Anda di halaman 1dari 29

AAPS PharmSciTech 2006; 7 (1) Pasal 3 (http://www.aapspharmscitech.org).

Formulasi dan Optimasi Pelepasan Terkendali mukoadesif Tablet


Atenolol Menggunakan Metodologi Response Surface
Dikirim: April 5, 2005; Diterima: 9 Oktober 2005; Diterbitkan: 13 Januari 2006

Bhupinder Singh, 1 Sukhwinder Kaur Chakkal, 2 dan Naveen Ahuja 1


Universitas Institut Ilmu Farmasi, Panjab University, Chandigarh,
India 2 Ranbaxy Laboratories Penelitian, Udyog Vihar, Gurgaon, India
1

Sebuah BSTRACT
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk merancang lisan pelepasan terkontrol mukoadhesif dikompresi matriks
hidrofilik atenolol dan untuk mengoptimalkan profil pelepasan obat dan bio-adhesi menggunakan metodologi
respon permukaan. Tablet disusun oleh kompresi langsung dan dievaluasi untuk kekuatan bioadhe-sive dan
parameter disolusi in vitro. Sebuah desain komposit pusat untuk 2 faktor di 3 tingkat masing-masing adalah
em-nganggur sistematis mengoptimalkan profil pelepasan obat dan kekuatan bioadhesive. Carbopol 934P dan
natrium carbo-xymethylcellulose diambil sebagai variabel independen. Response plot permukaan dan plot
kontur ditarik, dan formulasi yang optimal dipilih oleh kelayakan dan jaringan pencarian. Matriks Compressed
dipamerkan non-Fickian kinetika pelepasan obat mendekati nol-order, sebagai nilai eksponen laju pelepasan
(n) bervariasi antara 0,6672 dan 0,8646, yang mengakibatkan rilis diatur dan lengkap sampai 24 jam. Kedua
polimer memiliki pengaruh yang signifikan pada kekuatan bioadhesive dari tablet, diukur sebagai kekuatan
detasemen terhadap mukosa lambung babi (P <0,001). Model matematika jumlahnya banyak, yang dihasilkan
untuk berbagai variabel respon dengan menggunakan analisis regresi linier berganda, yang ditemukan menjadi
signifikan secara statistik (P <0,01). Validasi studi optimasi, dilakukan dengan menggunakan 8 berjalan
konfirmasi, menunjukkan tingkat yang sangat tinggi dari kemampuan prognostik metodologi respon
permukaan, dengan rata-rata persentase kesalahan ( SD) sebagai - 0,0072 1,087. Selain mengungkap efek
dari 2 faktor pada berbagai variabel respon, penelitian membantu dalam menemukan formulasi yang optimal
dengan kekuatan bio-perekat yang sangat baik dan pelepasan terkontrol.

K EYWORDS: pemberian obat, bioadhesion, mukoadhesif sistem, desain komposit pusat, Carbopol,
carboxymeth-ylcellulose, dikendalikan rilis R

Sesuai Penulis: Bhupinder Singh, Reader dalam farmasi, Universitas Institut Ilmu Farmasi, Panjab
University, Chandigarh 160 014 India. Tel: 91-172-2534103; Fax: 91-172-2541142; E-mail:
bsbhoop@yahoo.com
P ENDAHULUAN

Oral dikendalikan rilis (CR) sistem terus menjadi yang paling populer di antara semua sistem pengiriman
obat. 1 sistem pengiriman Mu-coadhesive menawarkan beberapa keunggulan dibandingkan sistem CR
mulut lainnya berdasarkan perpanjangan waktu resi-dence obat di gastrointestinal (GI ) saluran, dan
sasaran-ing dan lokalisasi bentuk sediaan di situs tertentu 1 -. 4 Juga, sistem mukoadhesif dikenal untuk
memberikan kontak intim antara bentuk sediaan dan mukosa serap, sehingga dengan demikian di fluks
obat tinggi melalui jaringan menyerap . 1,2,5
Atenolol, sebuah -blocker , diresepkan secara luas pada penyakit beragam mobil-diovascular, misalnya,
hipertensi, angina pektoris, aritmia, dan infark miokard. 6 Obat ini juga sering diindikasikan dalam pengobatan
profilaksis mi-Graine. Administrasi tablet konvensional atenolol telah dilaporkan menunjukkan fluktuasi kadar
obat dalam plasma, sehingga baik dalam manifestasi efek samping atau pengurangan konsentrasi obat di lokasi
reseptor. 7,8 Ac-cordingly, penelitian telah dilaporkan pada regulasi obat
rilis dengan merumuskan sistem CR yang beragam seperti matriks hy-drophilic,
dan transdermal sistem pengiriman obat. 14

9 - 11

pompa osmotik,

7,8,12,13

Metodologi respon permukaan (RSM) adalah pendekatan secara luas prac-ticed dalam pengembangan dan
optimalisasi perangkat pemberian obat 15 -. 20 Berdasarkan prinsip desain eksperimen (DoE), metodologi
meliputi penggunaan berbagai jenis desain eksperimental, generasi banyak persamaan, dan pemetaan
respon atas domain eksperimental untuk menentukan formulasi optimum (s). 17,21 teknik ini membutuhkan
minimum ex-perimentation dan waktu, dengan demikian membuktikan menjadi jauh lebih effec-tive dan
hemat biaya daripada metode konvensional merumuskan bentuk sediaan.
Studi saat ini bertujuan untuk mengembangkan dan mengoptimalkan sistem pengiriman obat mukoadhesif
oral atenolol menggunakan RSM, karena dapat membuktikan untuk menjadi lebih produktif daripada
sistem CR con-konvensional berdasarkan perpanjangan waktu tinggal obat dalam saluran pencernaan.
Selanjutnya, tablet mukoadhesif obat akan melibatkan teknologi vis--vis banyak perangkat obat delivery relatif lebih ekonomis dan lebih rumit lainnya seperti sistem pengiriman osmotik dan transdermal.
Teknik optimasi dibantu komputer, menggunakan
E1

