La gentica mdica ha alcanzado un reconocido papel como la especialidad de la medicina que trata
el diagnstico, tratamiento y manejo de los trastornos hereditarios. Durante la ltima dcada del siglo XX
y los inicios del siglo XXI se ha iniciado el Proyecto Genoma Humano definido como la suma total de la
informacin gentica de nuestra especie contenida en cada clula nucleada del cuerpo, revolucionando
as la gentica humana y mdica, informando sobre enfermedades y promoviendo el desarrollo de
mejores tcnicas de diagnstico, medidas preventivas y mtodos teraputicos en un futuro cercano y
permitiendo as la identificacin de todos los genes humanos por lo que se transitar del paradigma
basado en "diagnstico y tratamiento al de prediccin y prevencin". Por ltimo har posible determinar
cmo la variacin de esos genes contribuye a la salud y la enfermedad.
La importancia que tienen las interacciones entre genes y de los genes con el medio ambiente para
la aparicin de enfermedades, as como el papel de las mutaciones somticas en el cncer y el
envejecimiento, la posibilidad de desarrollar potentes terapias gnicas, son conceptos que se estn
introduciendo en toda la prctica mdica. La Gentica adems de ser reconocida como especialidad
cabe remarcar que se centra no slo en el paciente, sino en toda su familia. Un primer paso importante
en el anlisis de cualquier trastorno, con independencia de que sea gentico, es hacer una exhaustiva
historia familiar, pues es importante el recordar (no hacer una buena historia familiar es mala medicina).
Dentro de las disciplinas de la gentica humana y mdica abarca mltiples campos de inters:
Thompson & Thompson 5 edicin pag. 54. Gentica mdica G.Sack Jr pag. 32
Simbologa del rbol Genealgico.
BASES MOLECULARES
Considerando los trastornos que originan morbilidad y secuelas graves como incapacidad fsica o
deficiencia mental, las influencias genticas adquieren mayor trascendencia, sto obliga a tener un
mayor conocimiento de los factores genticos y su influencia en la enfermedad humana adems de la
diversidad gentica en poblaciones "normales".
La variabilidad entre los seres vivos tiene como factor comn una notable unidad: LA CELULA, que
contiene en su interior al ncleo y es en ste en donde ocurren los cambios durante el fenmeno de
divisin celular, los cromosomas (del griego chroma, color soma, cuerpo), que son los elementos que
contienen los genes o unidades de herencia y cuyo nmero es constante para cada especie.
La membrana nuclear en su superficie externa se contina con el Retculo Endoplsmatico Rugoso y
posee ribosomas, mientras que en su superficie interna se relaciona con la cromatina, material del que
estn constituidos los cromosomas.
A intervalos regulares, las superficies externa e interna de la membrana nuclear se fusionan y forman los
poros los que permiten el intercambio de informacin entre le ncleo y el citoplasma. A travs de ellos
viajan al citoplasma las distintas clases de ARN mensajero (mARN), de transferencia o soluble (tARN) y
ribo(rARN),ribosomal para participar en la sntesis de protenas.
Parte de la cromatina est condensada y apretadamente enrollada constituyendo los denominados
cromocentros, y se denomina heterocromatina; el resto es la eucromatina, que consiste de fibras
desenrolladas, es electrnicamente plida y metablicamente activa.
La cromatina consiste de fibras de ADN unidas a la protenas (del tipo de histonas), siendo su subunidad
fundamental el nucleosoma. El ADN (cido desoxirribonucleico) es el material, y el cual tiene que
reproducirse de tal manera que la informacin y tambin dirige la sntesis de protenas (polipptidos),
molculas constituidas por secuencias definidas de aminacidos.
Los genes o unidades fundamentales de la herencia estn ocupando sitios o (lugares) loci definidos en
los cromosomas y son los responsables de las caractersticas estructurales metablicas de la clula y,
por consiguiente, de los caracteres fsicos o clnicos de un individuo, lo que conocemos como su
fenotipo.
El conjunto de los genes de un sujeto constituye su genotipo; los genes se transmiten de una clula a
otra y de los padres a su descendencia. Los genes estn alineados a lo largo de la estructura
comosmica y los que ocupan los mismos lugares en los cromosomas homlogos se denominan alelos.
