presena de
orlistat, sendo o valor calrico correspondente perdido nas fezes. Absoro mnima. Efeitos
laterais os efeitos laterais so os resultantes da no absoro de parte da gordura ingerida:
esteatorreia; clicas e dor abdominal; diarreia, flatulncia; incontinncia fecal; reduo da
absoro de vitaminas lipossolveis.
Eficcia clnica na reduo do peso - A perda de peso verificada nos ensaios clnicos de maior
durao, mostra um efeito significativo deste frmaco em relao ao placebo. Este efeito ,
contudo, modesto, oscilando entre 1 kg e 6 kg de diferena. Eficcia clnica na alterao de
outros factores de risco. Qualquer dos compostos tem sido submetido a ensaios clnicos
destinados a aferir a sua capacidade em melhorar alguns factores de risco mais associados com
a obesidade, como sejam:
hiperglicemia/diabetes II/sensibilidade insulina
dislipidemia (LDL, HDL, TG)
hipertenso arterial, frequncia cardaca
29

Os resultados obtidos mostraram uma melhoria significativa do controlo glicmico a longo

prazo (glicemias e HbA1C).
O orlistat parece exercer parte deste efeito independentemente da perda de peso.
O orlistat apresenta melhoria da sensibilidade insulina
No que respeita ao perfil lipdico, observa-se uma melhoria relacionada com a perda de
peso.
O orlistat, provavelmente devido ao seu mecanismo de aco, exerce um efeito adicional
de reduo do colesterol LDL e de melhoria da relao LDL/HDL
Os resultados obtidos com estes frmacos no que respeita tenso arterial so diferentes
O orlistat induz uma reduo modesta do valor da TA
A sibutramina, pelo contrrio, induz um aumento significativo nos valores de TA sistlica e
diastlica
No existem ainda estudos que avaliem o efeito destes medicamentos sobre endpoints como a
morbilidade e a mortalidade por doena cardiovascular
Sibutramina: inibio da recaptao neuronal dos neurotransmissores serotonina e
noradrenalina (ambos redutores do apetite; os TCAs fazem isso) em nvel perifrico e central.
Como consequncia, observa-se uma reduo do apetite e um ligeiro aumento do dispndio
energtico. Efeitos laterais os efeitos laterais so de diversa ordem, fruto da aco sistmica
do composto: xerostomia; obstipao; cefaleias; insnia; aumento ligeiro da tenso arterial;
aumento ligeiro da frequncia cardaca.
Fluoxetina: inibio da recaptao neuronal da serotonina (SSRI) a nvel central. o frmaco
desta categoria mais estudado na obesidade. Mostrou reduzir o peso em indivduos com
depresso. A capacidade para manter a reduo do peso em obesos sem depresso ao fim de
um ano ou mais duvidosa. Efeitos laterais os efeitos laterais observados em obesos so em
geral temporrios e benignos: cefaleias; astenia; nuseas; diarreia; insnia ou sonolncia;
nervosismo (efeitos no simptico e como antagonistas dos receptores muscarnicos de
acetilcolina).
Bupropion (antidepressor/dependncia tabgica): aumenta o turnover da noradrenalina a nvel
central com um ligeiro efeito de bloqueio da recaptao de dopamina. Mostrou reduzir o peso em
indivduos com depresso e obesos com depresso moderada.A capacidade para manter a
reduo do peso em obesos sem depresso ao fim de um ano tambm modesta, mas
significativa nos poucos estudos feitos. Efeitos laterais os efeitos laterais observados em
obesos so pouco significativos: xerostomia; diarreia; obstipao.
O papel das alteraes do estilo de vida
Todos os estudos de maior dimenso e importncia realizados com estes frmacos foram feitos
com controlo rigoroso da ingesto alimentar dos participantes. Ensaio STORM (sibutramina)
demonstrou que a perda de peso significativamente superior quando se faz um
acompanhamento individual do doente.
Aula n 11 de 19/10/2007
Emticos e antiemticos. Farmacologia da emse. Frmacos indutores e supressores do vmito.
Mecanismos de aco. Antagonistas dos receptores D2 para a dopamina. Antagonistas dos receptores 5HT3 para a 5-hidroxitriptamina. Canabinides. Corticoesterides. Benzodiazepinas.

30

ANTIEMTICOS
O vmito controlado pelo SNC pelo centro do vmito e pela zona gatilho quimioreceptora
(CTZ), ambos na medula. A CTZ sensvel a estmulos qumicos e o principal local de ao de
muitas drogas emticas e anti-emticas. A barreira hemato-enceflica na regio prxima CTZ
relativamente permevel, permitindo a circulao de mediadores que agem diretamente sobre
este centro. A CTZ tambm regula os enjos de movimento, uma condio causada pelo conflito
de sinais espaciais do aparelho vestibular e do olho. Impulsos do CTZ passam para reas do
tronco cerebral conhecidas coletivamente como centro do vmito que controlam e integram as
funes viscerais e somticas envolvidas no vmito.

Figure 25-5 Schematic diagram of the factors involved in the control of vomiting, with the probable sites of action of antiemetic
drugs. The cerebellum may function as a second relay or gating mechanism in the link between labyrinth and chemoreceptor trigger zone (CTZ;
not shown). 5-HT3, 5-hydroxytryptamine type 3; ACh, acetylcholine; D2, dopamine D2; H1, histamine H1; M, muscarinic. (Based partly on a diagram
from Borison H L et al. 1981 J Clin Pharmacol 21: 235-295.)

O estmulo emtico inclui:

Qumicos ou drogas no sangue ou intestino.
Impulsos neuronais do trato gastrintestinal, labirinto ou sistema nervoso central (SNS).
Os principais neurotransmissores so acetilcolina, histamina, 5-hidroxitriptamina (serotonina) e
dopamina. Existem hipteses de que as encefalinas esto tambm envolvidas na mediao do
vmito, agindo, possivelmente, nos receptores opiides do CTZ ou do centro do vmito. A
substncia P, agindo nos receptores neurocinina-1 na CTZ e endocanabiides, podem tambm
estar envolvidos.
Diversos agentes anti-emticos esto disponveis e eles so geralmente utilizados para
condies especficas, embora eles possam ter alguma sobreposio. Essas drogas possuem
uma importncia particular na quimioterapia, onde a nusea e o vmito produzidos por diversos
citotxicos podem ser insuportveis. No enjo da gravidez preciso ter cuidado com o uso de
medicamentos nos primeiros 3 meses (devem ser evitados).
As vias de mediao incluem:
Impulsos do CTZ e vrios outros centros do SNC relacionados ao centro do vmito.
Neurotransmissores qumicos como a histamina, acetilcolina, dopamina e 5hidroxitriptamina, agindo nos receptores H1, muscarnicos, D2 e 5-HT3, respectivamente.
31

As drogas anti-emticas incluem: Antagonistas dos receptores H1,Antagonistas de

receptores muscarnicos, Antagonistas de receptores 5-HT3, Antagonistas de receptores D2,
Canabiides, Antagonistas de neurocinina-1.
Enjo de movimento, labirintite e outras causas de nusea antagonistas do receptor H1 da
histamina: dimenidrinato (enjomin/vomitorum). Causam sonolncia e xerostomia. Existem em
adesivo e a escopolamina que um anti colinrgico. Antagonistas dos receptores
muscarnicos.
Enjo gastrintestinal antagonistas dos receptores D2 da dopamina metoclopramida
(primperam): inibio da zona gatilho e aumenta a motilidade gstrica pode dar lactorria como
efeito colateral, crises piramidais. Vmito causado por uremia, radiao, desordens
gastrintestinais, drogas citotxicas. Domperidona (motilium)
Doentes de quimio ou radioterapia e vmito ps-operatrio antagonistas dos receptores
5HT3 (serotonina), travam a gnese do vmito: Ondansetron. Em casos mais refratrios associase frmacos antagonistas de D2 e de H1.
Existem outras substncias que melhoram o efeito e que servem para outras sintomatologias:
corticosterides (dexametasona), diazepan e canabiides. O lcool um hemetognico potente.
Canabiides vmitos causados por drogas citotxicas.
Esterides altas doses de glicocorticides, especialmente dexametasona, tambm podem
controlar a emese, principalmente quando causada por citotxicos como a cisplatina, porm o
mecanismo de ao no claro. A dexametasona pode ser usada sozinha mas frequentemente
utilizada em combinao com a fenotiazina, ondansetron ou o antagonista da neurocinina-1
aprepitant.
Antagonistas da Neurocinina-1 - quimioterapia e vmito ps-operatrio. A razo para a
investigao do seu uso est baseada na idia de que a substncia P, quando injetada por meio
intravenoso, causa vmito e ela encontrada tanto nos nervos aferentes vagais gastrintestinais
quanto no centro do vmito, e esses antagonistas da neurocinina-1 podem ser anti-emticos
efetivos.
Aula n 12 de 25/10/2007, Aula n 13 de 26/10/2007
Farmacologia do sistema nervoso autnomo vegetativo. Sistema nervoso simptico e parassimptico.
Farmacologia da transmisso adrenrgica e colinrgica. Anticolinrgicos, colinomimticos, simpaticolticos
e simpaticomimticos.

SISTEMA NERVOSO
O sistema nervoso perifrico (SNP) constitudo dos seguintes elementos:
Sistema nervoso autonmico, o qual inclui o sistema nervoso entrico.
Nervos somticos eferentes, inervando os msculos esquelticos.
Nervos aferentes somticos e viscerais.
O sistema nervoso autonmico (SNA) regula, principalmente, os seguintes processos:
Contrao e relaxamento dos musculos lisos vasculares e viscerais.
Todas as secrees excrinas e algumas secrees endcrinas.
Os batimentos cardacos.
O metabolismo energtico, particularmente no fgado e no msculo esqueltico.
O SNA afeta outros sistemas como os rins, sistemas imune e somatosensorial. A principal
diferena entre as vias eferentes somticas e autonmicas que as autonmicas so constituidas
de dois neurnios em srie e os somticos por apenas um motoneurnio que conecta o SNC a
uma fibra no msculo esqueltico. Os dois neurnios das vias autonmicas so denominados
32

pr-ganglionar e ps-ganglionar. Nos nervos do sistema simptico as sinapses intervm no