AAPS PharmSciTech 2006; 7 (1) Pasal 3 (http://www.aapspharmscitech.org).

desain komposit pusat (CCD), dipekerjakan untuk inves-tigate efek 2 variabel independen (faktor) (yaitu,
jumlah 2 polimer swellable) pada pelepasan obat param-eters dan kekuatan bioadhesive.
Tabel 2. Faktor Kombinasi sesuai Desain Eksperimental Terpilih
kode Factor
Percobaan No.
X1

tingkat
X2

M aterials DAN M ETHODS


bahan
Atenolol diberikan mantan gratia oleh IPCA Laboratories Ltd (Mumbai, India) dan Carbopol 934P
(CP) adalah hadiah dari Noveon Pharmaceuticals (Cleveland, OH). Tinggi viskositas kelas natrium
karboksimetilselulosa (Na CMC) telah ob-tained dari Loba-Chemie Indoaustranat Co (Mumbai, India). Porcine mukosa lambung, untuk menentukan kekuatan bioadhesive, diperoleh dari rumah potong
hewan lokal dalam Chan-digarh, India. Semua bahan kimia lainnya yang digunakan adalah kelas analytical.

metode
Persiapan mukoadesif Compressed Matriks
Tabel 1 enlists komposisi formulasi mukoadhesif yang berbeda disusun dengan menggunakan jumlah
yang bervariasi dari poli-mer (yaitu, CP dan Na CMC) dan dikalsium fosfat sebagai pengencer,
bersama dengan kuantitas tetap magnesium stearat sebagai pelumas. Obat dan eksipien yang homogen
dicampur dan kemudian dimampatkan menjadi tablet layar berwajah (410 mg, diameter 12,9 mm)
dengan menggunakan single-pukulan mesin kompresi tablet (Cadmach, Ahme-dabad, India).

Desain eksperimental
Sebuah CCD dengan = 1 dipekerjakan sebagai per protokol standar.
(X 2)

16,19

Jumlah CP (X

1)

dan Na CMC

dipilih sebagai faktor, belajar di 3 tingkat masing-masing. Titik pusat (0,0) dipelajari di quintuplicate.
Semua formulasi dan pengolahan variabel lainnya tetap invarian selama penelitian. Tabel 2 merangkum
account dari 13 berjalan eksperimental dipelajari, kombinasi faktor mereka, dan terjemahan dari tingkat
kode untuk unit eksperimental yang digunakan selama penelitian. Waktu yang dibutuhkan untuk
melepaskan

Tabel 1. Komposisi Atenolol Tablet *

Bahan

Jumlah (mg)

atenolol
Carbopol 934 P
sodium karboksimetilselulosa
Magnesium Stearate

50
50-150
100-200
5
QS ke
410

Dwibasa kalsium fosfat


* Qs menunjukkan jumlah yang cukup.

E2
saya
II
AKU AKU AKU
IV
V
VI
VII
VIII
IX
X
XI
XII
XIII
Terjemahan dari tingkat dikodekan dalam
unit yang sebenarnya
tingkat kode
X 1: Carbopol 934 P (mg)
X 2: Sodium karboksimetilselulosa (mg)

-1
-1
-1
0
0
0
1
1
1
0
0
0
0

-1
0
1
-1
0
1
-1
0
1
0
0
0
0

-1
50
100

50% dari obat (t 50%), rilis sampai 18 jam (rel


(f) diambil sebagai variabel respon.

0
100
150
18h),

1
150
200

dif-fusional rilis eksponen (n), dan kekuatan bioadhesive

Tablet Assay dan Evaluasi Fisik


Tablet yang diuji untuk konten obat menggunakan metanol sebagai pelarut ekstraksi, dan sampel
dianalisis secara spektrofotometri (Shimadzu 1601, Kyoto, Jepang) pada 275 nm. Tablet juga dievaluasi
untuk kekerasan (n = 6), kerapuhan (n = 6), variasi berat (n = 10), dan ketebalan (n = 10).

In Vitro Obat Studi Pers


Studi disolusi dilakukan untuk semua kombinasi rumus-tion, dalam rangkap tiga, mempekerjakan Amerika
Serikat Pharmacopeia (USP) -28 metode paddle (Pharmatest PTW II, Pharmatest Aparatur, Hainburg, Jerman)
dan phos-Phate larutan buffer pH 6,8 (PBS) sebagai pembubaran me-dium pada 50 rpm dan 37 C 0,5 C.
Sebuah alikuot 5 mL sampel ditarik secara berkala pada waktu yang tepat antar-vals dan volume diganti
dengan jumlah yang setara dengan medium disolusi polos. Sampel dianalisis spektrofotometri pada 276 nm.
Data pelepasan obat dianalisis menggunakan ZOREL software 22 setelah mengoreksi nilai untuk kerugian obat

terjadi selama sampling. Terutama didasarkan pada algoritma yang diusulkan oleh Peppas dan Sahlin, 23,24
software melaporkan nilai-nilai dari rilis eksponen (n) di-dicating kinetika pelepasan obat, konstanta kinetik
(k), kontribusi magnitudinal dari difusi Fickian (k 1)

AAPS PharmSciTech 2006; 7 (1) Pasal 3 (http://www.aapspharmscitech.org).

