Penggunaan Anti-Inflamasi Non-Steroid Yang Rasional Pada

Penanggulangan Nyeri Rematik

Aznan Lelo
D. S. Hidayat
Sake Juli

Fakultas Kedokteran
Bagian Farmakologi dan Terapeutik
Universitas Sumatera Utara

Abstrak
Rasa sakit atau nyeri sendi mengundang penderita untuk segera mengobatinya
apakah dengan farmakoterapi, fisioterapi dan atau pembedahan. Pada kebanyakan
penderita dengan analgetika sederhana belum mampu mengontrol rasa sakit akibat
artritis. Obat anti-inflamasi non-steroid (AINS) ternyata efektif mengontrol rasa sakit
akibat inflamasi rematik. Namun sediaan analgetika ini selalu memberikan efek
samping yang kadangkala dapat berakibat fatal.
Efek terapi dan efek samping AINS berhubungan dengan mekanisme kerja
sediaan ini pada enzim cyclooxygenase-1 (COX-1) dan cyclooxygenase-2 (COX-2)
yang dibutuhkan dalam biosintesis prostaglandin. Prostaglandin sendiri merupakan
sediaan pro-inflamasi, tetapi juga merupakan sediaan gastroprotektor. Oleh karena
AINS dengan selektivitas menghambat COX-2, maka sediaan ini diduga bebas dari
efek samping yang menakutkan pada saluran cerna. Pada kenyataannya, tidak satupun
AINS dengan selektivitas penghambat COX-2 bebas dari efek samping pada saluran
cerna dan berbagai efek samping lainnya diluar saluran cerna, misalnya pada sistem
kardiovaskuler.
Pertimbangan farmakologi dalam pemilihan AINS sebagai antinyeri rematik
secara rasional adalah 1) AINS terdistribusi ke sinovium, 2) mula kerja AINS segera
(dini), 3) masa kerja AINS lama (panjang), 4) bahan aktif AINS bukan rasemik, 5)
bahan aktif AINS bukan prodrug, 6) efek samping AINS minimal, 7) memberikan
interaksi yang minimal dan 8) dengan mekanisme kerja multifactor.

Pendahuluan
Rasa sakit atau nyeri sendi sering menjadi penyebab gangguan aktivitas
sehari-hari penderita. Hal ini mengundang penderita untuk segera mengatasinya
apakah dengan upaya farmakoterapi, fisioterapi dan atau pembedahan. Farmakoterapi
berawal dengan pemberian analgetika sederhana dan edukasi. Pada kebanyakan
penderita dengan analgetika sederhana belum mampu mengontrol rasa sakit akibat
artritis. Anti-inflamasi non-steroid (AINS) ternyata efektif mengontrol rasa sakit
akibat inflamasi rematik. Namun sediaan analgetik ini selalu memberikan efek
samping yang kadangkala dapat berakibat fatal (Lelo, 2001).
Mengingat bahwa penggunaan AINS akan meningkatkan risiko iatrogenic,
Tamblyn dkk (1997) mengkaji peresepan AINS yang tidak diperlukan. Grup peneliti
ini menemukan bahwa gastropati akibat penggunaan AINS didiagnosa dengan tepat
pada 93,4% kunjungan dan ditanggulangi dengan benar pada 77,4% kunjungan.
Risiko peresepan AINS yang tidak diperlukan lebih besar bila kontraindikasi AINS
tidak dikaji dengan seksama) dan risiko penanggulangan efek samping yang tak benar
makin meningkat akibat masa kunjungan yang lebih singkat.

1
e-USU Repository 2004 Universitas Sumatera Utara
 Untuk melakukan terapi medikamentosa yang rasional pada penderita nyeri
rematik, diperlukan pengertian ringkas tentang:
mekanisme terjadinya nyeri rematik dan tempat kerja antinyeri
AINS sebagai antinyeri rematik
pertimbangan farmakologi dalam pemilihan AINS sebagai antinyeri rematik