gnglio autonmico, o qual est fora do SNC e contm um nervo terminando em fibras prganglionares e o corpo celular em fibras ps-ganglionares. Nas vias parassimpticas, as clulas
ps-ganglionares so encontradas principalmente em rgos-alvos; gnglios parassimpticos
discretos so encontrados apenas na cabea e no pescoo.
O sistema nervoso autnomo divide-se em 3 grandes grupos de neurnios: simptico,
parassimptico e entrico.
Entrico neurnios que integram o tubo digestivo. Todas as partes dos neurnios e suas
sinapses ocorrem no tubo digestivo e o principal neurotransmissor a serotonina.
Simptico a ligao entre o SNC e o go efetor constitudo de uma sequncia de dois
neurnios: o primeiro ganglionar tem a sua raiz na medula ( curto). Vai fazer sinapses no
gnglio na cadeira paravertebral. O segundo neurnio vai desses gnglios at o rgo efetor.
Parassimptico o primeiro neurnio tem raiz no SNC (medula ou sacro), longo e vai
at o rgo efetor, onde se encontra o segundo neurnio, formando sinapses que comandam o
rgo efetor.
O primeiro neurnio do simptico e do parassimptico liberam acetilcolina. Os segundos
neurnios possuem receptores nicotnicos. O segundo neurnio do parassimptico libera tambm
acetilcolina que vai estimular os rgos efetores que possuem receptores muscarnicos (M1: SNC,
neurnios perifricos e clulas gstricas parietais efeitos excitatrios; M2: corao, terminais
pr-sinpticos de neurnios centrais e perifricos efeitos inibitrios, aumentando o K+ e inibindo
os canais de Ca2+; M3: glndulas salivares, sudorparas,brnquios efeito excitatrio,
aumentando a secreo; tambm provocam relaxamento vascular pela secreo de NO). Todos
os receptores muscarnicos atuam por meio de protenas G. Os receptores M1, M3 e M5 atuam por
meio do IP3 e os M2 e M4 atuam pela inibio da adenilato ciclase, reduzindo o AMPc. O segundo
neurnio do simptico libera noradrenalina que vai agir no rgo efetor que possui receptores
adrenrgicos. Todos os receptores muscarnicos so ativados por acetilcolina e bloqueados por
atropina. Os receptores M1 so bloqueados por pirenzine e os M2 por galanina.
H duas excees:
as glndulas sudorparas liberam acetilcolina e os rgos efetores tm receptores
muscarnicos.
Nas glndulas suprarenais medula o primeiro neurnio vai at a glndula, nas clulas
cromafins, as quais liberam a adrenalina na corrente sanguinea (seriam segundos
neurnios modificados?).
Parassimptico: descansa e digere.
Simptico: luta e fuga.
O simptico muito importante no sistema cardiovascular (os vasos no so enervados
pelo parassimptico). No fgado provoca hiperglicemia (noradrenalina). O parassimptico est
muito ligado s secrees excrinas, ocular e corao, nesse caso de forma inversa ao simptico.
Os gases de guerra (mostarda, sarim) so inibidores das enzimas colinesterases que
degradam a acetilcolina. Inibindo a degradao da acetilcolina, causa paralisia muscular, porque
o neurotransmissor das junes neuromusculares, o que causa tetania. Isso aumenta as
concentraes de acetilcolina e como atua no parassimptico, potencia as aes desse sistema.
A muscarina um agonista da acetilcolina (aumenta a sua disponibilidade). A acetilcolina
tem ao sobre o tubo digestivo, aumentando muito as secrees excrinas, aumenta a
motilidade intestinal. No nvel respiratrio, provoca broncodilatao e aumenta muito a secreo
brnquica.
33

Inibidores de colinesterases: rivastigmina e alguns outros inibidores seletivos da colinesterase so

utilizados no tratamento de Alzheimer (retarda a progresso). So lipossolveis e o contato com a
pele possibilita a sua absoro.
Descongestionantes so vasoconstritores adrenrgicos (SNA simptico). Estimulao dos
receptores 1 (agonistas 1). Aumenta disponibilidade do mediador endgeno: noradrenalina. Os
descongestionantes no reduzem a captao de noradrenalina, inibem as enzimas que a
degradam(MAO).
Efeitos sobre a glicemia: aumenta pelo efeito sobre a gliclise heptica.
Quando o indivduo est em choque (deficit de perfuso), usa-se a adrenalina. O choque em geral
por perda de sangue, parada cardaca, choque anafiltico (liberao macia de histamina e de
outros vasodilatadores, o que reduz a PA, podendo levar morte).
Nos indivduos sob ao de aminas vasopressoras, alguns territrios vasculares, como o
mesentrico, tm circulao reduzidssima. Se alimentar por via oral (no d) ou por qualquer via
entrica tambm no d, assim, o doente no alimentado por essas vias, o que leva
necessidade de nutrio parentrica.
Efeitos adrenrgicos de plantas/animais ioimbina (bloqueador dos receptores 2 dos neurnios),
inibem liberao da noradrenalina e aumenta a liberao de noradrenalina: efeitos
vasoconstritores.

Figure 11-1 Structures of the major catecholamines.

34

Figure 9-2 Acetylcholine and noradrenaline as transmitters in the peripheral nervous system. The main two types
of acetylcholine (ACh) receptor, nicotinic (nic) and muscarinic (mus) (see Ch. 10), are indicated. NA, noradrenaline
(norepinephrine).
Table 11-1. Characteristics of adrenoceptors
1
2

Tissues and effects

Smooth muscle
Blood vessels

Constrict

Constrict/dilate

Dilate

Bronchi

Constrict

Dilate

Gastrointestinal tract

Relax

Relax (presynaptic
effect)

Relax

Gastrointestinal
sphincters

Contract

Uterus

Contract

Relax

Bladder detrusor

Relax

Bladder sphincter

Contract

Seminal tract

Contract

Relax

Iris (radial muscle)

Contract

Ciliary muscle

Relax

Rate

Increase

Increasea

Force of contraction

Increase

Increasea

Skeletal muscle

Tremor
Increased muscle mass
and speed of contraction
Glycogenolysis

Thermogenesis

Liver

Glycogenolysis

Glycogenolysis

Fat

Lipolysis
Thermogenesis

Pancreatic islets

Decrease
secretion

Adrenergic

Decrease release

Increase release

Cholinergic

Decrease release

Salivary gland

K+ release

Amylase
secretion

Platelets

Aggregation

Mast cells

Inhibition
release

Brain stem

Inhibits

Heart

insulin

Nerve terminals

of

histamine

35

sympathetic
outflow
cAMP
Calcium
channels
Potassium
channels

cAMP

cAMP

cAMP

NA A >>ISO

A >NA >>ISO

ISO >NA >A

ISO > A > NA

ISO >NA = A

Selective agonists

Phenylephrine,
methoxamine

Clonidine,
clenbuterol

Dobutamine,
xamoterol

Salbutamol, terbutaline
salmeterol, formoterol

BRL 37344

Selective antagonists

Prazosin,
doxazocin

Yohimbine,
idazoxan

Atenolol ,
metoprolol

Butoxamine

Second messengers
and effectors

Phospholipase
activation
inositol
trisphosphate
diacylglycerol
Ca2+

Agonist
order

potency

Minor component normally but may increase in heart rise.

Minor component normally but may increase in heart rise.
A, adrenaline; ISO, isoproterenol; NA, noradrenaline.
a

Table 11-3. Summary of drugs that affect noradrenergic transmission

Main
Uses/function
Unwanted
action
effects
Sympathomimetic
(directly acting)

Pharmacokinetic
aspects

Notes

Norepinephrineb

/Agonist

Not used clinically

Transmitter
at
postganglionic
sympathetic
neurons, and in CNS
Hormone of adrenal
medulla

Hypertension,
vasoconstriction,
tachycardia (or reflex
bradycardia),
ventricular
dysrhythmias

Poorly absorbed by
mouth
Rapid removal by
tissues
Metabolised by MAO
and
COMT
Plasma t1/2 2 min

Epinephrine

/Agonist

Asthma (emergency
treatment),
anaphylactic shock,
cardiac
arrest
Added
to
local
anaesthetic solutions
Main hormone of
adrenal medulla

As norepinephrine

As
norepinephrine
Given i.m. or s.c.

See Chapter 23

lsoproterenol

Agonist
(nonselective)

Asthma
(obsolete)
Not an endogenous
substance

Tachycardia,
dysrhythmias

Some tissue uptake,

followed
by
inactivation (COMT)
Plasma t1/2 2 h

Now
replaced
by salbutamol in
treatment
of
asthma (see Ch.
23)

Dobutamine

1
Agonist
(nonselective)

Cardiogenic shock

Dysrhythmias

Plasma t1/2 2 min

Given i.v.

Chapter 18

Salbutamol

2 Agonist

Asthma,
labour

Tachycardia,
dysrhythmias,
tremor,
peripheral
vasodilatation

Given orally or by
aerosol
Mainly
excreted
unchanged
Plasma t1/2 4 h

Chapter 23

Salmeterol

2 Agonist

Asthma

As salbutamol

Given
by
Long acting

aerosol

Formoterol
similar

Terbutaline

2 Agonist

Asthma
Delay of parturition

As salbutamol

Poorly absorbed orally

Given
by
aerosol
Mainly
excreted
unchanged
Plasma t1/2 4 h

Chapter 23

Clenbuterol

2 Agonist

'Anabolic' action to
increase
muscle

As salbutamol

Active
Long acting

Illicit use in sport

premature

orally

36

is

strength

Sympathomimetic
(indirectly acting)

Adrenoceptor
antagonists

Ritodrine

2 Agonist

Delay of parturition

As salbutamol

Poorly absorbed
mouth; given i.v.

Phenylephrine

1 Agonist

Nasal decongestion

Hypertension, reflex
bradycardia

Given
intranasally
Metabolised by MAO
Short plasma t1/2

Methoxamine

Agonist
(nonselective)

Nasal decongestion

As phenylephrine

Given
intranasally
Plasma t1/2 1 h

Clonidine

2
Partial
agonist

Hypertension,
migraine

Drowsiness,
orthostatic
hypotension,
oedema and weight
gain,
rebound
hypertension

Well absorbed orally

Excreted unchanged
and
as
conjugate
Plasma t1/2 12 h

See Chapter 18

Tyramine

NA release

No
clinical
uses
Present in various
foods

As norepinephrine

Normally destroyed by
MAO
in
gut
Does not enter brain

Chapter 39

Amphetamine

NA release,
MAO inhibitor,
uptake
1
inhibitor, CNS
stimulant

Used
as
CNS
stimulant
in
narcolepsy,
also
(paradoxically)
in
hyperactive children
Appetite suppressant
Drug of abuse

Hypertension,
tachycardia,
insomnia
Acute psychosis with
overdose
Dependence

Well absorbed orally

Penetrates freely into
brain
Excreted unchanged
in
urine
Plasma t1/2 12 h,
depending on urine
flow and pH

Chapter
42
Methylphenidate
and
atomoxetine are
similar (used for
CNS
effects;
see Ch. 42)

Ephedrine

NA release,
agonist,
weak
CNS
stimulant

Nasal decongestion

As amphetamine but
less pronounced

Similar
amphetamine

to

Contraindicated
if MAO inhibitors
are given

Phenoxybenzamine

Antagonist
(nonselective,
irreversible)
Uptake
1
inhibitor

Phaeochromocytoma

Hypotension,
flushing, tachycardia,
nasal
congestion,
impotence

Absorbed
orally
Plasma t1/2 12 h

Action outlasts
presence
of
drug in plasma,
because
of
covalent binding
to receptor