Si los dos alelos son iguales, (AA o aa) se dice que individuo es homocigoto para ese par de alelos, si
son diferentes (Aa), el individuo es heterocigoto. El gen que se expresa en estado heterocigoto se llama
dominante, y se designa con letras maysculas (A): el gen que solamente puede expresarse cuando se
encuentra en estado homocigoto (aa), se llama recesivo y se designa con letras minsculas. Por lo cual
el fenotipo se representar:
Dominante: AA= afectado, Aa= adectado, aa= sano
Recesivo: aa= afectado, Aa= sano,AA= sano
DOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGA MOLECULAR.
CITOGENTICA
Con excepcin de las clulas de la lnea germinal, todas las clulas del cuerpo se denominan clulas
somticas. Los 46 cromosomas de las clulas somticas humanas constituyen 23 pares. De stos, 22
son iguales en varones y mujeres, se denominan autosomas. El par restante comprende los cromosomas
sexuales:
XX: en mujeres.
XY: en varones
Los miembros de un par de cromosomas (denominados cromosomas homlogos) contienen informacin
gentica emparejada "genes ordenados en la misma secuencia" pero en cada uno de los loci pueden
tener formas idnticas o ligeramente diferentes del mismo gen, llamadas alelos. Un miembro de cada par
de cromosomas se hereda del padre y el otro de la madre.
Existen dos tipos de divisin celular:
Mitosis: divisin normal de las clulas somticas por la que el cuerpo crece, se diferencia y lleva a
cabo la regeneracin tisular.
Para completar el proceso de la divisin celular, el citoplasma se escinde por un proceso denominado
Citocinesis, que comienza cuando los cromosomas se acercan a los polos del huso. Por ltimo, tenemos
dos clulas hijas completas, cada una con ncleo que contiene toda la informacin gentica de la clula
original.
MEIOSIS.
A diferencia de la mitosis, la meiosis permite la reduccin del nmero de cromosomas por medio de dos
sucesivas divisiones celulares denominadas primera y segunda divisiones meiticas slo la primera es
precedida de la duplicacin de los cromosomas. Los cromosomas se aparean ( los homlogos) en la
primera divisin de la meiosis y realizan un proceso de intercambio de material gentico, denominado
entrecruzamiento (crossing-over), que tiene notable importancia en la evolucin y variacin gnica de las
especies que se reproducen sexualmente.
La profase de la primera divisin meitica est a su vez dividida en 5 etapas:
1.- Leptoteno: cromosomas aparecen como delgados filamentos.
2.- Cigoteno, anfiteno o sinapteno: cromosomas homlogos se aparean formando los bivalentes, gracias
a la formacin del complejo sinaptonemal constituido por 3 elementos paralelos, electrodensos, uno
central y dos laterales llamados sinaptmeros.
3.- Paquiteno: Los cromosomas se han ido acortando y cada uno aparece formado por 2 cromtides, por
lo cual el bivalente presenta 4 filamentos (ttradas) en ntima asociacin. En esta fase ocurre el
entrecruzamiento.
4.- Diploteno.- Comienza la separacin de los bivalentes quedando unidos en los llamados quiasmas los
cuales son la manifestacin citolgica del entrecruzamiento. A medida que progresa el diploteno, los
quiasmas parecen moverse hacia los extremos del cromosoma, proceso llamado de terminalizacin de
los quiasmas.
Diacinesis.- Los cromosomas se contraen y los quiasmas se desplazan a los extremos.
En la metafase de la primera divisin meitica los cromosomas bilaterales se colocan en el plano
ecuatorial de la clula.
Durante la Anafase los dos cromosomas miembros de cada par se separan y un miembro va a cada
polo. Esta separacin constituye la base fsica de la segregacin de los alelos.
En la Telofase se completa la primera divisin de meiosis, la cual es seguida, despus de un perodo
intercintico por la MEIOSIS II, sin nueva sntesis de DNA.
Metafase II.- Los cromosomas homlogos, se colocan en el plano ecuatorial de la clula.
Anafase II.- Ocurre divisin longitudinal del centrmero, completndose la migracin hacia los polos
en la Telofase II.
Las dos clulas, con 23 cromosomas cada una y por consiguiente cuatro en total de la segunda
divisin meitica.
La meiosis presenta diferencias importantes segn sea varn o mujer.
En el varn, la esperermatognesis tiene lugar en el testculo, en donde los espermatogonios se
encuentran en la pared de los tbulos seminferos, multiplicndose activamente por mitosis. Los ms
maduros se acercan a la luz del tbulo y se transforman en espermatocitos primario origina dos
espermatocitos secundarios y cada uno de stos, en la segunda divisin de meiosis, dos espermtides
que se transformarn en el proceso de espermiognesis, en los espermatozoides o gametos masculinos.
