MODELADO Y SIMULACIN DE SISTEMAS

FARMACOCINTICOS

Autor: Br. Diana Patricia Lpez Lozada.

Tutor: Prof. Luis Alfonso Dvila.

Proyecto de Grado presentado ante la ilustre Universidad de Los

Andes como requisito final para optar al Ttulo de Ingeniero de
Sistemas.

UNIVERSIDAD DE LOS ANDES

FACULTAD DE INGENIERIA
ESCUELA DE SISTEMAS
Julio, 2005.

INDICE
Resumen

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Introduccin

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CAPTULO I. Identificacin del proyecto

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1.1 Antecedentes del proyecto

1.2 Objetivos del proyecto
1.2.1 Objetivo General
1.2.2 Objetivos Especficos
1.3 Objetivo del Sistema Automatizado
1.4 Utilidad Prctica del Sistema Automatizado
1.5 Delimitacin del Sistema Automatizado

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CAPTULO II. Introduccin a la Farmacocintica / Farmacodinamia

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2.1 Farmacocintica
2.2 Farmacodinamia
2.2.1 Selectividad de la accin farmacolgica
2.2.2 Receptores
2.2.2.1 Enzimas
2.2.2.2 Protenas G
2.2.2.3 Segundos mensajeros
2.2.2.4 Canales inicos
2.2.2.5 Nucleares
2.2.3 Factores que modifican la accin farmacolgica de los
medicamentos
2.2.3.1 Factores intrnsecos del medicamento
2.2.3.2 Factores intrnsecos (fisiolgicos) del paciente
2.2.3.3 Factores farmacolgicos
2.3 Utilidad Farmacocintica y Farmacodinamia

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CAPTULO III. Identificacin de Sistemas Farmacocinticos

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3.1 Modelos Farmacocinticos

3.1.1 Teora Compartimental
3.1.1.1 Modelado de Sistemas Compartimntales
3.1.1.2 Formulacin de Sistemas Compartimntales
3.1.1.2.1 Sistema de dos compartimentos
unidireccionales en serie
3.1.1.2.2 Sistema Catenario unidireccional
3.1.1.3 Solucin General del Modelo Compartimental
3.1.1.4 Mtodos de resolucin de Modelos Compartimentales
3.1.2 Modelos Fisiolgicos
3.2 Regmenes de Dosificacin
3.3 Optimizacin de la posologa

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CAPTULO IV. Aplicaciones del modelado Farmacocintico

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4.1 Administracin del medicamento va enteral

4.2 Administracin del medicamento va parenteral
4.2.1 Administracin intravenosa dosis Simple
4.2.1.1 Modelo Matemtico
4.2.1.2 Simulacin y anlisis de resultados
4.2.2 Administracin intravenosa dosis Mltiple
4.2.2.1 Modelo Matemtico
4.2.2.2 Simulacin y anlisis de resultados
4.2.3 Administracin por medio de "Pellet"
4.2.3.1 Modelo Matemtico
4.2.3.2 Simulacin y anlisis de resultados

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CAPTULO V. Simulacin del Sistema Farmacocintico

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5.1 Enfoque metodolgico para el desarrollo del sistema automatizado

5.2 Sistema de soporte para la simulacin
5.2.1 Archivos generados por GUIDE
5.2.2 Guide Control Panel
5.2.2.1 Property Editor
5.2.2.2 Callback Editor
5.2.2.3 Alignment Tool
5.2.2.4 Menu Editor
5.3 Descripcin funcional del sistema automatizado
5.3.1 Opcin: Identificacin del estudio
5.3.2 Opcin: Simulacin
5.3.3 Opcin: Modelo Matemtico
5.3.4 Opcin: Ayuda

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Conclusiones

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Recomendaciones

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Referencias Bibliogrficas

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Anexos

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INDICE DE TABLAS
Tabla 1. Principales vas de administracin
Tabla 2. Mtodos utilizados para la optimizacin Farmacocintica

iii

....
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INDICE DE FIGURAS
Figura 1. Curva de concentraciones Plasmticas - Tiempo
Figura 2. Receptor
Figura 3. Modelos Farmacocinticos compartimntales
Figura 4. Sistema catenario
Figura 5. Sistema mamilar
Figura 6 Sistema Mamilar extendido
Figura 7. Sistema Compartimental
Figura 8. Sistema de dos compartimientos unidireccionales en serie
Figura 9. Sistema Catenario unidireccional
Figura 10. Identificacin y Delimitacin de variables. Administracin
va intravenosa
Figura 11. Pantalla introduccin de datos intravenosa simple en
SimFarm
Figura 12. Resultado de Simulacin de Sulfato de Morfina
Figura 13. Identificacin y Delimitacin de Variables. Administracin
va intravenosa. Dosis Mltiple
Figura 14.Pantalla introduccin de datos intravenosa mltiple en
SimFarm
Figura 15. Resultados de Simulacin Ciclofosfamida
Figura 16. Identificacin y Delimitacin de Variables. Administracin va
Pellet
Figura 17. Pantalla introduccin de datos de proceso de administracin
va Pellet
Figura 18. Resultados de Simulacin Disulfiram
Figura 19. Control panel
Figura 20. Property Editor
Figura 21. Callback Editor
Figura 22. Alignment Tool
Figura 23. Menu Editor
Figura 24. Pantalla inicial SimFarm
Figura 25. Opcin: Identificacin del Estudio
Figura 26. Opcin: Simulacin
Figura 27. Ejemplo de Resultado de un experimento de Simulacin
Figura 28. Opcin: Modelo matemtico
Figura 29. Opcin: Ayuda

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RESUMEN
En el presente trabajo se estudian modelos matemticos aplicados a sistemas
farmacocinticos y simulados mediante la herramienta de simulacin Matlab.
Inicialmente se hace un estudio de los principales conceptos y principios de la
farmacocintica, a manera de poder entender y familiarizarse con esta ciencia, y tener
claro como es el viaje del frmaco a travs del organismo, as, de esta manera cuando
se realice el planteamiento de las tres principales vas de administracin intravenosa
para su posterior estudio, modelado y simulacin, ya se tenga un conocimiento previo
del comportamiento del frmaco una vez suministrado. Es importante sealar, que para
este proyecto el principal propsito es el de estudiar aquellos frmacos cuya ingestin
es directa a la sangre como son los aplicados a travs de vas intravenosas, el enfoque
se hace en ellas porque el grado de absorcin es del cien por ciento, es decir, que en el
momento de entrar al torrente sanguneo, su absorcin es completa, a diferencia de los
medicamentos por va enteral, o tpica, cuyas vas de administracin no permite que
entre directamente a la sangre.
Luego se introduce el sistema compartimental, como un modelado que nos permite a
travs de el planteamiento de modelos compartimntales estudiar el paso del frmaco a
travs de los distintos rganos del organismo, por los cuales el debe realizar su funcin.
Cada caja compartimental es un sistema homogneo distinto al otro, y cada una de
ellas representa una ecuacin diferencial que permite el proceso que ocurre en ese
exacto lugar y cada flecha es la tasa constante con la que pasa de un compartimiento a
otro.
Por ultimo se hace la implementacin del sistema automatizado SimFarm, a travs de la
herramienta GUIDE de MATLAB, la cual nos permite construir interfaces graficas y
conectarlas a el sistema de resolucin de ecuaciones diferenciales y simulacin de
Matlab a travs de un archivo .m, en el cual se introducen todas las ecuaciones en
estudio, y de los callbacks empleados en los botones de trabajo visibles en la interfaz de
SimFarm.
Palabras claves: Farmacocintica, Sistemas compartimntales, Modelado y Simulacin.

INTRODUCCIN

A finales del siglo XIX, gracias a trabajo realizados en campos como Farmacologa,
Fisiologa y Qumica, aparecen los primeros indicios de la Farmacocintica, y se
comienzan a establecer los principios bsicos de esta ciencia, se formularon teoras y
se desarrollaron conceptos que resultaron decisivos en la evolucin de la
Farmacocintica.
Al transcurrir del tiempo, cada vez se fue estudiando mas a fondo, se formulan distintas
teoras en las que se afirma que la razn por la cual las pldoras podan atravesar el
estmago sin disolverse dependa del estado del paciente, de la composicin de la
pldora y de la naturaleza de la cubierta (Proctor, 1862). Posteriormente despus de
muchos estudios se postula la ley de accin de masas, a partir de all se comenzaron a
publicar distintas teoras que ayudaban el estudio de la cintica en el organismo,
estableciendo de esta forma las leyes sobre los factores que afectan a la velocidad de
disolucin y se sugiere que el hecho de que un comprimido contenga la dosis de
frmaco apropiada no significa necesariamente que se vaya a producir el efecto
teraputico previsto. Para 1919, el cientfico Widmark intenta expresar en lenguaje
matemtico la relacin concentracin-actividad. En los aos 20, este mismo autor
desarrolla las primeras ideas sobre el anlisis cintico de la eliminacin de frmacos y
de la cintica de dosis mltiples. Sin embargo, la mas importante aportacin para el
estudio de la cintica de un frmaco en el organismo, en esa poca, viene a ser dos
artculos publicados de Teorell en los que desarrolla teoras bsicas como las de los
modelos compartimntales y la distribucin tisular.
A partir de ese momento, el estudio de la farmacocintica se va a facilitando de forma
tal que comienzan a aparecer diversas publicaciones sobre cintica de frmacos,
principalmente sobre la excrecin y apuntan la aplicacin de los datos cinticos a la
teraputica. Boxer y Jelinek deducen la ecuacin que permite el clculo de las
concentraciones mximas y mnimas de frmaco para el modelo de un compartimento,
cuando se administran por va intramuscular dosis mltiples a intervalos de tiempo
iguales.
Se comienzan a tratar relaciones matemticas entre los regimenes de dosificacin y la
respuesta farmacolgica, se desarrollan importantes conceptos bsicos aplicados a la
Farmacocintica.

En 1962, tiene lugar en Borstel (Alemania) el primer simposio que incorpora en su ttulo
el trmino farmacocintica y puede ser considerado como la primera reunin cientfica
de inters en esta disciplina. En los aos venideros con la amplia informacin que ya se
tenia y en su medida se ha ido desarrollando sobre el tema, se ha ido facilitando mas el
estudio de la farmacocintica ligada a modelos matemticos para obtener mayor
precisin del viaje que realiza un frmaco a travs del cuerpo humano y de los
compartimientos en los que ste hace efecto, hasta tal punto que para una mayor
simplificacin y exactitud en los resultados obtenidos para su anlisis y toma de
decisiones, el sistema automatizado conjuga de la mejor forma todos estos estudios
realizados con anterioridad, facilitndole al especialista en el laboratorio de farmacia,
estudiar los parmetros de su inters de un medicamento cualquiera, en este caso un
frmaco de absorcin cien por ciento como son los aplicados a travs de la va
intravenosa, y poder de esta forma sacar conclusiones objetivas en lo que respecta el
estudio que este haciendo.
El trabajo se encuentra conformado por cinco captulos:
En el capitulo 1, se identifica el proyecto, sus antecedentes, los objetivos del estudio y la
utilidad y delimitacin del sistema.
En el capitulo 2, se da a conocer que es la farmacocintica, los procesos
farmacocinticos bsicos, en el que por medio de la curva de concentraciones
Plasmticas Tiempo, se explicara la liberacin, absorcin, distribucin, metabolismo y
excrecin del frmaco. La farmacodinamia, y los factores que alteran la accin del
medicamento en el organismo del paciente.
En el capitulo 3, se expone brevemente los conceptos en el modelado farmacocintica,
el modelado de sistemas compartimntales, en el que se desarrollara la formulacin
matemtica de los modelos, y introduce conceptos sobre rgimen de dosificacin y la
optimizacin de la posologa, a travs de parmetros y mtodos estadsticos.
En el capitulo 4, se describe las vas de administracin de un medicamento, junto con el
modelado matemtico y simulacin de las tres vas de inters de este estudio.
En el capitulo 5, describir el enfoque metodolgico, la descripcin breve de las
principales funciones del programa utilizado para elaborar la interfaz grafica y la
simulacin.

CAPTULO I
IDENTIFICACIN DEL PROYECTO

CAPTULO I
IDENTIFICACIN DEL PROYECTO
En este captulo se identificara el presente proyecto, sus antecedentes, los objetivos a
lograr en el, de igual forma se presentara el objetivo del sistema automatizado para dar
soporte al personal usuario (especialmente farmaceutas) en la realizacin de estudios
cinticos en las vas de administracin de un medicamento. A su vez se presenta en
forma breve, la utilidad practica del sistema y su delimitacin.

1.1 Antecedentes del proyecto

Por farmacocintica se entiende la ciencia de acciones cuantitativas entre un organismo
biolgico y una sustancia farmacolgica dentro de el. El rea cualitativa de las acciones
que produce una droga en un organismo, no constituye un asunto primordial en la
farmacocintica.
El estudio de los fenmenos biolgicos utilizando modelos matemticos, ha adquirido
gran importancia y aceptacin en las ltimas dcadas. Entre estos estudios, la cintica
de una sustancia en el interior del cuerpo humano o animal, ha sido de gran inters de
investigadores farmaclogos para el estudio de la evolucin temporal de las
concentraciones y cantidades de frmacos y sus metabolitos en los diferentes fluidos,
tejidos y emuntorios del organismo, as como el estudio de la evolucin de la respuesta
farmacolgica y la construccin de modelos adecuados para interpretar los datos
obtenidos.
El termino Farmacocintica como vocabulario cientfico, su estudio a fondo y
entendimiento dentro del campo de la farmacia, fue introducido por primera vez por F.H.
Dost, en 1953, a quien se le atribuye que tenia una idea del concepto de separacin, el
cual en el estudio de un frmaco en el cuerpo, se entiende como el retiro completo de
un material ajeno a una cantidad dada de sangre en un tiempo determinado.
En sus estudios, el encontr numerosa curvas de tiempo-concentracin que indicaban
que las sustancias ingeridas, se eliminaban de acuerdo a funciones de primer orden. A
partir de all, el pudo medir el tiempo de eliminacin y de vida de la sustancia en el

organismo en ratas constantes de tiempo.

Gracias a estos avances, presentados por Dost, el nmero de cientficos que tomo esta
nueva especialidad fue creciendo continuamente. Y cada uno de ellos aportando
nuevos descubrimientos que han ido enriqueciendo esta ciencia, y ha recorrido un largo
camino dejando atrs sus comienzos como solo una tcnica de interpretacin de curvas
de las concentraciones de sangre sobre el tiempo.
La Farmacocintica se ha consolidado durante los ltimos 30 aos como una disciplina
de gran inters sanitario. Su aplicacin se centra, principalmente, en dos grandes reas:
el desarrollo de nuevos medicamentos y la optimizacin de regmenes de dosificacin
de los tratamientos farmacolgicos.
Toda sustancia con actividad farmacolgica se define por su configuracin estructural y
por sus propiedades fsico-qumicas y biolgicas, entre las que se incluye el perfil
farmacocintico, que cuantifica, mediante diversos parmetros, los procesos de
absorcin, distribucin y eliminacin.
La investigacin de nuevos medicamentos se ha orientado, con frecuencia, a mejorar
las caractersticas farmacocinticas, especialmente en cuanto a la absorcin
gastrointestinal, la distribucin tisular y la velocidad de eliminacin. De esta forma se
incrementa el potencial teraputico al permitir, por ejemplo, la administracin por va
oral, la dosificacin una vez al da, la mejora del cumplimiento de la prescripcin, etc. El
desarrollo de formulaciones de liberacin modificada y el uso de vectores para
conseguir una distribucin tisular selectiva, pretende modificar el perfil farmacocintico
de algunos medicamentos para mejorar su rendimiento teraputico.
As, el objetivo general de la Farmacocintica puede resumirse en traducir los datos o
cifras a parmetros significativos y usar los datos simplificados para realizar
predicciones. Por tanto, para que pueda hablarse de Farmacocintica es precisa la
aplicacin de metodologas de modelado y simulacin de los sistemas asociados a los
procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin del frmaco o droga en
estudio.
El xito de un tratamiento farmacolgico depende en gran medida del rgimen
posolgico utilizado, pero la seleccin del mismo se ve dificultada por las variaciones o
diferencias interindividuales en el perfil, tanto farmacocintica como farmacodinmico,

del medicamento. En consecuencia, la respuesta observada tras la administracin de

una dosis fija de un medicamento a una poblacin de pacientes es, con frecuencia,
difcil de prever siendo posible obtener efectos teraputicos, ineficacia e incluso
respuestas txicas en un porcentaje variable de pacientes.
Para que la interpretacin de las relaciones entre concentraciones y efecto sea correcta
es necesario proponer un modelo farmacocintico que simplifique el complejo sistema
biolgico que es el organismo y los procesos que el frmaco experimenta en l. Los
modelos se conciben mediante trminos matemticos que son una forma concisa de
expresar relaciones cuantitativas.
Para simular los procesos de absorcin, distribucin y eliminacin se pueden utilizar
diferentes tipos de modelos matemticos, a partir de los cuales se desarrollan las
ecuaciones que describen la evolucin temporal de las concentraciones plasmticas de
frmaco en el organismo.
El nmero de parmetros necesarios para describir un modelo depender de la
complejidad de los procesos implicados y de la va de administracin y puesto que los
parmetros no se determinan experimentalmente sino a partir de pares de datos
concentracin (variable dependiente) - tiempo (variable independiente), la limitacin en
el nmero de datos disponibles es una de las ms importantes a la hora de estimar
parmetros farmacocinticos.
En cualquier caso los modelos farmacocinticos son tiles para:
1. Predecir concentraciones plasmticas, tisulares y urinarias con cualquier rgimen de
dosificacin.
2. Calcular el rgimen de dosificacin ptimo para cada paciente.
3. Estimar la posible acumulacin del frmaco o sus metabolitos.
4. Correlacionar concentraciones de frmaco con efecto farmacolgico o toxicolgico.
5. Evaluar diferencias en la biodisponibilidad y bioequivalencia de las formulaciones.
6. Describir el efecto de los cambios fisiolgicos o patolgicos en la absorcin,
distribucin y eliminacin de los frmacos.
7. Explicar interacciones entre frmacos.