Mekanisme terjadinya nyeri rematik dan tempat kerja antinyeri

Nyeri timbul oleh karena aktivasi dan sensitisasi sistem nosiseptif, baik perifer
maupun sentral. Dalam keadaan normal, reseptor tersebut tidak aktif. Dalam keadaan
patologis, misalnya inflamasi, nosiseptor menjadi sensitive bahkan hipersensitif.
Adanya pencederaan jaringan akan membebaskan berbagai jenis mediator inflamasi,
seperti prostaglandin, bradikinin, histamin dan sebagainya. Mediator inflamasi dapat
mengaktivasi nosiseptor yang menyebabkan munculnya nyeri. AINS mampu
menghambat sintesis prostaglandin dan sangat bermanfaat sebagai antinyeri.
Berawal dari perubahan fosfolipid menjadi asam arakidonat yang merupakan
substrat bagi enzim prostaglandin endoperoxide synthase (PGHS; COX,
cyclooxygenase) menjadi PGG2, dan reduksi peroxidative PGG2 menjadi PGH2.
Selanjutnya sebagai bahan baku prostaglandin, endoperoxide PGH2 dirubah menjadi
berbagai prostaglandin. Saat ini dikenal dua iso-enzim COX, yaitu COX-1 dan COX-
2. COX-1 sebagai enzim "constitutive" merubah PGH2 menjadi berbagai jenis
prostaglandin (PGI2, PGE2) dan tromboxan (TXA2) yang dibutuhkan dalam fungsi
homeostatis. COX-2 yang terdapat di dalam sel-sel imun (macrophage dll), sel
endotel pembuluh darah dan fibroblast sinovial, sangat mudah diinduksi oleh berbagai
mekanisme, akan merubah PGH2 menjadi PGE2 yang berperan dalam kejadian
inflamasi, nyeri dan demam. Oleh karena itu COX-2 dikenal sebagai enzim
"inducible". Pada kenyataannya, baik COX-1 dan COX-2 adalah isoenzim yang dapat
diinduksi (Lelo, 2001).
Sepuluh tahun yang lalu, Wittenberg dkk (1993) membuktikan bahwa dari
jaringan sinovium dilepaskan berbagai eicosanoid prostaglandin E2 (PGE2), 6-keto-
PGF1 alpha, leukotriene B4 (LTB4), dan LTC4, tapi bukan dari bagian rawan atau
tulang sendi. Grup peneliti ini juga menemukan bahwa diclofenak dan indomethacin
dapat menghambat pembebasan prostaglandin, tanpa mempengaruhi produksi
leukotriene.

AINS sebagai antinyeri rematik

Sediaan AINS yang mampu menghambat sintesis mediator nyeri prostaglandin
mempunyai struktur kimia yang heterogen dan berbeda di dalam farmakodinamiknya.
Oleh karena itu berbagai cara telah diterapkan untuk mengelompokkan AINS, apakah
menurut 1). struktur kimia, 2). tingkat keasaman dan 3). ketersediaan awalnya (pro-
drug atau bukan) dan sekarang berdasarkan selektivitas hambatannya pada COX-1
dan COX-2, apakah selektif COX-1 inhibitor, non-selektif COX inhibitor,
preferentially selektif COX-2 inhibitor dan sangat selektif COX-2 inhibiotr.
Khasiat suatu AINS sangat ditentukan kemampuannya menghambat sintesis
prostaglandin melalui hambatan aktivitas COX. Dari penelitian Duffy dkk (2003)
diketahui bahwa kadar PGE2 penderita rematik di plasma berkurang setelah
pemberian diklofenak (dari 28.15 +/- 2.86 ng/mL menjadi 0.85 +/- 2.86 ng/mL setelah
4 jam pemberian) dan nimesulide (dari 24.45 +/- 2.71 ng/mL menjadi 1.74 +/- 2.71
ng/ mL setelah 2 jam pemberian) dan di cairan sinovium berkurang setelah pemberian
diklofenak dan nimesulide (dari 319 +/- 89 pg/mL menjadi 235 +/- 72 pg/mL setelah
4 jam pemberian) bahkan pada pemakaian jangka lama kadar PGE2 di cairan