De los cuatro espermatozoides resultantes, dos llevan cromosoma X y dos cromosoma Y adems de los
22 cromosomas autosomas ( 23 en total).
El ciclo de la espermatognesis dura en el hombre aproximadamente 74 das, y en cada eyaculacin se
liberan alrededor de 200 millones de espermatozoides.
En la mujer el ovocito primario produce un solo gameto funcional, el vulo, que posee mayor cantidad de
citoplasma gracias a una divisin desigual, que adems del vulo produce tres corpsculos polares que
degeneran. El vulo portar slo el gonosoma X. Al nacimiento la nia ha iniciado la primera divisin de
meiosis en sus ms de 300 000 ovocitos primarios, pero la han detenido en un estado que se denomina
dictioteno.
Slo 400 ovocitos primarios continuarn la segunda divisin meitica, ya que partir de la pubertad y
hasta la menopausia, en cada ciclo menstrual un ovocito alcanza su maduracin e inicia la segunda
divisin meitica. Slo los ovocitos secundarios que son fecundados terminan la segunda divisin
meitica. A este proceso le denominamos Oogenesis.
Utilizando tcnica de bandas, los cromosomas tien formados por una secuencia de segmentos
claros y oscuros, o fluorescentes y no fluorescente, que forman las denominadas bandas. Con estas
tcnicas se detectan ms las variantes normales o polimorfismos de los cromosomas. La tcnica ms
usada es Bandas G.
Alteraciones
Nombre de la
enfermedad
Aneuploidas en Sndrome de
autosomas
Patau
Anormalidad Descripcin
Trisoma 13 Defectos mltiples y muerte a la edad de 1 a 3 meses
Frecuencia 1 en 6000 nacimientos
Riesgo de recurrencia: Si un progenitor es portador 10%
Sndrome de
Edwadrs
Sndrome de
Down
Aneuploidas en
cromosomas
sexuales
Tipos de
mutaciones
Sndrome de
X0
Turner
Sndrome de
XXY
Klinefelter
---
XYY
---
XXX
Sndrome
XXXXY
Sndrome
XYY.-
XYY.
Sndrome
XXX
XXX
Ejemplo: Definicin
Translocacin
t (14-21)
Delecin o
supresin
4p- .
5p-
Duplicacin
Genes contiguos
Se caracterizan por microdeleciones o microduplicaciones de segmentos cromosmicos asociados con
enfermedades genticas ligadas estrechamente. El diagnstico se hace mediante tcnicas de
citogentica molecular cono FISH. Ejemplos de estos sndromes:
Langer Giedon/Tricorrinofalngico del8q24.1
Aniridia/Tumor Wilms/Anomalas genitales del 11p13
Retinoblastoma del 13q14.11
Prader Willi/Angelman del 15q12
Miller Dieker del 17p13.3
Di George/Velo-cardio-facial/Sprintzen del 22q11
Smith-Magenis del 17p11.2
Alagille/Displasia arterioheptica del 20p 11.23 -p12.2
Distrofia Muscular de Duchene y genes contiguos del Xp21
Beckwith- Wiedemann dup11p15
TRASTORNOS AUTOSMICOS DOMINANTES.
Los genes dominantes que producen caracteres anormales o enfermedades en los humanos no son tan
comunes. Estas enfermedades se transmiten en base a patrones de herencia sencillos y pueden
originarse por distintos tipos de mutaciones.
Si un padecimiento clnico heredado es ocasionado por una mutacin de un gen localizado en
cualquiera de los autosomas (Cromosomas 1-22), decimos que tal padecimiento es autosmico. Si
el gen est ubicado en el cromosoma X, hablamos de un padecimiento ligado a X, si el gen
estuviera en el cromosoma y, sera ligado a Y u holndrica.
LAS CARACTERSTICAS DE LA HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE SON:
PADECIMIENTO.
CARACTERSTICAS.
Acondroplasia.
Acrocefalosindactilia.(Sndrome de
Apert).
Enfermedad de Huntington.
Disostosis craneofacial.(Sndrome de
Crouzon).
Disostosis Mandibulofacial.(Sndrome
de Treacher-Collins).
Hipercolesterolemia Familiar.
Sndrome de Marfan.