1.2 Objetivos del Proyecto

1.2.1 Objetivo General
Desarrollar o adecuar modelos de simulacin de sistemas dinmicos asociados a
procesos farmacocinticos de inters clnico, fundamentado en la experiencia de
especialistas farmaclogos y toxiclogos para su implementacin en un Sistema de
Soporte a la evaluacin temporal (por simulacin) de las concentraciones plasmticas
de frmacos en el organismo para la determinacin posolgica de nuevos
medicamentos.
1.2.2 Objetivos especficos

Familiarizacin con los principios de la farmacocintica, teora compartimental y

modelado de sistemas compartimentales.

Aplicacin de una metodologa de simulacin de sistemas dinmicos para el

desarrollo de los modelos de simulacin correspondientes.

Dominio de tcnicas numricas para la solucin de ecuaciones diferenciales

inherentes en los modelos compartimentales.

Desarrollo de la herramienta automatizada para la validacin de los modelos y

conduccin de experimentos de simulacin.

1.3 Objetivo del Sistema Automatizado

Implementar una aplicacin software para utilizar los algoritmos de modelado

matemtico a travs de ecuaciones diferenciales, por medio de una interfaz grfica de

usuario.

Desarrollar una interfaz grfica de usuario en lenguaje C++, integrado en

MATLAB, para facilitar la utilizacin de los algoritmos y de fcil acceso para el

especialista en farmacia.

1.4 Utilidad Prctica del Sistema Automatizado

Con el desarrollo del sistema automatizado se pretende crear una herramienta cuya
utilidad central sea facilitar al especialista en Farmacia el modelaje y simulacin de los
sistemas compartimntales asociados a los estudios cinticos realizables en el proceso
del frmaco sobre el organismo. La interaccin hombre-maquina permitir al
farmaceuta, mediante un dialogo, aportar sus conocimientos sobre la cintica del
medicamento, y las variables que all influyen en cada uno de los casos de
administracin de droga, planteados en el sistema. La base de conocimientos creada
ser interpretada automticamente por el conocimiento sobre modelaje y simulacin,
implementado en forma de algoritmos sencillos y transparentes para el usuario, para la
graficacin automtica del sistema compartimental con sus interrelaciones y sus
ecuaciones diferenciales, y el cdigo en un lenguaje de simulacin seleccionado, en el
cual se permite al usuario la realizacin de experimentos.
La realizacin de experimentos de simulacin el usuario podr realizar cambios en los
valores de las variables, observando en cada caso el comportamiento dinmico de las
curvas obtenidas en cada grafica, pudiendo de esta forma fijar criterios y realizar
anlisis de acuerdo a los resultados obtenidos y as hacer la toma de decisiones,
correspondientes a su rea de trabajo.
1.5 Delimitacin del Sistema Automatizado
El sistema automatizado esta orientado a estudios de farmacocintica de un
medicamento, por lo tanto su uso solamente se restringe a esta rea.
Dentro de sus caractersticas como sistema, esta implementado para tres tipos de va
de administracin de la droga, siendo estas las principales y las que conciernen a este
proyecto, ya que como blanco de estudio, se tomo la administracin va intravenosa, por
tener esta absorcin cien por ciento del medicamento suministrado al paciente.
Debido a que es una aplicacin del paquete computacional MATLAB, se debe disponer
de este para poder trabajar dentro de la interfaz grafica y observar las simulaciones,
para su posterior estudio.

CAPTULO II
INTRODUCCION A LA FARMACOCINTICA/FARMACODINAMIA

CAPTULO II
INTRODUCCIN A LA FARMACOCINTICA / FARMACODINAMIA
En este captulo a manera introductoria, se dar a conocer que es la farmacocintica y
los principales conceptos que se manejan dentro de ella, para poder entender el paso
del frmaco dentro del organismo; as como tambin los procesos farmacocinticos
bsicos, en el que por medio de la curva de concentraciones Plasmticas Tiempo, se
explicara la liberacin, absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin del frmaco.
Como segundo punto se introducirn algunos conceptos relacionados con la
farmacodinamia, y los factores que alteran la accin del medicamento en el organismo
del paciente. Finalizando con un tercer punto que desarrolla la utilidad de estas dos
ciencias en el desarrollo de un nuevo medicamento.
2.1 Farmacocintica
A principios de los aos 70, la OMS defini la Farmacocintica como la rama de la
Farmacologa que estudia el paso de los frmacos a travs del organismo en funcin
del tiempo y de la dosis. Comprende los procesos de absorcin, distribucin,
metabolismo o biotransformacin y excrecin de frmacos. Sin embargo, esta
definicin, no alcanza a recoger todo lo que supone y estudia esta disciplina y es
preferible, de acuerdo con Wagner, considerar la Farmacocintica como el estudio de la
evolucin temporal de las concentraciones y cantidades de frmaco y sus metabolitos
en los diferentes fluidos, tejidos y emuntorios del organismo, as como el estudio de la
evolucin de la respuesta farmacolgica y la construccin de modelos adecuados para
interpretar los datos obtenidos.
La aplicacin de la farmacocintica se centra principalmente, en dos grandes reas: el
desarrollo de nuevos medicamentos y la optimizacin de regmenes de dosificacin de
los tratamientos farmacolgicos. Teniendo esta ciencia como sus principales objetivos:

Desarrollar nuevos medicamentos.

Seleccionar la va de administracin.

Disear la formulacin farmacutica.

Conocer la capacidad de acceso a rganos y tejidos.

10

Establecer las vas metablicas.

Caracterizar los procesos de eliminacin.

Disear los regmenes de dosificacin.

Establecer relaciones con la respuesta.

Mejorar el resultado de los tratamientos farmacolgicos.

Para que un frmaco acte es necesario que llegue a su sitio de accin. Para ello, la
sustancia tiene que absorberse, esto es, alcanzar el compartimiento acuoso del
organismo. Excepto la piel y algunas mucosas, en todos estos mecanismos participa la
sangre. As, la distribucin del frmaco dentro del cuerpo puede variar de acuerdo con
el flujo sanguneo o la vascularizacin regional de cada tejido u rgano, y la cantidad de
droga que cada tejido reciba depende de la concentracin del frmaco en la sangre. A
su vez, la magnitud del efecto vara por la velocidad con la que el frmaco penetra al
tejido hasta alcanzar niveles suficientes.
Un frmaco puede administrarse por va enteral o por va parenteral, inyectarse
directamente al espacio intravascular o ser depositado en sitios fuera de este espacio,
para su absorcin gradual. El sistema gastrointestinal es el sitio habitual para ello,
aunque las vas pulmonar (por inhalacin), subcutnea e intramuscular son otras
opciones.
En resumen, se pueden presentar las principales vas de administracin de un frmaco,
con sus ventajas y desventajas, en el siguiente cuadro:

11

Va
ENTERAL
Oral

Sublingual

Rectal
PARENTAL
Inhalacin

Inyeccin (SC,
IV, IP, intratecal)

Tpica

Ventajas

Desventajas

Ejemplos

Fcil, Segura,
Conveniente

Absorcin limitada o
errtica de algunas
drogas; posibilidad
de inactivacin
heptica
El frmaco debe
absorberse en la
mucosa oral

Analgsicos,
Sedantes,
Hinpticos,
etctera

Inicio rpido del

efecto. No se
inactiva en el
hgado
Opcin de la va
oral. Efectos locales
de la mucosa rectal
Inicio rpido.
Aplicacin directa
en alteraciones
respiratorias. Gran
superficie de
absorcin
Administracin a
rganos blanco.
Inicio rpido
Efectos locales
sobre la superficie
de la piel

Nitroglicerina

Absorcin pobre o
incompleta. Riesgo
de irritacin rectal

Laxantes,
Supositorios y otros

Riesgo de irritacin
tisular. Problemas de
dosificacin

Anestsicos
generales, agentes
antiasmticos

Riesgo de infeccin.
Dolor. Imposibilidad
de recuperar la
droga. Solo frmacos
solubles
Solo eficaz en capas
superficiales de la
piel

Insulina,
antibiticos, drogas
anticancergenas,
narcticos
Ungentos,
cremas, gotas
nasales y oculares,
preparaciones
vaginales

Tabla 1: Principales vas de administracin

(Fuente: 10.http://omega.ilce.edu.mx:3000/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/130/htm/toc.htm)

SC: subcutnea; IV: Intravenosa; IP: Intraperitonal.

Finalmente, es necesario considerar la biodisponibilidad, entendida como la facilidad
con la que un frmaco se incorpora a sus sitios de accin; aqu se incluye la
presentacin farmacutica en la que se ofrece el medicamento, otra definicin que se
maneja de biodisponibilidad, es un termino empleado para indicar una medida de la
cantidad relativa de un frmaco que llega a la circulacin general y la velocidad a la cual
esto ocurre. La absorcin no es la misma para una tableta que para una cpsula, que
para una preparacin de liberacin prolongada. En este ltimo caso, la sustancia activa
se halla incluida en una matriz de degradacin lenta que va liberando gradualmente el
principio activo, y como la dosis que se administra representa varias dosis nicas, existe
el peligro potencial de una liberacin masiva del frmaco contenido en la preparacin y

12

los consecuentes efectos txicos por sobredosis. (23. Crcamo Cid E.)
La distribucin es el proceso mediante el cual el frmaco se incorpora desde la
circulacin sangunea a los diferentes rganos y tejidos corporales. Los procesos de
distribucin son, en consecuencia, procesos cinticos en los que se realiza una
transferencia, en general reversible, del frmaco entre distintos compartimientos
corporales. Este proceso tiene especial importancia en frmacos que ejercen su accin
en localizaciones especficas como citotxicos, antimicrobianos y psicofrmacos.
En relacin con la distribucin del frmaco, una vez que alcanza el espacio
intravascular, es necesario tomar en cuenta su volumen aparente de distribucin (Vd), o
sea, el volumen fluido en el que el frmaco se distribuye, puesto que es un ndice de la
compartimentalizacin de la sustancia. Un frmaco con Vd elevado es una sustancia
que se almacena o secuestra en algn compartimiento del organismo, por lo que tendr
un potencial de toxicidad por acumulacin. El Vd es diferente entre nios y adultos, y
entre sujetos sanos y enfermos. (23. Crcamo Cid E.)
El volumen aparente de distribucin constituye un parmetro utilizado para poder
expresar las caractersticas de distribucin de un frmaco. Es un parmetro que debe
ser tomado en cuenta a la hora de interpretar las concentraciones de frmaco en el
organismo en relacin con la dosis administrada, puesto que se trata del factor que
relaciona la cantidad de frmaco en el organismo (Qt) con la concentracin (Ct)
determinada a un tiempo dado (t).

Vd =

Qt
Ct

Se trata de un parmetro sin un significado fisiolgico en trminos de espacio real, es

decir, no se refiere necesariamente a ningn compartimiento identificable del cuerpo. Es
simplemente el tamao de un compartimiento hipottico necesario para contener la
cantidad de frmaco existente en el organismo si todo l presentase la misma
concentracin que se encuentra en plasma.
As, la distribucin de un frmaco determinar en parte la latencia, intensidad y duracin
de la actividad biolgica del frmaco. Existen varios factores que pueden afectar el Vd:

13

la afinidad del frmaco por las molculas transportadas por la sangre, el flujo sanguneo
regional, la afinidad por los componentes de los tejidos, las barreras especiales (por
ejemplo, placenta, cerebro), factores fisiolgicos (por ejemplo, ritmos biolgicos, pH,
glicemia, etc.), patolgicos (por ejemplo, inflamacin o edema, diarrea, fiebre, etc.) y
farmacolgicos (por ejemplo, interaccin con otras sustancias).
El paso del frmaco por el sistema nervioso, se demuestra cuando es el caso del
cerebro y mdula espinal, muchas sustancias pasan de la sangre al lquido
cefalorraqudeo (LCR) de los ventrculos cerebrales. El LCR se forma cuando la sangre
pasa a travs de los plexos coroideos donde clulas especializadas filtran y cambian su
composicin. As, el LCR transporta sustancias alimenticias, hormonas o productos de
desecho a los sitios ms profundos de Sistema Nervioso Central (SNC), all donde los
vasos sanguneos son demasiados pequeos o insuficientes para mantener la funcin
de esas estructuras.
En cuanto al feto, la distribucin de todo tipo de sustancias es a travs de los vasos
umbilicales formados por tejido placentario. La placenta es un rgano en s: tiene una
estructura anatmica definida, con capacidad de filtrar y metabolizar sustancias
provenientes de la sangre materna (incluyendo frmacos), as como de producir
hormonas necesarias para el proceso de la gestacin, adems, sirve de barrera entre el
ambiente de la madre y el feto; y las drogas que atraviesan la barrera placentaria
pueden afectar al feto a veces en forma irreversible.
El metabolismo (biotransformacin) de frmacos se realiza, en gran parte, en el hgado.
En este rgano (sistema microsomal) hay reacciones qumicas que convierten el
frmaco en una sustancia menos soluble y ms ionizada, por lo tanto, menos absorbible
y menos reutilizable (por ejemplo, por reabsorcin intestinal a partir de la bilis) aunque
puede darse el caso de una transformacin metablica necesaria para que ocurra el
efecto biolgico. Se habla entonces de un proceso de bioactivacin. El metabolismo
medicamentoso puede inhibirse o estimularse debido a enfermedades sistmicas y
locales, malformaciones o exposicin previa a otros frmacos. Por ejemplo, en las fases
iniciales del alcoholismo existe mayor resistencia al frmaco por induccin enzimtica y
aumento del metabolismo, mientras que en las fases cirrticas hay mayor sensibilidad al
alcohol por prdida de unidades funcionales hepticas.

14

En cuanto a la eliminacin de un frmaco, se efecta por medio del metabolismo, el

almacenamiento y la excrecin. Todos estos procesos tienden a disminuir los niveles
extra clula res del frmaco. El proceso ms frecuente es el de la excrecin a travs de
los riones, sistema biliar, intestino y, en ocasiones, los pulmones.
La excrecin renal de frmacos representa el mecanismo predominante de eliminacin.
Las diferentes proporciones de la nefrona, unidad funcional del rin, realizan funciones
de filtracin, secrecin y excrecin diferencial de las cuales pueden alterarse por
cambios fisiolgicos o patolgicos. As, la acidificacin de la orina tiene como
consecuencia una mayor ionizacin del frmaco y aumento en la eliminacin de
sustancias con pH grado de acidez elevado (bases dbiles). Una paliacin de este
principio seria administrar bicarbonato (es decir, un lcali) para acelerar la eliminacin
de barbitricos (que son cidos) en casos de intoxicacin. En otras palabras,
restablecer el equilibrio acido-bsico.
El ritmo de absorcin y eliminacin de un frmaco depende de los procesos citados
anteriormente y determina la frecuencia de administracin del medicamento. La
farmacocintica integral utiliza el concepto de vida media (el tiempo necesario para que
la concentracin sangunea del frmaco se reduzca a la mitad). Cuando se administra
un frmaco se trata de establecer una concentracin teraputica en los fluidos
biolgicos. Esta concentracin eficaz es una propiedad caracterstica del frmaco sobre
el cual no se tiene control. Si el nivel de la droga en el suero es insuficiente, la
respuesta deseada no ocurre. Si el nivel es ms elevado, aparecen signos de toxicidad.
Los horarios de dosificacin comprenden dos variables: la magnitud de la dosis nica y
la frecuencia con que se administra (intervalo entre las dosis). Las fluctuaciones de los
niveles sricos que pueden observarse en cada una de las administraciones son
determinadas por varios factores: para un ritmo dado de eliminacin, mientras ms
rpida es la absorcin, ms grande es la fluctuacin. Si la absorcin es rpida, los
niveles sanguneos se elevan al principio, pero disminuyen tambin relativamente rpido
y viceversa.
Los resultados obtenidos en los estudios farmacocinticos, con los procedentes de los
ensayos clnicos de eficacia y seguridad, son los que configuran el perfil farmacolgico
de un nuevo medicamento, permitiendo establecer las directrices para su correcta

