PROYECTO DE TESIS
FARMACOVIGILANCIA DEL USO ANTICUERPOS MONOCLONALES:
EVENTOS ADVERSOS, RIESGOS Y COMPLICACIONES EN HOSPITALES DE
NEIVA - HUILA, COLOMBIA 2010-2013.
PRESENTA:
ALVARO TORRES RODRIGUEZ
Aspirante a Maestro en
Farmacologa
Puebla, Puebla
2013
Contenido
INTRODUCCION
Con
el
siguiente
proyecto
de
tesis
FARMACOVIGILANCIA DEL
USO
I. JUSTIFICACIN
Poco se conoce clnicamente en nuestro medio de mediciones de los posibles
riesgos, eventos adversos, reacciones idiosincrticas y complicaciones que
suceden tras la aplicacin y manejo de los medicamentos biolgicos como los
anticuerpos monoclonales debido a que no existen estudios. Actualmente en
nuestra regin son usados en diversas terapias como en la gentica,
inmunodiagnstico, oncologa, entre otros.
Este estudio tiene importancia especialmente en dos sentidos: en primer
lugar, conocer algunos los riesgos, complicaciones y eventos adversos que
puedan suceder por el uso regular de los anticuerpos monoclonales en las
Instituciones de Salud de la Ciudad de Neiva y en Segundo lugar, este tipo de
estudios no se han desarrollado en nuestra Regin, lo que aportar bases
cientficas de referencia para la formacin acadmica y la prctica mdica.
Este estudio apoyar a la academia y la prctica mdica para replantear el
uso de estos medicamentos de una manera segura, controlando de manera
sistemtica los riesgos de fracaso en el tratamiento, de complicaciones, de
enfermar y morir.
Finalmente, este estudio servir de referencia a otros estudios de
farmacovigilancia que buscarn dilucidar las posibles
afectaciones por el
Identificar los riesgos, las complicaciones y los eventos adversos que se presenten
en la utilizacin de frmacos biolgicos: anticuerpos monoclonales en Instituciones
prestadoras de Servicios de las Instituciones de Salud de la Ciudad de Neiva del
Departamento del Huila.
A.
1. Identificar
OBJETIVOS ESPECFICOS
y
valorar
las
reacciones
adversas
de
los
anticuerpos
especficas
(antgenos).
Los
anticuerpos
monoclonales
son
en
el
diagnstico
tratamiento
de
enfermedades
infecciosas,
anticuerpos
monoclonales,
son
tambin,
productos
biotecnologicos
1 Monoclonal antibodies: physical development and therapeutic perspectives; Nina Machado y Otros. Asociacin
Colombiana de Infectologa. 2006.
complicaciones
2 Monoclonal antibodies: physical development and therapeutic perspectives; Nina Machado y Otros. Asociacin
Colombiana de Infectologa. 2006.
Imaginemos una gran mezcla de sustancias qumicas entre las cuales nos
interesa slo una de ellas. Una sustancia entre millones y millones. Es como una
aguja en un pajar. Si tenemos un anticuerpo especfico contra una sustancia, ese
anticuerpo puede funcionar como un imn capaz de ignorar la existencia del pajar y
reconocer exclusivamente la aguja. A los ojos de un anticuerpo, el pajar no existe.
Este simple concepto dio lugar a lo que se dio en llamar Inmunoensayos que
permitieron la medicin precisa de hormonas y otras muchas sustancias no slo en
recibi su primera autorizacin por la Food and Drug Administration (FDA) para el
tratamiento del linfoma folicular no-Hodgkin. Recientemente, en 2003, ha sido
autorizado su uso en el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide.
3 Tomado de: Coto, Celia. Curso de Introduccin al conocimiento cientfico experimental. Revista Electrnica del Depto.
de Qumica Biolgica, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires, Argentina.2002
DEFINICION
Son producidos por un solo tipo de clula del sistema inmune, es decir, todos los
clones proceden de una sola clula madre. Es posible producir anticuerpos
monoclonales que se unan especficamente con cualquier molcula con carcter
antignico. Este fenmeno es de gran utilidad en bioqumica, biologa molecular y
medicina.
Ilustracin 1. Anticuerpos Monoclonales.
5
ellos. En cambio, los anticuerpos especficos para un solo eptopo y producidos
por nico linfocito B y sus clones, se denominan anticuerpos monoclonales.