Phentolamine

Antagonist
(nonselective),
vasodilator

Rarely used

As
phenoxybenzamine

Usually
given
i.v.
Metabolised by liver
Plasma t1/2 2 h

Tolazoline
similar

Prazosin

1 Antagonist

Hypertension

As
phenoxybenzamine

Absorbed
orally
Metabolised by liver
Plasma t1/2 4 h

Doxazosin,
terazosin
are
similar
but
longer
acting
See Chapter 19

Tamsulosin

1 Antagonist
('uroselective')

Prostatic hyperplasia

Failure of ejaculation

Absorbed
orally
Plasma t1/2 5 h

Selective for 1A
adrenoceptor

Yohimbine

2 Antagonist

Not used clinically

Claimed
to
be
aphrodisiac

Excitement,
hypertension

Absorbed
orally
Metabolised by liver
Plasma t1/2 4 h

ldazoxan
similar

Propranolol

Antagonist
(nonselective)

Angina,
hypertension,
cardiac
dysrhythmias,
anxiety
tremor,
glaucoma

Bronchoconstriction,
cardiac failure, cold
extremities, fatigue
and
depression,
hypoglycaemia

Absorbed
orally
Extensive
first-pass
metabolism
About 90% bound to
plasma
protein
Plasma t1/2 4 h

Timolol
is
similar and used
mainly to treat
glaucoma
See Chapter 18

Alprenolol

Antagonist
(nonselective)
(partial
agonist)

As propranolol

As propranolol

Absorbed
orally
Metabolised by liver
Plasma t1/2 4 h

Oxprenolol and
pindolol
are
similar
See Chapter 18

by

Rarely used

37

is

is

Drugs
affecting
NA synthesis

Drugs
affecting
NA release

Drugs
affecting
NA uptake

Practolol

1 Antagonist

Hypertension,
angina, dysrhythmias

As propranolol, also
oculomucocutaneous
syndrome

Absorbed
orally
Excreted unchanged
in
urine
Plasma t1/2 4 h

Withdrawn from
clinical use

Metoprolol

1 Antagonist

Angina,
hypertension,
dysrhythmias

As propranolol, less
risk
of
bronchoconstriction

Absorbed
orally
Mainly metabolised in
liver
Plasma t1/2 3 h

Atenolol
is
similar, with a
longer half-life
See Chapter 18

Nebivolol

1 Antagonist
Enhances
nitric
oxidemediated
transmission

Hypertension

Fatigue, headache

Absorbed
t1/2 10 h

Butoxamine

2 Antagonist,
weak

agonist

No clinical uses

Labetalol

/Antagonist

Hypertension
pregnancy

Postural
hypotension,
brochoconstriction

Absorbed
orally
Conjugated in liver
Plasma t1/2 4 h

Chapters
and 19

Carvedilol

/Antagonist

Heart failure

As for other blockers

Initial exacerbation of
heart
failure
Renal failure

Absorbed
t1/2 10 h

Additional
actions
may
contribute
to
clinical benefit
(Ch. 18)

Inhibits
tyrosine
hydroxylase

Occasionally used in
phaeochromocytoma

Hypotension,
sedation

Carbidopa

Inhibits dopa
decarboxylase

Used as adjunct to
levodopa
to
prevent
peripheral
effects

Absorbed
orally
Does not enter brain

Chapter 35

Methyldopa

False
transmitter
precursor

Hypertension
pregnancy

Hypotension,
drowsiness,
diarrhoea,
impotence,
hypersensitivity
reactions

Absorbed slowly by
mouth.
Excreted unchanged
or
as
conjugate
Plasma t1/2 6 h

Chapter 19

Reserpine

Depletes NA
stores
by
inhibiting
vesicular
uptake of NA

Hypertension
(obsolete)

As
methyldopa
Also
depression,
parkinsonism,
gynaecomastia

Poorly absorbed orally

Slowly
metabolised
Plasma t1/2 100 h
Excreted in milk

Antihypertensive
effect develops
slowly
and
persists
when
drug is stopped

Guanethidine

Inhibits
NA
release
Also causes
NA depletion
and
can
damage NA
neurons
irreversibly

Hypertension
(obsolete)

As
methyldopa
Hypertension on first
administration

Poorly absorbed orally

Mainly
excreted
unchanged in urine
Plasma t1/2 100 h

Action
prevented
by
uptake
1
inhibitors
Bethanidine and
debrisoquin are
similar

Imipramine

Blocks uptake
1
Also
has
atropine-like
action

Depression

Atropine-like
effects
Cardiac
dysrhythmias
overdose

Well absorbed orally

95% bound to plasma
protein
Converted to active
metabolite
(desmethylimipramine)
Plasma t1/2 4 h

Desipramine
and amitriptyline
are
similar
See Chapter 39

Local
anaesthetic;
blocks uptake
1
CNS
stimulant

Rarely used local

anaesthetic
Major drug of abuse

Well absorbed orally

or intranasally

See
Chapters
42 and 53

-Methyltyrosine

Cocaine

p-

in

in

Hypertension,
excitement,
convulsions,
dependence

side

in

orally

orally

38

18

For chemical structures, see Hardman J G, Limbird L E, Gilman A G, Goodman-Gilman A et al. 2001 Goodman and Gilman's pharmacological basis of therapeutics,
10th edn. McGraw-Hill, New York.
b
Note that norepinephrine and epinephrine are the recommended drug names for noradrenaline and adrenaline, respectively.
b

Note that norepinephrine and epinephrine are the recommended drug names for noradrenaline and adrenaline, respectively.
COMT, catechol-O-methyltransferase; MAO, monoamine oxidase; NA, noradrenaline.

Figure 10-2 Events and sites of drug action at a nicotinic cholinergic synapse. Acetylcholine (ACh) is shown acting postsynaptically on a
nicotinic receptor controlling a cation channel (e.g. at the neuromuscular or ganglionic synapse), and also on a presynaptic nicotine receptor that
acts to facilitate ACh release during sustained synaptic activity. The nerve terminal also contains acetylcholinesterase (not shown); when this is
inhibited, the amount of free ACh, and the rate of leakage of ACh via the choline carrier, is increased. Under normal conditions, this leakage of ACh
is insignificant. At muscarinic cholinergic junctions (e.g. heart, smooth muscle, exocrine glands), both postsynaptic and presynaptic (inhibitory)
receptors are of the muscarinic type. AcCoA, acetyl coenzyme A; AChE, acetylcholinesterase; CAT, choline acetyltransferase; CoA, coenzyme A.

Table 9-1. The main effects of the autonomic nervous system

Organ

Sympathetic effect

Adrenergic
receptor typea

Parasympathetic
effect

Cholinergic
receptor typea

Sinoatrial node

Rate

Rate

M2

Atrial muscle

Force

Force

M2

Atrioventricular
node

Automaticity

Conduction velocity
Atrioventricular block

M2
M2

Ventricular
muscle

Automaticity
Force

No effect

M2

Heart

Blood vessels
Arterioles
Coronary

Constriction

No effect

Muscle

Dilatation

No effect

Constriction

No effect

Erectile tissue

Constriction

Dilatation

M3b

Salivary gland

Constriction

Dilatation

M3b

Viscera,
brain

skin,

39

Constriction

No effect

Dilatation

No effect

Smooth muscle

No sympathetic innervation, but dilated

by
circulating
adrenaline
(epinephrine )

Constriction

M3

Glands

No effect

Secretion

M3

Veins

Viscera
Bronchi

Gastrointestinal tract
Smooth muscle

Motility

1, 2, 2

Motility

M3

Sphincters

Constriction

2, 2

Dilatation

M3

Glands

No effect

Secretion
Gastric acid secretion

M3
M3

Bladder

Relaxation

Contraction

M3

Sphincter contraction

Sphincter relaxation

M3

Pregnant

Contraction

Variable

Non-pregnant

Relaxation

Male
organs

Ejaculation

Erection

M3

Pupil

Dilatation

Constriction

M3

Ciliary muscle

Relaxation (slight)

Contraction

M3

Sweat glands

Secretion (mainly cholinergic via M3

receptors)

No effect

Pilomotor

Piloerection

No effect

Salivary glands

Secretion

Secretion

M3

Lacrimal
glands

No effect

Secretion

M3

Kidney

Renin secretion

No effect

Liver

Glycogenolysis
Gluconeogenesis

, 2

No effect

Uterus

sex

Eye

Skin

The adrenergic and cholinergic receptor types shown are described more fully in Chapters 7 and 8. Transmitters other than acetylcholine and noradrenaline
(norepinephrine) contribute to many of these responses (see Table 9.2).
a
The adrenergic and cholinergic receptor types shown are described more fully in Chapters 7 and 8. Transmitters other than acetylcholine and noradrenaline
(norepinephrine) contribute to many of these responses (see Table 9.2).
b
Vasodilator effects of M3 receptors are due to nitric oxide release from endothelial cells (see Ch. 15).
b

Vasodilator effects of M3 receptors are due to nitric oxide

release from endothelial cells (see Ch. 15).

Aula n 14 de 02/11/2007
40

Frmacos modificadores da funo renal. Frmacos diurticos. Diurticos sulfonamdicos tiazdicos e no

tiazdicos. Diurticos da ansa. Diurticos poupadores de potssio. Antagonistas da aldosterona. Frmacos
anti-diurticos.

DIURTICOS
A pincipal funo dos rins a manuteno da constncia do ambiente interior pela
eliminao dos produtos desnecessrios e pela regulao do volume, contedo de eletrlitos e
pH do fluido extracelular em face da demanda gerada pela variao da ingesto e do ambiente.
Cada rim consiste basicamente de um crtex externo e uma medula interna e a sua
unidade funcional o nefron. Um nfron constitudo de um glomrulo, tubulo contornado
proximal, ala de Henle, tubulo contornado distal e ducto coletor. O glomrulo compreende um
tufo de capilares projetados dentro de uma dilatao do final de um tbulo renal. A maioria dos
nfrons esto inteiramente ou parcialmente no crtex.
A superfcie do lmen de cada clula tubular cercada por junes apertadas em todo o
epitlio. uma regio especializada da membrana que separa o espao intracelular do lmen. O
movimento de ons e de gua atravs do epitlio pode ocorrer atravs das clulas via
transcelular, ou atravs das junes celulares via paracelular.
Os rins, junto com os pulmes, controlam a concentrao de H + dos fluidos corporais.
Urina cida ou alcalina pode ser excretada de acordo com a necessidade; a necessidade usual
de formar urina cida para eliminar os cidos fosfricos e sulfricos gerados durante o
metabolismo de cidos nuclicos e aminocidos sulfricos consumidos na dieta.
Consequentemente, a acidose metablica comum na falncia renal. A anidrase carbnica
essencial para o controle cido-base pelo seu papel luminal e celular no tbulo proximal e porque
a anidrase carbnica intracelular essencial paa a acidificao da urina no tbulo distal.

Figure 24-1 Simplified diagram of a juxtamedullary nephron and its blood supply. The tubules and the blood vessels are shown separately for
clarity. In the kidney, the peritubular capillary network surrounds the convoluted tubules, and the distal convoluted tubule passes close to the
glomerulus, between the afferent and efferent arterioles. (This last is shown in more detail in Fig. 24.2.)

41

Figure 24-8 Salt transport in the distal convoluted tubule, showing the site of action of thiazide diuretics. The sodium pump (P) in the
basolateral membrane is the primary active transport mechanism. Sodium and chloride ions enter by an electroneutral cotransport carrier (C1).
Some Cl- is transported out of the cell by a K +/Cl- cotransport carrier (C2); some leaves the cell through chloride channels. Some K+ is transported
out of the cell by the cotransport carrier (C2), and some passes back into the tubule lumen through potassium channels. The diagram is simplified:
the sodium pump exchanges 3 Na+ for 2 K+. (Based on Greger, 2000.)