15

utilizacin en la prctica clnica. Unas propiedades farmacocinticas desfavorables,

como baja biodisponibilidad, escasa distribucin tisular, intensa inactivacin metablica,
etc., pueden llegar a comprometer el potencial teraputico de un frmaco y aconsejar la
interrupcin de los ensayos clnicos programados. Actualmente se considera, por
muchos laboratorios investigadores que una farmacocintica desfavorable es la causa
ms frecuente de interrupcin de los ensayos clnicos en las fases iniciales de
desarrollo.
Distintas situaciones fisiopatolgicas, especialmente los extremos de edad y ciertas
patologas como la insuficiencia renal, determinan modificaciones farmacocinticas y,
en ocasiones, farmacodinmicas, tan significativas, que justifican desde hace dcadas
los distintos esquemas posolgicos utilizados en este tipo de pacientes. De igual modo,
las variaciones genticas, sobre todo a nivel del metabolismo, o las interacciones por
administracin concurrente de varios frmacos explican muchas de las diferencias
observadas en la respuesta. En ocasiones el paciente muestra una respuesta anmala
debida a otros factores como la no adherencia al tratamiento, determinados hbitos
como et tabaco o las drogas, la ingestin de ciertos alimentos o bebidas e incluso por
problemas relacionados con la formulacin o va de administracin utilizada (1)
Procesos farmacocinticos bsicos
Toda sustancia con actividad farmacolgica se define por su configuracin estructural y
por sus propiedades fsico-qumicas y biolgicas, entre las que se incluye el perfil
farmacocintico, que cuantifica: mediante diversos parmetros, los procesos de
absorcin, distribucin y eliminacin.
As, el objetivo general de la Farmacocintica puede resumirse en traducir los datos o
cifras a parmetros significativos y usar los datos simplificados para realizar
predicciones. Por tanto, para que pueda hablarse de Farmacocintica es precisa la
aplicacin de modelos y ecuaciones matemticas a los resultados obtenidos en los
estudios de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin.
Es generalmente aceptado que, para frmacos que actan de forma reversible, la
intensidad y la duracin del efecto farmacolgico estn condicionadas por la
concentracin de frmaco en el lugar de accin, tambin denominado biofase. Puesto

16

que, de forma habitual, la biofase no es un lugar fcilmente accesible, suele recurrirse a

la determinacin de las concentraciones de frmaco en sangre, suero o plasma, como
alternativa razonable, ya que stos fluidos estn en contacto directo con los receptores
y, por tanto, cualquier cambio que se produzca en las concentraciones ser un reflejo
de las modificaciones en el efecto farmacolgico. La evolucin temporal de las
concentraciones est determinada por el conjunto de procesos que sufre el frmaco en
el organismo, designados mediante el acrnimo LADME: Liberacin a partir de la forma
farmacutica; acceso del frmaco inalterado a la circulacin sistmica (absorcin),
distribucin a distintos lugares del organismo, incluyendo la biofase; y eliminacin del
frmaco del organismo por biotransformacin de la molcula original a uno o varios
metabolitos, que suelen ser menos txicos y menos efectivos que aqulla (metabolismo)
o excrecin del frmaco o los metabolitos del organismo por cualquier va (renal, biliar,
salivar, etc.).
La medida de la concentracin del frmaco en el organismo, generalmente en plasma, a
diferentes tiempos tras su administracin, origina una curva de concentraciones
plasmticas-tiempo que, cuando la administracin es extravasal, presenta la forma
recogida en la figura 1. Aunque los procesos cinticos experimentados por un frmaco
en el organismo concurren en el tiempo, al principio (parte ascendente de la curva)
predomina la absorcin y posteriormente el predominio corresponde a los procesos de
distribucin y eliminacin (metabolismo y excrecin) que en conjunto reciben el nombre
de disposicin.

17

Figura 1: Curva de Concentraciones Plasmticas Tiempo

Fuente: 1.http://www.farmaindustria.es/farmaweb/7pb43811prod.nsf/ffe914c0cc1e81cac1256b
500036a778/c698c164664e7622c1256bc8003fc3ba/$FILE/ensayo2.pdf

La relacin de la curva de concentraciones plasmticas con algunos parmetros

farmacodinmicos se recoge en dicha figura, dnde CME y CMT representan la
concentracin mnima eficaz y la concentracin mxima tolerada, respectivamente.
Puesto que, realmente, el efecto farmacolgico est en relacin con las concentraciones
en el lugar de accin y la concentracin plasmtica est en equilibrio con la
concentracin en tejidos, la CME representa a la concentracin mnima necesaria en los
receptores para que se produzca el efecto farmacolgico deseado; de forma similar, la
CMT representa la concentracin a la cual se comienzan a manifestar los efectos
indeseables. El tiempo de inicio corresponde al tiempo necesario para que se alcance la
CME. La intensidad del efecto farmacolgico es proporcional al nmero de receptores
ocupados, lo cual queda reflejado en el hecho de que cuanto mayor es la concentracin
plasmtica mayor es la respuesta farmacolgica observada (hasta alcanzar un mximo).
La duracin de la accin farmacolgica es la diferencia entre el tiempo de inicio de la
actividad y el tiempo necesario para que la concentracin plasmtica descienda por
debajo de la CME.
Asimismo, las curvas de concentraciones plasmticas muestran directamente los
valores de dos parmetros cinticos. La concentracin mxima (Cmax), que depende

18

de la dosis administrada y de la relacin entre las constantes de velocidad de absorcin

(Ka) y eliminacin (Ke) y el tiempo necesario para que se alcance Cmax (tmax) que es
proporcional a la velocidad media de absorcin. Al visualizar las curvas de
concentraciones plasmticas frente al tiempo tambin se adquiere informacin sobre el
rea bajo la curva (ABC), relacionada con la cantidad de frmaco que accede inalterada
a la circulacin sistmica, y la semivida de eliminacin (t1/2), que es el tiempo que tarda
la concentracin plasmtica en reducirse a la mitad.
Para que un frmaco ejerza una accin sistmica debe absorberse una vez que ha sido
liberado de su forma de dosificacin cuando se administra por va extravascular.
Cuando un frmaco se administra por va intravenosa, ya sea en bolus o perfusin, no
existe proceso de absorcin, pues el frmaco se deposita directamente en el torrente
circulatorio.
La absorcin gastrointestinal de los frmacos es variable y est condicionada por sus
propiedades fisicoqumicas por las caractersticas de la formulacin y por la situacin
clnica del paciente. La elevada polaridad que presentan algunos frmacos limita su
paso a travs de las membranas biolgicas de carcter lipdico restringiendo su uso a la
va parenteral. En algunos casos, la absorcin gastrointestinal puede incrementarse
mediante la introduccin de grupos hidrfobos que enmascaren uno o ms grupos
funcionales polares de la molcula del frmaco de biodisponibilidad por va oral de
algunos medicamentos. (1)
La disolucin es, con frecuencia, un factor limitante de la absorcin de los
medicamentos. Los factores que afectan a la velocidad de disolucin y que deben ser
tomados en consideracin en el desarrollo galnico de una formulacin farmacutica,
son los siguientes:
I ) Factores relacionados con el principio activo
A) Factores que afectan a la solubilidad
Polimorfismo.
Estado amorfo y solvatacin.
Acido libre, base o sal.
Complejos, disoluciones slidas, eutcticos.
Tamao de partcula.

19

B) Factores que afectan a la superficie disponible para disolucin

Tamao de partcula.
Variables de preparacin.
II ) Factores relacionados con la formulacin
Cantidad y tipo de excipientes.
Caractersticas de los granulados.
Fuerza de compactacin o compresin.
Caractersticas de las cpsulas.
III ) Otros factores
Humedad durante la preparacin.
Condiciones de almacenamiento.
Envejecimiento.
2.2 Farmacodinamia
La farmacocintica hace relacin especficamente a las diferentes acciones que el
organismo ejerce sobre un frmaco, como su desintegracin, disolucin, absorcin,
distribucin, metabolismo y excrecin; es decir, el organismo transforma el
medicamento. Esto tiene como finalidad, hacer que una fraccin del mismo llegue a
estar disponible para ejercer su efecto sobre estructuras celulares especficas de los
diferentes rganos blanco, para producir en ellos regulacin o modificacin de sus
funciones. En esta ltima etapa, es el frmaco el que produce transformaciones en el
organismo y se conoce como farmacodinamia o farmacodinmica. (7)
Por lo tanto, se puede afirmar que la farmacodinamia es el estudio de la accin de los
medicamentos en el organismo. La mayora de los frmacos se incorporan a la sangre
una vez administrados por va oral, intravenosa o subcutnea, y circulan a travs del
cuerpo, al tiempo que tienen una interaccin con un determinado nmero de dianas
(rganos y tejidos).
Sin embargo, en funcin de sus propiedades o de la va de administracin, un frmaco

20

puede actuar solamente en un rea especfica del cuerpo (por ejemplo, la accin de los
anticidos se da sobre todo en el estmago). La interaccin con la diana generalmente
produce el efecto teraputico deseado, mientras que la interaccin con otras clulas,
tejidos u rganos puede causar efectos secundarios (reacciones adversas a los
frmacos). (9)
Es importante resaltar para entender a cabalidad el concepto de farmacodinamia que se
denomina accin a la condicin previa que da origen al efecto; y efecto a las
alteraciones de las funciones de una estructura un sistema sobre el que acta una
droga. Muchas veces el efecto se produce en un lugar distante del sitio de accin.
2.2.1 Selectividad de la accin farmacolgica
La selectividad de un frmaco se puede definir como la mayor respuesta afinidad de
una droga por determinada clula o tejido donde se produce un efecto mayor.
Algunos frmacos son poco selectivos, es decir que su accin se dirige a muchos
tejidos u rganos. Por ejemplo, la atropina, un frmaco administrado para relajar los
msculos del tracto gastrointestinal, tambin relaja los msculos del ojo y de la trquea,
y disminuye el sudor y la secrecin mucosa de ciertas glndulas. Otros frmacos son
altamente selectivos y afectan principalmente a un nico rgano o sistema. Por ejemplo,
la digital, un frmaco que se administra a individuos con insuficiencia cardiaca, acta
principalmente sobre el corazn para incrementar la eficacia de los latidos. La accin de
los somnferos se dirige a ciertas clulas nerviosas del cerebro.
Para los frmacos saber en que punto del organismo deben hacer efecto, depende de
su interaccin con las clulas o con sustancias como las enzimas.
2.2.2 Receptores
La interaccin entre el medicamento y la clula blanco, se hace sobre estructuras
celulares especficas localizadas en la membrana celular, en el citoplasma o en el
mismo ncleo y se denominan receptores.

21

Muchos frmacos se adhieren a las clulas por medio de receptores que se encuentran
en la superficie de stas. Las clulas en su mayora tienen muchos receptores de
superficie que permiten que la actividad celular se vea influida por sustancias qumicas
como frmacos u hormonas, que estn localizadas fuera de la clula. La configuracin
de un receptor es tan especfica que slo le permite adherirse al frmaco con el cual
encaja perfectamente (como la llave encaja en su cerradura). A menudo se puede
explicar la selectividad de un frmaco por la selectividad de su adherencia a los
receptores. Algunos frmacos se adhieren tan slo a un tipo de receptor y otros son
como una llave maestra y se adhieren a varios tipos de receptores en todo el
organismo. Lo que quiere decir que mientras ms afn sea la estructura de un
medicamento por su receptor, mayor selectividad de accin habr.
Seguramente los receptores no fueron creados por la naturaleza para que los frmacos
se les pudieran adherir. Sin embargo, los frmacos se aprovechan de la funcin natural
(fisiolgica) que tienen los receptores. Por ejemplo, hay sustancias que se adhieren a
los mismos receptores en el cerebro; es el caso de la morfina y los analgsicos
derivados, y de las endorfinas (sustancias qumicas naturales que alteran la percepcin
y las reacciones sensoriales).
Los receptores se relacionan con dos funciones bsicas; una la del ligar el compuesto
endgeno y la segunda iniciar y propagar una respuesta en la clula. Existen sitios
especficos en el receptor para estas dos condiciones. En el primer caso, hay un
dominio para unirse al ligando y en el segundo, un dominio de unin a la molcula
efectora, el cual puede realizarse directamente sobre ella o a travs de otras molculas
conocidas como molculas transductoras.
Los frmacos que interactan con dichos receptores y desencadenan en la clula una
serie de respuestas fisiolgicas similares a la sustancia endgena, se conocen como
agonistas. Los frmacos llamados agonistas activan o estimulan los receptores,
provocando una respuesta que incrementa o disminuye la funcin celular. Por el
contrario, aquellos que se ligan al receptor pero cuyo efecto final es impedir o inhibir la
accin del agonista endgeno con sus receptores, se llaman antagonistas.
La mayora de receptores son protenas, las cuales se pueden desempear como

22

elementos estructurales funcionales, principalmente enzimas y son estimulados en

condiciones fisiolgicas por compuestos agonistas endgenos.
Hay que entender, que tanto el receptor como el frmaco, poseen estructuras qumicas
propias, que pueden interactuar a travs de grupos especficos formando diferentes
tipos de enlaces, entre ellos: puentes de hidrgeno, que son uniones dbiles, o enlaces
covalentes, los cuales son ms estables favoreciendo en la mayora de los casos una
accin ms prolongada del frmaco.
Por lo anterior se entiende que, el conocer en forma precisa un receptor y las vas
fisiolgicas en las que interviene, facilitar cada vez ms el diseo de frmacos mucho
ms selectivos mejorando su eficacia teraputica y disminuyendo la incidencia de
efectos secundarios.

Figura 2: Un receptor de la superficie de la clula presenta una configuracin que

permite que una sustancia qumica determinada, como un frmaco, una hormona o un
neurotransmisor, pueda unirse a l, dado que dicha sustancia qumica presenta una
configuracin que se ajusta perfectamente al receptor.
Fuente: 9.http://www.msd.es/publicaciones/mmerck_hogar/seccion_02/seccion_02_007.html

Los receptores se pueden clasificar de la siguiente manera:

9 Enzimas.
9 Protenas G.
9 Segundos mensajeros.
9 Canales inicos.
9 Nucleares.

23

Regulacin de la actividad del receptor

La estimulacin y la respuesta de un receptor presente en una clula blanco o diana no
permanecen estables, sino que pueden sufrir modificaciones cclicas, debido a que las
protenas constitutivas del receptor pueden ser destruidas o inactivadas y por el
contrario en otro instante reactivadas. Una hormona al actuar con el receptor induce una
reduccin de su nmero disponible o de su sntesis. Este fenmeno se conoce como
regulacin hacia abajo y tiene como principal implicacin, una reduccin de la respuesta
de la clula blanco. Caso contrario se presenta cuando hay un incremento en el nmero
o funcin del receptor, como es el caso de la accin de las hormonas estimulantes que
inducen la sntesis de los receptores. Este hecho recibe el nombre de regulacin hacia
arriba y la clula se torna ms sensible a la accin de sus agonistas.
Otra posibilidad es cuando el receptor es estimulado de manera constante por un
agonista se desencadena un estado de desensibilizacin o refractario.
Si un receptor permanece por algn tiempo bloqueado, antagonizado o su estimulacin
se disminuye, se puede tornar hipersensible una vez se revierta la condicin primaria.
(7)

2.2.2.1 Enzimas
Adems de los receptores propios de las clulas, las enzimas son tambin otras dianas
importantes para la accin de los frmacos. stas ayudan a transportar sustancias
qumicas vitales, regulan la velocidad de las reacciones qumicas o realizan otras
funciones estructurales, reguladoras o de transporte. Mientras que los frmacos
dirigidos a los receptores se clasifican en agonistas o antagonistas, los frmacos
dirigidos a las enzimas se clasifican en inhibidores o activadores (inductores).
La mayora de las interacciones son reversibles, bien sean entre frmacos y receptores
o entre frmacos y enzimas. Es decir que el frmaco se desprende al cabo de cierto
tiempo y el receptor o la enzima recuperan su funcionamiento normal. Sin embargo, una
interaccin puede ser irreversible si persiste el efecto del frmaco hasta que el
organismo produzca ms enzimas, como sucede con el omeprazol, un frmaco que
inhibe una enzima involucrada en la secrecin del cido del estmago.

24

2.2.2.2 Protenas G
Son receptores formados por una protena que a su vez est constituida por 3
fracciones: una porcin a que es la porcin activadora de la protena G y las fracciones
b y g que unen la protena G con el interior de la membrana celular. En forma inactiva
las tres fracciones se encuentran unidas, pero al ser activada, la fraccin a se separa de
las protenas b y g. La fraccin a sola, est unida a GTP e induce:
1) La activacin de otras sustancias efectoras intracelulares como las enzimas
adenilciclasa y fosfolipasas A2, C y D.
2) La apertura de canales inicos como potasio, cloro, sodio, calcio, etc.
Una vez ha cesado la respuesta, se produce la hidrlisis del GTP por una GTPAsa que
pertenece a la unidad a y es convertida en GDP. Se produce nuevamente la reunin de
las sub-fracciones a, b, g y la respuesta se detiene. De esta manera las protenas G son
intermediarias de la respuesta celular garantizando una ampliacin en duracin y efecto
del estmulo desencadenante.
2.2.2.3 Segundos mensajeros
La adenilciclasa sintetiza el AMPc como respuesta a la activacin de receptores
conocidos como Gs, as como su inhibicin es mediada por receptores llamados Gi.
Otro segundo mensajero distinto al AMPc es el calcio, el cual ingresa al citoplasma
celular a travs de los canales presentes en la membrana celular, o por liberacin desde
los depsitos de reserva intracelular.
El calcio extracelular, penetra a la clula por los canales de calcio, los cuales se abren
principalmente por cambios de voltaje o por mediacin de proteincinasas dependientes
de AMPc. El calcio intracelular, sale de sus depsitos al abrirse los canales
intracelulares por accin del inositol trifosfato o IP3, que a su vez es el producto de la
accin de la fosfolipasa C sobre un fosfolpido de membrana conocido como
fosfatidilinositol.
El ion calcio acta como segundo mensajero a travs de su interaccin con la
proteincinasa C y la calmodulina. La fosfolipasa C es activada por diferentes vas pero
principalmente por la familia Gq de las protenas G. Un ejemplo de este tipo son los

25

receptores colinrgicos muscarnicos M1 y M5 los cuales, al actuar la acetilcolina,

activan a Gq y por lo tanto a la fosfolipasa C.
2.2.2.4 Canales inicos
Algunas protenas son receptoras que forman diversos poros o canales de membrana
para iones, cada uno con selectividad especfica para un ion. La interaccin del ligando
con el receptor, permite su apertura y facilita el flujo inico tras membrana, bien sea, del
exterior al interior de la clula o viceversa. Ejemplos de este tipo de receptores son los
colinrgicos nicotnicos, los cuales al interactuar con su ligando endgeno, la
acetilcolina, producen la apertura -de canales de sodio y por lo tanto, inducen
despolarizacin. Por el contrario, otro ligando, el cido g-aminobutrico, al actuar sobre
el receptor GABAA facilita el ingreso del cloro produciendo finalmente hiperpolarizacin
celular.
2.2.2.5 Nucleares
Estos receptores estn codificados por genes que forman una gran superfamilia de
factores

de

trascripcin

que

incluyen

esferoides, hormona

tiroidea,

vitamina

D, retinoides y otros receptores llamados hurfanos.

