Anda di halaman 1dari 6

MAKALAH TUGAS FARMAKOLOGI MOLEKULER

MEKANISME KERJA OBAT TRUSTUZUMAB (HERCEPTIN)

Oleh:
Kelompok X Kelas A 2015
1.
2.

Muhammad Amir Hamzah


Noer Qonita

(I1C015045)
(I1C015045)

JURUSAN FARMASI
FAKULTAS ILMU-ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
2016

BAB I
PENDAHULUAN

1. LATAR BELAKANG

HER1, HER2, HER3, dan HER4 (juga disebut epidermal reseptor faktor
pertumbuhan ErbB-1, ErbB-2, ERB-3, dan ERB-4, masing-masing) adalah reseptor
kinase transmembran tirosin dengan homologin parsial yang biasanya mengatur
pertumbuhan sel dan kelangsungan hidup, serta adhesi, migrasi, diferensiasi, dan
responses. Seluler lainnya Setiap reseptor ini terdiri dari sebuah domain mengikat
ekstraselular, transmembran lipofilik segmen, dan sebuah intraseluler domain tirosin
kinase fungsional (kecuali untuk HER3). Domain tirosin kinase diaktifkan oleh kedua
homodimerization dan heterodimerisasi, umumnya diinduksi oleh ligan. Berbeda
dengan domain ekstraseluler dari tiga reseptor HER lainnya, domain ekstraseluler
HER2 dapat mengadopsi konformasi tetap menyerupai keadaan ligan yang diaktifkan,
yang memungkinkan untuk dimerisasi dalam ketiadaan ligand. Receptor berlebih atau
mutasi juga dapat menginduksi dimerization. Setelah diaktifkan, kaskade sinyaltransduksi reseptor ini mempromosikan proliferasi sel dan survival. Selain itu,
pembelahan domain ekstraselular HER2 meninggalkan sisa signaling (P95) pada
membran

sel.

HER2

Signaling

dan

Ekspresi.

2. RUMUSAN MASALAH
1. Bagaimana mekanisme terjadinya kanker payudara?
2. Bagaimana mekanisme kerja obat Trustuzumab?
3. Bagaimana efek samping Trustuzumab
3. TUJUAN
1. Mengetahui mekanisme terjadinya kanker payudara
2. Mengetahui mekanisme obat trustuzumab
3. Mengetahui efek samping obat trustuzumab

BAB II
PEMBAHASAN

A. Mekanisme Kanker Payudara


Reseptor epidermal growth factor merupakan salah satu contoh proto-onkogen
yang termasuk ke dalam kelompok reseptor tirosin kinase yang berperanpenting dalam
proses pertumbuhan sel. Ekspresi EGFR yang tidak terkendali akibat mutasi akan
menyebabkan terjadinya perubahan dari sel normalmenjadi sel kanker. Sel kanker ini
tidak mengalami apoptosis, dan karena ekspresi EGFR yang berlebihan, maka
pertumbuhan sel kanker akan berjalan jauh lebih cepat dibandingkan sel normal. Famili
EGFR terdiri dari HER-1 (sering disebut sebagai EGFR/ErbB-1),HER-2 (ErbB-2),HER3 (ErbB-3), danHER-4 (ErbB-4). HER2 dioverekspresikan oleh sel payudara, ovarium,
dan kanker gaster. HER-2 terdiri dari dua bagian penting, hormone binding domain
(dibagian ekstrasel) dan tyrosine kinase domain (dibagian intrasel), dimanaHER-2
yang berbentukmonomer akan membentuk dimer reseptor aktif yang distabilkan oleh
terikatnya ligan. Ligan yang terikat pada monomer HER-2 akan mengubah konformasi,
menginduksi homodimerisasi atau heterodimerisasi, dan memicu autofosforilasi.
Dimerisasi menentukan pada proses selanjutnya sel akan mengalami pembelahan,
progresi atau apoptosis [3-6]. Salah satu anti HER-2 antibodimonoklonal yang
dilaporkan cukup berhasil dala m penanggulangan tumor ganas ovarium yang positif
HER-2 dewasa ini adalah trastuzumab. Trastuzumab atau HercepinTM pada saat ini
merupakan satu-satunya terapi yang direkomendasikan oleh The Food and Drug
Administration (FDA), yang langsung ditujukan kepada HER-2 [4-5]. Trastuzumab
merupakan hasil rekayasa genetik melalui bioteknologi yang targetnya adalah sel
ovarium yang mempunyai peningkatan protein HER-2 (overekspresi). Setelah sel yang
mengalami overekspresi HER-2 teridentifikasi,maka trastuzumab akanmenempel pada
protein reseptor HER-2 pada permukaan sel, lalu

menghambat pertumbuhan dan

penyebaran tumor.
Reseptor HER2 mampu untuk membentuk heterodimer. Bentuk
heterodimer tersebut merupakan hasil dari kombinasi antara reseptor HER2 dengan
berbagai reseptor lain dalam family HER, sehingga membentuk kompleks reseptor
heterodimer, dan mengirimkan sinyal Growth Factor yang akan melewati membrane
sel menuju bagian intraseluler dari nucleus, sehingga mengaktifkan gen HER2
(Brennan PJ et al., 2000).