INTRODUCCION AL MANEJO DE LOS ANTICUERPOS
MONOCLONALES
de
identificar
que
no
es
propio
del
cuerpo
humano.
ORGANO
DESCRIPCIN
TIMO:
responsable de la maduracin de los
crtex profundo (o paracorteza) y
mdula,
tindose
el
crtex
superficial de color oscuro, y la
mdula de color claro tras realizar
una tincin
BAZO:
Su
funcin
principal
es
la
destruccin de clulas sanguneas
rojas viejas, producir algunas nuevas
y mantener una reserva de sangre.
Forma parte del sistema linftico
y es el centro de actividad del
sistema inmune.
15
ORGANO
DESCRIPCIN
GANGLIOS
LINFATICOS:
Actan como filtros de la linfa, al
poseer una estructura interna de
tejido conectivo fino, en forma de
red,
rellena
de linfocitos que
recogen y destruyen bacterias y
virus, por lo que
estos nodos
tambin forman parte del sistema
inmunitario, ayudando al cuerpo a
reconocer y combatir grmenes,
infecciones y otras sustancias
extraas.
MEDULA OSEA:
Es un tipo de tejido que se
encuentra en el interior
de
los
huesos
largos,
vrtebras,
costillas, esternn,
huesos del
crneo,
Cintura escapular y pelvis. Todas
las clulas sanguneas derivan de
una sola clula
madre hematopoytica pluripotencial
ubica da en la mdula sea.
No debe confundirse con la
mdula espinal localizada en la
columna vertebral y encargada de la
transmisin
de
los
impulsos
nerviosos hacia todo el cuerpo.
16
ORGANO
DESCRIPCIN
ANTICUERPO
S:
Los anticuerpos contribuyen a la
inmunidad de tres formas distintas:
pueden impedir que los patgenos
entren en las clulas o las daen al
unirse a ellas (neutralizacin).
Pueden estimular la eliminacin de
un patgeno por los macrfagos y
otras clulas revistiendo al patgeno
(opsonizacin)
y
pueden
desencadenar la destruccin directa
del patgeno estimulando otras
respuestas
LINFOCITOinmunes como la va del
SB
La activacin de linfocitos B es una
combinacin de su proliferacin y
diferenciacin terminal en clulas
plasmticas. El reconocimiento de
linfocitos B no es el nico elemento
requerido para la activacin de
clulas B. Aquellas que an no han
sido expuestas a antgeno, pueden
ser
activadas
de
manera
dependiente o independiente de las
clulas T.
17
ORGANO
DESCRIPCIN
MACROFA
GOS
Sus funciones son
bsicamente 4.
Fagocitosis: la funcin principal de
los macrfagos es la de fagocitar
todos los cuerpos extraos que se
introducen en el organismo como las
bacterias y sustancias de desecho de
los tejidos. Los macrfagos son
fagocitos junto con los neutrfilos y
otras clulas.
Inflamacin: Los macrfagos forman
parte de la inmunidad celular innata
(la inflamacin), es decir, inician una
respuesta
natural
contra
los
microorganismos,
porque
los
macrfagos
expresan
receptores
de
LINFOCITOS
T:
Son una poblacin celular formada
por, al menos, tres tipos diferentes de
clulas. Entre los marcadores de
diferenciacin que definen los
linfocitos cabe destacar el marcador
CD2 que acta de receptor para la
molcula
LFA-3,
fundamentales
para la unin entre el linfocito y la
clula diana
.
18
ORGANO
DESCRIPCIN
VASOS LINFATICOS
a.
Los
anticuerpos
Los anticuerpos
inmunoglobulinas
(Ig)
son
protenas
denominadas
19
Ilustracin 3:
Anticuerpos.
Las Inmunoglobulinas
Existen cinco clases diferentes de anticuerpos, que se diferencian entre s por una
serie de cambios estructurales que les confieren diferentes funciones en el
organismo. Los cinco tipos de anticuerpos se denominan: Ig G, Ig M, Ig E, Ig A e Ig
D. LAS MS ABUNDANTES SON DEL TIPO IgG. Se diferencian en su estructura
(pueden ser monmeros, dmeros o pentmeros), en su localizacin y en sus
funciones.
NOMBRE
CARACTERISTICAS
NOMB
RE
CARACTERISTICAS
1. Son los anticuerpos que
responden en primer lugar en
presencia de un antgeno.