dan polimer relaksasi (k 2), masing-masing. Sebagai penelitian ini melibatkan interval waktu yang tidak
sama di seluruh rentang pembubaran 24 jam, rata-rata tertimbang tingkat pelepasan obat dihitung dengan
interval waktu sebagai beban. Profil pelepasan obat digambar menggunakan software MS-Excel dan
nilai-nilai dari t 50% yang diinterpolasi oleh Stineman antar-polation menggunakan software GAMBAR
(Versi 2.0, MicroMath Inc, St Louis, MO).
Ex Vivo Studi Bioadhesion
Studi bioadhesion dilakukan, dengan menggunakan modifikasi dari perakitan dijelaskan sebelumnya, 25
dengan mukosa lambung babi sebagai membran Model. Membran mukosa yang dipotong dengan
menghapus jaringan ikat dan adiposa yang mendasari, dan diseimbangkan pada 37 C 1 C selama 30
menit di PBS sebelum studi evaluasi bioadhesion. Tablet ini diturunkan ke mukosa di bawah berat
konstan dari 5 g untuk jangka waktu kontak total 1 menit. Kekuatan bioadhesive (f) dinilai dalam hal
berat dalam gram yang dibutuhkan untuk melepaskan tablet dari membran. Untuk inves-tigate efek dari
polimer individu pada kekuatan bioadhesive, analisis 2-arah varians (ANOVA) berbasis analisis faktor
dilakukan sesuai algoritma standar. 26
Delapan pos pemeriksaan optimal dipilih oleh pencarian jaringan secara intensif, dilakukan selama
domain eksperimental seluruh, untuk memvalidasi desain eksperimental yang dipilih dan banyak
persamaan. Formulasi sesuai dengan ini check-poin yang disiapkan dan dievaluasi untuk berbagai sifat
respon. Selanjutnya, data eksperimen yang dihasilkan dari sifat respon yang secara kuantitatif
dibandingkan dengan nilai-nilai diprediksi. Juga, plot regresi linear menjadi-tween diamati dan
meramalkan nilai dari respon prop-erti digambar menggunakan MS-Excel, memaksa garis melalui asal.

R ESULTS DAN D ISCUSSION


Konten obat dan Evaluasi Fisik
Isi diuji obat di berbagai formulasi bervariasi antara 98,9% dan 100,9% (rata-rata 99,9%). Bobot tablet
bervariasi antara 409,2 dan 413,7 mg (berarti 411,4 mg), tebal-ness antara 2,20 dan 2,32 mm (rata-rata
2,25 mm), kekerasan antara 5,6 dan 7,5 kg cm - 2 (berarti 6,5 Kg cm - 2), dan kerapuhan berkisar antara
0,29% dan 0,53% (rata-rata 0,34%). Dengan demikian, semua parameter fisik ma-trices terkompresi
praktis dalam kendali.
In Vitro Obat Studi Pers
Analisis Data optimasi dan Validasi
Model Optimasi
Berbagai perhitungan RSM untuk studi optimasi saat sedang dilakukan dengan menggunakan Desain Ahli
perangkat lunak (Versi 6.0.10, Stat-Kemudahan Inc, Minneapolis, MN). Model Poly-nomial termasuk
interaksi dan istilah kuadrat yang dihasilkan untuk semua variabel respon menggunakan beberapa
pendekatan analisis regresi linear (MLRA). Bentuk umum dari model MLRA direpresentasikan sebagai
Persamaan 1.
Y01122312421

52261

mana, 0 adalah mencegat mewakili aritmatika aver-usia semua hasil kuantitatif dari 13 berjalan; 1
untuk 7 adalah koefisien dihitung dari nilai-nilai eksperimental yang diamati dari Y; dan X 1 dan X 2
adalah tingkat kode dari variabel independen (s). Istilah X 1 X 2 dan X i 2 (i = 1 sampai 2) mewakili
interaksi dan kuadrat istilah, masing-masing. Validitas statistik dari polinomial didirikan atas dasar
ketentuan ANOVA dalam perangkat lunak Desain Expert. Sub-sequently, kelayakan dan jaringan pencarian
dilakukan untuk mencari komposisi formulasi yang optimal. 21,25 Juga, 3-D permukaan respon grafik dan 2D kontur plot dibangun di lingkungan MS-Excel menggunakan file output yang dihasilkan oleh software
Design Expert.

E3
Tabel 3 daftar berbagai parameter pembubaran dihitung untuk semua CR formulasi bioadhesive. Dalam
penelitian ini, nilai-nilai eksponen laju pelepasan (n), dihitung sesuai dengan algoritma yang diusulkan
oleh Peppas dan Sahlin, 23 berkisar antara 0,6672 dan 0,8646. Menggunakan aspek rasio 5,4, nilai-nilai
kritis n untuk menyatakan difusi Fickian dan rilis nol-order yang ditemukan 0,4500 dan 0,9000, masingmasing. Secara umum, pola rilis ditemukan menjadi non-Fickian cenderung mendekati nol-order,
terutama ketika tingkat menengah dari Na CMC yang digabungkan dengan menengah untuk tingkat tinggi
CP. Nilai-nilai konstanta kinetik (k), menjadi fungsi langsung dari kelarutan matriks, ditemukan menurun
dengan peningkatan jumlah baik
polimer, sesuai dengan sifat karakteristik dari parameter. 27,28 nilai yang jauh lebih tinggi dari k 1 vis--vis k 2
jelas
menunjukkan bahwa pelepasan obat diperintah didominasi oleh difusi Fickian, dengan berbagai
kontribusi relaksasi polimer (kasus 2 transportasi) mekanisme juga. The con-tribution kasus 2 relaksasi
(karena pembengkakan polimer dan erosi) cenderung menunjukkan tren meningkat dengan peningkatan
isi salah satu polimer, kecuali bila tingkat tinggi Na CMC digunakan dalam hubungannya dengan
menengah untuk tingkat tinggi CP.
Jumlah total atenolol dibebaskan dari semua formulasi sampai 24 jam berkisar antara 93,86% dan 100,01% didicating pelepasan obat hampir lengkap dari semua formu-lations. Sebagai nilai rata-rata dari keseluruhan
tingkat pelepasan obat

AAPS PharmSciTech 2006; 7 (1) Pasal 3 (http://www.aapspharmscitech.org).


