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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Tema 1: Desarrollo y evolucin histrica de la toxicologa.


1. Introduccin.
Cada poca tuvo su txico, se conoce que en la prehistoria utilizaban txicos sobre todo para
cazar, ya que paralizaban a los animales.
En pocas antiguas se conocen muchos asesinatos en los que se utilizaron txicos.
En una poca ms moderna hay un conocimiento mayor de los txicos, ya que las
intoxicaciones han ido evolucionando, sometindose a un proceso crnico aunque a dosis ms bajas.
2. Evolucin histrica.
Prehistoria.
Paleoltico: se aadan en las puntas de flechas con COMPLETAR, para paralizar a los
animales
Mesopotamia: tablillas de Kramer
---Egipto: se encuentra papitos como el de "Ebers" el cual aparece en el siglo XVI a.C. se
describen alrededor de 700 drogas y 900 frmulas, en las que se dan indicaciones especficas,
hechizos, de las distintas formas de administracin) inhalacin, grgaras, pldoras, supositorios,
enemas, etc.), habla de drogas vegetales, animales y minerales y de los vehculos (cerveza, vino, leche,
miel). Existen otros papiros como Louvre, Kahun, Edwin Smith, Berlin, COMPLETAR
Edad antigua.
Egipto: conocan la terapia combinada, por las sustancias qumicas o biolgicas usadas
(terapia racional) y el misticismo (peticin de asistencia a los dioses). La utilizaban en la justicia, en
acusados de delatar, por la destilacin del hueso de melocotn ya que contiene cianuro, y si segua
vivo era inocente y si mora era culpable.
India: en Rig-Veda (1500-1200 a.C.). Se describan enfermedades (resfriado, fiebre, diarrea,
etc.), tratamientos, encantamientos, medicamentos, venenos, antdotos. Ayur-Veda: libro de la Ciencia
de la vida (700 a.C.) COMPLETAR
Grecia: ejecucin de Scrates con cicuta, catalogado de veneno de estado. Hipcrates
(460-370 a.C.), escribe la salud como resultado del equilibrio de los humores corporales, los factores
medioambientales como causa de enfermedad, primer paso en el tratamiento de la enfermedad
(purificar el cuerpo con purgantes, dieta o frmacos), no haba misticismo, y juramento hipocrtico
(cdigo tico mdico) ("Nunca dar drogas venenosas a nadie, aunque me lo pida, ni lo sugerir;
asimismo no dar a una mujer remedio abortivo COMPLETAR). Destaca tambin Nicandro de
Colofn (s. II a.C.) con Theriaka y Alexipharmaka. Tambin el famoso Mitrades, Rey de Ponto
(132-136 a.C.), tolerancia, inmunidad, Mitridticos (mezclas preventivas).
Roma: Locusta (esclava indultada), era envenedadora oficial, contratada por Agripina para
envenenar a Claudio y por Nern para envenenar a Britnico. Se dio la Ley Cornelia: Patricio
(destierro) y a los Plebeyos (muerte). Aurelio Conelio Celso (30 a.C.-50 d.C.) habl de los 4 signos
(calor, rubor, tumor y dolor), eliminacin prematura del txico, lista de venenos y antdotos, y sobre el
manejo para actuar sobre algunas intoxicaciones.
rabes: COMPLETAR
Renacimiento: Familia Borgia (s. XV) Cantarella o acquetta (As + ptomanas). El Consejo de
los Diez (S. XV), ponan el precio que costaba asesinas a una persona.
Edad Moderna.

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Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

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Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Tema 2: Concepto y definicin de toxicologa y toxicidad.

1. Toxicologa.
La toxicologa es la ciencia de los venenos. Es la ciencia que estudia las sustancias qumicas y
los fenmenos fsicos en cuanto son capaces de producir alteraciones patolgicas a los seres vivos, a la
vez que estudia los mecanismos de produccin de tales alteraciones y los medios para
contrarrestrarlas, as como los procedimientos para detectar, identificar y determinar tales agentes y
valorar el riesgo que representan.
(M. Repetto, 1988).
La toxicologa, actualmente, es la disciplina que coordina e integra (punto de encuentro) las
contribuciones de especialistas de diversos campos cientficos con el fin de evaluar el riesgo para el
hombre y el ambiente, de la exposicin a agentes fsicos y qumicos.
(Zaninelli y Fumero, 1990).
Estudia la posibilidad de que la exposicin a los compuestos produzca efectos adversos, que
son los cambios con disminucin de las capacidades normales: anatmicas, bioqumicas, fisiolgicas,
y de comportamiento.