2. Neutralizan y hacen que
precipiten los
antgenos.
3. Activan el sistema del
complemento.
4.
1. Constituidos
Constituidospor
porcinco
dos subunidades
(dimricos).
2. Neutralizan y hacen que
precipiten los antgenos.
3. Protegen la entrada ms comn
para los patgenos al organismo
(la boca, la vagina, los ojos, el
sistema respiratorio, el sistema
digestivo).
4. Se encuentran de manera ms
abundante en la
superficie de mucosas y de
1. Mediador en las reacciones
alrgicas.
2. Participa en la activacin de
linfocitos B al actuar como
receptor en la superficie de
ellos.
3. No se conoce con demasiada
precisin cul es su funcin en el
organismo.
Tomada de Informe de Vigilancia Tecnolgica. Anticuerpos monoclonales
teraputicos. Espaa.
El 80% de los anticuerpos circulantes corresponde a la clase IgG y aparecen
tanto en la superficie de los linfocitos B como libres en el plasma.
a.
Ilustracin 5. Anticuerpos y
genes que lo codifican.
b.
Los
Anticuerpos
Monoclonales
de
segunda
generacin
anticuerpos
a) Anticuerpos quimricos
b) Anticuerpos humanizados
En los AcQ las regiones V mridas se mantienen inalteradas de forma que la
especificidad
la
afinidad
de
la
molcula
resultante
no
se
afectan.
d) Fragmentos de Ac
Mientras la expresin de AcQ y AcH se logra ms fcilmente en hospedadores
eucariotas tales como clulas de mamfero o de plantas, la bacteria es el husped
preferido para la produccin de fragmentos recombinantes de Ac. En virtud de las
ventajas indiscutibles que ofrece en cuanto a manipulacin, transformacin,
cintica de crecimiento y condiciones de fermentacin, E. coli es en la actualidad
el sistema de expresin ms accesible y amigable para la produccin de
fragmentos de Ac.
e) Single chain Fv (scFv)
1988 fue un ao importante para la produccin de AcR, no solo por la aparicin de
los trabajos en los que se describi la expresin periplsmica como una va
eficiente para la produccin de AcR en bacterias. Dos artculos fueron publicados
ese mismo ao en los que se report la produccin en E. coli de una versin
recombinante del fragmento Fv en la que los dominios VH y VL se encontraban
unidos fsicamente a travs de un linker peptdico, pequeo y flexible. Este
linker (~ 15 aminocidos) tiene la longitud y flexibilidad necesarias para permitir
el arreglo espacial adecuado de los dominios VH y VL, generndose un Fv
funcional. Tales construcciones fueron denominadas Fv de cadena sencilla, son
ms estables que el Fv convencional, y conservan la capacidad de reconocer y
ligar Ag.
Posteriormente, scFv han sido expresados en otros hospedadores adems de E.
coli, como la levadura P. pastoris, hongos filamentosos, clulas de insecto y
clulas de mamfero, convirtindose en uno de los formatos preferidos para
producir fragmentos recombinantes de Ac con capacidad para ligar Ag, para
rendimiento,
j) Anticuerpos camlidos
Recientemente se descubri en la sangre de los camellos la presencia de
molculas de Ac constituidas por dmeros de cadena H, desprovistos de cadena L.
Esta y otras observaciones motivaron a un grupo de investigadores a crear AcR
humanos constituidos por un nico dominio VH. Para simular la estructura de los
Ac de camello, se introdujeron mutaciones en los residuos 44 (Gly44Glu), 45
(Leu45Arg) y 47 (Trp47Gly) en un dominio VH humano preseleccionado. Estos
cambios fueron suficientes para prevenir la interaccin del VH mutado con el VL
humano homlogo. A continuacin, la secuencia correspondiente a la tercera asa
hipervariable del dominio VH fue randomizada y el repertorio obtenido se expres
como una genoteca de fagos filamentosos recombinantes en E. coli. En esta
forma fue posible obtener dominios VH solubles con la capacidad para combinar
Ag con una alta afinidad.
k) Protenas de fusin
La tecnologa de ADN recombinante ha hecho posible la concepcin, diseo y
elaboracin de molculas artificiales llamadas protenas de fusin en las que
motivos estructurales y/o funcionales provenientes de dos o ms protenas
naturales son combinados. Varias caractersticas hacen a la molcula de Ac un
candidato ideal para la elaboracin de protenas de fusin. En primer lugar, su
diversidad y exquisita especificidad es deseable para la deteccin de un nmero
virtualmente ilimitado de molculas target con un riesgo marginal de reacciones
cruzadas o no especficas. En segundo lugar, sus propiedades biolgicas son
atractivas para ciertas aplicaciones en las que se requieren molculas
Investigacin bsica
Medicina
10
Biotecnologa
USOS TERAPEUTICOS
la
circulacin
o tejidos
usando
anticuerpos
Monoclonales
en
11
.