2
e-USU Repository 2004 Universitas Sumatera Utara
sinovium dapat turun menjadi 61 +/- 24 pg/ mL. Aspirin dan meloxicam juga mampu
menurunkan kadar prostaglandin di darah dan cairan sinovium (Jones dkk, 2002).
Dari berbagai uji klinik pada penderita osteoarthritis ditunjukkan bahwa AINS
baik yang non-selektif (naproxen) maupun selektif menghambat aktivitas COX-2
(celecoxib) berkhasiat dalam mengurangi nyeri rematik (Bensen dkk, 1999). Hasil
temuan yang sama dilaporkan antara rofecoxib dan ibuprofen (Ehrich dkk, 1999) serta
diclofenac (Cannon dkk, 2000). Simon dkk (1999) mengkaji khasiat anti-nyeri
celecoxib dan naproxen pada penderita rheumatoid arthritis. Kelompok peneliti ini
menemukan bahwa kedua AINS ini efektif dalam menanggulangi nyeri dan inflamasi
pada penderita rheumatoid arthritis. Namun, kelihatannya makin lebih selektif suatu
AINS menghambat COX-1 makin berkurang khasiatnya sebagai antiinflamasi, dan
sebaliknya dengan sediaan yang makin lebih selektif menghambat COX-2.
Penggunaan AINS sebagai sediaan analgetika tunggal akan menunjukkan efek
mengatap (ceiling effect). Niederberger dkk (2001) menunjukkan kejadiaan tersebut
pada celecoxib, dimana dengan dosis 800 mg per-hari memberikan khasiat analgetik
yang tidak lebih besar daripada dosis optimum yang dianjurkan (200 mg), malah lebih
rendah daripada dosis 200 mg per-hari. Oleh karena semua AINS menunjukkan efek
mengatap (ceiling effect) yang akan membatasi khasiatnya pada penanggulangan
nyeri rematik yang makin meningkat parah, sehingga penggunaan dosis yang lebih
besar dari yang semestinya tidak dianjurkan.

Pertimbangan farmakologi dalam pemilihan AINS sebagai antinyeri rematik

AINS sebagai antinyeri paling bermanfaat bila nyeri disertai dengan adanya
proses inflamasi. Secara farmakologis, AINS yang diinginkan sebagai antinyeri
rematik adalah sediaan yang sudah terbukti:

1 terdistribusi ke sinovium
Dalam pengobatan radang sendi yang merupakan organ sasaran AINS adalam
membran sinovium. Tangkapan ion AINS (yang umumnya bersifat asam lemah) di
lingkungan intraseluler yang lebih alkalis akan memacu ambilannya di sendi yang
mengalami peradangan. Hal ini jelas akan memberikan nilai tambah dalam khasiat
klinis suatu AINS (Borenstein, 1995). Borenstein (1995) berhasil memantau
keberadaan AINS yang bersifat asam lemah (naproxen, oxaprozin dan piraoxicam) di
sinovium.
Berdasarkan telusuran kepustakaan yang telah dilakukan, sangat terbatas ragam
AINS yang terbukti mampu merembes ke sinovium, diantaranya diclofenac
(Blagbrough dkk,1992; Gallacchi & Marcolongo, 1993 ; Davies & Anderson, 1997),
ibuprofen (Blagbrough dkk,1992), ketoprofen (Barbanoj dkk, 2001; Audeval-Gerard
dkk, 2000), meloxicam (Davies & Anderson, 1997) dan naproxen (Blagbrough
dkk,1992). Cukup banyak sediaan AINS yang diberikan secara topikal dalam
penanggulangan nyeri inflamasi sendi. Beberapa sediaan AINS diklofenak (Davies &
Anderson, 1997), ketoprofen (Audeval-Gerard dkk, 2000) dan meloxicam (Davies &
Skjodt, 1999) ternyata mampu merembes ke dalam kulit dan sampai ke sinovium.
Secara farmakologis sediaan AINS seperti inilah yang diharapkan akan memberikan
khasiat antinyeri rematik yang nyata.

2 mula kerja AINS yang segera (dini)

Mula kerja obat biasanya berkaitan dengan kecepatan penyerapan obat, makin
cepat kadar puncak obat tercapai makin dini efek AINS muncul. Diklofenak bila

3
e-USU Repository 2004 Universitas Sumatera Utara
diberikan peroral akan diserap dengan cepat dan sempurna (Davies & Anderson,
1997) akan memberikan mula kerja yang segera. Contoh sediaan AINS lain yang juga
cepat penyerapannya adalah asam mefenamat, ibuprofen, ketoprofen, nimesulide dan
lainnya.
Selain itu, kerja suatu AINS sangat dipengaruhi oleh distribusinya ke cairan
sinovium. Diklofenak yang terdistribusi ke cairan sinovium menunjukkan hubungan
konsentrasi-efek diklofenak (Davies & Anderson, 1997). Suatu hal yang perlu
menjadi catatan bahwa distribusi AINS ke cairan sinovium akan meningkat pada fase
inflamasi. Misalnya meloxicam, ratio konsentrasi di cairan sinovium / di plasma pada
inflamasi akut (0,58) lebih besar daripada tanpa inflamasi (0,38) (Lapicque dkk,
2000).