2. Toxicidad.
La toxicidad es la capacidad para producir efectos adversos a un organismo vivo, en forma
relativa a: la cantidad o dosis de sustancias administrada o absorbida; la va de administracin y su
distribucin en el tiempo (tomas nicas o repetidas); el tipo y severidad del dao; el tiempo necesario
para la produccin del dao; la naturaleza del organismo afecta; y otras condiciones.
No hay sustancias atxicas, cualquier producto qumicos actuar como txico a unas
determinadas condiciones de: el sujeto, la dosis y el ambiente.
Paracelso (s. XVI)
"Dosis sola facit venenum"
Ejemplos:
Agua Exceso de agua ingerida. Enema rectal Intoxicacin hdrica.
Oxgeno Atmsfera de O2 puro Consumo rpido del GABA: Alteraciones nerviosas,
convulsiones y muerte.

3. Glosario de trminos toxicolgicos.


La exposicin es la 1) situacin en la cual una sustancia puede incidir, por cualquier va, sobre
una poblacin, organismo, rgano, tejido o clula diana. Tambin es la 2) concentracin, cantidad o
intensidad de un determinado agente fsico, qumico o biolgico, que incide sobre una poblacin,
organismo, rgano, tejido o clula diana.
Usualmente se expresa en trminos cuantitativos de concentracin, duracin y frecuencia
(para agentes qumicos y microbiolgicos) o de intensidad (por agente fsicos).
El intake es la entrada del compuesto al organismo por: ingesta (cantidad de sustancia que
penetra en el organismo por va oral, independientemente de que sea absorbida), inyeccin, inhalacin,
rectal, etc. (dems vas).
El uptake (absorcin) es la llegada del xenobitico a los fluidos (sangre o linfa) y por tanto la
entrada en la clula.
El xenobitico es la sustancia que llega desde fuera al organismo y no es uno de sus
componentes naturales.
El frmaco es la sustancia exgena con accin sobre el organismo: si la accin es beneficiosa
se denominar medicamento; y si la accin es nociva se denomina txico.
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Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

El txico es un agente qumico o fsico capaz de alterar alguno de los equilibrios dinmicos
del ser vivo producindole algn efecto nocivo.
La toxina es la sustancia venenosa producida por un organismo (microbio, animal, planta).
La intoxicacin es el proceso patolgico, con signos y sntomas clnicos, causado por una
sustancia de origen exgeno o endgeno.
La desintoxicacin es el tratamiento de pacientes intoxicados a fin de reducirles la
probabilidad o severidad de los efectos nocivos.
La destoxicacin son los procesos de transformacin qumica que convierten una molcula en
otra menos txica.
La toxificacin es la conversin metablica de una sustancia en otra ms txica.
La bioactivacin es una sustancia no txica, que tras su biotransformacin metablica, da
lugar a un metabolito txico.
La diana es la poblacin, organismo, rgano, tejido, clula o constituyente celular que
experimenta ms especficamente la accin de un agente qumico, fsico o biolgico.
El efecto crtico es el primer efecto adverso que aparece cuando en el rgano crtico se
alcanza la concentracin o nivel umbral.
La concentracin crtica o nivel umbral es la mnima concentracin tisular a partir de la cual
se general los efectos.
El peligro potencial (similar a toxicidad) es la posibilidad de que un agente origine un efecto
adverso debido a sus caractersticas intrnsecas ("hazard").
El riesgo txico es la probabilidad o frecuencia esperada de que se produzca un efecto adverso
("risk").
Riesgo = f (Peligro x Exposicin)
Exposicin = Probabilidad de Absorcin x Concentracin x Frecuencia x Tiempo