Estos receptores poseen tres dominios: un dominio aminoterminal, cuya funcin es
incrementar los procesos de trascripcin; uno intermedio que se fija al ADN y un ltimo
dominio carboxiloterminal a travs del cual se hace la unin al ligando con gran afinidad
y especificidad.
La unin de la hormona cambia la configuracin del receptor regulando procesos
transcripcionales.
Los receptores nucleares se encuentran en poca cantidad y limitan la magnitud de la
respuesta hormonal. (7, 9, 22. A. Pecile)
2.2.3 Factores que modifican la accin farmacolgica de los medicamentos
2.2.3.1 Factores intrnsecos del medicamento
Comprenden todas las caractersticas fsicas y qumicas que el medicamento debe de
poseer en base al principio activo en lugar y concentracin adecuada para su absorcin.

26

La afinidad y la actividad intrnseca son dos propiedades importantes para la accin del
frmaco. La afinidad es la mutua atraccin o fuerza de enlace entre un frmaco y su
objetivo, ya sea un receptor o una enzima. La actividad intrnseca es una medida de la
capacidad del frmaco para producir un efecto farmacolgico al unirse a su receptor.
Los frmacos que activan los receptores (agonistas) tienen ambas propiedades; deben
adherirse con eficacia a sus receptores (tener una afinidad) y el complejo frmacoreceptor debe ser capaz de producir una respuesta en la diana (actividad intrnseca). En
cambio, los frmacos que bloquean los receptores (antagonistas) se adhieren a stos
eficazmente (afinidad) pero tienen escasa o ninguna actividad intrnseca; su funcin es
simplemente impedir la interaccin de las molculas agonistas con sus receptores.
2.2.3.2 Factores intrnsecos (fisiolgicos) del paciente
9 Edad: los nios son una entidad desde el punto de vista farmacocintica
diferente al adulto. Los sistemas enzimticos no estn desarrollados de igual manera.
Los sistemas de excrecin renal hacen que el tiempo del mismo sea mucho mayor que
el del adulto, pudindose producir fenmenos txicos, por lo que en nios as como en
ancianos o personas con deterioro de la funcin renal se debe de realizar un ajuste de
dosis.
9 Peso: depende de la concentracin del reaccionante, el peso de la droga y el
peso del organismo (a mayor peso, mayor dosis y viceversa). El efecto depende de la
cantidad de droga administrada y esto en funcin del peso que va concomitante a la
cantidad de agua (mayor peso, mayor agua corporal total y mayor lquido extracelular,
por lo que el medicamento se diluye en mayor volumen, disminuyendo la concentracin
plasmtica por lo que el individuo necesitar mayor dosis. Este principio tiene sus
limitaciones en pacientes obesos; hay medicamentos que son muy hidrosolubles y al
haber mayor cantidad de grasa, disminuye el agua corporal, concentrndose mucho
ms el medicamento, pudiendo aparecer fenmenos txicos.
9 Sexo: no es un factor que tenga mucha importancia pero se le considera como
tal. En algunos medicamentos, las mujeres son ms susceptibles que los hombres, ya
que se puede presentar, dependiendo del medicamento, que la testosterona aumente la
actividad enzimtica.

27

9 Embarazo: existen variaciones farmacocinticas que acompaan al vaciamiento

gstrico alterado as como la filtracin glomerular, lo que lleva a reajustes de dosis
porque la concentracin plasmtica del frmaco cae y en muchos casos se prefiere
abstener a la embarazada de la administracin de frmacos.
9 Ritmo cardaco o biorritmo: muchas funciones biolgicas varan en las horas del
da. Por ejemplo, la temperatura corporal no es la misma a todas horas del da; la
sensibilidad del sistema nervioso central cambia durante el da y la presin arterial al
variar influye sobre el efecto del medicamento. Esto se puede observar cuando se
administran los hipnticos de noche; a estas horas los individuos son ms susceptibles
que de da debido al sueo que normalmente se da en las noches. El biorritmo se pone
manifiesto asimismo cuando los individuos viajan de un continente a otro o de un pas a
otro en el cual hay cambios bruscos en el horario. (6)
2.2.3.3 Factores farmacolgicos
9 Potencia y eficacia: la potencia se refiere a la cantidad de frmaco
(generalmente expresada en miligramos) que se necesita para producir un efecto, como
aliviar el dolor o disminuir la presin arterial. Por ejemplo, si 5 miligramos de frmaco B
alivian el dolor con la misma eficacia que 10 miligramos de frmaco A, entonces el
frmaco B es dos veces ms potente que el frmaco A. De hecho, un frmaco con
mayor potencia no es necesariamente mejor que otro. Cuando los mdicos juzgan las
cualidades relativas de los frmacos, consideran muchos factores como el perfil de los
efectos secundarios, la toxicidad potencial, la duracin del efecto y, por consiguiente, el
nmero de dosis diarias requeridas, y tambin su coste.
La eficacia se refiere a la respuesta teraputica potencial mxima que un frmaco
puede inducir. Por ejemplo, el diurtico furosemida elimina mucha ms sal y agua a
travs de la orina que el diurtico clorotiazida. Por eso la furosemida tiene mayor
eficacia, o efecto teraputico, que la clorotiazida. Al igual que la potencia, la eficacia es
uno de los factores que los mdicos consideran al seleccionar el frmaco ms
apropiado para un determinado paciente.
9 Absorcin y excrecin de las drogas: la absorcin general de las drogas vara en

28

su intensidad proporcionalmente a la velocidad de su absorcin. Por Ejemplo: si la va

de administracin del sulfato de magnesio la hacemos por va oral, el mismo provoca
distensin del tubo intestinal, aumento del peristaltismo y por ende, accin purgante. Si
lo hacemos por va endovenosa la accin del mismo es de un anestsico general. En lo
que al tiempo de absorcin se refiere, la misma es mayor en ayunas; hay que tener en
cuenta el momento del da en que se administran los frmacos (un hipntico tiene mejor
efecto en las noches); y tener mucho cuidado con los fenmenos de acumulacin (como
con los digitlicos).
9 Tolerancia: es una disminucin de la respuesta farmacolgica que se debe a la
administracin repetida o prolongada de algunos frmacos. La tolerancia ocurre cuando
el organismo se adapta a la continua presencia del frmaco. Por lo general, son dos los
mecanismos responsables de la tolerancia:
1) El metabolismo del frmaco se acelera (habitualmente porque aumenta la
actividad de las enzimas hepticas que metabolizan el frmaco).
2) Disminuye la cantidad de receptores o su afinidad hacia el frmaco. El trmino
resistencia se usa para describir la situacin en que una persona deja de responder
a un antibitico, a un frmaco antivrico o a la quimioterapia en el tratamiento de
cncer. Segn el grado de tolerancia o resistencia desarrollado, el mdico puede
aumentar la dosis o seleccionar un frmaco alternativo.
Taquifilaxia; es un fenmeno particular de tolerancia que se desarrolla rpidamente en
el transcurso de experimentos agudos de laboratorio y que es tambin rpidamente
reversible. (6,9)
2.3 Utilidad Farmacocintica y Farmacodinamia
Muchos de los frmacos de uso frecuente fueron descubiertos durante ensayos
experimentales y mediante la observacin en animales y seres humanos. Los nuevos
avances en el desarrollo de los medicamentos se basan, primero, en determinar los
cambios anormales, tanto bioqumicos como celulares, que causan las enfermedades,
y, segundo, en el diseo de compuestos que puedan prevenir o corregir estas
anormalidades de un modo especfico. Cuando un compuesto nuevo parece
prometedor, generalmente se modifica repetidas veces para perfeccionar su
selectividad, potencia, afinidad con el receptor y eficacia teraputica. En el desarrollo

29

del frmaco tambin se consideran factores como la posibilidad de absorcin del

compuesto a travs de la pared intestinal y el grado de estabilidad en los tejidos y
lquidos del organismo.
El frmaco ideal debe ser eficaz administrado por va oral (dada la conveniencia de la
auto administracin), con una buena absorcin a nivel del tracto gastrointestinal y
razonablemente estable en los tejidos y lquidos del organismo, de modo que una dosis
al da sea suficiente. El frmaco debe ser altamente selectivo respecto a su diana, con
escaso o ningn efecto sobre otros sistemas del organismo (con un mnimo o ningn
efecto secundario). Por otra parte, el frmaco debe tener una elevada potencia y un alto
grado de eficacia teraputica, con el fin de que sea efectivo a dosis bajas, incluso en
aquellas enfermedades difciles de tratar.
No existe ningn frmaco que sea totalmente eficaz ni completamente seguro. Por esta
razn, los mdicos calculan los beneficios y los riesgos potenciales en cada situacin
teraputica que requiera tratamiento con frmacos de prescripcin. Sin embargo, a
veces algunas enfermedades son tratadas sin la supervisin de un mdico. Por ejemplo,
algunas personas toman frmacos de venta sin receta para tratar dolores leves,
insomnio, tos y resfriados. En estos casos, se debe leer la informacin adjunta en el
prospecto del frmaco y seguir las instrucciones de uso.

30

CAPTULO III
IDENTIFICACIN DE SISTEMAS FARMACOCINETICOS

31

CAPTULO III
IDENTIFICACIN DE SISTEMAS FARMACOCINTICOS
En este captulo, se expondr los conceptos en el modelado farmacocintica, en los
que estn los modelos farmacocinticos y los fisiolgicos. Posteriormente el modelado
de sistemas compartimntales, en el que se desarrollara la formulacin matemtica de
los modelos, por medio de la ecuacin de balance de masas y las condiciones para que
un sistema compartimental pueda aplicarse una cintica de primer orden con
coeficientes de trasferencia constantes; su solucin general matemtica, a partir del
desarrollo de sistema de ecuaciones diferenciales y una serie de propuestas como
mtodos de resolucin a estos modelos. Y por ultimo, se comentara acerca del rgimen
de dosificacin y la optimizacin de la posologa, a travs de parmetros y mtodos
estadsticos.
3.1 Modelos farmacocinticos
Para que la interpretacin de las relaciones entre concentraciones y efecto sea correcta
es necesario proponer un modelo farmacocintico que simplifique el complejo sistema
biolgico que es el organismo y los procesos que el frmaco experimenta en l. Los
modelos se conciben mediante trminos matemticos que son una forma concisa de
expresar relaciones cuantitativas.
Para simular los procesos de absorcin, distribucin y eliminacin se pueden utilizar
diferentes tipos de modelos matemticos, a partir de los cuales se desarrollan las
ecuaciones que describen la evolucin temporal de las concentraciones plasmticas de
frmaco en el organismo.
El nmero de parmetros necesarios para describir un modelo depender de la
complejidad de los procesos implicados y de la va de administracin y puesto que los
parmetros no se determinan experimentalmente sino a partir de pares de datos
concentracin (variable dependiente) tiempo (variable independiente), la limitacin en el
nmero de datos disponibles es una de las ms importantes a la hora de estimar
parmetros farmacocinticos.

32

En cualquier caso los modelos farmacocinticos son tiles para:

1. Predecir concentraciones plasmticas, tisulares y urinarias con cualquier
rgimen de dosificacin.
2. Calcular el rgimen de dosificacin ptimo para cada paciente.
3. Estimar la posible acumulacin del frmaco o sus metabolitos.
4. Correlacionar concentraciones de frmaco con efecto farmacolgico o
toxicolgico.
5. Evaluar diferencias en la biodisponibilidad y bioequivalencia de las
formulaciones.
6. Describir el efecto de los cambios fisiolgicos o patolgicos en la absorcin,
distribucin y eliminacin de los frmacos.
7. Explicar interacciones entre frmacos.
Sin embargo, como los modelos no dejan de ser simplificaciones y hacen numerosas
asunciones, a la hora de describir los sistemas biolgicos en trminos matemticos es
preciso actuar con cierta precaucin hasta que estn perfectamente validados para un
determinado frmaco.
En Farmacocintica se utilizan dos tipos de modelos fundamentalmente:
9 Modelos compartimntales.
9 Modelos fisiolgicos.
3.1.1 Teora Compartimental
Los

modelos

compartimntales

son

modelos

determinsticos,

porque

las

concentraciones observadas determinan el tipo de modelo requerido para describir el

perfil cintico del frmaco.
Estos modelos representan al organismo como una serie de compartimentos
conectados reversiblemente unos con otros. El nmero de compartimentos necesarios
para describir adecuadamente el comportamiento del frmaco en el organismo es el
ndice utilizado para categorizar estos modelos. As, se habla de modelos
monocompartimentales, bicompartimentales o multicompartimentales.

33

Un compartimiento no tiene porque ser una entidad anatmica o fisiolgica real, sino
que est constituido por un tejido o grupo de tejidos con similar flujo sanguneo o
afinidad por el frmaco. Se asume que en cada compartimiento la absorcin es
instantnea y homognea y que la concentracin en un punto del mismo
es representativa del resto del compartimiento.
Desde el punto de vista matemtico se construyen utilizando ecuaciones diferenciales
lineales. Conceptualmente, el frmaco tiene un comportamiento dinmico y la velocidad
de los procesos su cuantifica mediante constantes de velocidad de entrada y salida del
compartimiento, como se muestra en la figura 3.

Figura 3: Modelos Farmacocinticos compartimntales.

Fuente:1.http://www.farmaindustria.es/farmaweb/7pb43811prod.nsf/ffe914c0cc1e81cac1256b500
036a778/c698c164664e7622c1256bc8003fc3ba/$FILE/ensayo2.pdf

Existe una serie de trminos utilizados dentro de la Teora Compartimental, y que son

34

de uso frecuente en el modelado compartimental, y que por lo tanto es necesario

tenerlos claros para poder comprender dicho modelado:
9 Trasferencia: Intercambio de materia (partculas, masa, molculas, etc.) entre
compartimentos. La transferencia entre un compartimiento origen (salida) i y otro
destino (entrada) j se indica normalmente con los subndices ji o por j

i. Cuando no

existe ambigedad se puede eliminar el subndice j que hace referencia al compartimiento

destino. En principio, un compartimiento puede transferir y recibir partculas con uno o varios
compartimentos. La cantidad trasferida desde un compartimiento i a otro j est
caracterizada por un coeficiente

de trasferencia aji. El coeficiente de trasferencia

normalmente es una constante. En este caso, la variacin de la cantidad presente en i,

qi(t), por trasferencia hacia j, sin considerar otros intercambios, esta dado por qi(t) = -aji
qi(t) siendo aji la constante de proporcionalidad (El signo - indica que se produce una
disminucin en i).
Incorporacin:

Entradas

inputs

desde

el

exterior

en

el

sistema

compartimental. Las entradas desde el exterior en el compartimiento i las denotaremos

por bi.
9

Eliminacin: Salidas - outputs - desde el sistema compartimental al exterior. La

salida puede representarse por un compartimiento externo, desde el que no hay

trasferencia hacia el sistema. La cantidad trasferida desde un compartimiento i al
exterior est caracterizada por un coeficiente de trasferencia, que denotamos por aoi.
9

Sistemas Catenarios: Son aqullos constituidos por n compartimentos

dispuestos en una cadena en el que cada compartimiento intercambia exclusivamente

material con el precedente y con el siguiente, lo cual implica que cada compartimiento
esta conectado los dos anteriormente mencionados.

Figura 4: Sistemas Catenarios

(fuente: 3.http://web.usal.es/~guillerm/Guillermo_archivos/modeloscompartimentales.pdf)

35

9 Sistemas mamilares: Son aquellos en los que el compartimiento, central 1

(padre) est rodeado por p-1 compartimentos perifricos (hijos) que intercambian
material exclusivamente con el compartimiento central. El sistema mamilar extendido,
es similar al anterior con la diferencia que puede existir transferencia desde los
compartimentos hijos a otros compartimentos hijos de stos, es decir que existe un
compartimiento en comunicacin simultnea con cada uno de los restantes.

Figura 5: Sistema mamilar

Figura 6: Sistema Mamilar Extendido

(fuente: 3.http://web.usal.es/~guillerm/Guillermo_archivos/modeloscompartimentales.pdf)
9

Sistemas SEC ("Single Exit Compartmental System") o sistemas cuasi-cerrados: Son

aquellos en los que la eliminacin -output- al exterior ocurre a travs de un nico

compartimiento.

9 Radioistopo: Istopo de un tipo de tomo determinado que tiene la

particularidad de desintegrarse con una constante R especfica de cada radioistopo.
Tambin se emplean sus sinnimos: radistopo, radionclido, radionucleido.
Actividad: Trmino utilizable cuando la sustancia trasferida es radiactiva. Se define
como el nmero de transformaciones nucleares en la unidad de tiempo en una masa
determinada. La actividad se expresa en Bq (1 Bequerelio = 1 desintegracin - o
transformacin nuclear - en un segundo). La actividad de un radionucleido puro decrece
exponencialmente con el tiempo.
(1, 3, 13. Dvila, L.A.)