12
. Otra definicin
del Centro de UPPSALA (the Uppsala Monitoring Centre de Suecia) que seala a
la farmacovigilancia como La ciencia y actividades relacionadas con la deteccin,
valoracin, entendimiento y prevencin de efectos adversos o de cualquier otro
problema relacionado con medicamentos.
http://web.invima.gov.co/portal/documents/portal/documents/root//BOLETIN
%2012.pdf
Enfermedades autoinmunes
Las enfermedades autoinmunes es la expresin de la alteracin de la respuesta
del sistema inmunolgico, (artritis reumatoide, sndrome de Sjogren, vasculitis
sistemas autoinmunes, entre otras). Para las enfermedades autoinmunes una
terapia alternativa, innovadora y de excelentes resultados es con anticuerpos
monoclonales como la artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Crohn y
esclerosis mltiple, que en breve ser el Gold Standard en la teraputica.
Uso de Anticuerpos monoclonales en Artritis Reumatoide
Como se conoce la artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune,
crnica, que ocasiona inflamacin de las articulaciones y tejidos circundantes,
aunque tambin puede afectar a otros rganos. Su origen es desconocido, pero
se cree que una alteracin en el reconocimiento de ciertas sustancias por el cual
el sistema inmunolgico expresa una respuesta agresiva, descontrolada e
inexplicable. La incidencia de la artritis reumatoide por sexos vara desde 4,13 de
cada 100.000 hombres adultos a entre 13 y 16 de cada 100.000 mujeres.
El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) acta como mediador de la
inflamacin en las articulaciones de los enfermos de artritis reumatoide y de otras
patologas autoinmunes. Dos de los anticuerpos monoclonales comercializados en
la actualidad para el tratamiento de esta enfermedad (Humira y Remicade),
actan precisamente inhibiendo el efecto proinflamatorio de TNF-alfa.
Otro
anticuerpo
monoclonal
utilizado
en
artritis
reumatoide
(Rituxan
se est
investigando el efecto
teraputico de
anticuerpos
que
la
padecen,
mediante
la
administracin
de
frmacos
efectiva,
antihistamnicos.
la
administracin
de
frmacos
antiinflamatorios
La infeccin por el virus respiratorio sincitial (SRV) es una patologa muy comn
entre bebs y nios pequeos. Ocasiona graves infecciones respiratorias,
afectando cada ao a unos 125.000 bebs que resultan hospitalizados por esta
causa.
Los procesos infecciosos leves se resuelven sin tratamiento mientras que los
episodios ms graves requieren la administracin de oxgeno, broncodilatadores e
incluso algunos frmacos antivirales. El anticuerpo palivizumab (Synagis) se
comercializa con la finalidad de prevenir la infeccin por el virus SRV en nios y
bebs de grupos de riesgo.
Actualmente se encuentran en desarrollo anticuerpos monoclonales para el
tratamiento de infecciones por otros tipos de virus como el virus de la hepatitis B,
as como para el tratamiento y prevencin del ntrax, infeccin respiratoria por el
metapneumovirus, hepatitis C, virus de la inmunodeficiencia humana
adquirida (VIH) y virus del papiloma humano.
48
Cncer
Cncer es un trmino general que engloba a ms de cien procesos patolgicos
que pueden afectar a cualquier parte del organismo. Por diversas y an no bien
conocidas causas genticas y ambientales, algunas clulas del organismo
proliferan de manera anormal y descontrolada formando un tumor. Estas clulas
poseen, entre otras caractersticas, el poder de invadir y migrar a otros lugares del
cuerpo (metstasis).