Tabel 3. Rilis Parameter Obat Berbagai Formulasi mukoadesif Disiapkan sesuai Desain Eksperimental *

Percobaan
Tidak.

saya
II
AKU AKU
AKU
IV
V
VI
VII
VIII
IX
X
XI
XII
XIII

Faktor
Jumlah

Melepaskan
Eksponen

Kinetis
Konstan

Fickian
Difusi

Polimer
Relaksasi

Melepaskan
Sampai

Melepaskan
Sampai

Konstan
(K 2)
0.032
0,044

18 Jam
(rel 18h,%)
98,24
93,20

24 jam
(rel 24h,%)
99,41
99,68

Jam
3.71
7.32

(Mean SEM)
2,75 1,402
2.58 0,876

0.050
0.039
0,054
0,052
0,046
0,053
0.049
0,057
0,052
0.051
0.055

91,98
99,13
90,24
90,63
90.15
86,54
71,74
92,96
88.99
91,26
89,28

99,03
99,93
98,87
99,30
98.96
96,63
93,86
99,41
97,98
100,01
99,25

8.05
4.77
8.18
8.79
7.83
9.32
9.91
8.14
8.16
8.22
8.20

2.55 0,698
2.79 1,399
2.51 0.472
2.51 0,589
2,50 0,634
2.43 0,398
1.99 0,494
2.53 0,384
2.49 0,545
2.51 0,504
2,50 0,565

(mg)
X1 X2
50 100
50 150

(N)
0,6672
0,7238

(K)
0,181
0,116

Konstan
(K 1)
1,196
1,084

50
100
100
100
150
150
150
100
100
100
100

0,7789
0,6877
0,8518
0,8060
0,7584
0,8547
0,8273
0,8646
0,8450
0,8424
0,8552

0.096
0,161
0,079
0,084
0.099
0,069
0,072
0,061
0.075
0.076
0.068

1,053
1,155
1,033
1,036
1,062
1,017
1,027
1,097
1,031
1.030
1.019

200
100
150
200
100
150
200
150
150
150
150

50%

Tingkat Obat
rilis Sampai
18 Jam (mgh 1)

* X 1: Carbopol 934P; dan X 2: natrium karboksimetilselulosa.

sampai 24 jam untuk semua formulasi tidak ditemukan diskriminatif, tingkat keseluruhan pelepasan obat
dihitung sampai 18 jam. Laju pelepasan obat (sampai 18 jam) cenderung
menurun dengan meningkatnya kandungan baik CP atau Na CMC. Hal ini sesuai dengan temuan literatur 29,30
yang
viskositas lapisan gel sekitar tablet meningkat dengan peningkatan konsentrasi hidrogel, sehingga
membatasi pelepasan bahan aktif. Sebagai kelompok karboksil dari CP memisahkan sangat pada pH di
atas pKa mereka (yaitu, 6,0 0,5), tolakan elektrostatik antara gugus karboksil bermuatan negatif
menyebabkan uncoiling dan perluasan mol-Cules, mengakibatkan pembengkakan polimer dan
pembentukan gel konsekuen. 30, 31 gel, yang terbentuk, terdiri dari partikel bengkak dikemas erat. Dengan
peningkatan lebih lanjut dalam jumlah polimer, bentuk gel tebal menghambat penetrasi air lebih kuat,
sehingga penurunan yang signifikan dalam nilai-nilai dari rel 18h menunjukkan pelepasan obat lebih
lambat. Pada tingkat tinggi dari kedua polimer, fraksi yang signifikan dari obat (~ 28%) tetap belum
dirilis sampai 18 jam, yang akhirnya dapat menyebabkan penurunan yang signifikan dalam tingkat
bioavailabilitas. Oleh karena itu, dalam studi optimasi RSM berikutnya, pertimbangan diambil untuk
mengontrol profil pelepasan obat tanpa kehilangan obat dirilis dalam formula-tion. Namun demikian,
hilangnya bioavailabilitas obat diharapkan menjadi kurang terang in vivo situasi, di mana bentuk sediaan
bioadhesive kemungkinan untuk berhubungan intim dengan jaringan biologis untuk waktu yang cukup
lama.
Nilai-nilai t 50% ditingkatkan nyata dari 3,71 jam, diamati pada tingkat rendah dari kedua polimer, sampai
setinggi 9,91 jam, diamati pada tingkat tinggi dari kedua polimer. Temuan ini mengindikasikan cukup rilispenghambat poten-esensial dari polimer untuk atenolol. Gambar 1 pameran

profil disolusi yang diperoleh untuk berbagai formulasi, disiapkan sebagai per CCD. Formulasi dengan tingkat
yang lebih rendah dari polimer dipamerkan meledak awal yang lebih tinggi dalam rilis obat (Gambar 1 inset).
Hasil ini dapat dikaitkan dengan pembubaran hadir obat awalnya di permukaan matriks dan ketersediaan
jumlah yang lebih tinggi dari sekarang obat unre-disewakan dalam bentuk sediaan. Ini bisa juga karena bentuk
sediaan, pada periode pembubaran awal, pameran terutama orde pertama mekanisme Fickian difusi. Jumlah
yang lebih tinggi dari obat yang dilepaskan karena Fickian diffu-sion (yaitu, karena k 1) vis--vis yang dirilis
karena relaksasi polimer (yaitu, karena k 2) dalam waktu periode awal juga cor-roborates yang sama. Proporsi
kumulatif obat dirilis karena kasus 2 relaxational transportasi konstan (k 2) meningkat

Gambar 1. Persentase profil pelepasan obat dari formulasi bioadhesive disiapkan sesuai dengan desain
eksperimental. Inset menunjukkan profil laju pelepasan obat yang sesuai. Grafik untuk formulasi V merupakan ratarata dari 5 studi replikasi.