36

3.1.1.1 Modelado de Sistemas Compartimntales

K1

K2

K3

X1

X2

X3

Figura 7: Sistema Compartimental

Fuente: 12. Dvila L.A.

El sistema compartimental se describe como una serie de compartimientos en los

cuales se almacena una cantidad homognea de sustancia que fluye de uno a otro
compartimiento.
Dicha sustancia homognea es distinta en cada compartimiento del sistema, esta pasa
de compartimiento en compartimiento con cierta tasa Ki; la direccin de la sustancia
esta determinado por el sentido de la flecha. A cada compartimiento se le asocia una
ecuacin diferencial, con ella se representa la proporcin de sustancia que llega de
otros compartimientos y la proporcin de sustancia que se escapa hacia otros.
Muchos sistemas de la naturaleza se pueden moldear de esta forma. Situaciones que
pueden ser moldeadas bajo esta ptica son algunas de las aplicaciones en el campo
farmacolgico; especficamente la farmacocintica. Ya que uno de los propsitos de la
farmacocintica son, entre otros, desarrollar expresiones matemticas y determinar
constantes que describan patrones temporales, relacionados a los procesos que son
originados durante la administracin de una droga.
3.1.1.2 Formulacin de Sistemas Compartimntales
La formulacin de un sistema compartimental cualquiera, debe realizarse a partir de su
Ecuacin General Compartimental, lo cual, no es mas que la Ecuacin de Balance de
Masas y la consideracin que los coeficientes de trasferencia son constantes; siguiendo
el planteamiento que Anderson, 1983.
Ecuacin de balance de masas
En general para cualquier compartimiento de un sistema que contenga n puede existir
trasferencia de material desde el compartimiento i hacia el resto de los compartimentos,

37

as como aporte desde y hacia el exterior. La dinmica de intercambio de material en el

compartimiento i-simo est dada por conocida como ecuacin de balance de masa:

dqi
= tasa de flujo que entra tasa de flujo que sale i = 1,2,,n
dt
Donde qi(t) es la cantidad presente en el compartimiento i en cualquier instante t 0. La
tasa de trasferencia del material procedente del compartimiento j hacia el
compartimiento i (ij) estar representada por fij qj, donde fij >0 se denominara
coeficiente de trasferencia que puede ser funcin de q(t) [q1,q2,...,qn]T, de t, y de un
vector de parmetros = [1,2,...,m]T. Llamando bi(t) la tasa de entrada desde el
exterior hacia el compartimiento i y a foiqi la tasa de excrecin o eliminacin desde el
compartimiento i hacia el exterior, y substituyendo en la ecuacin anterior se obtiene la
ecuacin general para un modelo compartimental.
n
n
dqi (t )
= f ij (q (t ), t , )q j (t ) + bi (t ) f ji (q (t ), t , )qi (t )
dt
j =0
j =1
j i

fij (ij) son no negativos.

j i

Ecuacin 1
Es conveniente juntar todos los coeficientes en la segunda sumatoria y definir:
n

f ii = f ji

i = 1,2,,n

j =0
j i

Ecuacin 2
Entonces, fii qi representa el flujo total de salida desde el compartimiento i hacia otros
compartimentos y hacia el exterior, donde fii son no positivos y fij (i j) son no negativos.
Por lo tanto, la Ecuacin 1 se puede escribir de la siguiente manera:
n
dqi (t )
= f ij (q (t ), t , )q j (t ) + bi (t )
dt
j =1

Ecuacin 3
Puede expresarse como notacin matricial por:

q ' = F ( q, t , ) q + b
Ecuacin 4

38

i =1,2,,n

La aplicacin directa de esta ecuacin frecuentemente da lugar a sistemas de

ecuaciones no lineales de solucin bastante compleja cuando no irresolubles. En la
prctica lo habitual es considerar los coeficientes fij(q,t,) = aij, siendo aij constantes, que
en la mayora de las ocasiones puede considerarse una hiptesis razonable. Ello da
lugar a Sistemas de Ecuaciones Diferenciales Ordinarias con coeficientes constantes
cuya resolucin puede afrontarse por tcnicas bien conocidas.
Condiciones para que un sistema compartimental pueda aplicarse una cintica de
primer orden con coeficientes de trasferencia constantes
Para precisar las condiciones de un problema, se puede suponer un sistema formado
por una sustancia, que se denomina traceada, a la que se aadir una cantidad
minscula de otra sustancia que se denomina trazador. En cuanto a su comportamiento
cintico la sustancia traceada y el trazador son indistinguibles.
La variacin xi(t) del traceado en un sistema de dos compartimentos con dos input I1 e
I2 constantes se representa por:

dxi
= Fi ( x1 , x 2 ) + I i
dt

Siendo i= 1,2

Ecuacin 5
Suponiendo que el sistema anterior est en estado estacionario (ss), que se define
como aqul en el que la variacin temporal de x(t) es nula (x(t)=0). Es decir, se verifica

0=

dxiss
= Fi ( x1ss , x 2 ss ) + I i
dt

Siendo i=1,2

Ecuacin 6
Considerando que en t=0 se inyecta una pequea cantidad bi de un trazador en

i. Se

denota por qi(t) la cantidad del trazador en el compartimiento i para cualquier t0, y por
Qi(t) la cantidad de traceado ms el trazador. Se asume que el volumen del trazador es
insignificante, suficientemente pequeo para no afectar al estado estacionario del
sistema y que se mezcla instantneamente y de forma homognea con el traceado.
Entonces la cantidad Qi(t) presente en el i-simo compartimiento ser:

39

Qi' (t ) = F (Q1 , Q2 ) + I i + bi

i=1,2

Ecuacin 7
Con las condiciones anteriores el trazador variar de acuerdo a:

qi (t ) = Qi (t ) xiss

i=1,2

Ecuacin 8
Introducimos yi(t) que definimos como qi(t) = yi(t) donde es un numero real muy
pequeo (con 0<||<<1). Entonces derivando la Ecuacin 8, se sustituye en ella la
ecuacin 7; y qi = yi(t).

y i' (t ) = Fi ( x1ss + y1 , x 2 ss + y 2 ) + I i + bi

i=1,2

Ecuacin 9
Desarrollando la ecuacin 9, usando la formula de Taylor de 2 variables

F ( x 0 + h, y 0 + k ) = F ( x0 , y 0 ) + h F X ( X 0 , Y0 ) + k F y ( x0 , y 0 ) + ... y se obtiene:

y i' (t ) = Fi ( x1ss , x 2 ss ) + y1

F
Fi
( x1 , x 2 ss ) + y 2 i ( x1ss , x 2 ss ) + 0( 2 ) + ... + I i + bi
x1
x 2

i=1,2

Ecuacin 10
Despreciando por insignificantes los trminos de orden 0(2) y superiores, y
renombrando qi(t) = yi(t) queda:

qi' (t ) = q1

F
Fi
( x1ss , x 2 ss ) + x 2 i ( x1ss , x 2 ss ) + bi
x1
x 2
Ecuacin 11

Haciendo aij = Fi x j ( x1ss , x 2 ss ) . Se puede expresar por:

qi' (t ) = ai1 q1 + ai 2 q 2 + bi
Ecuacin 12

40

i=1,2

i=1,2

Se trata de un Sistema de Ecuaciones Diferenciales lineales con coeficientes

constantes con lo que quedan justificadas las condiciones utilizadas.
La Ecuacin 12 es inmediatamente generalizable para el caso de n compartimentos
n

j =1
j i

j =0
j i

qi' (t ) = aij q j (t ) a ji qi (t ) + bi (t )

i=1,2,,n

Ecuacin 13
Donde bi(t) representa las incorporaciones al sistema desde el exterior. Esta ecuacin
es un caso especial de la Ecuacin 1, en la que los coeficientes de trasferencia son
constantes.
Aplicando los mismos criterios que se utilizaron para pasar de la Ecuacin 1 a la
Ecuacin 3, y utilizando notacin matricial, la Ecuacin 13 puede reescribirse como:

q ' (t ) = Aq(t ) + b(t ) , t0

condicin inicial q(0)=q0

Ecuacin 14
Donde:

q ' (t ) = q1' (t ), q 2' (t ),..., q n' (t )

q (t ) = [q1 (t ), q 2 (t ),..., q n (t )]

b(t ) = [b1 (t ), b2 (t ),..., bn (t )]

Los coeficientes aij forman una matriz n x n, llamada A = [aij], que tiene las siguientes
propiedades:
a) Los elementos no diagonales son no negativos.
b) Los elementos diagonales son no positivos.
c) La suma de cualquier columna, sea la j-sima, es el nmero no positivo -a0j.
Cualquier matriz

con

las

propiedades

anteriores

es

conocida como

matriz

compartimental.
La Ecuacin 14 se conoce como modelo general compartimental. Esto constituye una
buena aproximacin para numerosos procesos modelizables por compartimentos.
(3, 21. Anderson, D.H.)

41

3.1.1.2.1 Sistema de dos compartimentos unidireccionales

en serie
El modelo multicompartimental ms simple es el formado por dos compartimentos en
serie, con una funcin de entrada de material, b1(t), con t0, en el compartimiento 1,
desde donde se transfiere a un compartimiento 2, con un coeficiente de trasferencia a
constante. Desde el compartimiento 2 se elimina al exterior con un coeficiente de
eliminacin aO2 constante (Esquemticamente el proceso descrito se muestra en la
figura).
a21

b1(t)

a02
2

Figura 8: Sistema de dos compartimentos unidireccionales en serie

(Fuente: 21. Anderson, D.H.)

Matemticamente se puede representar como sigue:

La variacin de q1 (por simplicidad se elimina de la notacin la dependencia de t) se
puede describir por:

dq1
= b1 (t ) Trasferencia desde el compartimiento 1 al compartimiento 2
dt
La trasferencia de 1 a 2 se expresa por a21 q1 siendo a21 una constante de
proporcionalidad.

dq1
= b1 (t ) a 21 q1
dt
Ecuacin 15
De igual modo, la cantidad presente q2, en el compartimiento 2, esta dada por:

dq 2
= a 21 q1 a 02 q 2
dt
Ecuacin 16
Las Ecuaciones 15 y 16 conjuntamente con las condiciones iniciales constituyen el
modelo compartimental que en notacin matricial se puede escribir por:

42

q ' (t ) = Aq (t ) + b(t ) , con:

q1' (t )
a
q (t ) = ' ; A = 21
a 21
q 2 (t )
'

0
q (t )
b (t )
; q (t ) = 1 ; b(t ) = 1
a 02
0
q 2 (t )

Donde qi(t), representa la cantidad presente en el compartimiento i en t0.

Este modelo puede representar de forma muy simplificada distintas situaciones reales.
Por ejemplo: Ingestin de una determinada sustancia (medicamento, alimento, etc.) que
entre en el tracto Gastrointestinal, representado por el compartimiento 1, y desde ste
distribuido a la sangre, representada por el compartimiento 2, y desde all eliminada va
urinaria.
(3, 21. Anderson, D.H.)
3.1.1.2.2 Sistema Catenario unidireccional
El modelo anterior se puede extender a n compartimentos. Sea b1(t) la funcin de
incorporacin que se realiza en el compartimiento 1. La cantidad retenida en cada
compartimiento, k, se va transfiriendo al siguiente, k+1, con un constante de trasferencia
ak+1,k. La cantidad retenida en el ltimo compartimiento n es eliminada al exterior, con un
constante de trasferencia aon. Esquemticamente el proceso se muestra en la figura
siguiente:
a21
1

ak.k-1
2

k-1

n
a0n

b1(t)

Eliminacin
Figura 9: Sistema Catenario Unidireccional
(Fuente: 21. Anderson, D.H.)

La variacin de retencin temporal en un compartimiento k vendr dada por el aporte

del compartimiento anterior, k -1, menos la cantidad que se transfiere hacia el siguiente,
k+1. Este proceso se puede expresar por las ecuaciones siguientes:

43

dq1
= b1 (t ) a 21 q1
dt

(Compartimiento 1)

:
:

dq k
= a k .k 1 q k 1 a k +1,k q k
dt

(Compartimiento k)

:
:

dq 0
= a0n qn
dt

(Eliminacin desde n al exterior representado por 0)

El Sistema de Ecuaciones Diferenciales anterior en notacin matricial es:

q c' (t ) = Ac q c (t ) + b1 (t ) , con:
a 21

q1' (t )
'
a 21
q 2 (t )
'

qc =
; Ac = 0
M

M
q ' (t )
0
n

0
a32

a 32
M

a 43
M

0
M
a n.n 1

q1 (t )
b1 (t )

0
(
)
q
t
0

2
; b1 =
M ; q c =

M
M

0
0
q (t )

a0n

(3, 21. Anderson, D.H.)

3.1.1.3 Solucin General del Modelo Compartimental
La Ecuacin 14 es abordable por tcnicas convencionales de resolucin de sistemas de
ecuaciones diferenciales ordinarias de primer orden. Normalmente el mtodo ms
eficiente es el basado en las trasformadas de Laplace, sin embargo cuando el nmero
de compartimentos es elevado, puede ser extremadamente tedioso aplicar y, en la
prctica, ser ms til los mtodos basados en el clculo de los autovalores y
autovectores. Cuando el nmero de compartimentos es elevado y las relaciones entre
ellos complejas puede ser aconsejable recurrir a mtodos numricos. Normalmente lo
prctico es recurrir a una combinacin de los mtodos descritos.
Independiente del mtodo que en cada caso se emplee, se puede deducir la forma de la
soluciones de la Ecuacin 14.

44

La solucin del modelo general compartimental para n = 2 es:

q 2 (t ) = 1 [A11

A21 ] e 1t + 2 [A12
T

A22 ] e 2t
T

Ecuacin 17
Donde las constantes arbitrarias j estn determinadas por las condiciones iniciales q0.
En efecto, se toma en la Ecuacin 14, n=2. El sistema homogneo es:

q ' = Aq(t )
Ecuacin 18
Puesto que la ecuacin 18 es un sistema lineal homogneo la solucin es de la forma:

q(t ) = A1e t

A2 e t , siendo A1, A2 y constantes. Sustituyendo este vector q en

Ecuacin 18, se obtiene el sistema lineal algebraico ( A )[ A1

A2 ] = 0 .
T

Este sistema tiene una solucin no trivial [A1 A2]T si y slo si (A - ) = 0 siendo un
autovalor de A.
Para cada autovalor 1 y 2 hay asociada una solucin no trivial [A1j A2j]T, con j = 1, 2,
que es un autovector de A. Entonces para cada j tendremos una solucin:

[A e
1j

jt

A2 j e

] , y de aqu se obtiene la solucin general de la Ecuacin 17, donde

jt T

1 y 2 se determinan aplicando las condiciones iniciales q0.

La solucin del modelo general compartimental, para cualquier valor de n es:
t

q (t ) = q 0 e tA + b( )e ( t ) A d
0

Ecuacin 19
Derivando la Ecuacin 19, se obtiene:

t
q ' (t ) = Aq0 e tA + b(t )e (t ) A + Ab( )e ( t ) A d = A q 0 e tA + b( )e ( t ) A d + b(t )
0
0

= Aq(t ) + b(t )

Para el caso general de n compartimentos con la condicin inicial q(0) = q0, la solucin
del sistema homogneo q ' = Aq (t ) puede expresarse en trminos de la matriz
exponencial q (t ) = e tA q 0 . Supongamos que la matriz compartimental n x n es

45

diagonalizable. Sea S la matriz cuyas columnas son los n x 1 linealmente independiente

autovectores e1,...,en, correspondiente a los autovalores 1...n de A. La matriz
exponencial est dada entonces por:

e tA = Se t S 1 .
Donde es la matriz diag{1,...., n}. y Exp(t A) = diag{Exp(1 t),...., Exp( n t)}.
La matriz S es no singular pues sus columnas son linealmente independientes.
Adems, los vectores fila fi

de S-1 son los autovectores normalizados de A:

f i T A = i f i T y f i T ei = 1 con i=1,2, ,n (los componentes de la matriz A son entonces

Z i = ei f i T ). Entonces la solucin Exp(t A) q0, cuando los autovalores son distintos
puede ser escrita como:
n

q(t ) = i ei e it
i =1

Ecuacin 20
Donde los escalares i son determinados a partir de las condiciones iniciales. De hecho

= S 1 q 0 = [ 1 2 K n ]T
La Ecuacin 20, es a veces llamada modelo de suma de factores exponenciales.
La solucin del sistema homogneo ms la solucin particular nos da la solucin de la
general, que es la Ecuacin 19.
Naturalmente para que las soluciones tengan sentido fsico q(t) 0, por ello definimos la
matriz real n x n A = [aij ] como esencialmente no negativa si aij 0 para todo i, j. Las
matrices que satisfacen esta condicin se conocen como matrices de Metzler.
La matriz Exp(t A), conocida como matriz de transicin, corresponde a la suma de la
serie:

e tA = I + tA +

t 2 A 2 t 3 A3
+
+K
2!
3!

Ecuacin 21
Que converge para todos los valores de t y para cualquier matriz A.
(3, 21. Anderson, D.H.)