4. Dosis y concentracin.
La dosis es la cantidad de sustancia a la que se expone un individuo (o que se administra)
generalmente en 24 h. Expresada en peso de la sustancia por peso, superficie o volumen corporal del
individuo. Se suele expresar en mg/kg.
La concentracin es la cantidad de una sustancia que hay en el medio donde se encuentra.
Expresada en peso o moles de la sustancia por unidad de peso o volumen del medio en que se
encuentra. Puede expresarse como porcentaje (riqueza). No es sinnimo de dosis. mg/L.
Tipos de dosis.
La dosis (DE) efectiva es la dosis de una sustancia que origina un efecto definido en un
sistema dado.
La dosis efectiva (DE50) media es la dosis de un agente qumico o fsico, calculada
estadsticamente, que se espera que produzca la mitad del efecto mximo en un sistema biolgico bajo
un conjunto de condiciones definidas.
La dosis txica (DT) es la proporcin de una sustancia que produce intoxicacin sin que
llegue a ser letal (DTm: mnima; DTe: estimada).
La dosis letal (DL) es la dosis de una sustancia que produce la muerte en un sistema dado.
(CL).
La dosis letal mnima (DLmin) es la menor cantidad de sustancia que introducida en el
organismo produce la muerte a algn individuo, en condiciones definidas. (CLmin).
La dosis letal media (DL50) es la dosis, calculada estadsticamente, de un agente qumico o
fsico, que se espera que produzca la muerte al 50% de los individuos de una poblacin bajo un
conjunto de condiciones definidas. Se calcula mediante ensayos de toxicidad agudos. (CL50).
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Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Segn la clase de efecto txico: tenemos dosis txica mnima, dosis txica estimada y dosis
letal mnima.
Segn la respuesta (% de individuos afectados): DT-25, DT-50, DT-75, DT-100; DL-25,
DL-50, DL-75, DL-100 (DLMax).

5. Efecto.
El efecto es la manifestacin de la accin de un frmaco que modifica algn mecanismo
biolgico o funcin biolgica. El efecto va ligado a dos variables: dosis y tiempo.
Relaciones dosis-efecto: dos tipos.
- Cuntica (ley del todo o nada).
- Gradual (efecto funcin de la dosis): a medida que aumenta la dosis, mayor es el efecto.

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Las reas de correspondencia en la relacin dosis-efecto:

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A: sin efecto aparente, favorable o desfavorable.
B: zona de aplicacin teraputica. (Produce efectos beneficiosos).
C: efectos txicos transitorios o reversibles.
D: efectos txicos irreversibles.

6. Respuesta.
La respuesta es la proporcin o porcentaje (%) de poblacin o de un grupo de individuos
expuesto que experimenta o manifiesta un efecto concreto, tras una dosis determinada y un tiempo
dado.
Relaciones dosis-respuesta: distribucin normal "curva de Gauss" para una dosis fija.

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Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

A una dosis fija, veremos el efecto en toda la poblacin y una respuesta (dosis-respuesta)
(nmero de individuos).
En todas la poblaciones existen individuos, que cuando el efecto es mnimo, ellos tienen un
efecto pequeo, por lo que ellos son individuos resistentes. Otras expresan un efecto mayor, la mayora
de las personas, y otras expresan un efecto mximo, por lo que son individuos sensibles.

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Distribucin normal "curva de Gauss" (Efectos-respuesta)
Curva de respuesta acumulada: a una dosis determinada el nmero de afectados es suma de
todos los individuos que se afectan a dosis menores de la administrado.
A partir de las grficas se pueden obtener la DL50 y la toxicidad de una sustancia a partir de la
pendiente.

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La sustancia ms txica es la recta ms vertical (A) (mayor pendiente). Paralelas la que inicia
efectos a dosis ms bajas (B).
Tipos de relaciones dosis-respuesta.
1. Compuestos con umbral de toxicidad: slo provocan efectos sistmicos si se sobrepasa una
determinada dosis (compuestos no cancergenos, y los cancergenos no genotxicos).
2. Compuestos sin umbral de toxicidad: cualquier dosis por pequea que sea puede dar lugares
a efectos txicos (cancergenos genotxicos o mutagnicos).