3 masa kerja AINS yang lama (panjang)

Biasanya, makin panjang waktu paruh AINS makin lama masa kerja AINS.
Sebaiknya suatu AINS bekerja lama kalau perlu lebih dari 24 jam sehingga barangkali
cukup diberikan satu kali dalam satu minggu. Salah satu derivate oxicam (meloxicam)
memiliki waktu paruh sekitar 20 jam, membuat sediaan ini layak untuk diberikan
sekali sehari (Davies & Skjodt, 1999). Namun di sisi lain makin panjang waktu paruh
AINS (misalnya t piroxicam = 50 jam atau lebih dari 2 hari 2 malam ) makin
mudah terjadi akumulasi (penumpukan) AINS di dalam tubuh penderita. Apa bila
AINS tersebut diberikan lebih sering, sudah tentu sebagai akibatnya makin mudah
terjadi efek toksik AINS dengan segala resiko.
Upaya untuk memperpanjang masa kerja AINS dengan waktu paruh singkat
(misalnya ibuprofen dan diklofenak) dapat dilakukan merubah formulasinya menjadi
sediaan lepas lambat. Sediaan lepas lambat memiliki kelebihan dalam hal tidak
adanya perubahan waktu paruh sediaan, dengan kata lain secara farmakologis lebih
aman daripada AINS dengan waktu paruh panjang.
Suatu hal yang perlu dicatat adalah apabila suatu sediaan AINS telah
terdistribusi ke sinovium biasanya akan memberikan waktu paruh yang lebih panjang
daripada yang ada di plasma (Audeval-Gerard dkk, 2000). Setelah pemberian
piroxicam (20 mg), kadar AINS di plasma (2.51+/-0.25 microg/ml) lebih tinggi daripa
di cairan sinovium (1.31+/-0.76 microg/ml), tetapi waktu paruh di cairan sinovium
(90.7 h) lebih panjang daripada yang di plasma (32.5 h) (Bannwart dkk, 2001).

4 bahan aktif AINS bukan rasemik

Dalam pengembangan analgetika AINS dari derivate asam propionate akan
selalu dalam bentuk racemik, campuran S-enantiomer dan R-enantiomer. Dari banyak
kajian diketahui bahwa bentuk S-enantiomer memiliki aktivitas biologic AINS yang
nyata dibandingkan bentuk R-enantiomer, misalnya pada ketorolac (Jett dkk, 1999)
dan ketoprofen (Verde dkk, 2001). Dengan kata lain setiap kali dokter meresepkan
ketoprofen sebagai AINS pilihan untuk penderitanya berarti dokter menyuruh
penderita menghabiskan separuh dari dana pengobatan untuk bahan obat yang kurang
berkhasiat R-enantiomer ketoprofen. Setelah pemberian campuran rasemik (S)-(+)-
dan (R)-(-)-ketoprofen, (S)-(+)-ketoprofen merupakan enantiomer utama baik di
plasma maupun di cairan sinovium (Verde dkk, 2001). Namun disposisi ketoprofen di
cairan sinovium tidak bergantung pada steroselektivitas, dimana (S)-(+)-ketoprofen
tidak dirubah menjadi (R)-(-)-ketoprofen (Barbanoj dkk, 2001).

4
e-USU Repository 2004 Universitas Sumatera Utara
5 bahan aktif AINS bukan prodrug.
Ada beberapa AINS, misalnya sulindac dan nabumeton, baru akan berkhasiat
sebagai analgetik antiinflamasi apabila AINS tersebut dimetabolisme lebih dahulu
dari bahan yang tidak aktif menjadi metabolit yang aktif.