46

3.1.1.4 Mtodos de resolucin de Modelos Compartimentales

La resolucin de los sistemas compartimentales lineales con coeficientes constante
puede abordarse de distintas formas o por una combinacin de ellas:
1. Utilizando tcnicas clsicas resolucin de autovalores y autovectores de
sistemas de ecuaciones diferenciales con coeficientes constantes, aplicables
especialmente a los casos de incorporaciones inputs- al sistema puntuales
(i(t)=0, en t=0) o continua constante.(i(t)= i).
2. Recurriendo a mtodos de transformada de Laplace, est suelen ser tiles
especialmente cuando las incorporaciones inputs- i(t) son variables en el
tiempo.
3. Utilizando mtodos numricos aplicables en sistemas en los procedimientos
en los que los items 1 y 2 son de difciles de utilizar.
4. Aplicacin de frmulas que dan la solucin directa, obtenidas por algunos de
los mtodos anteriores, a sistemas que cumplen determinadas condiciones.
En los ltimos aos han aparecido varios programas informticos de clculo matemtico
que incluye la posibilidad de clculo simblico y numrico. Estos han facilitado
notablemente la aplicacin de los mtodos anteriores pues ya incluyen algoritmos que,
entre otras muchas posibilidades, permiten resolver gran variedad de sistemas de
ecuaciones diferenciales con notable sencillez. (3)

3.1.2 Modelos Fisiolgicos

Los modelos fisiolgicos son tambin conocidos como modelos de flujos o modelos de
perfusin y estn basados en el conocimiento de datos anatmicos y fisiolgicos. La
principal diferencia entre estos modelos y los modelos compartimentales es que los
modelos fisiolgicos pueden ser aplicados a diferentes especies animales y, con
algunos frmacos, la extrapolacin de resultados al hombre es relativamente sencilla y
fiable mientras que la extrapolacin no es posible con los modelos compartimentales.
Estos modelos se construyen considerando el flujo sanguneo en cada rgano o tejido y
su volumen, excluyendo aquellos en los que los frmacos no penetran. As, rganos

47

tales como el cerebro, los huesos y otras partes del sistema nervioso central son,
generalmente, excluidos, ya que la mayora de los frmacos apenas penetran en ellos.
Para describir cada rgano separadamente con ecuaciones diferenciales se requeriran
modelos muy complejos y con gran dificultad matemtica.
La importancia real de los modelos fisiolgicos reside en su potencial aplicacin para
predecir el comportamiento cintico de los frmacos en humanos a partir de datos
obtenidos en la experimentacin animal, sin embargo, su aplicabilidad en la prctica
clnica est muy limitada, debido al tipo de informacin que requiere su utilizacin.
Existen otros tipos de modelos o sistemas con aplicacin en farmacocintica como
pueden ser los modelos estocsticos o sistemas modelo-independientes, pero su uso es
ms restringido.
3.2 Regmenes de Dosificacin
Para que un frmaco pueda ejercer una accin teraputica debe alcanzar, en el sitio de
accin, una concentracin efectiva y mantenerse constante durante un tiempo
adecuado, de modo que permita una terapia continua. El nivel sanguneo no puede
mantenerse constante debido a que apenas ingresado al organismo el frmaco, este
comienza a ser eliminado por diferentes mecanismos de tal suerte que la concentracin
alcanzada inicialmente desciende a niveles subclnicos con una velocidad que es
caracterstica para cada frmaco. El sistema de administracin ideal lo constituye la
infusin intravenosa, en la cual se administra de manera que el paciente reciba
exactamente la cantidad que necesita para mantener el nivel sanguneo requerido y
obtener la respuesta deseada.
Todos los modelos o diseos de dosificacin tratan de ceirse a este principio, con el fin
de administrar una dosis que eleve rpidamente el nivel plasmtico del frmaco y en
seguida mantenerlo sin fluctuaciones demasiado considerables como para provocar
sntomas txicos o indeseables o que las fluctuaciones desciendan por debajo de los
niveles teraputicos. Existe por tanto, una concentracin apropiada de frmaco en los
fluidos del organismo, la cual puede fluctuar dentro de mrgenes estrechos de un
individuo a otro. Esta concentracin se denomina concentracin efectiva mnima (CEM)
y es propia de cada frmaco. (23. Crcamo Cid, E).

48

Existe, una zona teraputica definida por un nivel mximo, ms all de la cual se corre
el riesgo de que se produzcan manifestaciones txicas, y un nivel mnimo bajo el cual
no existira concentracin adecuada para obtener una respuesta farmacolgica. La
seguridad en el manejo de frmacos se basa, en la mayora de los casos, en establecer
los niveles efectivos y los niveles txicos. El ndice teraputico es la relacin entre la
concentracin plasmtica toxica y la concentracin efectiva. Este ndice tiene valores
muy bajos en aquellos frmacos en los cuales la dosis toxica esta muy cercana a la
dosis efectiva; en cambio, en los frmacos cuyos niveles txicos y efectivos estn muy
alejados, el ndice teraputico alcanza valores muy altos.
Los esquemas de dosificacin deben considerar, desde luego, la velocidad de
eliminacin del frmaco o el tiempo medio de eliminacin y por lo menos dos variables:
la magnitud de la dosis simple administrada y la frecuencia con que esta dosis es
repetida, lo que generalmente se denomina intervalo de dosificacin o de
administracin, es decir el tiempo entre la dosis, se expresa por la letra griega .
Los lmites de fluctuacin del nivel del frmaco en el cuerpo entre los intervalos de
dosificacin dependen de varios factores. Para una velocidad de eliminacin
determinada, mientras mas rpida es la absorcin mayor es la fluctuacin. Cuando la
absorcin es muy rpida, el total de la dosis penetra en la circulacin en breve tiempo,
el nivel sanguneo es alto al comienzo y luego disminuye con rapidez, mientras que si la
absorcin es lenta, el nivel sanguneo mximo se alcanza en forma menos rpida, pero
es ms sostenido.
Para una velocidad de absorcin determinada, las fluctuaciones son, mayores mientras
mas rpida es la eliminacin. En cambio, si la eliminacin es lenta, el frmaco rn un
rgimen de administracin de dosis mltiples tiende a acumularse en el sistema con el
riesgo de causar manifestaciones toxicas. Es por esto, que cualquier alteracin en la
funcin eliminadora, es necesario modificar tambin el rgimen de administracin con el
objeto de mantener los niveles sanguneos dentro de las concentraciones efectivas.

49

3.3 Optimizacin de la posologa

La individualizacin de las dosis es una prctica habitual destinada a mejorar la relacin
beneficio-riesgo en frmacos con estrecho margen teraputico. La variabilidad en el
perfil farmacocintico es, con frecuencia, la causa principal de modificaciones en la
respuesta a un tratamiento farmacolgico que va desde la ineficacia a la toxicidad
severa. Algunos parmetros farmacocinticos se relacionan mejor con la respuesta que
con la dosis administrada, lo que proporciona un ndice indirecto, pero fiable, para
mejorar la eficacia y seguridad de los tratamientos.
La siguiente tabla recoge los mtodos utilizados para la optimizacin farmacocintica,
incluyendo la informacin disponible y los procedimientos utilizados.
I. METODOS A PRIORI
Informacin:
Valores medios de parmetros farmacocinticos y caractersticas
somatomtricas de los pacientes: peso, funcin renal, etc.
Procedimiento:
Clculo de dosis en ecuaciones farmacocinticas.
Mtodos poblacionales:
Informacin:
Relaciones establecidas en la poblacin entre parmetros
farmacocinticos y caractersticas fisiopatolgicas: edad, patologa,
comedicacin, etc.
Procedimiento:
Nomogramas.
Estimacin de parmetros individuales en modelos poblacionales y
clculo de dosis.
II. METODOS ESTOCASTICOS
Informacin:
Datos de concentracin srica del frmaco en el paciente.
Procedimiento:
Estimacin de parmetros individuales por regresin y clculo de dosis.
Mtodos bayesianos:
Informacin:
Datos de concentracin srica en el paciente y parmetros
farmacocinticos poblacionales (valores medios y varianzas).
Procedimiento:
Estimacin bayesiana de parmetros individuales y clculo de dosis.
Tabla 2: Mtodos utilizados para la optimizacin farmacocintica
(Fuente:1.http://www.farmaindustria.es/farmaweb/7pb43811prod.nsf/ffe914c0cc1e81cac1256b50
0036a778/c698c164664e7622c1256bc8003fc3ba/$FILE/ensayo2.pdf)

50

Actualmente se recurre a diferentes estrategias para optimizar la dosificacin que estn

basadas en la aplicacin de principios farmacocinticos. Los mtodos de dosificacin a
priori utilizan caractersticas conocidas del frmaco, del paciente y de la enfermedad
que influyen en los parmetros farmacocinticos. Estos mtodos se utilizan
habitualmente para el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal y, con
mayores dificultades, en la insuficiencia heptica. La farmacocintica de poblaciones es
de gran utilidad ante la posibilidad que ofrece de incluir diversas covariables que
mejoran significativamente la capacidad de prediccin.
Finalmente deben destacarse los mtodos con sistema de ajuste feedback, basados
en la aplicacin de la farmacocintica poblacional que trata de sistematizar la
informacin sobre la farmacocintica de un frmaco en grupos de pacientes y cuyos
objetivos fundamentales podran resumirse en los siguientes:

Determinar el valor medio de los parmetros farmacocinticos en distintos

grupos de poblacin.

Identificar y valorar las relaciones cuantitativas que existen entre los diferentes
factores demogrficos, fisiolgicos y de tratamiento.

Evaluar la variabilidad inter e intra-individual del comportamiento farmacocintico

que existe entre los individuos que componen la poblacin.

Para caracterizar el perfil cintico de un frmaco en una determinada poblacin es

preciso definir y cuantificar tres tipos de parmetros poblacionales: los parmetros de
efectos fijos, los parmetros de efectos aleatorios interindividuales y los parmetros de
efectos aleatorios intraindividuales. Para conseguir la correcta caracterizacin de estos
parmetros cinticos es precisa informacin referente a las concentraciones que
alcanza el frmaco en los fluidos biolgicos as como definir a los pacientes segn sus
caractersticas demogrficas y su situacin clnica.
Los estudios farmacocinticos convencionales en pacientes, especialmente en algunos
subgrupos de poblacin (pacientes crticos, nios, ancianos, etc.), presentan muchas
dificultades. Ello ha dado lugar a una nueva metodologa propuesta inicialmente por
Sheiner que utiliza modelos farmacoestadsticos que facilitan la obtencin de
parmetros farmacocinticos poblacionales a partir de la informacin generada durante
el cuidado rutinario de los pacientes o en el transcurso de los ensayos clnicos. Un
modelo farmacoestadstico est constituido por un modelo estructural y un modelo
estadstico. El primero incluye un modelo farmacocintico que describe la evolucin de

51

las concentraciones sricas predichas en funcin de los parmetros farmacocinticos

individuales. El modelo estadstico se disea con el objeto de evaluar la magnitud de la
variabilidad de los parmetros farmacocinticas y de la variabilidad residual.
La caracterizacin de los parmetros farmacocinticos de poblacin tiene su aplicacin
ms importante en el campo de la dosificacin de medicamentos, tanto en el diseo del
rgimen inicial, dosificacin a priori, como en la individualizacin de la posologa
mediante tcnicas de estimacin bayesiana.
Cuando se establece un rgimen inicial de dosificacin interesa predecir las
concentraciones sricas que se pueden alcanzar, as como la posibilidad de que stas
se siten fuera del intervalo teraputico a fin de prever la necesidad y frecuencia de
seguimiento del paciente. Habitualmente se utilizan los parmetros de efectos fijos para
establecer las pautas de dosificacin iniciales; no obstante, de esta forma se predice
nicamente

la

curva

media

de

concentraciones,

de

la

cual

puede

diferir

significativamente la evolucin de las concentraciones del frmaco en un determinado

paciente. Slo el conocimiento de los parmetros de efectos aleatorios permite estimar
en qu medida puede desviarse del valor medio la concentracin srica que realmente
se va a alcanzar en cada paciente. Se puede afirmar, por tanto, que los parmetros de
efectos aleatorios interindividuales constituyen un indicador muy til para la seguridad
del frmaco, mientras que los parmetros de efectos aleatorios residuales permiten
establecer lmites de modificaciones mnimas en la dosificacin y ayudan a identificar
errores en la determinacin de las concentraciones sricas.
En los ltimos aos se han desarrollado diferentes estrategias que facilitan la
optimizacin de la posologa a partir de la determinacin de las concentraciones sricas
de frmacos o de sus metabolitos. Las tcnicas bayesianas han demostrado presentar
la mejor capacidad predictiva y constituyen una aplicacin del teorema de Bayes a la
estimacin de los parmetros farmacocinticas individuales. Las bases de la
aproximacin farmacocintica de Bayes fue propuesta por Sheiner y el mtodo fue
implementado en un ordenador por Peck y cols. Actualmente los mtodos bayesianos
estn incorporados en diversos programas informticos de farmacocintica clnica. En
esencia, este mtodo combina la informacin de los parmetros farmacocinticos de
poblacin con los datos de las concentraciones sricas determinadas en el paciente
para obtener las estimadas de los parmetros farmacocinticos individuales. Este
proceso puede repetirse a medida que se dispone de ms informacin hasta que las
concentraciones sricas observadas y la respuesta clnica se consideren aceptables. La

52

correcta implementacin de estas tcnicas bayesianas requiere disponer de estimadas

exactas y precisas de los tres tipos de parmetros de poblacin que caracterizan el
comportamiento cintico del frmaco. Es importante considerar que las estimadas de
estos parmetros debern ser obtenidas a partir de datos procedentes de poblaciones
especficas de pacientes de caractersticas similares a las de la poblacin sobre la que
se aplican las tcnicas bayesianas. La farmacocintica de poblaciones proporciona un
instrumento esencial y con enormes perspectivas de futuro ya que permitir considerar
todas aquellas covariables que hayan demostrado influir significativamente en la
cintica de disposicin del frmaco. Con ello se debera conseguir un descenso de la
variabilidad de las concentraciones predichas y por tanto asegurase una optimizacin
de la posologa.
Estos mtodos han sido aplicados en diferentes campos de la teraputica y
especialmente en el tratamiento de las enfermedades infecciosas en pacientes de UCI
(Unidades de Cuidados Intensivos), grandes quemados, pacientes hematolgicos,
neonatos, etc.
La aplicacin de criterios farmacocinticos en la planificacin de los esquemas
posolgicos y en el seguimiento del tratamiento mejora la calidad de la prescripcin y
reduce los costes sanitarios.

53

CAPTULO IV
APLICACIONES DEL MODELADO FARMACOCINETICO

54

CAPTULO IV
APLICACIONES DEL MODELADO FARMACOCINETICO
En este captulo se presentara las diferentes vas de administracin de un
medicamento, y su estudio como modelo matemtico a partir del modelo
compartimental, de igual forma se mostrara los resultados arrojados por la simulacin,
as como las distintas pantallas del sistema automatizado, para de esta forma mostrar la
implementacin del modelo matemtico como algoritmo dentro de la interfaz
desarrollada.
4.1 Administracin del medicamento va enteral
La administracin del frmaco al organismo por medio de la va oral, rectal, sublingual,
nasal, etc.; es lo que se le conoce como administracin va enteral; cuando se
suministra un medicamento por alguno de los cuatro caminos anteriormente planteados,
no se esta haciendo de manera directa al torrente circulatorio, como es el caso de las
vas intravenosas; el principio activo en la administracin enteral, ingresa a una
velocidad y cantidad desconocida al flujo sanguneo. Esto se debe a que nunca toda la
droga consumida es absorbida completamente por este medio. Es decir, que la dosis
administrada puede experimentar un cierto nmero de alteraciones antes de entrar a la
circulacin sistmica, lo que la mayora de las veces ocasiona la reduccin de la
cantidad disponible para ser absorbida. Otras veces, ello solo afecta la rapidez con la
que se realiza la absorcin, pero casi siempre se manifiestan ambas situaciones.
Se ha tratado de realizar varios estudios, de manera que se pueda calcular la velocidad
instantnea de absorcin, pero han sido infructuosos, ya que la velocidad de absorcin
salta de cero a valores muy altos y por lo tanto la curva presentara varios puntos de
inflexin, lo que hace que los clculos arrojen valores imprecisos.
En la realizacin de este proyecto no se tomara en cuenta para simulacin, ni
investigacin de modelos matemticos de esta va, ya que el punto de estudio son los
medicamentos sean suministrados directamente a la sangre.

55

4.2 Administracin del medicamento va parenteral

La administracin del medicamento es instantnea y la distribucin en el organismo es
rpida, la farmacocintica por esta va de administracin se puede estudiar con facilidad
a partir de modelos matemticos. El frmaco se elimina en forma inalterada, es decir, no
ha sufrido modificaciones por biotransformacin, a su paso por el organismo.
Por ende, debido a que el principal fin de este proyecto es realizar un estudio
matemtico y de simulacin en medicamentos, para de esta forma analizar los
resultados obtenidos por las graficas que arroja la simulacin, el blanco de estudio son
la drogas cuya administracin sea, intravenosa en dosis simple y mltiple y por medio
de Pellet, ya que estos tres casos, son los que se consideran administracin por va
parenteral.
El nico de los casos de una administracin va parenteral, que no es aplicable en el
estudio, es por medio de administracin tpica, ya que como es bien sabido este tipo de
administracin, solo describe al medicamento cuyo uso es externo, como son las
cremas, por lo tanto, no entra directamente dentro del torrente sanguneo.
4.2.1 Administracin Intravenosa Dosis Simple
El caso ms simple de cuando se administra un medicamento por va enteral, es
cuando este es suministrado en una inyeccin intravenosa en dosis simple, debido a
que su aplicacin se realiza para aliviar algn tipo de malestar pasajero, como por
ejemplo, un dolor de cabeza, ya que en un caso como este no se requiere de seguir un
tratamiento, en el que el paciente necesite de dosis mltiples para tratar el malestar.
Para muchos tipos de drogas suministradas de forma intravenosa, el proceso de
inyeccin en la sangre ocurre tan rpido, que la constante de absorcin entre el
mecanismo de inyeccin y la sangre es ignorada. Por lo tanto, los modelos que
describen este tipo de drogas, describen la dinmica a partir del momento en que la
droga entra a la sangre.
Sin embargo, el hecho de que la droga este presente en la sangre, no implica que
produzca los efectos deseados, se debe esperar hasta tanto no se cumpla el proceso
de biotransformacin, conocido como metabolismo. La cantidad de droga metabolizada,
es luego eliminada por el rin y expulsada del organismo por la excrecin urinaria.