O K+ extracelular de importncia crtica para o funcionamento dos tecidos excitveis e

estreitamente controlado por meio da excreo do K+ pelos rins. A excreo urinria de K+
associada com a ingesto diettica. Muitos diurticos causam perda de K + o que causa
importantes potenciais efeitos de interao droga-droga se coadministrados com glicosideos
cardacos ou drogas antidisrtmicas classe III (prolongam o potencial de ao, aumentando o
intervalo QT no eletrocardiograma) cuja toxicidade aumentada pela reduo de K+ plasmtico.
Os ons de potssio so transportados nas culas dos ducto e tbulo coletores para o
sangue e fluido intersticial pela Na+/K+ ATPase na membrana basolateral e lanado dentro do
lumen atravs do canal seletivo para K+. Na+ passa para o fluido tubular atravs dos canais de
sdio na membrana apical sob o gradiente eletroqumico criado pela Na +/K+ ATPase. Como
resultado criada uma diferena de potencial negativo entre as clulas o que fora a excreo de
K+ no lmen. Assim, a excreo de K+ associada com a reabsoro do Na+.
Consequentemente, h perda de K+ quando:
Mais Na+ deixa o ducto coletor, como ocorre quando algum diurtico age na regio do ducto
coletor.
A reabsoro de Na+ no ducto coletor aumentada diretamente (hiperaldosteronismo).
O K+ retido quando:
A reabsoro de Na+ no ducto coletor diminuida, por exemplo, pelo uso do amiloride ou
triamterene, os quais bloqueiam o canal de sdio nessa parte do nfron, ou espironolactona ou
eplerenone, os quais antagonizam a aldosterona.

42

Figure 24-4 Schematic showing the absorption of sodium and chloride in the nephron and the main sites of action of drugs. Cells are
depicted as an orange border round the yellow tubular lumen. Mechanisms of ion absorption at the apical margin of the tubule cell: (1) Na+/H+
exchange; (2) Na+/K+/2Cl- cotransport; (3) Na+/Cl- cotransport, (4) Na+ entry through sodium channels. Sodium is pumped out of the cells into the
interstitium by the Na+/K+ ATPase in the basolateral margin of the tubular cells (not shown). The numbers in the boxes give the concentration of
ions as millimoles per litre of filtrate, and the percentage of filtered ions still remaining in the tubular fluid at the sites specified. CT, collecting tubule;
DT, distal tubule; PCT, proximal convoluted tubule; TAL, thick ascending loop. (Data from Greger, 2000.)

Existem distintos mecanismos para excreo de anions e cations orgnicos no lmen do

tbulo proximal. A excreo de anions inclui diversas importantes drogas, como as tiazidas,
furosemidas e salicilato, e a maioria das penicilinas e cefalosporinas. Similarmente, a secreo de
diversos cations tem drogas importantes como triamterene, amiloride, atropina, morfina e quinina.
Ambos os mecanismos de transporte - de anions e de cations so, assim como outros
processos de transporte de ons renais, indiretamente fortalecidos pelo transporte ativo de Na + e
K+, a energia da Na+/K+ ATPase na membrana basolateral.
Anions orgnicos so trocados por -cetoglutarato por antiporte na membrana basolateral,
e difundidos passivamente no lumen tubular. Cations orgnicos difundem de dentro da clula para
o insterstcio e so ento ativamente transportados no lumen tubular e trocados por H +.
Os peptdeos natriurticos endgenos (A, B e C) esto envolvidos na excreo de Na+.
Eles so lanados pelo corao, em resposta distenso, para o endotlio e para o crebro. Eles
ativam uma forma particular da guanilato ciclase e causam natriurese pelos efeitos
hemodinmicos renais (aumentando a presso dos capilares glomerulares pela dilatao e
constrio dos capilares aferentes e eferentes) e pelas aes tubulares diretas as quais incluem a
inibio da angiotensina II, estimulando a reabsoro de gua e Na + no tbulo contorcido
proximal e ao do ADH promovendo a reabsoro de gua no tbulo coletor.
Prostaglandinas geradas nos rins modulam suas funes hemodinmicas e de excreo.
As principais prostaglandinas renais humanas so vasodilatadoras e natriurticas,
nomeadamente a PGE2, na medula e PGI2 (prostaciclina), no glomrulo. Isquemia, angiotensina
II, ADH e bradicinina so fatores que influenciam a sua sntese. Os efeitos dessas
prostranglandinas no balano do sal e na hemodinmica podem ser inferidas pelos efeitos das
drogas que inibem a sua sntese:
Anti-inflamatrios no esterides (AINEs ou NSAIDs) tm pouco ou nenhum efeito em
pessoas com a funo renal normal, porm causam falncia renal aguda em condies clnicas
nas quais o fluxo renal de sangue depende da biosntese do vasodilatador prostaglandina (ex:
43

cirrrose heptica, falncia cardaca, sindrome nefrtica, glomerulonefrite e contrao do volume

extracelular).
Os AINEs causam falncia renal em estados de contrao do volume extracelular.
Os AINEs aumentam a presso sangunea em pacientes tratados para hipertenso por
prejudicar a vasodilatao e a excreo de sal.
Os AINEs exacerbam a reteno de sal e de gua em pacientes com falncia cardaca,
parcialmente pelo mesmo mecanismo direto.
Os diurticos aumentam a excreo dfe Na+ e de gua. Eles diminuem a reabsoro de
Na+ e usualmente de Cl- do filtrado, aumentando a perda de gua secundria ao aumento do
NaCl (natriurese). Isso pode ser conseguido pela:
Ao direta nas culas do nfron.
Indiretamente pela modificao do contedo do filtrado.

Figure 24-7 Ion transport in the thick ascending limb of Henle's loop, showing the site of action of loop diuretics. The sodium pump (P) is
the main primary active transport mechanism, and Na+, K+ and Cl- enter by a cotransport system (C1). Chloride leaves the cell both through
basolateral chloride channels and by an electroneutral K +/Cl- cotransport system (C2). Some K+ returns to the lumen via potassium channels in the
apical membrane, and some Na+ is absorbed paracellularly through the zonula occludens. The diagram is simplified: the sodium pump exchanges 3
Na+ for 2 K+. (Based on Greger, 2000.)

Diurticos da ala, tiazidas e poupadores de potssio so as principais drogas

teraputicas.
Os diurticos da ala causam produo copiosa de urina. Eles inibem o co-transporte de
Na+/K+/2 Cl- na parte fina da ala ascendente. So utilizados para tratamento de falncia
cardaca e outras doenas complicadas pela reteno de gua e de sal. Efeitos colaterais:
hipovolemia e hipocalemia.
As tiazidas so menos potentes do que os diurticos da ala. Eles inibem o co-transporte de
Na+/Cl- no tbulo contornado distal. So usados no tratamento da hipertenso. Efeitos
colaterais: disfunes erteis, hipocalemia e outros efeitos metablicos.
Os poupadores de potssio agem no nefron distal e nos tbulos coletores, so diurticos muito
fracos, mas efetivos em algumas formas de hipertenso e de falncia cardaca e podem
prevenir a hipocalemia causada pelos diurticos da ala e pelas tiazidas. A espironolactona e
eplerenone competem com a aldosterona pelo receptor (antagonistas da aldosterona). O
amiloride e o triamterene agem bloqueando os canais de sdio controlados pelas protenas
mediadoras de aldosterona.
44

Tiazdicos atuam no tubulo contornado distal inibindo o transporte de Na+ (co-transporte de

Na+/Cl-). Aumenta a excreo de K+, podendo provocar hipocalemia; altera a ritimicidade cardaca
ao prejudicar a transmisso de sinais. Como existe pouco K + em circulao, sua falta causa
alguns efeitos colaterais. H tambm perda de magnsio porque diminui o K +, o qual pode ser
reposto pela dieta, com a utilizao de suplementos, porque h um aumento da reabsoo;
tambm podem ser usados frmacos poupadores de K+. Diminui a excreo de Ca2+. Com o
aumento da gua no tbulo e a reabsoro do Ca 2+, evita-se o depsito de Ca2+ nos rins,
reduzindo o risco de clculo renal. Mulheres menopusicas em uso de Tiazidas podem ter risco
reduzido de osteoporose. Podem causar a hiperurecemia por reduzir a excreo de cido rico
(degradao das purinas) e, por tabela, a gota (aumentam a reabsoro de cido rico). Causam
interferncia nos canais de K+, causando efeitos laterais extra renais como a reduo da sntese
de insulina, podendo causar hiperglicemia, porm, no efeito geral.
Frmacos poupadores de potssio Amilorida, cujo mecanismo de ao o impedimento da
entrada de Na+, bloqueando os canais de Na+ na sua reabsoro.
Furosemida diurtico da ala ascendente espessa. H perdas maiores de todos os minerais.
Indicado para insuficincia cardaca. Diminui a volemia, diminui o aporte de sangue ao corao e
assim, o esforo do msculo cardaco.
Antagonistas dos receptores da aldosterona hiperaldosteronismo primrio (produo anormal
pela supra-renal) e secundria (edemas de insuficincia heptica e ascites pronunciadas)
Espironolactona. Efeitos laterais: aparecimento de acnes.
Excreo excessiva pelo rim diabetes inspida (deficit de HAD - hormnio anti-diurtico - ou de
Vasopressina). H mais expresso de aquaporinas. Usa-se anlogo de Vasopressina.

Figure 24-9 Actions of hormones and drugs on the collecting tubule. The cells are impermeable to water in the absence of antidiuretic hormone
(ADH), and to Na+ in the absence of aldosterone. Aldosterone acts on a nuclear receptor within the tubule cell and on membrane receptors (see p.
372). Chloride ions exit the tubule through the paracellular pathway. Potassium ions are added to the filtrate, as is H + (not shown). The Na+ pump
(P) in the basolateral membrane is the main source of energy for ion movement. The diagram is simplified: the sodium pump exchanges 3 Na+ for 2
K+. (Adapted from Greger, 2000.)

Aula n 15 de 08/11/2007, Aula n 16 de 09/11/2007, Aula n 17 de 15/11/2007

Farmacologia do sistema cardiovascular. Frmacos anti-hipertensores e anti-anginosos. Vasodilatadores.
Antagonistas dos canais lentos do clcio. Bloqueadores dos adrenoceptores alfa e beta. Inibidores da
convertase da angiotensina II e antagonistas dos receptores da angiotensina II.