En la herencia autosmica recesiva puede verse la reserva de genes normales y anormales que posee el
ser humano y la manera en que se modifica la expresin de la herencia por los diferentes modos de
cruzamiento en la especie humana.
Se expresan nicamente en presencia de una doble dosis del gen mutante (o en raros casos en una sola
dosis, cuando el alelo normal sufre delecin o es omitido del cromosoma homlogo). En trminos
generales entraan deficiencias de enzimas, incluidos casi todos los errores innatos de metabolismo. Se
caracterizan por una situacin en la que los progenitores heterocigotos son fenotpicamente normales y
en sus hijos se observa una proporcin de un hijo afectado por tres clnicamente normales (de los cules
dos son portadores y uno es genotpicamente normal). Las personas afectadas por lo general pertenecen
a una sola generacin, excepto en el caso de cruces endogmicos en que un hijo afectado puede
casarse con un pariente portador y existe la posibilidad de 50/50 de que cada uno de sus hijos a su vez
sean afectados (herencia pseudominante).Los rasgos autosmicos recesivos son ms frecuentes en la
prole de matrimonios entre consanguneos pues aumenta la posibilidad de que los dos cnyuges tengan
el mimo gen reces. As heredamos sus genes de un ancestro comn.
Los padres de un hijo afectado se consideran portadores y por lo tanto sus futuros los hijos tienen la
posibilidad de uno de cuatro de ser afectados. La deteccin de portador actualmente es posible en gran
nmero de transtornos recesivos pero no lo es todava en muchos otros, y solo se cuenta con cifras
empricas de riesgo. Ms de 300 padecimientos se conocen en el humano que tienen este tipo de
herencia. Ejemplos de ellos la Mucoviscidosis (fibrosis qustica del pncreas), la galactosemia, la
fenilcetonuria, la tirosinosis, al albinismo, el sndrome de Morquio, el sndrome de Hurler, la glucogenosis
y la enfermedad de Tay Sachs. Se considera el riesgo de recurrencia de 25% por cada embarazo.
LAS CARACTERSTICAS DE LA HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA SON:
Fenilcetonuria.
Albinismo.
Tay-Sachs.
esfingolpidos (ganglisido GM2). Los genes que juegan el papel primordial de esta
patologa son HEX-A y HEX-B. La poblacin primordialmente afectada son los Judos
Ashkenazis.Los nios afectados parecen normales hasta los 3-6 meses de vida,
posteriormente sufren un progresivo deterioro neurolgico el cual conduce hasta la
muerte entre los 2-4 aos de edad.
Sndrome de
Hurler
Osteognesis
Imperfecta
Galactosemia.
Anemia de
Fanconi.
Dependen de genes situados en el cromosoma X, que se expresan slo en ausencia del alelo normal.
Los varones tienen un solo cromosoma X, y los que tienen un gen mutante sufrirn la enfermedad
manifiesta, por lo tanto ya que son hemicogotos siempre sern afectados.
Las mujeres tienen dos cromosomas X, y en el caso que surja una mujer afectada, tendr
seguramente una doble dosis del gen mutante o slo un cromosoma X.
Los varones tienen la enfermedad, y las portadoras no afectadas son las que transmiten el rasgo.
Ninguno de los hijos de un varn afectado recibe el cromosoma X del padre, y por tal, la transmisin de
varn a varn no es posible. La mujer tiene la probabilidad de 50/50 de ser portadora.
A menudo se detecta el estado de portador en una mujer expuesta a riesgo, pero es prcticamente
imposible excluirlo por completo (por la aplicacin y consecuencias de la hiptesis de Lyon).La hiptesis
de Lyon seala que en toda clula dada solamente un cromosoma X es el activo y el otro es el inactivo.
La masa cromatnica nuclear (corpsculo de Barr) representa al cromosoma X inactivado.
En las mujeres heterocigotas en quienes el cromosoma X normal queda inactivado, casi todas las clulas
tienen alguna manifestacin del ataque clnico. Las nias con un solo cromosoma X tambin muestran la
expresin completa de rasgos mutantes ligados a X.
Ejemplo: Sndrome de Hunter, Distrofia Muscular de Duchenne, Hemofilia A y B, Deficiencia Glucosa 6
fosfato Deshidrogenasa.
Las malformaciones congnitas ocupan un lugar preponderante dentro de la patologa humana, tanto
por su relativa frecuencia, como por las repercusiones estticas, funcionales, psicolgicas y sociales se
implican.