56

El modelo compartimental, de la administracin de una droga va intravenosa, es el

siguiente:

D0

K1

Db

K2

Dm
K3

Dme

De

Figura 10: Identificacin y Delimitacin de variables. Administracin va intravenosa,

dosis simple.
Fuente: 12. Dvila L.A.

De donde,
Db representa la cantidad de droga presente en la sangre.
Dm representa la porcin de droga que es metabolizada.
De representa la porcin de la droga que es excretada directamente.
Dme representa la cantidad de droga metabolizada que es eliminada.
Respecto a las constantes, generalmente no son absolutas, por una parte estas
dependen de las condiciones del paciente, y por otra parte existen posibilidades de
variarlas para la consecucin de un efecto especifico, por ejemplo, se pueden cambiar
constantes mezclando el ingrediente activo de la droga con otras sustancias que por
sus caractersticas fsico qumicas proporcionan diferentes velocidades de absorcin
metabolizacin y eliminacin.
4.2.1.1 Modelo Matemtico
Las ecuaciones que describen el modelo para la administracin intravenosa dosis
simple, son:

d ( Db)
= ( K 1 + K 3 ) * Db
dt
d ( Dm)
= K 1 * Db K 2 * Dm
dt

57

d ( Dme)
= K 2 * Dm
dt
d ( De)
= K 3 * Db
dt
Fuente: 12. Dvila L.A., 23. Crcamo Cid E.

Dichas ecuaciones fueron investigadas a partir de trabajos y libros de farmacocintica.

K1 representa la tasa constante de primer orden para la formacin de metabolitos, K2 es
la tasa constante de primer orden para la eliminacin de metabolitos en la orina y K3 es
la tasa constante de primer orden para la eliminacin de la droga no metabolizada.
4.2.1.2 Simulacin y Anlisis de resultado
A manera de realizar una simulacin en el sistema implementado, se hizo el
experimento con el sulfato de morfina, ya que es una droga que se suministra por
distintas vas, entre ellas la parenteral, ms especficamente por va intravenosa.
La morfina es el alcaloide ms importante obtenido de las semillas de la adormidera o la
planta del opio.
El sulfato de morfina es un potente analgsico utilizado para el alivio del dolor agudo o
crnico moderado o grave, y tambin se utiliza como sedante pre-operatorio y como
suplemento a la anestesia general. La morfina es el frmaco de eleccin para el
tratamiento del dolor asociado al infarto de miocardio y al cncer.
Para su estudio se tomaron distintos valores de K, conseguidos para este proyecto de
artculos cientficos, especializados en el rea de la farmacocintica (24. Schmid J).
K1= 0.2, K2= 0.8 y K3= 0.4; con un tiempo de simulacin de 10 horas y con un vector de
condiciones iniciales [Db Dm Dme De]= [1 0 0 0]; el Db es igual 1 porque como la
infusin intravenosa es de absorcin completa, se supone que al comienzo de
suministrado el frmaco, este entra en su totalidad al organismo. Al introducir los datos
en el sistema se obtienen, la siguientes graficas:

58

Botn para Simular proc. de va

intravenosa simple

Figura 11.Pantalla introduccin de datos intravenosa simple en SimFarm

Figura 12. Resultado de Simulacin de Sulfato de Morfina

Se introdujeron los datos en la interfaz grafica creada, SimFarm, arrojando las graficas
mostradas en la Figura 12, de las cuales se puede observar, que la cantidad de droga
presente en la sangre (Db) con el paso del tiempo disminuye llegando a cero

59

rpidamente, es decir despus de un tiempo de suministrada deja de ser su efecto en el

organismo; el tipo de droga que requiere dosis simple, siempre es aquella cuyo efecto
en el organismo debe actuar rpido y de manera efectiva, para de esta forma evitar una
segunda o mas dosis. En la grafica obtenida para la porcin de la droga que es
metabolizada (Dm), se observa que el organismo absorbe aproximadamente un 10% de
la droga sin excretarla luego, y aproximadamente un 32% de la droga la metaboliza,
cumple su funcin y luego es excretada. Si por alguna razn, este porcentaje no fuera
suficiente

el

farmaclogo

procedera

modificar

alguna

de

las

constantes

intercompartamentales, de tal forma de realizar una serie sucesiva de experimentos

hasta lograr obtener el resultado deseado.
4.2.2 Administracin Intravenosa Dosis Mltiple
En las situaciones en los que el proceso de curacin por medio de un frmaco no es
inmediato, es necesaria la administracin de droga durante un tiempo mayor que el que
permite una sola dosis, en estos casos se debe mantener en el flujo sanguneo una
cantidad constante de droga. Y para ello se utiliza la infusin intravenosa.
Cuando una droga se administra por medio de una infusin intravenosa el proceso de
absorcin al organismo es de orden cero, es decir, el caso de una administracin
continua a velocidad constante y cuando la velocidad de eliminacin desde el sistema
es del tipo exponencial, la cantidad del frmaco tiende a acumularse hasta alcanzar un
estado de equilibrio estacionario. Este equilibrio significa que la cantidad de frmaco en
el sistema ha aumentado hasta un valor mximo, que se mantiene constante,
logrndose as un nivel constante o estacionario. En este estado estacionario la
velocidad de eliminacin se iguala con la velocidad de entrada del frmaco al volumen
de distribucin. (23. Crcamo Cid E.)
Por lo tanto, la cantidad total de droga traspasada a la sangre depende de la tasa de
traspaso y del tiempo que dure su administracin. Sin embargo, no es posible mantener
una infusin permanente sin que llegue un momento en que la cantidad de droga
administrada sea perjudicial, sobredosis. Por otra parte, se pueden administrar varias
infusiones cada cierto tiempo de manera tal, que la cantidad de droga se mantenga en un
intervalo constante; entonces el estado estacionario puede ser alterado, ya que se modifica

60

la velocidad a la cual se esta administrando la infusin, y por cambio de la constante de

velocidad de eliminacin o ambos parmetros. Cualquiera de estos cambios da lugar a un
nuevo estado estacionario
Aplicando estos principios a una administracin intravenosa a velocidad constante, se
tendr un modelo como el esquematizado a continuacin:
K0

De

Figura 13: Identificacin y Delimitacin de variables. Administracin va intravenosa,

dosis mltiple.
Fuente: 21. Anderson D.H.

De donde,
C representa la cantidad de droga en el compartimiento central, esto es fisiolgicamente
hablando, el plasma y los rganos de mayor profusin sangunea (hgado, corazn,
rin, etc.). Se mide en unidades de droga.
De representa la cantidad de droga que es eliminada por el organismo y se mide en
unidades de droga.
K0 Tasa constante de absorcin al torrente sanguneo (en unidades de droga/unidad de
tiempo).
K Tasa constante de velocidad de Eliminacin (en unidades de tiempo-1).
Tambin se debe considerar en el estudio las siguientes variables del sistema:
Tiempo entre las dosis (en unidades de tiempo).
Ti Tiempo de duracin de la infusin (en unidades de tiempo).
4.2.2.1 Modelo Matemtico
La ecuacin diferencial que describe el proceso de cambio de la cantidad de droga en el
compartimiento central, C, en funcin del tiempo es:

dC
= K0 K *C
dt
Fuente: 12. Dvila L.A., 23. Crcamo Cid E.

61

La cintica de eliminacin tambin puede ser evaluada a partir de datos de excrecin

urinaria del frmaco administrado mediante una infusin intravenosa. La ecuacin
diferencial que expresa la aparicin del frmaco no metabolizado en la orina es:

d ( De)
= K *C
dt
Fuente: 21. Anderson D.H.

4.2.2.2 Simulacin y Anlisis de resultado

Para efectos de simulacin y anlisis, se tomo de referencias bibliogrficas, como droga
de experimento la ciclofosfamida es un frmaco antineoplsico que tambin tiene
propiedades inmunosupresoras. Pertenece a la familia de los frmacos alquilantes entre
los que se encuentran el busulfan, clorambucil y melfalan. La ciclofosfamida es activa
en la enfermedad de Hodgkin, el linfoma no de Hodgkin, la leucemia linfoctica aguda, el
carcinoma de mama, el cncer de ovario, los cnceres pulmonares, la micosis fungoide,
el mieloma mltiple, el neuroblastoma y el retinoblastoma. Tambin se ha utilizado para
tratar enfermedades inmunolgicas como el sndrome nefrtico, la granulomatosis de
Wegener, la artritis reumatoide, la enfermedad injerto contra husped y el rechazo
despus de los trasplantes de rganos. Su va de administracin es por infusin
intravenosa a lo largo de 1 a 5 das. Esta dosis puede ser en 2 a 5 dosis ms pequeas,
cada una de las cuales se administra en das consecutivos.
Los datos suministrados para este medicamento son, un tiempo de infusin (Ti) igual a
4 horas, con un tiempo entre cada dosis () de 24 horas, y con valores de Tasa de
Velocidad de Eliminacin (K) 0.177Horas-1 y Tasa de absorcin de Torrente Sanguneo
de 5.77 unid. Droga/horas. Se toma como condiciones iniciales de del sistema de 0
unid. de droga, para la cantidad de droga en el compartimiento central (C), ya que en el
momento de comenzar la infusin el compartimiento se encuentra libre de droga y 0
unid. de droga para la cantidad de droga que es eliminada, porque en un primer instante
no se ha eliminado droga, ya que aun no ha sido comenzada a suministrar. (24. Schmid
J).

62

Botn para Simular proc. de va

intravenosa mltiple

Figura 14. Pantalla introduccin de datos intravenosa mltiple en SimFarm

Figura 15. Resultados de Simulacin de ciclofosfamida

Del anlisis de los grficos, se obtiene que despus de realizar la dosis mltiple del
frmaco al organismo, la cantidad de droga en el compartimiento central alcanza el
estado estacionario, despus de un tiempo de aproximadamente 30 horas de infusin

63

de la droga intravenosa, el farmaclogo, puede variar este resultado cambiando las

distintas tasas hasta obtener el estado estacionario, en el momento que el desee que
sea alcanzado. El fin de la infusin intravenosa, en dosis mltiples, es que despus de
suministrada en el organismo, esta alcance el estado de equilibrio y acte en el rgano
o compartimiento de inters de manera constante y proporcional a la tasa de
eliminacin. Es por ello, que la curva obtenida, de De, nos demuestra un
comportamiento exponencial, de manera que el paciente no sufra de intoxicacin o
sobredosis. Es decir que la tasa de eliminacin, acta a la par de la suministracin del
frmaco.
4.2.3 Administracin por medio de Pellet
Cuando es necesario un suministro prolongado y continuo de un frmaco, se hace por
medio de la implantacin de un Pellet, el cual es un dispositivo slido en forma de
esfera o disco que se coloca debajo de la piel y es retirado luego del tiempo necesario
en el organismo. ste va suministrando lentamente y de forma continua el medicamento
al paciente, que necesite una accin prolongada y constante del frmaco empleado;
generalmente se usa para pacientes que sufren de cncer o con alta toxicidad en el
organismo, como son las personas que sufren de problemas de alcoholismo.

K2
K1

Sa

Sae
K3

Si

Se

K4

Su

Sue
K5

Figura 16: Identificacin y Delimitacin de variables. Administracin por medio de Pellet

Fuente: 12. Dvila L.A., 23. Anderson D.H.

De donde,
Si representa la cantidad de droga del disco en el sitio de implantacin
S representa la cantidad de droga libre en los fluidos de distribucin.
Se representa la cantidad acumulada de droga libre, excretada por la orina sin cambio

64

alguno
Sa Cantidad de droga acidulada en los fluidos de distribucin.
Sae Cantidad de droga acidulada excretada por la orina.
Su Cantidad de droga o metabolito en algn compartimiento desconocido.
Sue Cantidad de droga o metabolito que se excreta por alguna otra va u orina.
k Constante de absorcin (longitud x tiempo-1).
K1 Tasa constante de primer para la acidulacin (tiempo-1).
K2 Tasa constante de primer para la excrecin de la droga acidulada (tiempo-1).
K3 Tasa constante de primer con la que es excretada la droga sin cambio (tiempo-1).
K4 Velocidad de formacin del metabolito en el compartimiento exterior (tiempo-1).
K5 Velocidad de eliminacin de la droga metabolizada en el compartimiento
desconocido (tiempo-1).
4.2.3.1 Modelo Matemtico
Las ecuaciones diferenciales del sistema descrito anteriormente son:

d ( Si )
k p
=
( D0 kt ) 2
dt
2
d (S )
k p
=
( D0 kt ) 2 K S
dt
2
d ( Se)
= K3 S
dt
d ( Sa)
= K 1 S K 2 Sa
dt
d ( Sae)
= K 2 Sa
dt
d ( Su )
= K 4 S K 5 Su
dt
d ( Sue)
= K 5 Su
dt
Fuente: 12. Dvila L.A., 21. Anderson D.H., 23. Crcamo Cid E.

Donde las variables estn definidas por:

p Densidad del implante.
t Tiempo de implantacin. (unidades de tiempo)
D0 Dimetro inicial del disco. (unidades de longitud)

65

K Suma de las constantes K1, K3 y K4

4.2.3.2 Simulacin y Anlisis de Resultados
La droga utilizada para este experimento es Disulfiram, el cual se coloca dentro del
Pellet y es implantado en el organismo del paciente que sufren de alcoholismo,
introducindoles las suspensin en la zona abdominal y con un tiempo de implante, es
decir de duracin de suministro del medicamento de 150 horas.
Los valores de las constantes que en cualquier ejercicio de simulacin de una droga por
Pellet, y que siempre toman los mismos valores son: K1= 3x10-2, K2= 3, K3= 0.209, K4=
4.6x10-2, K5= 4.6. La densidad del implante de Pellet p, es de 1.407, y el dimetro del
disco D0= es de 0.637 cm. (22. Pecile A.)

Botn para Simular proc. de

administracin va Pellet
Figura 17. Pantalla introduccin de datos de proceso de administracin va Pellet.

66

Figura 18. Resultados Simulacin de Disulfiram.

En la simulacin se muestra un comportamiento tpico y satisfactorio en la cual la
concentracin en la sangre (S) mantiene un nivel constante, lo cual es importante en
estos casos por le tiempo de duracin de esta va de administracin, el cual en la
mayora de los caso es de tratamientos que toman bastantes das. Es importante
resaltar, que de los resultados se puede afirmar que se obtuvieron son los ptimos ya
que las tasas de excrecin, ya sea para el compartimiento central o exterior estn de
acuerdo a las suministradas en cada compartimiento, es decir que el paciente no queda
con rastros de frmaco sin ser metabolizado por el organismo o eliminado directamente,
por lo tanto, la mayor contribucin a la grafica de total de droga eliminada es debida a la
excretada sin cambio alguno en la orina.

67

CAPTULO V
SIMULACION DEL SISTEMA FARMACOCINETICO

68

CAPTULO V
SIMULACION DEL SISTEMA FARMACOCINTICO
En este captulo se describir el enfoque metodolgico, la descripcin breve de las
principales funciones del programa utilizado para elaborar la interfaz grafica y la
simulacin; y el resultado final del sistema construido, mostrando cada una de las cuatro
pantallas que lo constituyen.
5.1 Enfoque metodolgico para el desarrollo del sistema automatizado
La idea central del sistema implementado, es generar como producto de la investigacin
aplicada y teniendo como aportes fundamentales los conocimientos ingenieriles y
farmacolgicos, una tecnologa cuya aplicacin permita desarrollar una herramienta
automatizada, que permita a los especialistas, en un laboratorio de farmacia, 1)
transferir al sistema sus conocimientos para el estudio de la cintica de un determinado
medicamento, cuya va de administracin sea intravenosa, para 2) obtener en forma
automatizada (modelaje automatizado) el modelo matemtico y modelo de simulacin
que identifican al estudio cintico y 3) realizar experimentos de simulacin que orienten
sus decisiones diagnsticas.
Para el desarrollo de este proyecto, se empleo una metodologa basada en
investigacin bibliogrfica y consulta especializada acerca del modelado matemtico,
aplicado en el estudio de la cintica de un organismo.
La interaccin hombre-maquina, permitir alimentar el sistema con el conocimiento en
farmacocintica y conducir los experimentos de simulacin.
5.2 Sistema de soporte para la simulacin
Se ha desarrollado el sistema utilizando el lenguaje de simulacin de MATLAB 5.3, el
cual tiene integracin con C++, en su cdigo de programacin. Para implementar la
interfaz grafica se hizo uso de la herramienta GUIDE de MATLAB, en la cual se crean
aplicaciones del tipo GUI.