45

FRMACOS CARDIOVASCULARES
Os msculos lisos vasculares so controlados por mediadores secretados pelos nervos
simpticos, pelo endotlio vascular e por hormnios circulantes. A contrao das clulas do
msculo liso iniciada pelo aumento na concentrao de Ca2+, o qual ativa a cinase da cadeia
fina de miosina, causando a fosforilao da miosina, ou pela sensibilizao dos miofilamentos ao
Ca2+ pela inibio da miosina fosfatase.
Agentes podem causar contrao por um ou mais mecanismos:
Lanamento de Ca2+ via inositol trifosfato (IP3).
Despolarizao da membrana, abrindo os canais de clcio dependentes de voltagem e
causando a entrada de Ca2+.
Aumentando a sensibilidade ao Ca2+ via ao na miosina pela cinase de cadeia fina e/ou
miosina fosfatase.
Agentes podem causar relaxamento por:
Inibio da entrada de Ca2+ atravs dos canais de clcio dependentes de voltagem diretamente
(nifedipina) ou indiretamente pela hiperpolarizao da membrana (ativadores de canais de
clcio como a cromokalin).
Aumentanto o AMPc ou o GMPc; o AMPc inativa a cinase da miosina de cadeia fina e facilita a
entrada de Ca2+ e o GMPc ope-se aos agonistas que induzem o aumento da concentrao de
Ca2+.
O SNA simptico tem essencialmente 5 tipos de receptores:
= 1, 2 > contraem
= 1, 2 e 3 > dilatam. O 3 ligado liplise e, talvez, termognese.
O neurotransmissor o mesmo, porm, dependendo do receptor, causa reaes diferentes.
1 = Inositol trifosfato (IP3) e Diacilglicerol (DAG).
2 = Diminui o AMPc
1 = Aumenta o AMPc
2 = Aumenta o AMPc
A prpria clula endotelial liberta uma grande quantidade de substncias por estimulao
mecnica/qumica. Substncias mais importantes so o xido ntrico (NO) e prostaglandinas (I 2)
que so vasodilatadores e endotelina que vasoconstritora.
Muitos vasodilatores (acetilcolina e bradicinina) agem via produo endotelial de NO, o
qual derivado da arginina e produzido quando a concentrao de Ca 2+ aumenta na clula
endotelial, ou a sensibilidade da NO sintase endotelial ao Ca2+ aumentada. O NO relaxa o
msculo liso pelo aumento da formao de GMPc.
A endotelina um peptdeo vasoconstritor potente e de longa ao lanada pelas clulas
endoteliais por muitos fatores qumicos e fsicos; no confinada aos vasos sanguneos e tem
diversos papis funcionais.

46

Figure 19.1 Endothelium-derived mediators. The schematic shows some of the more important endothelium-derived contracting and relaxing
mediators; many (if not all) of the vasoconstrictors also cause smooth muscle mitogenesis, while vasodilators commonly inhibit mitogenesis. 5-HT,
5-hydroxytryptamine; A, angiotensin; ACE, angiotensin-converting enzyme; ACh, acetylcholine; AT1, angiotensin AT1 receptor; BK, bradykinin;
CNP, C-natriuretic peptide; DAG, diacylglycerol; EDHF, endothelium-derived hyperpolarising factor; EET, epoxyeicosatetraenoic acid; ET-1,
endothelin-1; ETA/(B), endothelium A (and B) receptors; Gq, G-protein; IL-1, interleukin-1; IP, I prostanoid receptor; IP3, inosinol 1,4,5-trisphosphate;
KIR, inward rectifying potassium channel; Na+/K+ ATPase, electrogenic pump; NPR, natriuretic peptide receptor; PG, prostaglandin; TP, T prostanoid
receptor.

Substncias vasoconstritoras
O principal grupo de aminas simpaticomimticas diretas e indiretas alguns
eicosanides (especialmente tromboxano A), peptdeos (angiotensina II, ADH e endotelina= e um
grupo de diversas drogas (ex: alcalides). Os usos incluem aplicao local (descongestionantes
nasais, co-administrao com anestsicos locais). Aminas simpaticomimticas e ADH so usados
no choque circulatrio. A adrenalina salva vidas em choques anafilticos e em paradas cardacas.
ADH pode ser usado para parar sangramento de varizes esofgicas em pacientes com
hipertenso portal causada por doenas renais.
A angiotensina II, assim como de outros agonistas dos receptores 1, provoca constrio
principalmente na vasculatura cutnea, esplnica e renal, com menor ou nenhum efeito no fluxo
de sangue para o crebro e msculos esquelticos. O principal efeito do seu uso como
medicamento reside no fato de algumas drogas serem usadas para reduzir a sua produo e
ao.
Drogas vasodilatadoras
Os vasodilatores agem para aumentar o fluxo de sangue nos tecidos locais, para reduzir a
presso arterial e para redeuzir a presso venosa central. A rede de efeitos a reduo do prcarga cardaca pela reduo da presso de enchimento e ps-carga, pela reduo da resistncia
vascular, propiciando uma reduo do trabalho do corao.
Os principais usos dos vasodilatores so:
Terapia anti-hipertensiva antagonistas da Angiotensina II (subtitipo 1), antagonistas do
clcio e antagonistas dos receptores 1.
Tratamento/profilaxia da angina (antagonistas do clcio, nitratos).
Tratamentos da falncia cardaca (inibidores da enzima conversora da angiotensina ECA,
antagonistas da Angiotensina II (subtitipo 1).
47

Figure 19.9 Diagram showing the main mechanisms involved in arterial blood pressure regulation (black lines), and the sites of action of
antihypertensive drugs (hatched boxes + orange lines). ACE, angiotensin-converting enzyme; AI, angiotensin I; AII, angiotensin II; ET-1, endothelin1; NA, noradrenaline; NO, nitric oxide .

Agonistas dos receptores 2

Salbutamol e Terbutalina so agonistas dos receptores 2 e aumentam a frequncia
cardaca e tambm aumentam um pouco a presso Arterial. Tambm so usados para relaxar a
musculatura uterina.
Phenilephrine e oximetazoline - 1 descongestionante nasal por causar vasoconstrio
Hipertenso arterial nvel de PA que acarreta prejuzos para a sade. Acima de 140/90 ou que
est em uso de anti-hipertensores. Porque? 90 a 95% das pessoas tm hipertenso essencial, e
o restante, de causas conhecidas. uma doena multifatorial. Fatores relacionados: consumo de
sal, peso, consumo de alguns minerais (deficincia), atividade fsica (falta) e fumo.
Causas secundrias: m formao vascular, tumores, determinados medicamentos (iatrognica >
induzida por teraputica).
Est associada a leso vascular de rgos alvos: rins (aparece microalbuminria), olhos (os
microvasos so os que mais sofrem; ficam lesados na sua estrutura e presso), corao (mais
por esforo e no por leso) e crebro (AVCs).
Hipertenso essencial para manter a perfuso dos rgos irrigados - cada indivduo tem um
nvel de presso essencial para cumprir as funes do seu corpo.
Como regula (onde) tem a ver com a fora da bomba (corao) e com a resistncia das
arterolas, principamente o calibre das artrias: resistncia perifrica. A maior ou menor
contratilidade das paredes venosas/arteriais que determina a presso. O dbito cardaco tem
muitos fatores que determinam o ritmo e a fora de contrao (inotropismo).
H dois grandes sistemas:
Simptico: no curto prazo dois neurnios de origem central que liberam noradrenalina.
Sistema renina/angiotensina atua em mdio e longo prazos, constituindo um sistema
hormonal e enzimtico que se baseia na liberao plasmtica de substncias. Nos rins, as
clulas do aparelho justaglomerular, por sensores nos tubos contornados distais e proximais,
48

liberam renina(enzima) que transforma o angiotensinognio (produzido pelo fgado e liberado

na circulao) em angiotensina I, a qual se transforma em angiotensina II, pela ao da ECA
(enzima de converso da angiotensina), nos pulmes, nos vasos que irrigam o pulmo (no
endotlio, no lume do vaso). A angiotensina II vasoconstritora. Aumenta a liberao de
noradrenalina e tem efeito vasoconstritor direto sobre os vasos e corao (aumenta a fora e
ritmo). Tambm controla a liberao de renina. Age sobre a aldosterona que faz com que os
rins aumentem a reteno de Na+ e aumenta a presso arterial. O fato de reter lquido aumenta
a capacitncia das veias e aumenta a presso venosa central, que um fator importante para
o aumento do dbito cardaco (enche mais o ventrculo o que obriga o corao a fazer mais
fora).
H ncleos centrais nervosos que so acionados pelos barorreceptores. O estado de
contratilidade das arterolas dependente de noradrenalina e da angiotensina II, mas tambm por
outras substncias como a Vasopressina que aumenta a presso arterial.
Antes de qualquer frmaco importante baixar o peso, reduzir o sal (?), fazer atividade fsica e ter
uma dieta adequada, preferencialmente DASH.
Um estudo realizado por quatro universidades norte-americanas obteve como resultado o DASH Dietary to Stop Hypertension, ou Dieta Para Combater Hipertenso. Durante oito semanas, 459
hipertensos foram divididos em trs grupos:
1. manteve sua alimentao normal, com muita gordura e poucos itens saudveis.
2. aumentou a ingesto de vegetais, mas no aboliu os alimentos gordurosos.
3. seguiu um cardpio controlado mais light, repleto de cereais, frutas, verduras e legumes.
O grupo 3, o qual foi submetido ao DASH, apresentou uma presso arterial menor do que antes,
reduzindo esta de aproximadamente 140 x 90 mmHg para 120,9 x 80,5 mmHg. Esta foi uma
reduo significativa e garante a minimizao dos riscos de acidente vascular cerebral (derrame)
e infarto do miocrdio.
O DASH preconiza um cardpio contendo:
1. Gros e cereais:
ingesto de 4 xcaras de ch por dia.
2. Frutas:
ingesto de 4 frutas diferentes ou trs copos de suco natural ao longo do dia.
3. Legumes e verduras:
ingesto de 1 xcara de ch de vegetal cru ou xcara de ch de vegetal cozido por dia.
4. Produtos lcteos:
ingesto de 1 xcara de ch de iogurte ou leite desnatado ou ainda 1 fatia de queijo magro de
duas a trs vezes ao longo do dia.
5. Carnes:
ingesto de no mximo 2 bifes de carnes magras por dia.
6. Oleaginosas e leguminosas:
ingesto de 1/3 de xcara de ch de oleaginosas (nozes e castanhas) e xcara de ch de
leguminosas (feijes e ervilhas) 4 vezes por semana.
7. leos:
ingesto de 3 colheres de ch por dia, preferindo a margarina light, azeite e leo de canola.
8. Doces:
ingesto de 1 colher de sopa, cinco vezes por semana, de doces light e de baixo teor de gordura.

49

Mecanismos anti-hipertensivos disponveis no mercado

SNC simptico 2 classes de medicamentos:
Bloqueadores dos receptores adrenrgicos (vascular) adrenrgicos propanolol,
oxiprenolol. Os bloqueadores dos receptores adrenrgicos atuam por dois caminhos
diferentes:
o Reduo do dbito cardaco (ionotrpico e cronotrpico) e sobre os sistema
renina/angiotensina/aldosterona. Estima-se que a longo prazo, o sistema
renina/angiotensina/aldosterona mais importante, porm os bloqueadores no
podem e no devem ser usados por asmticos.
o Reduo da fora e do ritmo cardaco. O sistema nervoso simptico tambm
estimula a produo de renina e com o seu bloqueio, reduz a produo de
angiotensina I e II.
Efeitos laterais: insnia, cansao e fadiga, mos e ps frios (so vasoconstritores nos
msculos perifricos). As artrias que irrigam os msculos esquelticos tm preferncias
na circulao sangunea (juntamente com o crebro).
Bloqueadores dos receptores antagonistas dos (cardaco) de noradrenalina
prazozima. Efeitos laterais: dificuldade em manter uma presso arterial adequada s
situaes (hipotenso ortosttica e impotncia). So frmacos de segunda linha. Tem tambm
efeitos trficos sobre os vasos e corao: estimula a proliferao celular.