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Compuestos con Umbral de Efecto: Niveles bsicos.
Nivel Sin Efecto Adverso Observado (NOAEL/C, NISEO): dosis ms alta ensayada a la que
no se observan efectos estadsticamente significativos para ninguno de los indicadores
toxicolgicamente relevante considerado (generalmente en forma crnica).
Menor Nivel con Efecto Adverso Observado (LOAEL/C): dosis ms pequea ensayada a la
que se observan efectos adversos.

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Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

7. Clasificacin de las sustancias por su toxicidad.


Clasificacin RD 363/1995 (No tiene en cuenta otros parmetros).
Clasificacin de sustancia

DL50

Etiquetado

Muy txica

< 25

(T+)

Txica

25-200

(T)

Nociva

200-2000

(Xn)

La clasificacin de las sustancias segn la DL50 no tiene en cuenta: absorcin crnica y efectos
reversibles, por lo que se crearon coeficientes de accin txica aguda y crnica.
- Aguda: DL50 / DTmnima (1 exposicin).
- Crnica: DTmnima (1 exposicin) / DTmnima (exposicin crnica).
Clase de sustancia

Coeficiente agudo

Coeficiente crnico

Sumamente txica

<6

> 10

Muy txica

< 18

>5

Moderadamente txica

< 50

> 2'5

Ligeramente txica

> 50

< 2'5

Tambin se pueden clasificar por el parmetro de potencial de toxicidad (Luckey y Venugopal, 1978).
pT= - log (T) = 1 / log (T)
T = Dosis molar (n moles / Kg)
A mayor pT mayor nivel de toxicidad, ya que es necesario una menor cantidad para generar el
efecto txico.
Sustancias txicas clasificadas por su pT.

8. Hormetinas.
Las hormetinas son sustancias que absorbidas a pequeas dosis ejercen un efecto beneficioso,
pero que a dosis ms altas y que en situaciones de carencia dan lugar a efectos txicos. El 50% de las
sustancias actan como hormetinas. Ejemplos: vitaminas, oligoelementos.

9. La intoxicacin en el tiempo.
Regla de Habers: efecto txico es funcin de la concentracin y del tiempo. E = f (C x t)
Periodo de exposicin. Periodo de latencia. Aparicin. Duracin del efecto (dentro de ella el
mximo o muerte de los individuos y la desaparicin de las secuelas).

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Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Dependiendo del tipo de sustancia tiene mayor importancia de hablar de periodo de toxicidad,
pero hoy en da el concepto tiempo tiene mayor importancia por la exposicin a las sustancias durante
toda la vida.
10. Clasificacin de las intoxicaciones.
- Clnica (sintomatolgica):
- Leve.
- Moderada.
- Severa.
- Patocrnica (tiempo):
- Aguda: aparicin de un cuadro clnico patolgico tras una nica exposicin o
mltiples durante 24 horas.
- Subcrnica: exposicin por un periodo inferior al 10% de la vida media del
organismo..
- Crnica: exposicin por un periodo superior al 10% de la vida media del organismo.

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- Etiolgica (causa):
- Accidentales: ambientales, profesionales, medicamentosas, alimentarias, domsticas, por
ponzoas.
Las ambientales pueden ser por aire con intoxicacin de SOx, NOx, Pb, F, plaguicidas, HAP;
por agua con intoxicaciones de vertidos qumicos o petrleos; y del suelo.
Las profesionales son por el incumplimiento de normativas de prevencin, o accidentes, las
profesiones que ms las sufren son pintores, zapateros, poceros, mineros, plomeros, horneros,
qumicos y personal sanitario.
Las medicamentosas son por un error en la frmula o componente del producto, frasco o
dosis administrada; por interraciones del medicamento como AAS, alcohol, anticidos, barbitricos; o
por intolerancia ya sea gentica o adquirida.
Las alimentarias son por la ingesta de alimentos contaminados.
Las domsticas son las intoxicaciones ms frecuentes, siendo la aguda en 4/5 nios, originadas
por confusin y excesos (insecticidas, medicamentos, productos de limpieza, mala higiene,
alimentaria).
Las ponzoosas de animales y vegetales son producidas por toxinas de plantas, insectos,
peces y reptiles que al ser inoculadas (picadura) provocan gran dolo local y alteraciones sistmicas
(hemolsis, parlisis, carditoxicidad, etc.)
- Voluntarias: homicidas/guerra/abortos, suicidas, toxicofilias-drogodependencia, dopaje
(envenenamientos).
Las homicidas son debidas a un sujeto activo distinto del pasivo, como en guerras qumicas y
biolgicas o el aborto.