6 efek samping AINS yang minimal

Dalam penanggulangan rasa sakit dan gejala inflamasi lainnya pada seorang
penderita, kesempatan untuk mengetahui apakah penderita rawan efek samping
OAINS sangat terbatas. Namun harus mempertimbangkan apakah kualitas hidup
penderita setelah mendapat AINS lebih baik dari pada tidak mendapat pengobatan.
AINS memiliki berbagai efek yang merugikan, termasuk efeknya pada saluran cerna
dan ginjal, namun kejadian efek samping ini berbeda diantara AINS yang ada
dipasaran. Perbedaan ini sering menjadi factor utama dalam pemilihan AINS oleh
para dokter. Efek samping AINS yang paling sering terjadi adalah:
gangguan saluran cerna
Secara klinis, gangguan saluran cerna (apakah sebagai efek topikal atau
sistemik) merupakan efek samping AINS yang paling penting. Bila yang menjadi
permasalahan adalah efek iritasi langsung pada lambung, dapat diberikan sediaan oral
AINS non-acidic, misalnya derivat naftalen (nabumetone) atau derivat pyrazolon
(metamizol), atau AINS dengan pKa mendekati netral, misalnya nimesulide,
celecoxib dan rofecoxib. Usaha lain adalah mengunakan sediaan AINS per-oral
dengan formulasi tertentu (buffered, enteric coated), per-injeksi, per-rectal atau
topical (salep). Namun usaha ini belum mampu menurunkan kejadian tukak lambung.
Meskipun dinyatakan bahwa AINS yang selektif menghambat COX-2
celecoxib dan rofecoxib sangat minimal mencederai mukosa saluran cerna, hasil
kajian Fiorucci dkk (2003) menunjukkan bahwa bila celecoxib digabung dengan
asetosal maka pencederaan mukosa saluran cerna lebih banyak bila diberikan sendiri-
sendiri. Celecoxib dan rofecoxib secara nyata meningkatkan keparahan kerusakan
mukosa saluran cerna.
gangguan fungsi ginjal
Pengembangan sediaan AINS dengan hambatan sangat selektif COX-2
celecoxib dan rofecoxib membuat para dokter untuk lebih peduli dengan peran
masing-masing COX-1 dan COX-2 pada faal ginjal. Bukti menunjukkan bahwa
hambatan aktivitas COX-2 akan menyebabkan retensi natrium. Hal ini sudah tentu
dapat meninggikan tekanan darah penderita. Lebih lanjut, kejadian edema pada
penderita osteoartritis yang mendapat sediaan AINS dengan hambatan sangat selektif
COX-2 menunjukkan bahwa makin selektif (rofecoxib, 25 mg) makin nyata kejadian
edemanya dibandingkan yang kurang selektif (celecoxib, 200 mg) (Whelton,2001).
gangguan sistem kardiovaskuler
Sayangnya efek samping AINS pada sistem kardiovaskuler kurang menjadi
perhatian, seperti diketahui bahwa beberapa AINS mampu memperburuk tekanan
darah penderita hipertensi. Hal ini menjadi lebih berarti mengingat tingginya
persentase penderita hipertensi yang juga mengalami osteoartritis. Pengkajian meta-
analisis sebelumnya oleh Pope dkk (1993) menunjukkan bahwa peninggian mean
arterial pressure pada penderita hipertensi yang mendapat indometasin adalah 3.59
mm Hg dan yang mendapat naproxen adalah 3.74 mm Hg. Sementara perubahan
mean arterial pressure pada mereka yang mendapat ibuprofen (0.83 mm Hg),
piroxicam (0.49 mm Hg), dan sulindac (0.16 mm Hg) relatif sangat minimal. Data
yang ada berkaitan dengan penggunaan AINS dengan hambatan selektif COX-2 pada
tekanan darah penderita hipertensi sangat terbatas. Graves dan Hunder (2000)

5
e-USU Repository 2004 Universitas Sumatera Utara
menemukan perburukan tekanan darah penderita hipertensi yang mendapat AINS
dengan hambatan selektif COX-2 celecoxib dan rofecoxib dengan peninggian tekanan
darah sistol (18 - 51 mmHg) dan diastole (10 - 22 mmHg) yang cukup besar.
gangguan pembekuan darah
Seperti dikemukakan sebelumnya bahwa penghambatn COX-1 akan berakibat
terjadinya penurunan produksi tromboxan, yang diikuti dengan perpanjangan waktu
pembekuan darah kemudahan terjadinya perdarahan. AINS konvensional (diklofenak
dan piroksikam) meskipun diberikan dalam bentuk salep (gel) tetap mampu
meningkatkan kejadian efek samping pada pembekuan darah. Penghambat COX-2
celecoxib, nimesulid dan lainnya secara eksperimental tidak mengganggu pembekuan
darah. Namun sampai saat ini baru Crofford dkk (2000) yang melaporkan temuan
mereka adanya trombosis pada penderita yang diobati dengan celecoxib. Bersamaan
dengan meningkatnya proses vasokonstriksi, peningkatan pembekuan darah akibat
makin bebasnya jalur COX-1 dalam mensintesis tromboxan akan mempermudah
terjadinya serangan jantung pada pemakai AINS dengan penghambatan COX-2 yang
sangat selektif.

