Frmacos basados en GLP-1

Las incretinas son hormonas gastrointestinales que se liberan despus de los

alimentos y estimulan la secrecin de insulina. Las dos incretinas mejor
conocidas son GLP-1 y GIP. Aunque estos pptidos comparten muchas
similitudes, difieren porque GIP no es eficaz para estimular la liberacin de
insulina y para reducir la glucemia en personas con diabetes tipo 2, en tanto
que GLP-1 s es eficaz. En consecuencia, el sistema de sealizacin de GLP-1 ha
sido un objetivo farmacolgico exitoso.
Tanto GLP-1 como el glucagn son productos derivados del proglucagon. Las
clulas pancreticas desdoblan del proglucagon a glucagn y a un gran
pptido carboxilo terminal que incluye ambas GLP. Las clulas L intestinales y
las neuronas del rombencfalo especficas procesan el proglucagon en grandes
pptidos amino terminal que incluyen glucagn o GLP-1 y GLP-2. Este ltimo
impacta en la proliferacin de las clulas epiteliales que recubren el tubo
digestivo.
Cuando se administra por va intravenosa a sujetos diabticos en cantidades
suprafisiolgicas, el GLP-1 estimula la secrecin de insulina, inhibe la liberacin
de glucagn, retrasa el vaciamiento gstrico, reduce el consumo de alimentos
y normaliza la secrecin de insulina posprandial y en ayuno. El efecto
insulinotrpico de GLP-1 depende de la glucosa en el sentido de que la
secrecin de insulina con concentraciones de glucosa en ayuno es mnima,
incluso con concentraciones elevadas de GLP-1 circulante. Los efectos de GLP-1
para favorecer la homeostasis de la glucosa y la dependencia de la misma de
estos efectos son aspectos beneficiosos del sistema de sealizacin para el
tratamiento de la diabetes tipo 2. El GLP-1 se inactiva con rapidez a travs de
la enzima dipeptidil peptidasa IV (DPP-4), con semivida plasmtica de 1 a 2
min; as, el pptido natural por s mismo no es til como frmaco.
Dos estrategias generales que se han utilizado para aplicar el GLP-1 con fines
teraputicos incluyen el desarrollo de pptidos agonistas del receptor de GLP-1
resistentes a DPP-4 y la creacin de inhibidores moleculares pequeos de DPP4.
Agonistas de receptores GLP-1. La exendina-4 es un pptido natural de
reptiles con homologa considerable con GLP-1. Es un agonista potente de los
receptores de GLP-1 que comparte muchos de los efectos fisiolgicos y
farmacolgicos de GLP-1. No se metaboliza a travs de DPP-4 y tiene una
semivida plasmtica de 23 h despus de la inyeccin subcutnea. La exendina4 causa secrecin de insulina dependiente de glucosa retrasa el vaciamiento
gstrico, reduce las concentraciones de glucagon y disminuye el consumo de
alimentos.
La exenatida, exendina-4 sinttica, fue aprobada para su uso como
monoterapia y como tratamiento auxiliar para la diabetes tipo 2 en pacientes
que no se logra la concentracin deseada de glucosa con metformina,
sulfonilureas, combinacin de metformina y sulfonilureas o tiazolidinedionas.