E4

AAPS PharmSciTech 2006; 7 (1) Pasal 3 (http://www.aapspharmscitech.org).

Gambar 2. Bar chart menunjukkan nilai kekuatan bioadhesive diperoleh pada berbagai tingkat X 1 (Carbopol 934P)
dan X 2 (natrium karboksimetilselulosa).

untuk semua formulasi dengan meningkatnya periode waktu pembubaran, menunjukkan bahwa rilis
secara signifikan influ-enced oleh relaksasi polimer pada tahap selanjutnya (data tidak ditampilkan).
Namun, formulasi menunjukkan sedikit meledak ef-fect di tingkat polimer yang lebih tinggi, meratifikasi
rezeki yang lebih baik dari pelepasan obat. Secara keseluruhan, semua formulasi menunjukkan rilis cukup
diatur dari 4 jam dan seterusnya.

Ex Vivo Bioadhesive Kekuatan Penentuan


Gambar 2 menunjukkan grafik batang yang menggambarkan variasi yang signifikan dalam nilai-nilai
kekuatan bioadhesive, diperoleh dengan menggunakan rasio dif-ferent polimer. Angka tersebut
menggambarkan kecenderungan meningkat dalam kekuatan bioadhesive, seperti yang diamati dengan
mukosa porcine, dengan peningkatan jumlah baik polimer. Kekuatan bioadhesive maksimal, oleh karena
itu, terlihat pada

Gambar 3. (A) Response Plot permukaan menunjukkan pengaruh Carbopol 934P (CP) dan natrium
karboksimetilselulosa (Na CMC) pada t 50% dan (B) Sesuai rencana kontur yang menunjukkan hubungan antara
berbagai tingkat 2 polimer.

E5

AAPS PharmSciTech 2006; 7 (1) Pasal 3 (http://www.aapspharmscitech.org).

tingkat tertinggi dari 2 polimer. Hidrogel dikenal membengkak mudah, ketika mereka datang dalam kontak
dengan membran mukosa terhidrasi. 2,31 serapan air mengurangi suhu transisi gelas di bawah kondisi ambient,
dan hy-drogels menjadi semakin karet karena uncoiling dari rantai polimer dan peningkatan mobilitas
berikutnya rantai polimer. Transisi kaca-karet ini menyediakan hidrogel Plasticization mengakibatkan
permukaan perekat besar untuk kontak maksimum dengan mucin dan fleksibilitas untuk rantai polimer untuk
interpenetrasi dengan musin. 31,32 menghangatkan-ing jumlah polimer dapat memberikan lebih banyak situs
perekat dan rantai polimer untuk interpenetrasi dengan mucin, kembali timbul semata-mata akibatnya dalam
augmentasi kekuatan bioadhesive. 33 Aplikasi 2-way berbasis ANOVA analisis faktorial menunjukkan bahwa
kedua polimer memiliki pengaruh yang sangat signifi-tidak bisa pada sifat bioadhesive dari matriks comditekan (P <.001 dalam setiap kasus).

Optimasi Hasil RSM


Modeling Matematika
Hubungan matematika yang dihasilkan menggunakan MLRA untuk variabel respon yang diteliti
dinyatakan sebagai Persamaan 2 sampai 5.
t

50%

8: 12 1: 00 1 2: 01 2 - 0: 56 1
0: 36

rel

18 h

01-01

18

Februari:

91: 40-3: 33 1 - 4: 25

2-3:

0: 49 1

04 1

2-3:

66

- 0: 41

1: 35

n 0: 84 0: 065 1 0: 059 2 0: 011 1 2 0: 027

22

2-3:

- 0: 069

75 1

02-01

92

Februari:

- 0: 031 1

23

- 0: 014

27: 28

6: 34

0: 66

4: 68 0: 36
1

- 0: 79 2 0: 60 1

2
2

- 0: 72 1

Efek agak lebih jelas pada nilai-nilai t 50% dan rel 18h, masing-masing. Di sisi lain, koefisien efek utama di
Persamaan 4 dan 5 menunjukkan bahwa CP memiliki peran yang lebih berpengaruh pada variabel respon,
n dan f. Pada himpunan tingkat faktor, bagaimanapun, ini tingkat tinggi poli-nomials menghasilkan hasil
sebagai efek bersih dari semua istilah koefisien yang terkandung dalam polinomial.
Analisis Respon Permukaan
Angka 3A untuk 6A menggambarkan respon 3-dimensi sur-wajah plot, sedangkan angka 3B untuk 6B
adalah plot kontur yang sesuai untuk sifat respon yang diteliti yaitu t 50%,
rel 18h, n, dan f. Angka 3A dan B menggambarkan tren nonlinear dari t
augmentasi dari CP

50%

dalam urutan menaik, dengan

tingkat. Namun dengan Na CMC, tren mencondongkan ini ob-menjabat sampai tingkat menengah, diikuti
oleh asimtotik

Semua persamaan polinomial yang ditemukan menjadi signifikan secara statistik (P <0,01), sebagaimana
ditentukan menggunakan ANOVA, sesuai ketentuan software Desain Expert.
Persamaan polinomial terdiri koefisien untuk antar-kecuali bahwa, efek utama orde pertama, hal interaksi, dan
efek tingkat tinggi. Tanda dan besarnya efek utama menandakan pengaruh relatif dari setiap faktor pada
respon. Nilai yang diperoleh untuk efek utama dari setiap faktor dalam persamaan 2 dan 3 menunjukkan bahwa
Na CMC, secara individual, memiliki

Gambar 4. (A) Response Plot permukaan menunjukkan pengaruh Carbopol 934P (CP) dan natrium
karboksimetilselulosa (Na CMC) pada rel 18h dan (B) Sesuai rencana kontur yang menunjukkan hubungan antara
berbagai tingkat 2 polimer.