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Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Las toxicofilias-drogodependencias son por alcohol, opiaceos, frmacos, cannabis,


anfetaminas, LSD.
Las de dopaje son de mbito laboral, deportivo y sexual (afrodisacos).

11. ndices de Calidad Ambiental.


Resumen las caractersticas del medio ambiente en relacin a los afectos adversos sobre la
salud de la poblacin.
I.- Admisible: ambiente saludable.
II.- Alerta: percepcin, molestias.
III.- Alarma: patologas crnicas.
IV.- Peligro: patologas agudas, emergencia.

12. Niveles gua ocupacionales.


Directiva 98/24/CE RD 374/2001
Valores lmite ambientales (VLA): son valores de referencia para las concentraciones de los
agentes qumicos en el aire, y representan condiciones a las cuales se cree, basndose en los
conocimientos actuales, que la mayora de los trabajadores pueden estar expuestos da tras da, durante
toda su vida laboral, sin sufrir efectos adversos para su salud.
Existen distintos matices de los VLA, por eso los VLA pueden ser de exposicin diaria (VLAED), de exposicin corta (CLA-EC) o valores techo (TLA-C)
VLA-ED: Valores de exposicin diaria (TLV-TWA): representan condiciones a las cuales se
cree, basndose en los conocimientos actuales, que la mayora de los trabajadores pueden estar
expuestos 8 horas diarias y 40 horas semanales durante toda su vida laboral, sin sufrir efectos adversos
para su salud.
Valor techo (TLV-C): concentracin que no se debe sobrepasar en ningn momento durante la
exposicin en el trabajo.
VLA-EC: valores de exposicin a corta duracin (TLV-STEL): concentracin de sustancias
para corto periodo tiempo (15 minutos como mximo), sin que se repita ms de 4 veces al da ni con
un intervalo menor de 1 hora, sin sufrir: irritacin, daos crnicos o irreversibles en tejidos, narcosis
suficiente para aumentar la probabilidad de lesiones accidentales.
- Para la valoracin de agentes qumicos con efectos agudos reconocidos y de efectos txicos
de naturaleza crnica, el VLA-EC constituye un complemento del VLA-ED.
- Para la valoracin de agentes qumicos de efectos principalmente agudos (gases irritantes)
slo se les asigna un VLA-EC.
Valores lmites biolgicos: son valores de referencia para los Indicadores Biolgicos
asociados a la exposicin global a los agentes qumicos. Los VLB son aplicables para exposiciones
profesionales de 8 horas diarias durante 5 das a la semana.
Indicador biolgico (IB): parmetro apropiado en un medio biolgico del trabajador, que se
mide en un momento determinado, y est asociado, directa o indirectamente, con la exposicin global,
es decir, por todas las vas de entrada, a un agente qumico.
- IB de dosis: es un parmetro que mide la concentracin del agente qumico o de alguno de
sus metabolitos en un medio biolgico del trabajador expuesto.
- IB de efecto: es un parmetro que puede identificar alteraciones bioqumicas reversibles,
inducidas de modo caracterstico por el agente qumico al que est expuesto el trabajador.

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Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

13. Niveles gua en alimentos.


Ingesta diaria admisible (IDA): cantidad aproximada de un aditivo alimentario, expresada en
relacin con el peso corporal, que se puede ingerir diariamente, durante toda la vida, sin que
represente un riesgo apreciable para la salud.
La evaluacin de seguridad de los aditivos a nivel internacional la realiza el Conjunto de
Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA), que tiene en cuenta los criterios de la OMS y FAO. Y el
Comit Cientfico de la Alimentacin Humana (SCF) pone la E (aditivo autorizados CE).
Ingesta diaria tolerable (IDT): estimacin de la cantidad de un contaminante (sin utilidad)
presente en los alimentos o en el agua de bebida que puede ser ingerida todos los das durante toda la
vida sin que los riesgos para la salud sean apreciables.
- Ingesta semanal tolerable provisional (ISTP o PTWI) (se acumulan).
- Ingesta diaria tolerable mxima provisional (IDTMP) (no se acumulan).
Concentracin mxima permisible (CMP): concentracin mxima de un txico que se
permite en un medio determinado.
Concentracin mxima permisible (CMP): Valores gua (concentraciones mximas permitidas
en el agua), Lmites mximo residuales (concentraciones mximas permitidas de pesticidas y residuos
medicamentos veterinarios).
Lmites mximos de residuos (LMR): plaguicidas.
Lmites mximos de residuos de medicamentos veterinarios (LMRV).