En estudios clnicos, la exenatida, sola o en combinacinm con metformina,

sulfonilureas o tiazolidinedionas se asocia con mejor control glucmico, lo que
se refleja como disminucin en casi 1% en HbA1C y prdida de peso de casi 2.5
a 4 kg.
La liraglutida es un segundo agonista de receptores de GLP-1 que desde el
punto de vista estructural es casi idntico a GLP-1 original. La cadena lateral de
cido graso permite la unin a la albmina y a otras protenas plasmticas y
explica su semivida prolongada que permite su administracin una vez al da.
El perfil farmacodinmico de la liraglutida simula el de GLP-1 y exenatida y en
un estudio clnico la liraglutida caus mejora del control glucmico y prdida
de peso. En un estudio comparativo, dicho frmaco redujo las concentraciones
de HbA1C en casi 30% ms que la exenatida. La liraglutida est indicada como
tratamiento adyuvante en pacientes que no tienen control glucmico con
metformina, sulfonilureas o combinacin de metformina/sulfonilureas o
metformina/tiazolidinedionas.
Mecanismo de accin. Todos los agonistas de los receptores de GLP-1
comparten caractersticas comunes, la activacin del receptor de GLP-1. Los
receptores de GLP-1 se expresan en las clulas , clulas en el sistema
nervioso central y perifrico, corazn y vasos sanguneos, rin, pulmn y
mucosa gastrointestinal. La unin de agonistas del receptor de GLP-1 activa la
va de cAMP-PKA y varios factores de intercambio de nucletidos de guanina.
La activacin del receptor GLP-1 tambin inicia las seales a travs de PKA y
PI3K y altera la actividad de varios conductos inicos. En las clulas , el
resultado final de estas acciones es el incremento en la biosntesis de insulina y
la exocitosis en una forma dependiente de la glucosa.
Absorcin, distribucin, metabolismo, excrecin y dosificacin. La
exenatida se administra en inyeccin subcutnea dos veces al da, por lo
comn antes de los alimentos; se absorbe con rapidez, alcanza
concentraciones mximas en casi 2 h, sufre poco metabolismo en la circulacin
y tiene un volumen de distribucin de casi 30 L. La eliminacin del frmaco
ocurre principalmente por filtracin glomerular, con protelisis y reabsorcin
tubular mnimas. La exenatida se comercializa en una jeringa prellenada que
suministra 5 o 10 ug; la dosis por lo comn se inicia con la cantidad mnima y
se incrementa conforma se presenta la respuesta al tratamiento.
La liraglutida se administra en inyeccin subcutnea una vez al da. Alcanza
sus concentraciones mximas en 8 a 12 h y la semivida de eliminacin es de
12 a 14 h. Existe poca excrecin renal o intestinal de liraglutida y la eliminacin
depende principalmente de la va metablica de las grandes protenas
plasmticas. La liraglutida se encuentra disponible como jeringa prellenada que
suministra 0.6, 1.2 o 1.8 mg del frmaco; el tratamiento se inicia con la dosis
ms baja y por lo general se incrementa al doble de la dosis con base en la
respuesta clnica.
Efectos secundarios e interacciones farmacolgicas. Los efectos
secundarios de los agonistas de receptores de GLP-1 simulan la farmacologa

de la GLP-1 original. La administracin intravenosa o subcutnea de GLP-1

causa nusea y vmito en una forma dependiente de la dosis; la dosis por
arriba de las que GLP-1 causa efectos secundarios gastrointestinales es mayor
que la necesaria para regular las concentraciones de glucosa sangunea. A
pesar de mantenerse el intervalo teraputico se reducen los efectos
secundarios; la nusea, vmito y otros problemas relacionados con la funcin
gastrointestinal son comunes con estos frmacos. Con base en los datos de
estudios clnicos, hasta 40 a 50% de los sujetos que reciben agonistas de los
receptores GLP-1 reportan nusea al inicio del tratamiento. Pese a que los
efectos secundarios gastrointestinales de estos frmacos ceden con el paso del
tiempo, la mayor parte de los pacientes afectados son capaces de continuar
con el tratamiento. La activacin de los receptores de GLP-1 puede retrasar el
vaciamiento gstrico; as, la exenatida y otros frmacos de esta clase deben
utilizarse con precaucin junto con otros compuestos que afectan el
vaciamiento gstrico. Adems, los agonistas de GLP-1 pueden alterar la
farmacocintica de frmacos que requieren de absorcin gastrointestinal
rpida, como los anticonceptivos orales y antibiticos.
La combinacin de exenatida o liraglutida con sulfonilureas causa incremento
en la tasa de hipoglucemias en comparacin con el tratamiento solo con
sulfonilureas. Por el alto grado de eliminacin renal, la exenatida no debe
administrarse en personas con insuficiencia renal moderada o grave
(depuracin de creatinina <30 ml/min). Con base en los datos de vigilancia,
existe una posible asociacin del tratamiento con exenatida y pancreatitis, lo
que incluye pancreatitis necrosante o hemorrgica, letales y no letales. A la
fecha no existe un mecanismo que explique esta asociacin y los casos de
exenatida relacionados con pancreatitis son muy raros.
Inhibidores de DPP-4.
Mecanismo de accin. DPP-4 es una serina proteasa que tiene distribucin
amplia en todo el cuerpo y se expresa como ectoenzima en las clulas
endoteliales, en la superficie de los linfocitos T y en forma circulante. Esta
enzima es decisiva para la desactivacin de GLP-1 (polipptido insulinotrpico
dependiente de glucosa) y GIP (pptido inhibidor gstrico).
Formas de dosificacin. Varios frmacos proporcionan inhibicin casi
completa y sostenida de DPP-4, con lo que se incrementa la proporcin de GLP1 activa de 10 a 20% de GLP-1. La sitagliptina es inhibidor competitivo de DPP4, mientras que saxagliptina y vildagliptina tienen unin covalente con
enzimas. Estos causan un incremento en ms de dos veces de las
concentraciones plasmticas de GIP y GLP-1 activos, que se asocia con
aumento en la secrecin de insulina, disminucin en las concentraciones de
glucagon y mejora en la hiperglucemia posprandial y en ayuno. La inhibicin
de DPP-4 no parece tener efectos directos en la aensibilidad de insulina,
motilidad gstrica o saciedad; el tratamiento crnico con inhibidores de DPP-4
no afecta el peso corporal. Los inhibidores de DPP-4 que se utilizan como
monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2 reducen las concentraciones de