E6

AAPS PharmSciTech 2006; 7 (1) Pasal 3 (http://www.aapspharmscitech.org).

mer. Di sini, nilai-nilai n cenderung menunjukkan kinetika hampir


nol-order rilis dalam domain eksperimental.
Berbeda dengan hasil parameter pelepasan obat, permukaan
kembali tanggapan dan kontur plot untuk f (Angka 6A dan B)
mengungkapkan bahwa f bervariasi dalam mode agak linear
dengan peningkatan jumlah setiap polimer. Namun, efek dari CP
tampaknya lebih jelas dibandingkan dengan yang dari Na CMC.
Formulasi optimum dipilih berdasarkan kriteria mencapai pelepasan
obat lengkap dan dikendalikan dengan kemungkinan kekuatan
bioadhesive tertinggi. Setelah "perdagangan off" berbagai variabel
respon, yang memaksimalkan cri-teria berikut diadopsi: t 50%> 8,0
jam; rel 18h> 85%; n> 0,80; f> 25 g. Setelah evaluasi menyeluruh dari
pencarian kelayakan dan pencarian jaringan kemudian lengkap,
untuk-formulasi komposisi dengan tingkat polimer dari CP, 78,5 mg,
dan Na CMC, 195 mg, memenuhi syarat maksimum dari sebuah

Gambar 5. (A) Response Plot permukaan menunjukkan pengaruh

dari Carbopol 934P (CP) dan natrium karboksimetilselulosa (Na CMC) dari n dan (B) Sesuai rencana kontur yang
menunjukkan hubungan antara berbagai tingkat 2 polimer.

dataran tinggi di tingkat yang lebih tinggi. Hal ini dapat dijelaskan atas dasar model matematika yang
dihasilkan untuk respon varia-bel, t 50% (Persamaan 2). Hal ini dapat disimpulkan dari model yang pada tingkat
yang lebih tinggi dari Na CMC, pengaruh negatif dari segi tingkat tinggi (misalnya, X 2 2, X 1 X 2, X 1 2 X 2)
cenderung lebih besar daripada kontribusi linear positif dari polimer (X 2) saja.

Angka 4A dan B juga menunjukkan bahwa 18h rel bervariasi secara nonlin-telinga, tetapi dalam pola
descending dengan peningkatan jumlah setiap polimer. Kecuali pada tingkat tinggi CP, tren penurunan ini
diamati sampai tingkat menengah dari Na CMC, setelah sebuah dataran tinggi dekat adalah dis-cernible
(yaitu, nilai pelepasan obat tidak menurun appre-ciably). Kontur plot (Gambar 4B) menunjukkan bahwa
Na CMC memiliki pengaruh yang relatif lebih besar dari variabel respon dari CP.
Angka 5A dan B menunjukkan "daerah maksimum" untuk n, yang terletak di antara menengah untuk tingkat
tinggi dari kedua poli- yang

Gambar 6. (A) Response Plot permukaan menunjukkan pengaruh Carbopol 934P (CP) dan natrium
karboksimetilselulosa (Na CMC) dari f dan (B) Plot kontur Sesuai menunjukkan hubungan antara berbagai tingkat 2
polimer.

E7

AAPS PharmSciTech 2006; 7 (1) Pasal 3 (http://www.aapspharmscitech.org).


Tabel 4. Komposisi Checkpoint Formulasi, Values Diprediksi dan Eksperimental Variabel Response, dan Persentase
Prediksi Error *

Komposisi CP:
Na CMC (mg)

Variabel respon
t

78,5: 195,0

50%

rel

n
f
t

80,0: 164,5

50%

rel 18h
n
f
t

110.0: 174,0

50%

rel 18h
n
f
t

104.0: 162.0

50%

rel 18h
n
f
t

130.0: 150.0

rel

50%
18h

n
f
rel

50%
18h

n
f
t

142.0: 190.0

18h

n
f

140.0: 138.0

50%

rel

135,0: 100,0

18h

50%

rel

18h

n
f

Nilai eksperimental

Nilai diprediksi

persentase
Kesalahan

8.56
91,69
0,8170
27,56
8.31
90,52
0,8294
26,57
8.86
90,92
0,8566
28,49
8.92
89.08
0,8626
30,22
8.84
86,52
0,8600
31,87
6.72
93,57
0,7378
27,39
8.82
88.95
0,8539
31.11
9.66
79,04
0,8439
36,21

8.58
91,59
0,8178
27.79
8.28
91,4
0,8221
26.04
8.61
90,09
0,8548
28.88
8,99
88,36
0,8616
30,69
8.85
88.08
0,8693
31,32
6.74
93,31
0,7386
27,09
8.79
88.20
0,8594
31,67
9.72
78,26
0,8488
36,5

- 0,234
0,109
- 0.098
- 0,849
0,361
- 0,972
0,880
1,995
2,822
0,913
0,210
- 1,369
- 0,785
0,808
0,116
- 1,555
- 0,113
- 1,803
- 1,082
1,726
- 0.297
0,278
- 0,108
1,095
0,340
0,843
- 0,644
- 1.800
- 0,621
0,987
- 0,581
- 0,801

* Persentase Kesalahan (mean SD) - 0,0072 1,087

formulasi optimal karena regulasi yang lebih baik dari tingkat re-sewa dan kekuatan bioadhesive lebih
tinggi. Formulasi menunjukkan t 50% sebagai 8,58 jam, rel 18h sebagai 91,59%, n sebagai 0,8178 dan f
sebagai 27.79 g. Formulasi mengatakan, bagaimanapun, merilis obat-benar (yaitu, 99,78% obat dalam 24
jam).