7 memberikan interaksi yang minimal

Umumnya semua sediaan AINS akan berikatan kuat dengan protein plasma.
Hal ini akan memberikan dampak tertentu dalam hal interaksinya dengan obat-obatan
lain yang membutuhkan albumin sebagai protein plasma (Lelo, 2001). Interaksi obat
antara AINS dengan beraneka ragam jenis obat selalu memberikan efek yang tak
menguntungkan pada penderita misalnya penggabungan AINS dengan ACE-inhibitor
dapat mengundang terjadinya sinkop. Sementara interaksi AINS terhadap penyakit
penyerta juga dapat berakibat fatal, misalnya penggunaan AINS pada penderita payah
jantung (Lelo, 2001).

8 mekanisme kerja multifactor

Nyeri inflamasi seperti yang dikeluhkan penderita rematik, bukan semata-mata
akibat peningkatan mediatar inflamasi prostaglandin. Berbagai mediator inflamasi
lain (misalnya bradikinin) dan sitokin (TNF-alfa dan interleukin) turut serta
dilepaskan dan berperan serta dalam mencetuskan nyeri inflamasi. Interleukin-1beta,
suatu proinflammatory cytokine, menyebabkan pembebasan secara perlahan PGE2.
Sebaliknya, bradikinin, suatu mediator kimiawi pada inflamasi, memacu pembebasan
PGE2 dengan cepat.
Naproxen, berbeda dari nimesulide, tidak mampu menghambat ekspresi COX-
2 yang dipicu oleh IL-1 beta (Fahmi dkk, 2001). Henrotin dkk (1999) mengkaji efek
diklofenak dan nimesulide terhadap produksi prostaglandin dan sitokin pada
chondrocyte manusia. Grup peneliti ini membuktikan bahwa produksi PGE-2 dan IL-
6 ditekan baik pada chondrocyte yang distumulasi dengan atau tanpa stimulasi IL-1
beta. Pengkajian lanjutan dari grup peneliti ini mendapatkan bahwa seluruh AINS
yang diuji mampu menghambat sintesis PGE-2, sementara diclofenak, indomethacin
dan nimesulide secara bermakna menghambat produksi IL-6 baik dalam keadaan
basal maupun distimulasi dengan IL-1 beta. Celecoxib dan ibuprofen hanya
menghambat produksi IL-6 yang distimulasi dengan IL-1 beta, sedangkan piroxicam
dan rofecoxib tidak menunjukkan efek yang bermakna. Tak satupun dari AINS yang
diuji menunjukkan efek yang bermakna terhadap produksi IL-8 baik dalam keadaan
basal maupun terstimulasi dengan IL-1 beta, kecuali celecoxib dan ibuprofen yang
mampu meningkatkan produksi IL-8 dalam keadaan basal. Sanchez dkk (2002)
berpendapat bahwa mekanisme kerja AINS kelihatannya multifactor dan tidak

6
e-USU Repository 2004 Universitas Sumatera Utara
terbatas pada kemampuan hambatan aktivitas cyclooxygenase. Efek ini memberikan
nilai tambah dalam pengobatan jangka panjang nyeri rematik.