B. Mekanisme Kerja Aksi Obat


Kerja Herceptin meliputi 3 hal, yaitu menghambat transmisi sinyal growth factor
menuju nucleus, keberadaan Herceptin menginduksi sel imun untuk segera melakukan
apoptosis pada selkanker, dan memaksimalkan pengobatan secara kemoterapi (Nahta
et al., 2003). Herceptin dapat berikatan dengan HER2 protein pada bagian
ekstraseluler yang mengakibatkan HER2 protein menjadi inaktif sehingga pertumbuhan
tidak terkontrol dari sel payudara terhenti. Trastuzubam bekerja dengan cara
mengurangi sinyal yang dimediasi HER2 melalui PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase)
dan MAPK (mitogen-activated protein kinase) (Kute et al., 2004).
Herceptin juga memiliki kemampuan untuk menginduksi respon imun melalui
mekanisme antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC). Mekanisme ini dapat
menyebabkan peristiwa apoptosis sel kanker. Keunggulan mekanisme seperti inilah
yang diharapkan terjadi, karena selama ini obat kanker yang ada, menstimulasi
apoptosis tidak hanya pada sel yang terkena kanker namun juga sel normal (Clynes
etal., 2000 ).

Gambar 1. Interaksi obat trustuzumab

C. Efek Samping
Efek samping dari trustuzumab

Herceptin memiliki tingkat toksisitas yang

rendah sehingga dapat diberikan dalam dosis yang cukup tinggi. Walaupun
kemampuan afinitas herceptin terhadap reseptor HER2 cukup ampuh, beberapa
pasien pengguna Herceptin tidak merespon adanya pengobatan tersebut dan
mengalami

suatu

resistensi.

Mekanisme

resistensi

ini

dimungkinkan

karena
4

kekurangan p27Kip translokasi kenukleus, yang menyebabkan cdk2 menginduksi


proliferasi suatu sel (Kute et al., 2004). Mekanisme suatu resistensi terhadap herceptin
juga disebabkan oleh meningkatnya suatu membrane-associated glycoprotein MUC4.
MUC4 dapat mengikat dan secara sterik menghalangi HER2 untuk mengikat herceptin
(Price-Schiavi et al., 2008). Peningkatan MUC4 ini juga dapat menghambat proses
deteksi sel imun terhadap suatu sel kanker, meningkatkan resiko perkembangan tumor
dan metastasis, menghambat apoptosis, dan mengaktifkan HER2 (Carraway KL et al.,
2001). Efek samping penggunaan herceptin juga berkenaan dengan serangan jantung.
Dari setiap pasien yang sembuh dengan herceptin, antara 25-30 pasien mengalami
masalah dengan jantung. Sebagai contoh dari analisis N9831 (arm C) and NSABP
B31, sekitar 2 pasien meninggal karena serangan jantung dalam pengobatannya
melawan sel kanker payudara. Efek lain yang biasa ditimbulkan oleh obat Herceptin ini
adalah demam, sakit kepala, mual, sesak napas, muntah, kelelahan, infeksi, diare,
batuk yang meningkat, nyeri otot, bintik merah pada kulit, penurunan sel darah putih
dan darah merah. Herceptin juga memiliki efek samping yang serius, yaitu berkenaan
dengan jantung, paru-paru, dan kehamilan. Bagi jantung, Herceptin bisa menyebabkan
gangguan tanpa gejala berupa penurunan fungsi jantung dan dengan gejala berupa
gagal jantung. Berkenaan dengan paru-paru, Herceptin bisa menyebabkan sesak
napas yang menyebabkan kematian. Ketika dikonsumsi oleh wanita hamil, Herceptin
bisa mengakibatkan kematian janin ( Anonim, 2011 ).

DAFTAR PUSTAKA
Anonim. 2011. Herceptin-Trastuzumab. Available on : http://www.herceptin.com
accesed on May 5th 2011.
Brennan PJ, Kumogai T, Berezov A, Murali R, Greene MI. HER2/Neu: Mechanisms of
Dimerization/Oligomerization. 2000. Available on:
Carraway KL, Price-Schiavi SA, Komatsu M, Jepson S, Perez A, Carraway CA:
Muc4/sialomucin complex in the mammary gland and breast cancer. J Mammary
Gland Biol Neoplasia 2001, 6:323-337.
Clynes, RA; Towers, TL; Presta, LG; Ravetch, JV (2000). Inhibitory Fc receptors
modulate in vivo cytoxicity against tumor targets. Nat Med 6 (4): 4436.
Hudis, CA (2007). Trastuzumabmechanism of action and use in clinical practice. N
Engl J Med. 357 (1): 3951.
Kute, T; Lack CM, Willingham M, Bishwokama B, Williams H, Barrett K, Mitchell T,
Vaughn JP (2004). Development of herceptin resistance in breast cancer cells.
Cytometry 57A (2): 8693.
Nahta, R; Esteva1 FJ (2003). HER-2-Targeted Therapy Lessons Learned and Future
Directions. Clinical Cancer Research 9 (14): 50785048.
Nahta R, Esteva F. HER2 Therapy: Molecular Mechanisms of Trastuzumab Resistance.
2006.
Pinkas-Kramarski R, Eilam R, Alroy I, et al. Differential expression of NDF/neuregulin
receptors ErbB-3 and ErbB-4 and involvement in inhibition of neuronal differentiation.
Oncogene. 1997;15:2803-2815.
Price-Schiavi SA, Jepson S, Li P, Arango M, Rudland PS, Yee L, Carraway KL: Rat
Muc4 (sialomucin complex) reduces binding of anti-ErbB2 antibodies to tumor cell
surfaces, a potential mechanism for herceptin resistance. Int J Cancer 2002, 99:783791.