Malformaciones congnitas los defectos estructurales presentes al nacimiento. Se consideran 3
categoras.1. Malformacin.- existencia de una alteracin intrnseca del tejido afectado.
malformacin aislada.- al defecto estructural nico presente al nacimiento Ejem: craneosinostosis, labio
hendido, microtia, polidactilia, etc.
campo de desarrollo.- aquella porcin de un embrin que reacciona en forma coordinada, como una
unidad, ante los eventos del crecimiento y la diferenciacin, formndose as los llamados complejos o
secuencia malformativas.
complejo malformativo.- dos o ms malformaciones vecinas provenientes del mismo origen embriolgico
o secuenciales.
sndrome polimalformativo.- presenta malformaciones en reas distantes y embriolgicamente no
relacionadas, ocasionadas por un mismo defecto subyacente. Es necesario que se presente un efecto
pleiotrpico embrionario, (diversas manifestaciones del mismo agente etiolgico).
2. Deformacin.- alteracin en la forma o posicin de un rgano o regin anatmica causada por fuerzas
mecnicas exernas, siendo el tejido afectado, intrnsicamente normal.
3. Disrupcin.- falta de continuidad anatmica de uno o varios tejidos especficos, independientemente
de la causa que la origin. Ejemplo alteraciones producidas por las bandas amniticas. Labio y paladar
hendido son otros ejemplos de estos.
Existe ntima relacin entre los tres tipos de defectos al nacimiento, y que una malformacin puede
ocasionar una deformacin secundaria, o una disrupcin, o ambas y viceversa: como ocurre con el
sndrome de Pierre Robin (micrognatia-glosoptosis-paladar hendido).
Las causas de las malformaciones congnitas son diversas y variables,reunindose en tres grandes
grupos:
1.- Genticas
Herencia Monognica
Herencia Polignica.-representa interacciones entre genes menores. Dichos genes se denominan de
predisposicin gentica. Ejem: defecto de cierre de tubo neural., labio leporino y/o paladar hendido,
microtia,
Herencia cromosmica.
2.- Causas ambientales.
Debidas a teratgenos
3.- Causas an desconocidas
En la herencia multifactorial se consideran los genes en comn:
CANCER:
Se considera que la mayora de los cnceres son heredados de una forma multifactorial y en
aproximadamente un 10% de una forma heredada.
HEPATOBLASTOMA
SARCOMAS
SARCOMA EWING
LINFOMA
HEPATOCARCINOMA
TERATOMAS
SARCOMA OSTEOGENICO
ENFERMEDAD DE HODGKIN,
TERATOGNESIS.
TERATGENOS EN HUMANOS.
FSICOS.
AGENTE
DEFECTO MAYOR.
Radiacin
Ionizante.
Una cantidad igual o mayor de 30 rads es suficiente para generar daos teratognicos,
generando mutaciones de novo, alteraciones en la fase M, muerte celular, reemplazo y
retardo del crecimiento celular.Los generadores de estas alteraciones son principalmente
rayos UV, rayos X, rayos Gamma, protones, neutrones, partculas alfa.El hallazgo clnico
comn es microcefalia, anomalas oculares, retraso mental y anomalas del SNC.
Hipertermia
Mecnicos.
Como traumatismo directo o indirecto el cual puede causar trastorno por ruptura uterina,
desprendimiento placentario o incluso el ser tan intenso que compromete la vida del
producto.
QUMICOS.
AGENTE
DEFECTO MAYOR.
Talidomida.
Dietilbestrol.
cido Retinoico.
cido Valproico.
Metotrexato..
Cumarnicos.
Esta embriopata se caracteriza por retraso del crecimiento pre y posnatal, retraso
Difenilhidantona. mental leve, ptosis palpebral, estrabismo, hipertelorismo, puente nasal ancho, labio y
paladar hendido, uas hipoplsicas y pulgar digitalizado.
BIOLGICOS.
AGENTE
Rubola.
DEFECTO MAYOR.
Perodo crtico de exposicin entre las 0-12 semanas de gestacin, presentan retardo
del crecimiento intrauterino, retardo mental, trombocitopenia, microcefalia, cataratas,
coriorretinitis, sordera, cardiopata congnita.
Varicela.
Perodo crtico de exposicin entre la 8-9 semana de gestacin, retardo del crecimiento
intrauterino, retraso mental, crisis convulsivas, atrofia cortical, coriorretinitis, cicatrices
cutneas congnitas, hipoplasia de miembros, braquidactilia.