HbA1C en casi 0.8%. Estos compuestos tambin son eficaces para el control
crnico de la glucosa cuando se aaden al tratamiento de pacientes diabticos
que reciben metformina, tiazolidinedionas, sulfonilureas e insulina. Los efectos
de los inhibidores de DPP-4 en rgimen combinado parecen ser aditivos. La
dosis recomendada de sitagliptina es de 100 mg una vez al da. La dosis
recomendada de saxagliptina es de 5 mg una vez al da.
Absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin. Los inhibidores de
DPP-4 se absorben de manera eficaz en el intestino delgado. Circulan
principalmente en su forma no unida a protenas y se excretan en su mayor
parte sin cambios en la orina. Los inhibidores de DPP-4 no se unen a la
albmina, ni afectan el sistema de citocromo oxidasa heptica. La sitagliptina y
saxagliptina se excretan por va renal y deben utilizarse dosis mpas bajas en
pacientes con reduccin de la funcin renal. La sitagliptina tiene metabolismo
mnimo por enzimas microsmicas hepticas. La saxagliptina se metaboliza por
accin de CYP 3A4/5 a un metabolito activo. La dosis de saxagliptina debe
reducirse 2.5 mg/da cuando se administra con inhibidores potentes de CYP3A4
)por ejemplo, ketoconazol, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol,
nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y telitromicina).
Efectos secundarios e interacciones farmacolgicas. No existen efectos
secundarios.
Otros frmacos hipoglucemiantes
Inhibidores de la glucosidasa
Mecanismo de accin. Los inhibidores de la glucosidasa reducen la
absorcin intestinal de almidn, dextrinas y disacridos al inhibir la accin de la
glucosidasa en el borde intestinal en cepillo. La inhibicin de esta enzima
hace ms lenta la absorcin de carbohidratos en el tubo digestivo y evita el
incremento sbito de las concentraciones plasmticas posprandiales de
glucosa. Dichos frmacos tambin incrementan la liberacin de la hormona
glucorreguladora GLP-1 hacia la circulacin, lo que puede contribuir a sus
efectos hipoglucemiantes.
Formas de dosificacin. Los frmacos en esta clase incluyen acarbosa,
miglitol y voglibosa. La dosificacin de acarbosa y miglitol es similar. La
presentacin de ambos son tabletas de 25, 50 o 100 mg que se toman antes
de los alimentos. El tratamiento recomendado inicia con la dosis ms baja, que
se ajusta al alza con base en la glucosa posprandial, HbA1C y sntomas
gastrointestinales. La acarbosa y miglitol son ms eficaces cuando se
administran con un rgimen alimentario con alto contenido de fibra y
almidones con restriccin de las cantidades de glucosa y sacarosa.
Absorcin, distribucin, metabolismo, excrecin y dosificacin. La
acarbosa se absorbe poco y las pequeas cantidades del frmaco que alcanzan
la circulacin sistmica se eliminan a travs del rin. La absorcin de miglitol
es saturable; 50 a 100% de cualquier dosis tomada alcanza la circulacin. El
miglitol se elimina casi por completo por va renal, y se recomiendan