Kesimpulan

Keluhan rasa sakit merupakan salah alasan dokter dalam pemberian

analgetika, Salah satu analgetika pilihan adalah AINS. Namun, tiap AINS memiliki
kekhasan farmakokinetik (ikatan protein dan waktu paruh) dan farmakodinamik
(potensi dan efek samping), yang merupakan pertimbangan farmakologi sebelum
peresepannya.
Selama khasiat sediaan dengan selektivitas penghambatan COX-2 tidak lebih
superior dibandingkan AINS yang ada, secara farmakologi menggunakan AINS yang
cepat diabsorpsi akan memberikan efek lebih dini, dan sediaan dengan waktu paruh
yang pendek akan terhindar dari kemungkinan akumulasi obat dan dengan demikian
akan memberikan tingkat keamanan yang lebih baik. Pada kenyataannya, tidak
satupun AINS dengan selektivitas penghambat COX-2 bebas dari efek samping pada
saluran cerna dan berbagai efek samping lainnya diluar saluran cerna, misalnya pada
sistem kardiovaskuler.
Pertimbangan farmakologi dalam pemilihan AINS sebagai antinyeri rematik
secara rasional adalah 1) AINS terdistribusi ke sinovium, 2) mula kerja AINS segera
(dini), 3) masa kerja AINS lama (panjang), 4) bahan aktif AINS bukan rasemik, 5)
bahan aktif AINS bukan prodrug, 6) efek samping AINS minimal, 7) memberikan
interaksi yang minimal dan 8) dengan mekanisme kerja multifactor.

Kepustakaan

Audeval-Gerard C, Nivet C, el Amrani AI, Champeroux P, Fowler J, Richard S.

Pharmacokinetics of ketoprofen in rabbit after a single topical application. Eur
J Drug Metab Pharmacokinet. 25(3-4):227-30,2000.
Bannwart B, Bertin P, Pehourcq F, Schaeverbeke T, Gillet P, Lefrancois G, Treves R,
Dehais J, Netter P, Gaucher A. Piroxicam concentrations in plasma and
synovial fluid after a single dose of piroxicam-beta-cyclodextrin. Int J Clin
Pharmacol Ther. 39(1):33-6,2001.
Barbanoj MJ, Antonijoan RM, Gich I. Clinical pharmacokinetics of dexketoprofen.
Clin Pharmacokinet. 40(4):245-62,2001.
Bensen WG, Fiechther JJ, McMirren JI, et al. Treatment of osteoarthritis with
celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor: a randomized controlled trial. Mayo
Clin Proc 74:1095-105,1999.
Blagbrough IS, Daykin MM, Doherty M, Pattrick M, Shaw PN. High-performance
liquid chromatographic determination of naproxen, ibuprofen and diclofenac
in plasma and synovial fluid in man. J Chromatogr. 578(2):251-7,1992.
Borenstein D. Synovial Tissue, Synovial Fluid, and Plasma Distribution of
Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs: Clinical Implications. Am J Ther.
2(12):978-983,1995.
Cannon GW, Caldwell JR, Holt P, et al. Rofecoxib, a specific inhibitor of
cyclooxygenase 2, with clinical efficacy comparable with that of diclofenac
sodium: results of a one-year, randomized, clinical trial in patients with
osteoarthritis of the knee and hip. Rofecoxib Phase III Protocol O35 Study
Group. Arthritis Rheum 43:978-87,2000.