DROGAS VASODILATADORAS
Existem dois tipos de frmacos:
Vasodilatadores indiretos:
o inibidores da ECA: Captopril e Enalapril. Inibem seus efeitos diretos sobre os vasos
sanguneos e efeitos vasculares indiretos que a de liberao da noradrenalina. No
nvel cardaco tambm pode diminuir o ritmo pela reduo da adrenalina. O terceiro
aspecto a diminuio da liberao da aldosterona, aumentando a diurese, o que
reduz a PA. Quanto aos efeitos trficos, reduz o aumento da rigidez vascular e
cardaca e, tambm, reduz essa rigidez j existente (no corao: hipertrofia do VE)
porque reduz os efeitos mitognicos sobre a proliferao celular causados pela
angiotensina. Efeitos adversos: hipotenso de primeira dose, tosse (seca e
irritativa, causada pela bradicinina, potente vasodilatador que reduz o ritmo
cardaco. A bradicinina degradada pela ECA). Quanto mais bradicinina, mais
tosse. Os hipertensos com estenose bilateral da artria renal ( causa
secundria da hipertenso) no podem usar porque a hipertenso necessria
para o funcionamento normal do organismo
o antagonistas dos receptores da angiotensina II (sartans) Losartan, Valsartan.
Partilha das mesmas vantagens e benefcios dos inibidores da ECA, porm, no
provocam tosse (porque no provocam acumulao de bradicinina).
Vasodilatadores diretos
o antagonistas do Ca2+ - inibem os canais de Ca2+ dependentes de voltagem que
esto situados nas clulas musculares lisas das artrias e veias. Tudo que aumenta
o Ca2+ vasoconstritor e tudo o que diminui o Ca2+ vasodilatador. Existe mais do
que uma categoria: Diidropiridinas (Nifedipina baixa bastante a presso; Adelat,
amlodipina) que dilatam veias e artrias. Existem duas classes que so
bradicrdicos tambm. O Verapamil essencialmente cardaco, o Diltiazem
50

(benzodiazepina) misto. Efeitos laterais: reduz retorno venoso, causando edema

dos membros inferiores ou maleolares. Deve-se associar diurticos, uso de mei
elstica, caminhadas e depende da existncia prvia de insuficincia venosa. Pode
haver taquicardia reflexa (resposta do simptico aos barorreceptores). Dores de
cabea (cefalias) - os vasodilatadores em geral causam cefalias; flushing.
o Aumento do cGMP - Os nitratos so potentes vasodilatadores por agirem no
cGMP.
o Ativadores de canais de K+ - funcionam por antagonizarem a ao do ATP
intracelular nesses canais, abrindo-os e causando a hiperpolarizao e relaxamento.
Minoxidil. Tratamento da hipertenso severa que no responde a outras drogas.
Pode causar hirsutismo, reteno de gua e sal, sendo usualmente prescrito com
um diurtico de ala. Causa taquicardia reflexa, sendo usado um antogonista de adrenoreceptor para prevenir esse evento.
o Diurticos tiazdicos; por diminuirem o volume plasmtico, diminuem a presso;
parecem ter efeito vasodilatador direto, talvez por atuar nos ons K, Na, Mg, Ca.

ANGINA
A angina ocorre quando o suprimento de oxignio para o miocrdio menor do que as
suas necessidades. Resulta de deficit de perfuso do miocrdio que estimula eferncias
sensitivas provocando a dor. Ocorre no incio da doena quando a pessoa submetida a esforo
extra. O aporte de O2pode no ser suficiente porque as artrias que irrigam essa poro do
miocrdio esto afetadas por aterosclerose (artrias coronrias). a hipxia do msculo que
provoca a reao.
H outras espcies de angina que esto relacionadas com problemas de contratilidade das
artrias e no com a aterosclerose.
Teraputica de base: combate aterosclerose com dieta, frmacos e exerccios. Alm do
cateterismo, pode-se fazer by pass (pontes). Em relao a frmacos, tem que se ver o equilbrio
entre o aporte e o uso de oxignio pelo corao.
Os principais frmacos so os nitratos TNT, Mono ou dininitrato de isossurbido (o
primeiro nitrato foi a nitroglicerina - TNT) que so potentssimos vasodilatadores venosos e
arteriais, o que reduz o esforo do msculo cardaco. Atuam diretamente nas clulas musculares
lisas por meio da guanilato ciclase que estimula o GMPc. O produzido pelo nosso corpo o NO
(monxido de azoto = xido ntrico). Alm do fenmeno da dilatao ela provoca a reduo da
presso venosa central que diminui o aporte de sangue no miocrdio. O efeito da primeira
passagem da TNT muito grande se ingerido por via oral, por isso no pode ser utilizada essa
via usa-se a sublingual. Por estimular a guanilato ciclase, tem efeito de reduo da ao com o
uso (down-regulation) e, tambm, provoca dor de cabea (tudo que dilata as veias e artrias d
dor de cabea). Bloqueadores de entrada de Ca 2+ tambm funcionam assim, se sublinguais. Os
Bloqueadores dos adrenoreceptores tambm so utilizados.
Infarto: uma estenose fixa pode levar ao aparecimento de tromboses que, ao se soltarem, podem
provocar o entupimento de outros vasos (trombos), vindo a provocar infartos do miocrdio.
Aula n 18 de 16/11/2007
Farmacologia do etanol. Farmacocintica; absoro, distribuio, metabolismo e excreo. Efeitos
farmacolgicos do etanol; efeitos sobre o sistema nervoso central. Toxicidade crnica. Tolerncia e
dependncia.
51

LCOOL
A ubiquidade da sacharomices fez com que em toda parte do mundo existam bebidas com
diferentes graus alcolicos.
O etanol uma molcula pequena e solvel em gua e lpides o que faz com que tenha
fcil absoro. A barreira hemato-enceflica (BHE) no lhe impe restries. A sua absoro
depende do esvaziamento gstrico. possvel absorv-lo por via inalatria. Sua distribuio
depende do grau de irrigao do tecido. A principal via de eliminao do etanol o metabolismo
no fgado. Tambm excretado pela urina (via renal) e respirao. O metabolismo feito em
duas sequncias: primeiro pela desidrogenase alcolica que o transforma em aceto aldedo e
depois pela desidrogenase aldedica, que o transforma em cido actico que a substncia
incua e que pode ser transformado em energia. H tambm sistemas microssomticos
hepticos, com ao do P450, que o transforma nos mesmos produtos. H estimulao do
metabolismo (induo enzimtica) de forma que a ingesto aguda aumenta a capacidade
metablica. Do tandem de enzimas citadas, a desidrogenase alcolica mais lenta, por isso
raramente se acumula acetaldedo, o qual txico e se acumular causa muitas dores abdominais.
Dissulfiram inibidor da segunda enzima e em algumas situaes pode ser usado para tratar
alcolatras pelas reaes adversas.
Nem todas as raas possuem a mesma capacidade de metabolizao do etanol; os
orientais, p.e., possuem menor capacidade metablica. O etanol vasodilatador, da a
vermelhido facial causada pelo seu consumo. Possui benefcios no consumo moderado
relacionado a essa vasodilatao. Atua no receptor GABA A (das diazepinas) e um depressor
geral do SNC. Aumenta a afinidade do receptor pelo GABA. O excesso pode levar inibio do
controle respiratrio, levando morte, porm, a grande quantidade de mortes por excesso de
lcool so por aspirao do vmito.
O efeito do calor causado pelo lcool por causa do aumento da circulao superficial; no
entanto, h mais perda do calor. Reduz o efeito da vasopressina e por isso tem efeito diurtico.
Efeitos hepticos
Quando usado como substrato energtico, os lpides no so utilizados, o que leva
esteatose heptica. O consumo crnico de grandes quantidades de etanol pode induzir leses
mais graves no fgado: hepatite e cirrose. Os efeitos hepticos so txicos e sobre o SNC so
farmacolgicos, porm, podem tambm ser txicos. Tambm pode aparecer a sndrome de
Wernicke-Korsakoff (deficincia de Tiamina B1), com sndrome confusional, tremor,
metabolismo de lipdeos alterado.
Questes farmacolgicas essenciais: dependncia e tolerncia. Tem cintica de ordem
zero (dose e concentrao plasmtica so lineares). A tolerncia representada pela estimulao
da sntese de enzimas que o metabolizam. Para a mesma concentrao no plasma, o crebro
responde diferente entre indivduos habituados e no habituados. O efeito e menor no bebedor.
Para obter a mesma concentrao no plasma o bebedor necessita de maior quantidade de etanol.
A dependncia s ocorre aps muitos anos de consumo crnico; a dependncia psquica e
fsica dura 24/48 horas, p.e., delirium tremens.
Sndrome alcolico fetal mal formaes fetais (congnitas) so causadas pelo etanol
(consumo crnico). Aumenta as secrees digestivas gstricas.
Aula n 19 de 22/11/2007, Aula n 20 de 23/11/2007
Frmacos modificadores do metabolismo protdico e lipdico. Inibidores da sntese proteica. Influncia dos
glicocorticides no metabolismo protdico. Metabolismo lipdico e hiperlipidemias. Hipercolesterolemias.
52