Validasi RSM Hasil


Untuk semua 8 formulasi pos pemeriksaan, hasil evaluasi dan tablet fisik uji yang ditemukan dalam batas.
Tabel 4 daftar komposisi dari pos-pos pemeriksaan, diprediksi dan eksperimental nilai-nilai mereka dari
semua variabel respon, dan persentase kesalahan dalam prognosis. Gambar 7 menunjukkan plot korelasi
linear antara variabel respon yang diamati dan diprediksi, dan plot residual menunjukkan-ing pencar dari
residual terhadap nilai-nilai yang diamati.

E8

Setelah perbandingan tanggapan diamati dengan itu dari tanggapan diantisipasi, kesalahan prediksi
bervariasi be-tween - 1,803% dan 2,82% (rata-rata SD sebagai - 0,0072 1,087). Plot korelasi linear
ditarik antara respon diprediksi dan diamati menunjukkan nilai-nilai yang tinggi dari r 2 (berkisar antara
0,9617 dan 0,9983), menunjukkan mantan cellent goodness of fit (P <0,001). Relatif kurang mag-nitudes
dari r 2 diamati dengan f (0,9617) dan t 50% (0,9676) dapat dikaitkan dengan variasi biologis membran
Model (porcine mukosa lambung) dan tidak langsung estima-tion dari t 50% nilai melalui teknik interpolasi
, masing-masing. Setelah validasi, perumusan optimal dipamerkan persentase kesalahan untuk berbagai
variabel respon, bervariasi antara - 0,849% dan 0,109%. Dengan demikian, besaran rendah kesalahan
serta nilai-nilai yang signifikan dari r 2 dalam penelitian ini menunjukkan kemampuan prognostik tinggi
RSM.

AAPS PharmSciTech 2006; 7 (1) Pasal 3 (http://www.aapspharmscitech.org).

Gambar 7. plot korelasi Linear (A, C, E, G) antara nilai-nilai yang diamati dan diprediksi dan sesuai plot residual (B,
D, F, H) untuk berbagai variabel.

C ONCLUSIONS
Pelepasan obat diatur dalam orde nol cara dicapai dalam penelitian ini menunjukkan bahwa matriks
hidrofilik tab-memungkinkan atenolol, disusun dengan menggunakan CP 934P dan Na CMC, berhasil
dapat digunakan sebagai sistem pelepasan pengiriman obat dikontrol sekali-a-hari oral. Kekuatan
bioadhesive tinggi formulasi cenderung meningkat waktu tinggal GI-nya, dan akhirnya, meningkatkan
tingkat bioavailabilitas. Bagaimana-pernah, balancing yang tepat antara berbagai tingkat 2 polimer adalah
penting untuk memperoleh dikontrol tepat re-lease dan bioadhesion. Tingkat tinggi prognosis diperoleh
dengan menggunakan RSM menguatkan bahwa CCD 2-faktor ini cukup efi-sien dalam mengoptimalkan
sistem pengiriman obat yang menunjukkan non-linearitas dalam respon (s).

Sebuah CKNOWLEDGMENTS

Para penulis berterima kasih kepada Noveon Pharmaceuticals Ltd (Cleveland, OH) dan IPCA
Laboratories Ltd (Mumbai, India) untuk sampel karunia Carbopol 934 P dan atenolol, respec-masing.
Universitas Grants Commission, India, sepatutnya acknow-ledged untuk memberikan bantuan keuangan
untuk proyek penelitian.

R EFERENCES
1.

Ponchel G, Irache J. sistem bioadhesive partikulat tertentu dan non-spesifik untuk pengiriman oral untuk saluran
pencernaan Adv Obat deliv Wahyu 1998; 34:. 191 Y 219.

4.

2.

Peppas NA, Sahlin JJ. Hidrogel sebagai bahan mukoadhesif dan bioadhesive: review Biomaterial 1996; 17:.. 1553 Y
1561.

3.

Hou SY, Cowles VE, bentuk sediaan dpt Berner B. lambung: tinjauan Crit Rev Ther Obat pembawa Syst 2003; 20:..
459 Y 497.
Lavelle EC. Target pengiriman obat untuk saluran pencernaan.

Crit Rev Ther Obat pembawa Syst 2001; 18:. 341 Y 386.
5.

Woodley J. Bioadhesion: kemungkinan baru untuk pemberian obat?


Clin Pharmacokinet 2001; 40:. 77 Y 84.

6.

Hoffman BB. Katekolamin, obat simpatomimetik, dan antagonis reseptor Adre-nergic. Dalam: Hardman JG, Limbird
LE, eds Goodman & Gilman The Dasar Farmakologi dari Therapeutics ed 10... New York, NY: McGraw Hill, dan 2001.

7.

Vaithiyalingam SR, Sastry SV, Dehon RH, Reddy IK, Khan MA. Karakterisasi stabilitas jangka panjang dari rilis
gastro-intestinal sistem terapi dikontrol dilapisi dengan pseudolatex selulosa asetat. Pharmazie 2001; 56:. 66 Y 69.

8.

Sastry SV, Reddy IK, Khan MA. . Atenolol sistem terapi gastrointestinal: optimasi variabel formulasi menggunakan
metodologi respon permukaan Rilis J Kontrol 1997; 45:. 121 Y 130.

9.

Perez-Marcos B, Iglesias R, Gomez-Amoza JL. Mekanik dan pelepasan obat sifat atenolol-karbopol tablet matriks
hidrofilik.
Rilis J Kontrol 1991; 17:. 267 Y 276.

10.

Rouge N, Allemann E, Gex-Fabry M, et al. Studi farmakokinetik perbandingan dari beberapa unit kapsul mengambang,
kepadatan tinggi beberapa unit kapsul dan segera-release tablet mengandung 25 mg atenolol Pharm Acta Helv 1998; 73:.. 81 Y
87.

11.