El cncer es una de las principales causas de muerte en todo el mundo. De los 58
millones de muertes que se registraron en el mundo en 2005, 7,6 millones (13%)
se debieron al cncer. Los que ms contribuyen a la mortalidad son los cnceres
de pulmn (1,3 millones de muertes anuales), estmago (casi 1 milln de muertes
anuales), hgado (662.000 muertes anuales), colon (655.000 muertes anuales), y
mama (502.000 muertes anuales). Ms del 70% de las muertes por cncer
registradas en 2005 se produjeron en pases de bajos y medianos ingresos. Se
prev que el nmero mundial de muertes por cncer siga aumentando en todo el
mundo y alcance los 9 millones en 2015 y los 11,4 millones en 2030.
El tratamiento actual contra el cncer consiste en la administracin de
determinados frmacos como agentes quimioteraputicos y la administracin de
dosis controladas de radioterapia. Los anticuerpos monoclonales se usan
actualmente combinados con quimioterapia y radioterapia para aumentar su
efecto antitumoral.
La terapia contra el cncer es la aplicacin teraputica donde existe mayor
nmero de anticuerpos monoclonales comercializados actualmente. Esto se
debe
49
en
el
mercado
anticuerpos
monoclonales
teraputicos
para
la
VI. HIPOTESIS
VII. METODOLOGIA
a.
DISEO METODOLGICO
a) TIPO DE ESTUDIO
b) REA DE ESTUDIO
c) POBLACIN Y MUESTRA
f) PLAN DE PROCESAMIENTO DE
TRATAMIENTO DE LA INFORMACIN
DATOS
g) FUENTES DE INFORMACIN:
Las fuentes de los datos del presente estudio corresponden a fuentes primarias
mediante entrevista con los pacientes y secundarias con los registros de las
historias clnicas de los mismos.
h) ESTRATEGIA DE COMUNICACIN:
i) ASPECTOS TICOS
j) CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES.
59
CORTO
(1-2
aos)
CORTO
(1-2
aos)
CORTO (1-2
aos)
Se identifican el
100% de los riesgos
potenciales en la
aplicacin de
anticuerpos
monoclonales en las
IPS descritas.
Determinar
acciones
Se generan las
protocolos
de atencin de las
enfermedades
susceptibles de uso de
anticuerpos
monoclonales
basados
uso
Al
menosenelel5%
de los
profesionales
egresados de
Los programas de
Medicina y
Enfermera de la
USCO conocen y
APOYO
INSTITUCIONA
L ACADMICO
Y FINANCIERO
PARA LA
PROPUESTA
DE
INVESTIGACIO
N
60
IX. PRESUPUESTO
a.
TABLAS DE PRESUPUESTO
a) PRESUPUESTO GLOBAL DE LA PROPUESTA POR
FUENTES DE FINANCIACIN (EN MILES DE $).
RUBROS
TOTAL
PERSONAL
$ 18.016
EQUIPOS
$ 13,400
ARRENDAMIENTOS Y SERVICIOS
PBLICOS
$ 14.800
MUEBLES
$ 6.200
MATERIALES Y FUNGIBLES
$ 5.760
$ 4.000
VIAJES
$ 2.000
TOTAL
$ 64.576
ORLAND
O
MOSQUE
RA
Formacin
Acadmica
TOTAL
Dedicacin RECURS
Horas/sema OS
na
TOTAL
ESPECIALISTA.
ASPIRANT
EA
MAESTRO
DE
FARMACOLOGI
A
Coordinador
general
del
proyecto.
Planeaci
n,
ejecucin,
evaluacin
y difusin
de los
resultados
del
proyecto.
5 horas x 32
semanas =
160 horas
ao
SALARI
O
equivale
nte a
cinco
horas por
32
semanas
=$
8.08
0
$ 8.080
MAESTRO
EN
FARMACOLOGI
A
Diseo,
Apoyo Docente
USCO,
interpretacin
de los
resultados.
5 horas x
32
semanas
$ 8.080
Apoyo
Especialista
en
Diseo,
Aplicaci
n, y
medicin
Trabajo de
campo,
acompaamie
nto a usuarios
y apoyo
logstico
5 horas x 32
semanas
SALAR
IO
equivale
nte a
cinco
horas por
32
SALARI
O
equivale
nte a
cinco
horas por
32
$
1.989
Funcin
dentro en
el
proyecto
Estudiante
s de
medicina y
enfermera
4 estudiantes
x 5 horas x
32 semanas
= 740 horas
$=
X $ 2.688
1.989
$ 8.080
$ 1.989
$ 26.229
X. BIBLIOGRAFIA
Nina
Patricia
Otros.
(2006).
Anticuerpos
monoclonales:
65