ENFERMEDADES MATERNAS.
AGENTE
DEFECTO MAYOR.
Diabetes.
Epilepsia.
Las crisis convulsivas generan hipoxia en el feto y retardo en el crecimiento intrauterino por
lo que las alteraciones ms frecuentes enmarcan microcefalia, retraso mental y del
crecimiento, labio y paladar hendido, alteraciones cardiacas, hipotona muscular y defectos
en tubo neural.
Hipertensin.
EXPOSICIN SOCIAL.
AGENTE
DEFECTO MAYOR.
Cocana
Estimulante del SNC y vasoconstrictor por lo que existe alta incidencia de infarto en el feto
(insuficiencia vascular), perforacin intestinal con atresia ileal, alteraciones en placenta,
ausencia de ortejos, abortos espontneos, microcefalia y retardo en el crecimiento
intrauterino.
CONTROL PRENATAL.
El propsito del diagnstico prenatal no es slo detectar anomalas de la vida fetal y permitir terminar la
gestacin cuando el feto presenta un defecto.
Los objetivos del diagnstico prenatal son:
1. Permitir una eleccin informada a las parejas con riesgo de tener un hijo con una anomala.
2. Proporcionar tranquilidad y reducir la ansiedad, en especial entre grupos de alto riesgo.
3. Permitir a las parejas con riesgo de tener un hijo con defectos congnitos especficos, que de otra
forma decidiran no tener hijos. Muchas parejas con riesgo de tener un hijo con in trastorno gentico grave
han podido tener hijos sanos debido a la disponibilidad del diagnstico prenatal.
4. Posibilitar el tratamiento prenatal del feto afectado.
Historia familiar de un trastorno gentico que puede ser diagnosticado mediante anlisis bioqumico o
del AND.
Riesgo de defecto del tubo neural.
Cribado en suero materno y ecografa (si se encuentran anomalas y/o alteraciones).
Amniocentesis.
Consiste en extraer lquido amnitico a travs del abdomen del cual se obtienen
clulas fetales que pueden cultivarse para hacer pruebas diagnsticas. Se realiza
entre las 15 o 16 semanas de gestacin aunque otros lo realizan desde la semana 10.
Biopsia de
Corion.
Consiste en extraer biopsia de las vellosidades terciarias del corion frondoso entre las
10 y 12 semanas de gestacin. La extraccin se lleva acabo transcervical o
transabdominal. Al igual que la amniocentesis se cultivan las clulas para hacer
pruebas diagnsticas, su ventaja unicamente es que se puede realizar semanas de
gestacin antes que la amniocentesis.
Cordocentesis. Obtener sangre fetal directamente del cordn umbilical con gua ecogrfica. Se cultivan
las clulas para hacer pruebas diagnsticas. Se utiliza en situaciones en las que se han detectado
anomalas fetales por ecografa y ha fallado el cultivo de clulas del lquido amnitico. Se realiza entre las
semanas 19 y 21.
Diagnstico gentico preimplantacional.
DIAGNSTICO MOLECULAR.
TCNICA.
PCR
CARACTERSTICAS.
Permite amplificar con gran rapidez segmentos relativamente cortos de DNA por medio de
tcnicas de calentamiento y enfriamiento. La combinacin de los oligonucletidos descritos
en el inciso de hibridacin molecular y sondas gnicas para la identificacin rpida de
mutaciones puntuales. La limitacin es que solo amplifica la porcin del gen en la que se
sabe que hay una mutacin concreta pero no informa nada sobre el resto del gen.
Identificacin de un gen por: 1) el DNA se purifica y se trata con una o varias enzimas de
restriccin. 2)se fracciona DNA en mltiples segmentos uno de los cuales contiene el gen,
SOUTHERN
se somete a electroforesis, 3)se desnaturalizan estos segmentos separando las cadenas
dobles de DNAt, 4)se realiza la hibridacin y 5)se realiza deteccin.
El procedimiento es idntico a Southern, pero el cido nucleico analizado es el RNA. Se
NORTHERN emplea principalmente para obtener informacin sobre tamao de Rnas y sobre el mtodo
de expresin de genes especficos.
WESTERN
FISH
PRIN-S
GENTICA Y CNCER.
El cncer es un proceso patolgico que se caracteriza por una proliferacin celular incontrolada que
provoca la formacin de una masa o tumor el cual es maligno lo que significa que su crecimiento es
incontrolado y el tumor es capaz de invadir tejidos vecinos y/o diseminarse (Metstasis) a lugares ms
lejanos.