Frmacos anti-hiperlipidmicos; estatinas, resinas permutadoras de ies, fibratos, cido nicotnico,

ezetimibe. slides farmaco dislipidemias.ppt

MODIFICADORES DO METABOLISMO DE LPIDES

As dislipidemias so variaes para alm do normal, dos teores dos lipdeos no plasma.
Quanto mais colesterol o hepatcito precisa, mais receptores de LDL o fgado expressa.
Na dieta: reduzir gorduras saturadas a menos de 10%, reduzir o consumo de colesterol a
menos de 200 mg, aumentar o consumo de fibras e fitoesteris e estanis. No caso dos estanis
no adianta ser mais de 2 g/dia (existem iogurtes com essa quantidade), porque competem com o
colesterol para ser absorvido, inclusive na reabsoro na circulao ntero-heptica. O Ezetimibe
funciona da mesma forma, apesar de ter um mecanismo diferente, pois atua diretamente nos
transportadores da borda em escova.
Hipercolesterolemia familar problemas genticos na expresso ou defeitos nos
receptores do LDL e/ou das apoprotenas; autossmica dominante. Se homozigtico.. h
causas multifatoriais para a hipercolesterolomia, entre elas a alimentao: gordura trans e
colesterol da dieta.
Frmacos usados no tratamento das dislipidemias
Resinas permutadoras de anies: colestiramina, colestipol. Fixam sais biliares, impedindo a sua
reabsoro; no so absorvidas. Efeitos laterais relacionados com o tubo digestivo: desconforto
abdominal, obstipao. Podem reduzir a absoro de outros frmacos. Reduzem absoro de
vitaminas lipossolveis e folato (colestiramina).
Inibidores da redutase da HMGCoA: lovastatina, simvastatina, fluvastatina, pravastatina...Inibio
da sntese do colesterol (passo limitativo). Baixssima incidncia de efeitos laterais. No se
conhecem interaces importantes com nutrientes. A sua absoro facilitada pela presena de
alimentos. Evitar sumo de toranja. Melhoram a funo CV para alm da reduo das LDL:
melhoria funo endotelial; reduo da inflamao vascular; reduo da agregao plaquetaria;
melhoria da neo-vascularizao de tecido isqumico; estabilizao da placa aterosclertica;
aco anti-trombtica; aumento da fibrinlise; apoptose de osteoclastos e estimulao de
osteoblastos; outros Atuam tambm sobre outros processos como antitrombticos,
vasodilatadores, antiinflamatrios e outros relacionados. Para compensar a menor produo de
colesterol endgeno o fgado precisa aumentar a captao do LDL exgeno e, por isso, estimula
a produo de receptores celulares de LDL. Efeitos laterais so mais frequentes em dosagens
altas, s quais os idosos so mais sensveis (baixa eliminao por metabolismo lento ou reduo
da funo renal): miosite (rabdomilise) destruio inespecfica de clulas musculares;
mioglubinria, potassemia. Alguns alimentos, p.e., rom e grape-fruit, reduzem o metabolismo
das estatinas.
cido nicotnico. Aumenta osvnveis de VLDL e LDL. Mecanismo de aco pouco esclarecido.
Alta incidncia de efeitos laterais (> 50% dos doentes): flushing e prurido na face e parte superior
do corpo. Sintomatologia GI (aliviada com refeies); pele seca; perturbaes por vezes graves
da funo heptica; elevao da glicose sangunea ou cido rico; outros efeitos raros mas
graves. No se conhecem interaces importantes com nutrientes, para alm do facto do cido
nicotnico ser, ele prprio, uma vitamina. especialmente eficaz em baixar TAGs.
Fibratos: clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil. Diminuem muito os nveis de VLDL,
diminui o LDL e o HDL. Estimulao de receptores PPAR, estimulao LPLipase. Poucos efeitos
laterais: sintomatologia ligeira GI em 5% dos doentes; raros casos de miosite; aumento da
probabilidade de clculos biliares. Melhor absorvidos com alimentos. Interaco importante em
53

alcolicos (aumenta a probabilidade miosite). Tm mecanismo de ao diferente do das estatinas

e atuam mais nas VLDL do que nas LDL, por isso so mais teis para baixar TAGs. Estimula
receptores celulares PPAR nucleares, o que diminui a produo de VLDL pelo fgado e aumenta
a atividade da LPL no endotlio vascular e quanto maior a necessidade dos tecidos em cidos
graxcos, maior a sua expresso. So normalmente associados s estatinas.Efeitos laterais:
miosites, muito potenciada pelo alcoolismo e estatinas. O Genifibrosil aumenta a produo de
clculos biliares.
Ezetimibe: Diminui muito os nveis de LDL ( 18%). Bloqueio da absoro do colesterol. Poucos
efeitos laterais: aumenta a sntese endgena de colesterol. A associao com estatinas est, por
isso, prevista. No se conhecem interaces importantes com nutrientes. o seu mecanismo de
ao a inibio da recaptao do colesterol. Atua no transportador do entercito Niemann-Pick
C1-like protein . A associaso com as estatinas muito usada. J existem medicamentos que
conjugam os dois.

Aula n 21 de 29/11/2007, Aula n 22 de 30/11/2007

Frmacos modificadores da secreo gstrica. Anticidos gstricos: hidrxido de alumnio, carbonato de
clcio, xido e hidrxido de magnsio, trissilicato de magnsio, bicarbonato de sdio. Efeitos e aces dos
anticidos gstricos. Reaces adversas. Citoprotectores gstricos: sucralfato, misoprostol. Inibidores da
secreo cida gstrica: antagonistas dos receptores H2 para a histamina, antagonistas dos receptores M1
para a acetilcolina e inibidores da ATPase H+-K+. Slides Gastrointestinal.ppt

ESTMAGO
Grande parte dos problemas do estmago so decorrentes do seu pH cido, necessrio
digesto de alguns alimentos, especialmente as protenas. Assim, quando algo desregula, ele
passa a digerir as protenas de sua parede. A lcera pode dar origem a um cncer, provocar
hemorragias. O grande problema a dor e o desconforto.
Quando causada por H. Pilory, no basta erradicar a bactria, tem que cuidar da acidez
gstrica. Tambm, portanto, ela pode ser tratada de forma independente, porm, pode retornar
por causa do H. Pilory.

54

As lceras tambm podem ser causadas por medicamentos. A estimulao da secreo

do HCl est sujeita a 3 estimuladores: um neurotransmissor acetilcolina (receptores
muscarnicos); um autacide histamina (receptores H2); e um hormnio gastrina (receptores
pps).
A acetilcolina e a gastrina atuam tambm na estimulao da secreo da histamina, o que
faz com que, ao atuar sobre os receptores H2, alm da histamina, se iniba tambm a ao desses
estimuladores. A prostaglandina 3 (PGE3) reduz a secreo cida gstrica porque estimula a
secreo do muco e do HCO3-. O protetor do estmago a secreo de muco que rico em
HCO3-. Evitar lcool, cafena e outras xantinas para proteo do estmago, no porque causam
interao com os frmacos.
Frmacos usados em patologias gastrintestinais
Anticidos: sais de alumnio e de magnsio so amortecedores do pH. - actuam por
neutralizao qumica da acidez gstrica. Parecem estimular a produo de bicarbonato,
reduzir a colonizao pelo H. pylori e estimular a sntese de PG; alguns compostos
adsorvem pepsina. Efeitos laterais: diarreia (Mg) ou obstipao (Al); reduo da absoro
de ferro, folatos, clcio e fsforo. Ateno ao contedo em sdio (bicarbonato).
Antagonistas dos receptores H2 da histamina cimetidina, ranitidina, famotidina. Reduzem
a secreo cida basal e estimulada. Efeitos laterais: ginecomastia (cimetidina). Evitar
lcool, cafena e outras xantinas para proteo do estmago, porque no causam
interao. Reduo da absoro de vitamina B12, eventualmente folatos, vitamina D, clcio,
ferro, zinco.
Inibidores da bomba de prtons: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol reduzem a
secreo cida basal e estimulada. Efeitos laterais raros, por vezes diarreia; possvel
reduo da absoro de vitamina B12 e Ferro.
Modificadores da motilidade gastrintestinal
o domperidona, metoclopramida, cisapride. Aumento da motilidade GI. Usados em
situaes de refluxo gastroesofgico; efeito antiemtico (excepto cisapride). Efeitos
laterais: reaes extrapiramidais (metoclopramida). Eevitar lcool. Evitar sumo
toranja (cisapride).
o difenoxilato e loperamida. Reduo da motilidade GI. Usados em situaes de
diarreia. So derivados opiceos. Efeitos laterais: secura de boca, tonturas, fadiga,
obstipao, dor abdominal. Ateno ao equilbrio hidroelectroltico. Evitar lcool.
o laxantes e catrticos. Aumento do volume das fezes. Promovem a defecao.
Usados em situaes de obstipao. Diversas categorias de frmacos, com
mecanismos de aco diversos. Uso (e abuso!) em automedicao.
o Laxantes de contacto ou estimulantes: leo de rcino, fenolftalena, bisacodil, sene,
cscara sagrada. Reduo actividade ATPase Na+ K+ . Reduo absoro de sdio.
Efeitos laterais: efeito excessivo em sobredosagem. Dor abdominal (sene),
consequente perda de gua e electrlitos. A teno ao equilbrio hidroelectroltico.
Possvel reduo da absoro de nutrientes com uso prolongado. Ateno especial
no idoso.
o Laxantes osmticos: sais de magnsio, manitol, sorbitol, lactulose. Aumento do
contedo de gua fecal por efeito osmtico. Efeitos laterais: efeito excessivo em
sobredosagem. Dor abdominal (lactulose) e consequente perda de gua e
55

electrlitos. Lactulose: ateno a dietas restringidas em lactose ou galactose; Sais

de magnsio: ateno funo renal (idosos).
o Laxantes expansores de volume: celulose, metilcelulose, carboximetilcelulose,
gomas, farelo. Aumento do volume fecal pela sua capacidade de reter gua. Efeitos
laterais pouco frequentes.
Protetores da mucosa: sucralfato. Forma um gel que adere mucosa gstrica, protegendoa; estimula a produo de mucos, bicarbonato e prostaglandina. Efeitos laterais raros:
obstipao. Evitar lcool, pela interao.
Misoprostal: abortivo; anlogo da PGR; aumenta a secreo de muco e HCO3-.
associado aos AINES (inibidores da sntese de prostaglandinas e, portanto, da defesa do
estmago).
Coxcibb antiinflamatrios que no inibem a COX1 (constitutiva do estmago). A COX2 tpica
do processo inflamatrio.
Aula n 23 de 06/12/2007
Insulina e frmacos modificadores do metabolismo glicdico. Regulao da secreo pancretica endcrina.
Tipos de insulina. Aces heptica e extra-heptica da insulina. Slides diabetes insulina site.ppt

DIABETES
As clulas so estimuladas primeiramente pela glicose oriunda da circulao pr-porta
(intestino, especialmente duodeno).
Efeitos da insulina
No fgado: estimula a sntese de glicognio com a glicose disponvel, inibindo as enzimas
de degradao de glicognio e, tambm, as da gliclise.
Nos msculos e outros tecidos dependentes de insulina: facilita a entrada de glicose e
sntese de glicognio e protica.
No tecido adiposo: facilita a sntese de triacilgliceris.
Tipos de Insulina existentes no mercado
Insulinas de aco rpida
Insulinas de aco intermdia
Insulinas de aco lenta
Insulinas mistas (pr)
[U-100] 100U/mL - 1U = 36 micro gramas de insulina

Insulinas de aco rpida

Insulinas Humanas Solveis
Incio:15 a 30 minutos
Mx: 3 a 5 horas
Durao: 6 a 8 horas

56

Insulina Lispro (Humalog)

Incio: 10 a 15 minutos
Mx: 30 a 60 minutos
Durao: 3 a 4 horas
Insulinas de aco intermdia e aco prolongada
Incio:1 a 2 horas
Mx: 4 a 12 horas
Durao: 16 a 35 horas
Inclui:
Insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn).
Insulina com Zinco
Insulinas pr misturadas (rpida+lenta)
Insulina Humana (Isofano+solvel)
90/10
80/20
70/30
60/40
Insulina Humana (protamina+solvel)
75/25