Vzques MJ, Casalderrey M, Duro R, et al. Atenolol rilis dari tablet matriks hidrofilik dengan hidroksipropil
metilselulosa (HPMC) campuran sebagai pembentuk gel: efek dari viskositas campuran HPMC.
Eur J Pharm Sci 1996; 4:. 39 Y 48.
12. Sastry SV, Khan MA. Berair berdasarkan dispersi polimer: desain rancangan Plackett-Burman untuk skrining
variabel formulasi atenolol sistem terapi pencernaan Pharm Acta Helv..
1998; 73: 105 Y 112.
13.

Sastry SV, Khan MA. Berair berbasis dispersi polimer:

berpusat muka desain kubik untuk pengembangan sistem terapi gastrointestinal atenolol Pharm Dev Technol 1998..; 3:
423 Y 432.
14. Kim J, Shin SC. Dikontrol rilis atenolol dari matriks etilena-vinil asetat Int J Pharm 2004; 273:.. 23 Y 27.
15.

vitro.

Dave BS, Amin AF, Patel MM. Sistem gastroretentif pengiriman obat ranitidin hidroklorida: formulasi dan evaluasi

AAPS PharmSciTech 2004; 5:. E34.

E9

AAPS PharmSciTech 2006; 7 (1) Pasal 3 (http://www.aapspharmscitech.org).


16. Singh B, Kumar R, Ahuja N. sistem Mengoptimalkan pengiriman obat menggunakan sistematis " desain eksperimen " .
Bagian I: aspek Fundamental.
Crit Rev Ther Obat Pembawa Syst. 2005; 22: 27 Y 105.
17. Lewis GA, Mathieu D, Phan-Tan-Luu R. Farmasi Desain Eksperimental . New York, NY: Marcel Dekker; 1999. (Singh
B, Ahuja N. Book ulasan tentang Desain Eksperimental Farmasi .) Int J Pharm. 2000; 195: 247 Y 248.
18.

Singh B, Dahiya M, Sahara V, Ahuja N. sistem Mengoptimalkan pengiriman obat menggunakan sistematis " desain
eksperimen " . . Bagian II: retrospeksi dan prospek Crit Rev Ther Obat Pembawa Syst. 2005; 22: 215 Y 293.

19.

Singh B, Mehta G, Kumar R, Bhatia A, Ahuja N, Katare OP. Desain, pengembangan dan optimalisasi sistem liposomal
nimesulide-loaded untuk aplikasi topikal. Curr Obat deliv. 2005; 2: 143 Y 153.

20.

Aberturas MR, Molpeceres J, Guzmn M, Garca F. Pengembangan formulasi siklosporin baru berdasarkan poli
(kaprolakton) mikro-bola. J Microencapsul. 2002; 19: 61 Y 72.
21. Singh B, Ahuja N. Response optimasi permukaan sistem pengiriman obat. Dalam: Jain NK, ed. Kemajuan dalam
Controlled dan Novel Obat Sistem Pengiriman. New Delhi, India: CBS Penerbit dan Distributor; 2004.

22.

Singh B, Singh S. Sebuah program komputer yang komprehensif untuk studi kinetika pelepasan obat dari matriks
terkompresi. India J Pharm Sci. 1998; 60: 358 Y 362.
23. Peppas NA, Sahlin JJ. Sebuah persamaan sederhana untuk deskripsi rilis zat terlarut. AKU AKU AKU. Coupling
difusi dan relaksasi. Int J Pharm. 1989; 57: 169 Y 172.
Peppas NA. Analisis Fickian dan pelepasan obat non-Fickian dari polimer. Pharm Acta Helv. 1985; 60: 110 Y 111.

24.
25.

Singh B, Ahuja N. Pengembangan dikendalikan-release buccoadhesive

matriks hidrofilik diltiazem hidroklorida: optimalisasi bioadhesion, pembubaran, dan parameter difusi. Obat Dev Ind
Pharm. 2002; 28: 431 Y 442.
26. Daniel WW, ed. . Analisis varian biostatistik: Sebuah Yayasan untuk analisis dalam Ilmu Kesehatan. Ed 7. New York:
John Wiley and Sons; 2000.
27. Korsmeyer RW, Gurny R, Doelker E, Buri P, Peppas NA. . Mekanisme pelepasan zat terlarut dari polimer hidrofilik
berpori Int J Pharm. 1983; 15: 25 Y 35.
28.

Korsmeyer RW, Gurny R, Doelker E, Buri P, Peppas NA. Mekanisme kalium klorida rilis dari dikompresi, matriks
polimer hidrofilik: efek udara terperangkap. J Pharm Sci. 1983; 72: 1189 Y 1191.

29.

Ford JL, Rubinstein MH, Hogan JE. Perumusan rilis berkelanjutan tablet prometazin hidroklorida menggunakan
hidroksipropil matriks metil selulosa. Int J Pharm. 1985; 24: 327 Y 338.

30.

Vazques MJ, Perez-Marcos B, Gomez-Amoza JL, Martinez-Pacheco R, Souto C, Concheiro A. Pengaruh variabel
teknologi pada rilis obat dari matriks hidrofilik. Obat Dev Ind Pharm.
1992; 18: 1355 Y 1375.
31. . Teknis Sastra pada 'Bioadhesion' Bulletin 16 Cleveland, OH:. Noveon Pharmaceuticals Ltd; 1994.

32.

Duchene D, Touchard F, Peppas NA. Farmasi dan aspek obat sistem bioadhesive untuk pemberian obat. Obat Dev Ind
Pharm. 1988; 14: 283 Y 318.
33. Ponchel G, Touchard F, Duchene D, Peppas NA. Analisis Bioadhesive sistem pelepasan terkontrol. I. Fraktur dan
analisis interpenetrasi di poli (asam akrilat) mengandung sistem. Rilis Kontrol J. 1987; 5: 129 Y 141.

E10