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Tema 3: Disposicin y toxicocintica de las sustancias txicas.

1. Introduccin.
El trmino farmacocintica deriva de la palabra griega: pharmako (frmaco, medicamento o
txico) y kinetikos (movimientos).
La farmacocintica es el estudio del movimiento de los xenobiticos en el organismo.
La toxicocintica es la aplicacin de los principios de la farmacocintica a los estudios de la
toxicidad animal y humana.
La toxicocintica es la expresin matemtica del LADME (Liberacin, Absorcin,
Distribucin, Metabolismo, Excrecin). La eliminacin incluye el metabolismo y la excrecin, todos
los procesos que favorecen la salida de un xenobitico del organismo.

2. Disposicin de las sustancias.


2.1. Transporte a travs de membranas.
Tenemos dos mecanismos, transporte pasivo (a travs de la membrana) y transporte
especializado (por protenas transportadoras).
El transporte pasivo es por filtracin, paso de molculas pequeas a travs de la membrana,
o por difusin simple, la mayora de los txicos, molculas hidrfobas que difunden con una
velocidad proporcional a su liposolubilidad, lo hacen a favor de gradiente de concentracin. Las
formas no ionozadas son ms liposolubles.
- Molculas hidrfobas: Coeficiente de particin.
P = [(Va/Vo)*((Cao-Ca)/Ca)] P >> 1 queda retenido en la membrana. P << 1 poca capacidad
de atravesar membranas.
- A favor de gradiente de concentracin: velocidad de difusin.
(dA/dt) = (KA*(C2-C1)/d) Ley de Fick
Es un proceso no saturable (orden 1).
- Formas no ionizadas: ecuaciones de Henderson-Hasselbach
pH-pKa = log [A-]/[HA] Para un cido HA.
pH-pKb = log [A]/[HA+] Para una base A.
Al estar en su forma no ionizada es ms liposoluble
En el transporte especializado es por difusion facilitada y por transporte activo.
Transprote activo

Difusin facilitada

Requieren un sistema transportador de membrana

Requieren un sistema transportador de membrana

S consume energa

No consume energa

En contra de gradiente de concentracin

A favor de gradiente de concentracin

Afectado por inhibidores metablicos

Afectado por inhibidores metablicos

Saturacin cuando la concentracin del sustrato es


elevada (orden 0)

Saturacin cuando la concentracin del sustrato es


elevada (orden 0)

Hay competicin entre sustancias

Hay competicin entre sustancias

Otros mecanismos de transporte: fagocitosis, pinocitosis (endocitosis).


Ejemplos: fagocitosis (dixido de uranio y asbestos) y en pinocitosis (insulina).
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2.2. Absorcin.
Paso de un xenobitico desde el exterior, atravesando las membranas, a los fluidos biolgicos
(sangre, linfa, LCR).
Piel: la barrera que determina la absorcin drmica es el estrato crneo. Las sustancias txicas
cruzan el estrato crneo por difusin simple
Escroto > Frente > Axila Cabellera > Espalda = Abdomen > Palmas y plantas
Los txicos que se pueden absorber son el tetracloruro de carbono (toxicidad sistmica, dao
heptico), paratin (muerte en agricultores expuestos).
Tubo digestivo: el compuesto se absorber por difusin simple en la zona del tubo digestivo
donde se encuentre en su forma ms liposoluble (no ionizada).
En el estmago los cidos dbiles, y en el intestino delgado las bases dbiles y los cidos
dbiles.
Por qu se absorben en el intestino los cidos? En primer lugar por la gran superficie de
contacto intestinal, la segunda es el arrastre de la sustancias por el flujo sanguneo, y tercero la
ionizacin del compuesto en la sangre a pH 7'4.