57

Teraputica Convencional/Intensiva
Convencional: Esquema fixo de insulina; Doses de HC fixas.
Intensiva: Mltiplas injeces de insulina
1 picada basal
3 picadas rpida
Bomba insulina subcutnea
Mltiplos testes glicemia capilar: Antes das refeies principais. Aps as refeies
(+2h). Antes da Ceia
Ajuste das doses de HC/insulina
O que distingue as insulinas que existem no mercado a sua farmacocintica: tempo
inicial de ao, tempo de permanncia no organismo e pico de ao.
O perfil da curva depende do tipo de insulina e o tamanho da rea sob a curva depende da
quantidade de insulina injetada. Quanto mais cristalizada for a insulina, mais difcil a sua
absoro. O zinco ou a protamina so adicionados insulina para dificultar a sua dissoluo, o
que determina o seu tempo de permanncia nio organismo e o seu pico de ao.
As insulinas mistas so misturas de tipos diferentes de insulina (rpidas e lentas). A Lispro
uma insulina na qual h inverso dos aminocidos na cadeia, o que a torna mais rpida. O
normal a sequncia Prolina-Lisina e na Lispro o adotado Lisina-Prolina.
A aplicao da insulina precisa ser em locais variados para evitar lipodistrofia local.
Aula n 24 de 07/12/2007
Insulina e frmacos modificadores do metabolismo glicdico. . Antidiabticos orais (sulfonilureias,
biguanidas, tiazolidinedionas). Glicocorticides. Slides diabetes ADO site.ppt

58

DIABETES MELLITUS 2
Os primeiros sintomas mais comuns no diabetes 2 so as infeces urinrias, LDL alta e
HDL baixa. O foco da teraputica da DM2 reduzir o peso e realizar o tratamento das
dislipidemias. A teraputica est centrada em aumentar a isulina ou diminuir a resistncia a ela.
Normalmente a sada de K+ da clula polariza a membrana celular e evgita a entrada de
Ca2+ pelo fechamento dos canais de Ca2+ dependentes de voltagem. Quando a glicose entra na
clula (Glut 2), a sada de K+ inibida, despolarizando a membrana e permitindo a entrada de
Ca2+. O Ca2+ estimula a secreo das vesculas de insulina (exocitose).
A inibio dos canais de K+ ocorre pela presena de ATP, o qual estimula tambm a
bomba de K+/Na+ ATPase que faz com que entre mais K+ e saia mais Na+. A presena de ATP leva
produo de AMPc que atua na liberao do Ca2+ de compartimentos intracelulares o qual, somado
ao que entra pelos canais dependentes de voltagm, aumenta muito o gradiente de Ca2+ mantendo
a membrana despolarizada o suficiente (tempo) parta que ocorra a exocitose dos grnulos de
insulina pr-formados.
Estimulao vagal e aminocidos tambm estimulam a liberao de insulina, alm de
hormnios entricos, especialmente GLP1. A secreo de insulina inibida por catecolaminas e
somatostatina.
A primeira classe de medicamentos para a DM2 so as sulfonilurias: glibenclamida,
glipizida, gliclazida, as quais bloqueiam os canais de potssio sensveis ao ATP, da mesma forma
que o ATP, pela presena de glicose. Efeitos laterais: hipoglicemia potenciada pelo lcool;
aumento de peso. So menos absorvida com alimentos e quando h hiperglicemia.
Repaglinide e nateglinide mecanismo de ao semelhante s sulfonilurias. Menor
durao de ao e incio de ao mais rpido. Menor risco de hipoglicemia. Menor ganho de
peso.
Biguanidas metformina: aumenta a captao de glicose pelo msculo esqueltico;
reduo do output heptico de glicose; no necessitam de um pncreas funcionante; poucos
efeitos laterais: acidose ltica (potenciada pelo alcoolismo); efeitos gastrintestinais minor;
eventual reduo do apetite. Interesse em diabticos obesos. Reduo da absoro da vitamina
B12 e folato. Reduo de LDL e VLDL.
Tiazolidinedionas: troglitazona, pioglitazona e rosiglitazona. Potenciao dos efeitos da
insulina (estimulao dos receptores nucleares PPAR); efeito mximo s aps 2-2 meses.
Efeitos laterais: hepatotoxicidade(troglitazona); ganho de peso (parte por reteno de fluidos);
abosoro potenciada pelos alimentos (troglitazona).
Acarbose: inibio da glicosidase da bordadura em escova intestinal; atraso e reduo da
absoro de glicose no intestino; no necessitam de um pncreas funcionante. Poucos efeitos
laterais: diarria e flatulncia pela reteno da glicose no intestino, reduo da absoro do Ferro.
Interesse em diabticos obesos. No tem efeito sobre sacarose, glicose e outros CHO simples,
porque s age sobre o amido.
Aula n 25 de 13/12/2007
Influncia da nutrio na absoro, distribuio, metabolismo e excreo de frmacos. Nutrientes e
interferncia na absoro, distribuio, metabolismo e excreo de frmacos. Aula Interaces 2007.ppt

59

NVEIS DE INTERACO FRMACO-NUTRIENTE

Efeitos dos alimentos nos frmacos
o (I) - efeitos sobre a absoro

esvaziamento gstrico

quelatos

competio para o transporte

outros
o (II) - efeitos sobre o metabolismo

perfil nutricional

componentes no nutricionais, intrnsecos ou resultantes de processos culinrios

o (III) - efeitos sobre a excreo
Efeitos do estado nutricional nos frmacos
(I) efeitos sobre a distribuio (albumina plasmtica, % tecido adiposo)

(II) efeitos sobre o metabolismo (carncia de c. gordos essenciais, protenas, algumas

vitaminas e minerais)
Efeitos dos frmacos na alimentao
alteraes na boca (sabor, xerostomia, estomatites, gengivites, etc.)
alteraes do apetite
nuseas e vmitos
alteraes da motilidade GI
sedao
Efeitos dos frmacos em nutrientes especficos
diurticos (Na+, K+, Mg2+, Ca2+)
antiulcerosos (Vit. A, Vit. B12, tiamina, folatos, fosfatos, Fe2+)
anticonvulsivantes (Ca2+, Vit. D, Vit. K, folatos)
NO2 e metformina (Vit. B12)
corticosterides
resinas (Vit. A e E)
metotrexato (folatos)
Uso de frmacos em alimentos
metilxantinas
fitoesteris
pr e probiticos (?)
pptidos bioactivos
...
Nutrientes como frmacos
vitamina A
cido flico
60

cido nicotnico

Aula n 26 de 14/12/2007
Constituintes farmacologicamente activos presentes na dieta. Farmacologia e toxicologia de constituintes da
dieta. Cafena e outras metilxantinas. Efeitos farmacolgicos. slides cafeina 2007.ppt

CAFENA
FONTES ALIMENTARES

Caf
Ch
Cacau, chocolate
Bebidas com cola

Volume
(ml)
225
225
225
330

Cafena
(mg)
100-120
60
5
35

Teor de cafena nos cafs vendidos em Portugal

curto
mdio
longo

g/l

dp

3.89
2.88
2.16

0.91
0.59
0.38

volume
(ml)
26.8
40.2
57.5

mg
cafena
104.252
115.776
124.2

dp
24.388
23.718
21.85

Farmacocintica
Absoro rpida e extensa
Distribuio uniforme
Semi-vida de eliminao: 3-7 horas
Metabolizao dependente da actividade do citocromo P450
Desmetilao em teobromina (12%), teofilina (4%) e paraxantina (84%)

AES FISIOLGICAS
Antagonismo dos receptores da adenosina
Tipos de receptores: A1 A2A A2B A3
Sistema cardiovascular
Aumento da presso arterial por aumento da resistncia vascular
61

 Efeito bradicardizante reflexo modesto, podendo, no entanto, observar-se taquicardia em

consumos altos
Efeitos mediados pelo antagonismo A2A catecolaminas e sistema renina-angiotensina
O efeito hipertensor desaparece ao fim de alguns dias de consumo
O consumo elevado de caf acompanha-se de aumento dos nveis plasmticos de
homocistena e, em alguns casos, de LDL
Aparelho digestivo
Capacidade de estimular a secreo cida gstrica, embora existam outros compostos do caf
que tambm o fazem
Estes compostos parecem ser tambm responsveis pela sintomatologia GI presente numa
percentagem significativa de bebedores de caf
A cafena estimula a secreo pancretica
Funo renal
Efeito diurtico, provavelmente relacionado com aumento do fluxo sanguneo renal e da
filtrao glomerular
Aparelho respiratrio
Efeito estimulante sobre a respirao, embora modesto
Efeito broncodilatador sobreponvel ao da teofilina
Funes neuroendcrinas
Aumento dos nveis sricos de catecolaminas
Aumento dos nveis sricos de cortisol para doses mais elevadas (500mg)
Metabolismo energtico
Aumento do metabolismo basal
Efeito termognico dependente da dose
Aumento da oxidao de lpidos e glcidos
Sono e insnia
Capacidade de induzir perturbaes do sono
Embora se desenvolva tolerncia a este efeito, ela pode no ser total
TOLERNCIA
Mecanismo
Aumento do nmero de receptores da adenosina
Para um padro de consumo usual
A tolerncia vai-se desenvolvendo ao longo do dia. A abstinncia nocturna suficiente para
restaurar (pelo menos parcialmente) a sensibilidade cafena
Estudos populacionais no mostram associao entre consumo de cafena e aumento do risco
de cancro
Alguns resultados que mostram associao fraca com algumas formas de cancro, podem
dever-se a outros constituintes do caf
O ch parece evidenciar algumas propriedades anti-carcinognicas
RISCO DE OSTEOPOROSE
A cafena altera o balano do clcio por aumento da excreo urinria e fecal
Os efeitos putativos sobre a sade ssea so especialmente relevantes em mulheres mais
idosas, com ingesto baixa de clcio e com consumo regular de cafena durante a idade adulta

62

ALTERAO DO RENDIMENTO ESPORTIVO

J foi substncia dopante, segundo o COI, mas foi retirada em 2004.
Aumento da liplise provavelmente por aumento dos nveis de adrenalina. Consequente
poupana de glicognio. Melhoria da endurance.
Todavia, este efeito no consegue ser consistentemente demonstrado nos vrios estudos
efectuados.
Cr-se que variveis como o treino, a habituao cafena, a dieta, a dose ou o tipo de
exerccio podem influenciar decisivamente o seu efeito.
Sem evidncia de melhoria do desempenho em exerccios de fora.
Aula n 27 de 20/12/2007
Constituintes farmacologicamente activos presentes na dieta. Farmacologia e toxicologia de constituintes da
dieta. Interaco entre frutos e alguns medicamentos; toranja e outros frutos. Tipo de interaco e efeitos
verificados. slides toranja 2007.ppt

INTERACES ENTRE FRUTOS E MEDICAMENTOS

www.foodmedinteractions.com; www.physiologics.com/WHdrug_nutrient/Alphabet.html
www.clinnutr.org (ASPEN); www.powernetdesign.com/grapefruit/

63

SUBSTNCIAS ATIVAS
Naringina; Naringenina; Bergamotina; 6,7-Diidroxibergamotina; Bergapteno; Paradisina A
Outras furanocoumarinas

ALIMENTOS
Sumo de toranja; Sumos contendo sumo de toranja; Laranja amarga; Carambolas; Roms/sumo
64