69

GUIDE (Graphical User Interface Development Environment: Entorno de desarrollo de

Interfaz Grfico de Usuario) es una herramienta para el desarrollo de aplicaciones GUIs
(Graphical User Interface: Interfaz Grfico de Usuario) bajo un entorno grfico. GUIDE
provee al usuario de un conjunto de herramientas de uso sencillo que simplifica de
enorme manera el diseo y programacin de GUIs. En este apartado se explicara de
forma un poco breve los pasos a seguir para implementar una aplicacin GUI con esta
herramienta.
En MATLAB los GUI se implementan con figuras ventana que contienen lo que se llama
objetos uicontrol, como pueden ser botones, ejes de grfico, mens desplegables etc.
Cuando se implementa una aplicacin GUI se pretende programar cada uno de estos
objetos segn lo que se desee que ocurra cada vez que se activa ese objeto (por
ejemplo cuando se pulsa un botn y se desea cerrar una ventana). Adems hay que
considerar que el usuario debe ser capaz de guardar y ejecutar la aplicacin.
El desarrollo de una aplicacin GUI implica bsicamente dos tareas:

Diseo de la ventana: Es decir colocar cada uno de los objetos en la situacin y

forma deseada.

Programacin de los componentes: O lo que es lo mismo asociar las seales

emitidas por cada uno con las funciones que se desean ejecutar (callbacks).

GUIDE genera un archivo de extensin M que contiene el cdigo para controlar el

lanzamiento e inicializacin de la aplicacin GUI. Este archivo contiene la estructura
necesaria para aadir el cdigo necesario para la implementacin de las callbacks, es
decir las funciones que se ejecutan cuando los usuarios activan los componentes del
GUI.
5.2.1 Archivos generados por GUIDE
Cuando un GUI es salvado, GUIDE automticamente genera los siguientes archivos:

Un archivo .FIG: Este archivo contiene una completa descripcin de la figura

GUI diseada, y de todos sus hijos (que pueden ser ejes o uicontrols), tambin
contiene la informacin relativa a las propiedades de cada objeto. Cada vez que
se retoca la figura con el editor GUIDE los cambios son guardados en este
archivo.

Un archivo .M: Este archivo contiene las funciones que controlan y ejecutan el

70

GUI y las callbacks. A este archivo se le llama GUI M-file.

5.2.2 Guide Control Panel
GUIDE se ejecuta a partir de la lnea de comandos de MATLAB, tecleando: guide y
pulsando enter. A continuacin se abre la ventana Guide Control Panel (GCP),
mostrada en la Figura 19. Se abre tambin una figura en blanco, sobre la que el se
sitan distintos controles con el ratn. La ventana GCP contiene tres partes principales,
dispuestas una debajo de otra. La parte superior contiene cuatro grandes botones o
iconos, correspondientes a los otros cuatro mdulos de GUIDE. De izquierda a derecha
aparecen los iconos correspondientes a:

Editor de Propiedades (Property Editor).

Editor de Llamadas (Callback Editor).

Herramienta de Alineamientos (Alignment Tool)

Editor de Mens (Menu Editor).

Figura 19 Control Panel

Estos editores se pueden hacer visibles clicando en sus iconos que se encuentran en la
ventana de Control Panel, o seleccionndolos en el men Tools de la ventana en la que
se est haciendo el diseo.

71

La parte central de la GCP contiene la lista de figuras de MATLAB controladas por

GUIDE.
Cada una de las figuras puede estar dos estados: controlada (Controlled) y activa
(Active). Estos dos estados se corresponden con los modos de diseo y de ejecucin
de otras aplicaciones. Junto al botn Apply aparece otro botn llamado Add Figure que
permite crear una nueva figura cuando se desee.
La parte inferior de la GCP contiene iconos correspondientes a los elementos de
interface de usuario (o controles) soportados por MATLAB 5.3, que son los siguientes:
axes, text, listbox, checkbox, slider, pushbutton, edit, popupmenu, radiobutton y frame.
Para crear uno de estos controles solo se debe presionar sobre el icono
correspondiente y luego ir a la figura en que se desee introducirlo, clicar y arrastrar con
el botn izquierdo del ratn pulsado para dar al control la posicin y tamao deseado.
5.2.2.1 Property Editor
En esta opcin se encuentra encerradas todas las caractersticas variables de un objeto
insertado en la ventana en la que se esta editando la interfaz grafica deseada.
En la parte central del Property Editor aparece una lista o relacin de propiedades del
objeto seleccionado en la parte superior. Las propiedades no se pueden editar
directamente sobre esta lista: hay que seleccionar una propiedad y darle valor en la caja
de texto que aparece inmediatamente encima de la lista.
Las propiedades de cada objeto son las siguientes:

String: El texto mostrado en los siguientes controles: botones, botones de opcin

o seleccin, cajas de texto, listas de seleccin, mens pop-up.

Label: Propiedad de uimenu que especifica el texto que aparece en el men.

Tag: Un nombre interno para el objeto. No lo ve el usuario, pero se utiliza en la

programacin para localizar un determinado objeto. El usuario puede asignarle
el nombre al tag dependiendo de su conveniencia al realizar la programacin.

Style: Indica cual es la clase de objeto que se esta utilizando en ese momento.

Position: Vector de cuatro elementos que indican la posicin y tamao del

control.

Extent: Vector de cuatro elementos que indica el tamao del String de un objeto
o elemento (etiqueta o texto mostrado).

Units: Unidades en que se miden las dimensiones.

72

BackgroundColor: Vector de tres nmeros entre 0 y 1.0 que indica el color de

fondo de un objeto.

ForegroundColor: Vector de tres nmeros entre 0 y 1.0 que indica el color del
texto de un objeto.

Parent: Figura o control padre.

Children: Controles hijos.

Enable: Indica si el control est activo o no.

Visible: Si la figura o el control es visible o no.

FontName: El tipo de letra que se desea utilizar.

FontSize: El tamao de la letra en puntos.

FontWeight: Presentacin de la letra escogida, puede ser: 'normal', 'ligth', 'demi'

y bold'.

UserData: Cualquier dato que el usuario quiera asociar con el control.

Value: Valor asociado con algunos controles: posicin del cursor en la barra de
desplazamiento, valor de la propiedad max cuando estn en on y min cuando
estn en off en los checkbuttons y radiobuttons; nmero ordinal (empezando por
1) del elemento seleccionado en las listbox y popupmenu.

Figura 20 Property Editor

73

5.2.2.2 Callback Editor

El editor de llamadas, es uno de los componentes ms importantes de GUIDE, porque
permite definir la forma en la que los distintos controles responden a las acciones del
usuario. La respuesta que se desea obtener cuando el usuario realiza una determinada
accin sobre un control se obtiene programando los callbacks, que definen el cdigo
que se debe ejecutar en ese caso. Cuando se desea que un objeto realice una accin
determinada, se introduce dentro de esta ventana el mandato, en cdigo de
programacin c++.

Figura 21 Callback Editor

5.2.2.3 Alignment Tool
Es una herramienta auxiliar que permite que los controles situados en una ventana por
medio

de

GUIDE,

aparezcan

uniformemente

alineados

distribuidos.

Su

funcionamiento es bastante sencillo.

En la parte superior se muestra la lista de objetos (Object Browser), en la que debern
estar seleccionados los objetos que se desea alinear o distribuir. Se seala los objetos a
alinear, presionando luego en el editor la opcin como se quieran ordenar.

74

Figura 22 Alignment Tool

5.2.2.3 Menu Editor
Permite crear hasta cuatro niveles de mens adicionales al ya incorporado por Matlab.
En la parte superior del Menu Editor aparece una representacin jerrquica de los
mens. A la izquierda de la lista de mens aparecen cuatro botones que permiten
mover los mens por la jerarqua, aumentando o reduciendo su nivel en dicha jerarqua
(promote y demote), cambiando el orden o pasndolos de un men a otro.
Debajo de la jerarqua de mens se muestran tres cajas de texto que permiten fijar el
Label (lo que aparece como ttulo del men), el Tag (el nombre interno del men) y el
callback (la funcin o los comandos que se ejecutarn al elegir ese men).
Para introducir un nuevo men en la jerarqua basta pulsar el botn New Menu y
establecer los datos que se deseen, situndolo con los botones en la posicin deseada
del men deseado.

75

Figura 23 Menu Editor

5.3 Descripcin funcional del sistema automatizado

El sistema es activado mediante el comando Principal en la ventana principal de
MATLAB, obtenindose la pantalla inicial en la cual estn ubicada cuatro opciones del
estudio en forma de botones, como son: Identificacin del Estudio, Simulacin, Modelo
Matemtico y Ayuda. De manera que al clicar alguna de estas opciones, se pueda
acceder a la parte del sistema sealada por el usuario.

Figura 24 Pantalla Inicial SimFarm

5.3.1 Opcin: Identificacin del estudio
Permite la introduccin de los datos bsicos del estudio: Nombre, va de administracin,

76

objetivos, fundamentos, nombre del medicamento y su funcin. Esto con el fin de

organizar la informacin que se tiene del estudio a realizar.

Figura 25 Opcin: Identificacin del Estudio

5.3.2 Opcin: Simulacin
Pantalla en la que se presenta todos los parmetros de las tres vas de Administracin:
Dosis Simple, Dosis Mltiple, y Administracin por medio de Pellet.
Permite la variacin de los valores de tiempo, condiciones iniciales y variables de cada
una de los modelos matemticos que describen cada va de administracin; para la
realizacin de nuevos experimentos de simulacin.
Una vez introducidos los datos del estudio que se desea realizar, se presiona el botn
correspondiente a la simulacin que se desea analizar y de esta manera obtener la
respuesta grafica.
La pantalla se encuentra estructurada en tres partes, en cada una de ellas se encuentra
los campos para introducir los valores, para el estudio de las variables de la
administracin va intravenosa, y los botones correspondientes a cada caso, estos se
encuentran etiquetados con el nombre del proceso de simulacin que realizan.
Al pulsar el botn del cual se desea realizar el estudio, se obtiene en una ventana
separada las grficas del modelo matemtico del cual se desea realizar su posterior
anlisis.

77

Figura 26: Opcin: Simulacin

Figura 27 Ejemplo de resultado de un experimento de Simulacin

78

5.3.3 Opcin: Modelo Matemtico

Permite visualizar, los modelos matemticos de las tres vas de administracin

de

frmacos, como un conjunto de ecuaciones diferenciales lineales que definen la

correspondiente cintica del medicamento en el organismo. En la columna derecha se
encuentra cada una de las ecuaciones diferenciales empleadas en el sistema, en la
columna central, identifica las variables de estado, y la columna izquierda detalla cuales
son las variables del sistema.

Figura 28 Opcin: Modelo Matemtico

5.3.4 Opcin: Ayuda
Breve explicacin de cada una de las partes del sistema, desplegado en una pantalla,
de forma que el usuario lo pueda consultar en caso de no entender alguna de las
ventanas del sistema SimFarm.

79

Figura 29 Opcin: Ayuda

80

CONCLUSIN
A partir de los objetivos planteados en el primer captulo de este trabajo, tanto del
proyecto como los objetivos del sistema automatizado, se afirma que se lograron
alcanzar. Para la realizacin de ellos, fue necesaria una extensa investigacin, de
material bibliogrfico concerniente al tema en estudio, como a su vez de la
implementacin de una interfaz grafica utilizando la herramienta de GUIDE de MATLAB.
A su vez se puede afirmar que producto de la lectura y de la consulta especializada con
respecto al estudio de la farmacocintica a partir de vas de administracin intravenosa,
se logro obtener un amplio conocimiento del tema.
La creacin del sistema automatizado, de fcil uso, personal, econmico y portable, se
logro por medio del conocimiento adquirido del anlisis de publicaciones, la consulta
bibliogrfica de implementacin de modelos matemticos de ecuaciones diferenciales
en farmacocintica y experiencias personales en modelado y simulacin. Logrando as,
obtener como resultado un sistema que permite la simulacin de la farmacocintica de
las vas de administracin cuyo grado de absorcin es completo, como son las
intravenosas de dosis simple, mltiple y por medio de Pellet.
A partir de un modelo matemtico, previamente codificado en el sistema automatizado,
permitir al usuario (especialista en el laboratorio de Farmacia) introducir todos los
parmetros del modelo en estudio para de esta forma ser usado con fines didcticos y
de investigacin, as como tambin, familiarizarse y comprender con mayor
amigabilidad estos modelos que hasta ahora parecan muy complejos.
Finalmente, se puede afirmar que el desarrollo de este proyecto hace una fusin entre
los conocimientos ingenieriles y de farmacia, ya que a partir de modelos
compartimntales que establecen las ecuaciones diferenciales que ilustran a cabalidad
cada una de las tres vas de administracin de medicamento intravenoso y por medio
de la implantacin en cdigo de C++, en MATLAB y su simulacin, el analista en
farmacia puede sacar conclusiones o tomar decisiones dentro de su mbito de trabajo,
por lo tanto, facilitndole la experimentacin, mediante el cambio de valores de las
variables del sistema, segn la conveniencia de su estudio hasta obtener el resultado
deseado, ya sea para la prueba de nuevos medicamentos o de los ya existentes

81

estudiados en un ser humano.

El modelo permite ser modificado o extendido para futuros estudios o implementaciones
de nuevas vas de administracin de medicamentos, que no solo sean de absorcin
completa, como

es el caso de este estudio, que esta enfocado solo a aquellos

frmacos que su administracin se realiza directamente a la sangre, ya que este era el

propsito de la realizacin de este proyecto.

82

RECOMENDACIONES

9 Debido a que los parmetros empleados para el estudio y simulacin de

medicamentos de las distintas vas de administracin en este proyecto, han sido
obtenidos por medio de referencias bibliogrficas, se recomienda, hacer un
estudio en que por medio de anlisis estocstico e inferencia determinar estos
parmetros por medio de estudio de poblaciones, el cual se podra proponer
como un posible trabajo de grado.
9 Se recomienda continuar con el presente estudio, a manera de profundizar en el
anlisis de las simulaciones, y continuar desarrollando el sistema aqu
implementado, para otras vas de administracin, que no sean solo de absorcin
completa.

83

Referencias Bibliogrficas
Referencias de Internet:
1.http://www.farmaindustria.es/farmaweb/7pb43811prod.nsf/ffe914c0cc1e81cac1256b50
0036a778/c698c164664e7622c1256bc8003fc3ba/$FILE/ensayo2.pdf
2.http://www.biologia.edu.ar/farmacologia/clas2do%5CFarmacocin1.pdf
3.http://web.usal.es/~guillerm/Guillermo_archivos/modeloscompartimentales.pdf
4.http://www.sefh.es/vih/DIDANOSINA.htm
5.http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma05/tox/tox01.htm
6.http://rubenbrizuela.americas.tripod.com/teoria/teoria4.htm
7.http://www.abcmedicus.com/articulo/medicos/id/283/pagina/1/farmacodinamia_selectiv
idad_accion.html
8.http://www.imbiomed.com/Innsz/Nnv46n4/espanol/Wnn44-07.html
9.http://www.msd.es/publicaciones/mmerck_hogar/seccion_02/seccion_02_007.html
10.http://omega.ilce.edu.mx:3000/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/130/htm/toc.htm
11.http://www.salus.it/esp/drogas_noiqual.html
Referencias Bibliogrficas:
12. Dvila L.A., 1992. Simulacin de Sistemas Compartamentales. Curso de
Simulacin, EISULA. Mrida Venezuela.
13. Dvila L.A., 1995. Identificacin y Simulacin de Sistemas Mdicos
Nucleares. EISULA. Mrida Venezuela.

84

14. Bellman R., 1983. Mathematical Methods in Medicine, World Scientific, Singapore.
15. Cherruault Y., 1986. Mathematical Modelling in Biomedicine, D. Reidel Pub.
Company, Dordrecht, Holanda.
16. Segre G., 1976. Mathematical Models in the Study of Drug Kinetics. Mathematical
Models in Medicine, Lecture Notes in Biomathematics 11, Springer-Verlag
17. Mathematical Models in Medicine, Lecture Notes in Biomathematics, 11, SpringerVerlag, (1976).
18. Ingram D.; Bloch R., 1986. Mathematical Methods in Medicine, Part 2. Applications in
Clnical Specialities, John Wiley and Sons, New York.
19. Kapur J.N., 1984. Mathematical Models in Medical Sciences. Int. J. Math. Educ. Sci.
Technol, 15, no 5.
20. Braun M., 1978. Differential Equation Models, Springer-Verlag.
21. Anderson D.H., 1983. Compartmental Modeling and Tracer Kinetics, Springer-Verlag,
Berlin.
22. Pecile A.; Rescigno A., 1988. Pharmacokinetics. Mathematical and Statistical
Approaches to Metabolism and Distribution of Chemical and Drugs, Plenum Press. Nueva
York.
23. Crcamo Cid E., 1982. Introduccin a la farmacocintica, Secretaria General de la
Organizacin de los Estados Americanos. Programa Regional de desarrollo Cientfico y
Tecnolgico. Washington, D.C.
24. Schmid J; Busch U.; Heinzel G.; Bozler G.; Kaschke S; Kummer M., 1995.
Pharmacokinetics and metabolic pattern after intravenous infusion an oral administration to
healthy subjects. Drug Metab Dispos 23.

85

ANEXOS

Anexo 1. Pantalla Ecuaciones diferenciales Dosis Simple

Anexo 2. Pantalla Ecuaciones diferenciales Dosis Mltiple

86

Anexo 3. Pantalla Ecuaciones Diferenciales administracin va Pellet

87