7
e-USU Repository 2004 Universitas Sumatera Utara
Crofford LJ, Oates JC, McCune WJ, et al. Thrombosis in patients with connective
tissue diseases treated with specific cyclooxygenase 2 inhibitors. A report of
four cases. Arthritis Rheum 43(8):1891-6,2000
Davies NM, Anderson KE. Clinical pharmacokinetics of diclofenac. Therapeutic
insights and pitfalls. Clin Pharmacokinet. 33(3):184-213,1997.
Davies NM, Skjodt NM.Clinical pharmacokinetics of meloxicam. A cyclo-
oxygenase-2 preferential nonsteroidal anti-inflammatory drug. Clin
Pharmacokinet. 36(2):115-26,1999.
Duffy T, Belton O, Bresnihan B, FitzGerald O, FitzGerald D. Inhibition of PGE2
production by nimesulide compared with diclofenac in the acutely inflamed
joint of patients with arthritis. Drugs. 63(Suppl 1):31-6,2003.
Ehrich EW. Effect of specific Cox-2 inhibition in osteoarthritis of the knee: a 6 week
double blind placebo controlled pilot study of rofecoxib. J Rheumatol
26:2438-47,1999.
Fahmi H, He Y, Zhang M, Martel-Pelletier J, Pelletier JP, Di Battista JA. Nimesulide
reduces interleukin-1beta-induced cyclooxygenase-2 gene expression in
human synovial fibroblasts. Osteoarthritis Cartilage. 9(4):332-40,2001.
Fiorucci S, Santucci L, Wallace JL, Sardina M, Romano M, del Soldato P, Morelli A.
Interaction of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor with aspirin and NO-
releasing aspirin in the human gastric mucosa. Proc Natl Acad Sci U S A.
100(19):10937-41,2003.
Gallacchi G, Marcolongo R. Pharmacokinetics of diclofenac hydroxyethylpyrrolidine
(DHEP) plasters in patients with monolateral knee joint effusion. Drugs Exp
Clin Res. 19(3):95-7,1993.
Graves JW, Hunder IA. Worsening of Hypertension by Cyclo-oxygenase-2 Inhibitors.
J Clin Hypertens 2(6):396-8,2000.
Henrotin YE, Labasse AH, Simonis PE, Zheng SX, Deby GP, Famaey JP, Crielaard
JM, Reginster JY. Effects of nimesulide and sodium diclofenac on interleukin-
6, interleukin-8, proteoglycans and prostaglandin E2 production by human
articular chondrocytes in vitro. Clin Exp Rheumatol. 17(2):151-60,1999.
Jett MF, Ramesha CS, Brown CD, Chiu S, Emmett C, Voronin T, Sun T, O'Yang C,
Hunter JC, Eglen RM, Johnson RM. Characterization of the analgesic and
anti-inflammatory activities of ketorolac and its enantiomers in the rat. J
Pharmacol Exp Ther. 288(3):1288-97,1999.
Jones CJ, Streppa HK, Harmon BG, Budsberg SC. In vivo effects of meloxicam and
aspirin on blood, gastric mucosal, and synovial fluid prostanoid synthesis in
dogs. Am J Vet Res. 63(11):1527-31,2002.
Lapicque F, Vergne P, Jouzeau JY, Loeuille D, Gillet P, Vignon E, Thomas P,
Velicitat P, Turck D, Guillaume C, Gaucher A, Bertin P, Netter P. Articular
diffusion of meloxicam after a single oral dose: relationship to cyclo-
oxygenase inhibition in synovial cells. Clin Pharmacokinet. 39(5):369-
82,2000.
Lelo A.: Pertimbangan yang muncul dari OAINS yang digunakan. Dalam, Naskah
Lengkap Temu Ilmiah Rematologi 2001. (eds. Setyohadi B, Kasjmir YI),
Ikatan Reumatologi Indonesia, Jakarta, pp:96-9,2001
Niederberger E, Tegeder I, Vetter G, Schmidtko A, Schmidt H, Euchenhofer C,
Brutigam L, Grsch S, Geisslinger G. Celecoxib loses its anti-inflammatory
efficacy at high doses through activation of NF- B. FASEB 15:1622-4,2001.
Pope JE, Anderson JJ, Felson DT. A meta-analysis of the effects of nonsteroidal anti-
inflammatory drugs on blood pressure. Arch Intern Med. 153:477-84.1993.

8
e-USU Repository 2004 Universitas Sumatera Utara
Sanchez C, Mateus MM, Defresne MP, Crielaard JM, Reginster JY, Henrotin YE.
Metabolism of human articular chondrocytes cultured in alginate beads.
Longterm effects of interleukin 1beta and nonsteroidal antiinflammatory
drugs. J Rheumatol. 29(4):772-82,2002.
Simon LS, Weaver AL, Graham DY, et al. Anti-inflammatory and upper gastro-
intestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis. JAMA 282:1921-8,1999.
Tamblyn R, Berkson L, Dauphinee WD, Gayton D, Grad R, Huang A, Isaac L,
McLeod P, Snell L. Unnecessary Prescribing of NSAIDs and the Management
of NSAID-Related Gastropathy in Medical Practice. Annals of Internal
Medicine 127:429-38,1997.
Verde CR, Simpson MI, Frigoli A, Landoni MF. Enantiospecific pharmacokinetics of
ketoprofen in plasma and synovial fluid of horses with acute synovitis. J Vet
Pharmacol Ther. 24(3):179-85,2001.
Whelton A. COX-2 specific inhibitors and the kidney effect on hypertension and
edema. Cardiovascular and renal effects of COX-2 specific inhibitors:
emerging Pathophysiologically and clinical perspectives. Satellite Symposium
at Congress of the European Society of Hypertension, Milan, Italy, June 14-
19, 2001
Wittenberg RH, Willburger RE, Kleemeyer KS, Peskar BA. In vitro release of
prostaglandins and leukotrienes from synovial tissue, cartilage, and bone in
degenerative joint diseases. Arthritis Rheum. 36(10):1444-50,1993.

9
e-USU Repository 2004 Universitas Sumatera Utara