reducciones de la dosis en pacientes con depuraciones de creatinina inferiores

a 30 ml/min.
Efectos secundarios e interacciones farmacolgicas. Los efectos
secundarios ms notables incluyen malabsorcin, flatulencia, diarrea y
distensin abdominal. Tales efectos dependen de la dosis y se relacionan con el
metabolismo del frmaco. Se han reportado incrementos leves a moderados en
las transaminasas hepticas con la administracin de acarbosa, pero es muy
poco comn la hepatopata sintomtica. Se ha descrito hipersensibilidad
cutnea, pero tambin es poco comn. Estos frmacos no estimulan la
liberacin de insulina y por tanto no causan hipoglucemia cuando se
administran solos. La acarbosa puede disminuir la absorcin de digoxina y el
miglitol disminuye la absorcin de propanolol y ranitidina. Los inhibidores de la
glucosidasa estn contraindicados en pacientes con insuficiencia renal en
etapa 4.
Usos teraputicos. Los inhibidores de la glucosidasa estn indicados como
tratamiento auxiliar a la dieta y ejercicio en pacientes con diabetes tipo 2 que
no alcanzan las concentraciones ideales de glucosa. Tambin pueden utilizarse
en combinacin con otros antidiabticos orales, con insulina o con ambos. En
estudios clnicos, los inhibidores de la glucosidasa reducen las
concentraciones de HbA1C un 0.5-0.8%, la glucemia en ayuno en
aproximadamente 1 milimol y la glucosa posprandial en 2.0-2.5 mmol. Dichos
frmacos no incrementan el peso ni tienen efecto significativo en los lpidos
plasmticos. Los inhibidores de la glucosidasa reducen la progresin de la
intolerancia a la glucosa en la diabetes tipo 2.
Pramlintida
Mecanismo de accin. La amilina es un pptido amiloide producido por las
clulas del pncreas y se secreta junto con la insulina. Se ha desarrollado
una forma sinttica de amilina con varias modificaciones de aminocidos para
mejorar la biodisponibilidad, denominada pramlintida, como frmaco para el
tratamiento de la diabetes. Al parecer media sus acciones a travs de la unin
especfica a los receptores de amilina en regiones especficas del
rombencfalo. La activacin del receptor de amilina causa reduccin en la
liberacin de glucagon, retraso del vaciamiento gstrico y saciedad.
Absorcin, distribucin, metabolismo, excrecin y dosificacin. La
pramlintida se administra como inyeccin subcutnea antes de los alimentos.
No se une ampliamente a las protenas plasmticas y tiene una semivida de 50
min. El metabolismo y eliminacin es principalmente a travs del rin. Las
dosis en pacientes con diabetes tipo 1 inicia con 15 ug y se ajustan al alza
hasta dosis mximas de 60 ug; en la diabetes tipo 2, la dosis inicial es de 60 ug
hasta un mximo de 120 ug. Por las diferencias en el pH de la solucin, la
pramlintida no debe administrarse en la misma jeringa que la insulina.
Efectos secundarios e interacciones farmacolgicas. Los efectos
secundarios ms comunes vinculados al tratamiento con pramlintida son

nusea e hipoglucemia. La pramlintida no reduce por s misma las cifras de

glucosa, pero la adicin de insulina junto con los alimentos parece incrementar
las tasas de hipoglucemia, que en ocasiones son graves. Por sus efectos en la
motilidad gastrointestinal, la pramlintida est contraindicada en pacientes con
gastroparesia o con otros trastornos de la motilidad. La pramlintida puede
retrasar el vaciamiento gstrico y por tanto debe utilizarse con precaucin
cuando se combina con otros compuestos que afectan la motilidad del tubo
digestivo. La pramlintida est clasificada en la categora C para el embarazo.
Puede utilizarse en personas con enfermedad renal moderada (depuracin de
creatinina >20ml/min).
Usos teraputicos. Se ha probado para el tratamiento de la diabetes tipo 1 y
2 y como tratamiento auxiliar en pacientes que toman insulina con los
alimentos. En estudios clnicos en individuos con diabetes tipo 2, la pramlintida
reduce las concentraciones de HbA1C en 0.5%, disminuye las necesidades de
insulina y produce reduccin de peso de 1.0 a 2.5 kg en tres a seis meses. Los
resultados en estudios con individuos con diabetes tipo 1 fueron similares, con
reducciones de HbA1C de 0.3-0.5%, prdida de peso de 1 a 2 kg y disminucin
de las dosis de insulina. Se est valorando el uso de pramlintida como frmaco
para la prdida de peso en individuos no diabticos.