Existen 3 tipos de cncer:
Sarcomas: El tumor surge del tejido mesenquimtico como hueso, msculo o tejido conectivo.
Carcinomas: Se origina de tejido epitelial (intestino, bronquios o conductos mamarios.
Hematopoyticos y linfoides: mdula sea, sistema linftico y sangre perifrica.
Los procesos de divisin y muerte celular estn regulados por una gran serie de genes. Las mutaciones
en genes que controlan la proliferacin y la muerte son las responsables del cncer.
El protooncogn: acta como mediador de la divisin celular, la cual si se altera activar al oncogn.
El oncogn: es un gen mutante cuya funcin o expresin alterada provoca una estimulacin anormal
de la divisin y la proliferacin celulares.
El gen supresor tumoral: bloquea el desarrollo del tumor regulando el crecimiento celular. La prdida
de funcin de las protenas codificadas por los genes supresores de tumor produce una divisin celular
incontrolada y crecimiento celular anmalo o una apoptosis alterada.
Es importante el remarcar que continuamente se producen nuevas mutaciones durante la divisin celular
las cuales son moderadas y/o controladas por los sistemas de reparacin (Gen supresor cuidador) los
cuales reparan el ADN y mantienen integridad genmica si estos se alteran generan cncer en forma
indirecta y por otro lado los genes supresores (guardianes) regulan el crecimiento celular que si son
alterados generan cncer en forma directa. En general los oncogenes y genes supresores de tumor son
ms mutables que otros.
LA BASE GENTICA DEL CNCER.
LISTADO DE PATOLOGAS.
Causada por mutacin en un gen supresor del tumor. Tumor maligno que se
desarrolla en la retina de los infantes, su incidencia 1:20,000 nacidos. Alelo mutante
RB1 cromosoma 13 regin 13q14 debido a delecin o translocacin citogentica
del cromosoma 13. heredado a travs de lnea germinal, es heredado como rasgo
dominante.Los nios con retinoblastoma heredable tienen un riesgo muy elevado
Sx. Li-Fraumeni
Ca. De Mama
Ca. De Colon
Como toda terapia, el objetivo de tratar enfermedades genticas es eliminar o reducir los efectos del
trastorno no slo en el paciente, sino en la familia. Adems la familia debe ser informada sobre el riesgo
de que la enfermedad aparezca en otros miembros.
ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES.
Tanto el componente ambiental como el gentico de la mayora de enfermedades multifactoriales son
poco conocidos. Cuando se reconoce un factor ambiental, tenemos una oportunidad de efectuar una
intervencin efectiva, ya que a menudo la exposicin puede modificarse.
La mayora de las enfermedades con herencia compleja son susceptibles a alguna forma de tratamiento
mdico o quirrgico, aunque ste puede no tener necesariamente un enfoque gentico.
ENFERMEDADES MONOGNICAS.
El tratamiento tristemente deficiente en la actualidad pues hoy en da es efectiva en el 12% de los casos
debido a que en el 75% de las enfermedades genticas no se conoce el locus mutante y en resto no se
conoce bien los mecanismos patognicos de la enfermedad (factores Bioqumicos) con exactitud.
El tratamiento ptimo de los defectos monognicos requiere un inusual grado de precisin diagnstica, a
menudo en la molcula afectada.
Las enfermedades genticas pueden tratarse a muchos niveles, a veces alejados del gen mutante.
La estrategia de tratamiento se enmarca en la siguiente pgina.
ESTRATEGIA DE TRATAMIENTO.
Grado de intervencin
Estrategia de Tratamiento
TERAPIA GNICA.
La terapia gnica consiste en la introduccin de un gen en una clula para producir un efecto teraputico.
Todava no se ha conseguido una cura gentica permanente de una enfermedad humana heredada.
INMUNOGENTICA.
La organizacin y el control del sistema inmunitario presenta varias caractersticas genticas inusuales
que son diferentes a las del resto de los sistemas: un gran polimorfismos en la expresin de protenas,
una evidente relacin evolutiva entre sus componentes y, especialmente, una singular manera de
generar una gran diversidad utilizando relativamente pocos loci. Los genes del sistema inmunitario tienen
importancia clnica por su implicacin en los trasplantes, las enfermedades autoinmunes y la respuesta a
infecciones, as como porque son responsables de varios trastornos monognicos.
Gran parte de la singularidad inmunolgica humana depende de la expresin de los genes del Complejo
Mayor de Histocompatibilidad (CMH) el cual esta compuesto de un gran grupo de genes localizados en el
brazo corto del cromosoma 6 y se clasifican en tres clases:
Clase I: comprende Antgeno Leucocitario Humano (HLA) y comprende a HLA-A, HLA-B y HLA-C que
codifican antgenos que son parte integral de la membrana plasmtica de las clulas nucleadas. Se
compone de 2 subunidades de polipptido, una cadena pesada codificada en el CMH y un polipptido no
polimrfico.
Clase II: Son constitutivas de la membrana celular y se compone de varias subregiones que codifican
antgenos de superficie celular, como los HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR y protenas polimrficas TAP y
LMP implicadas en el procesamiento de antgenos para la presentacin de pptidos. Se expresan en un
principio en los linfocitos B, los macrfagos y los linfocitos T activados. Cada molcula clase II es un
heterodmero compuesto por subunidades alfa y beta codificadas por el CMH y se sintetizan en retculo
endoplsmico y liberados por los endosomas.
Clase III: No son HLA, pero incluyen genes de protenas sricas polimrficas y receptores de
membrana.
Aunque no se conoce la base de la mayor parte de las asociaciones HLA-Enfermedad, la evidencia
existente hasta el momento sugiere que los genes HLA no slo son responsables de determinadas
enfermedades , sino que adems pueden contribuir, junto con otros factores genticos y ambientales, a
la predisposicin a enfermedades. Las molculas HLA son parte integral del mecanismo de
reconocimiento del antgeno de la clula T, se ha especulado con que su papel en la patogenia de las
enfermedades puede estar relacionado con diferencias en la capacidad de estas protenas polimrficas
para interactuar con el antgeno y el receptor de la clula T en el inicio de la respuesta inmunitaria.
INMUNOGLOBULINAS.
Los anticuerpos son inmunoglobulinas que se forman en respuesta a un estmulo de un antgeno extrao
y pueden reconocer y enlazar el antgeno facilitando su eliminacin. Son mediadores de la respuesta
inmunitaria relacionadas por HLA. La importancia gentica es por su propiedad singular en el
reordenamiento somtico, por el que cortando y pegando secuencias de DNA en las clulas precursoras
de linfocitos.
Las molculas de inmunoglobulinas se componen de cuatro cadenas de polipptidos:
2 cadenas pesadas (H).
Adems de los patrones clsicos de herencia mendeliana, cromosmica y polignica, en estos ltimos
aos se estn considerando otras formas de herencia que complementan a aquellas e interpretan ciertos
mecanismos hereditarios que no se ajustan a las formas clsicas. Estos son:
IMPRONTA GENOMICA.- Tanto la madre como el padre contribuyen a travs de sus gametos con su
material hereditario, pero la expresin de los genes puede ser distinta segn el sexo parental del que
provengan. A esta expresin diferencial, ya sea a nivel de alelos, segmentos cromosmicos o
cromosmas homlogos.
Ejemplo Sndrome de Prader Willy (delecin paterna, Sndrome de Angelman, delecin materna.
DISOMIA UNIPARENTAL.- Se refiere a la presencia de un par de cromosomas homlogos derivados
del mismo progenitor(heterodisoma). Cuando el mismo cromosoma est presente en duplicado, se habla
entonces de una isodisoma.
De esta manera se pueden heredar dos dosis de gen mutado de las enfermedades autonmicas
recesivas.
Ejemplo S. Prader Willy- disoma materna, S. Angelman: disoma paterna.
HERENCIA MITOCONDRIAL.- Una pequea parte de DNA est localizado en la mitocondria. Su
herencia es exclusivamente materna. A diferencia de los genes nucleares que estn presentes a razn
de dos copias por clula, los genes mitocondriales existen en un nmero mayor de 200 copias por clula.
La variabilidad de la expresin es dada por la heteroplasmia (mitocontrias afectadas y normales) o la
homoplasmia (todas las mitocondrias normales o todas afectadas). Ejemplo LHON, LEBER.
MOSAICISMO GERMINAL.- Las mutaciones se encuentran en la lnea de clulas germinales de uno
de los padres por lo cual ninguno de los progenitores mostrarn la enfermedad. Ejemplo S. Crouzon
(AD).
Trinucletidos (tripletes) repetidos Se encuentran tripletes repetidos lo que ser la causa de las
entidades.