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Por la va rectal, si las sustancias se absorben por las venas hemorroidales inferiores, para
obtener una mayor biodisponibilidad, ya que as conseguimos que llegue directamente a la circulacin
sistmica, mientras que si se absorben por las venas hemorroidales superiores, la biodisponibilidad
disminuye, debido al efecto de primer paso heptico, ya que a travs de la vena porta llegara al
hgado, se metabolizara y de ah a la circulacin sistmica, llegando menor cantidad.
Por los pulmones, se absorben sustancias que son gases y vapores, al igual que cuando se
excretan, la mayor parte de los txicos se absorbern por esta va por difusin simple. Que se absorba
en mayor o menor medida depender del coeficiente de reparto entre la sangre y el aire, la cual es una
constante de cada gas, es decir, depende de la naturaleza fisicoqumica del gas. Los txicos que se
absorben a este nivel son cloroformo, monxido de carbono. Tambin puede llegar otros tipos de
txicos como partculas y aerosoles, partculas mayores de 5 m en la regin nasofarngea, partculas
entre 2-5 m en la regin traqueobronquial y partculas 1 m en los sacos alveolares. Como por
ejemplos los asbestos (fagocitados en los pulmones), dixido de uranio (< 3 m) o el plomo (
0'25m).

2.3. Distribucin.
La distribucin depende del flujo sanguneo, de la velocidad de difusin y de las
caractersticas fisico-qumicas del compuesto.
La distribucin desde la sangre hacia los tejidos es por difusin simple a favor de gradiente.
Los xenobiticos llegan primero a los rganos ms irrigados (corazn), alcanzando a los
menos irrigados (grasa, hueso) ms lentamente.
Grasas: retienen txicos lipdicos. Ejemplos: pesticidas lipoflicos y PCB; gases liposolubles.
Huesos: funcionan como depsitos de txicos como el Pb.
El lugar donde se acumulan los txicos, puede ser o no el lugar de accin txica.
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Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

La semivida biolgica de las sustancias almacenadas puede ser muy larga.


Las sustancias se distribuyen unidas a las protenas plasmticas como depsitos de
almacenamieto.
La transferrina transporta al Fe2+, provocando la siderosis al acumularse. La ceruloplasmina
transporta al Cu, provocando la enfermedad de Wilson. Las metalotioneinas transportan Cd, Cu y Zn
(practicamente cualquier metal, se usan para determinar la exposicin a metales) es un biomarcador de
metales. La lipoprotenas transportan DDT. La albmina transporta xenobiticos cidos. Y las
1glucoprotena cida y -globulinas transportan sustancias bsicas.
Si disminuye la concentracin txico-protena, aumenta la concentracin de txicos, que es
ms txico.
Para la distribucin debe atravesar distintas barreras.
La barrera hematoenceflica es una barrera cualitativa, dejar pasar las sustancias pero en
menor grado, la liposolubilidad favorece el paso al SNC, la ionizacin los disminuye. Mediante
transporte activo disminuye la concentracin de xenobitico en el cerebro.
La barrera placentaria absorbe nutrientes por transporte activo, y txicos por difusin
simple. Ej.: gases anestsicos.
Seguido las sustancias se redistribuyen las sustancias txicas por factores que influyen en la
distribucin de los xenobiticos, depende del flujo sanguneo y de la afinidad por un rgano o tejido.
Los rganos ms irrigados como el hgado alcanzan rpidamente concentraciones altas de
xenobitico. Sin embargo, otros rganos menos irrigados pueden tener mayor afinidad por dicho
xenobitico por lo que se produce una redistribucin.

2.4. Excrecin.
Los tres rganos especializados encargados de la eliminacin (metabolismo y excrecin) son
el hgado, los riones y los pulmones.
Rin: excrecin renal.
Se darn procesos de difusin simple y transporte activo.
Los factores que influyen en la excrecin renal son:
- Inhibicin del transporte activo: inhibicin competitiva de la reabsorcin activa del cido
rico por probenecid (uricosrico).
- Saturacin de los transportadores.
- Unin a protenas.
- pH urinario: Ejemplo: el fenobarbital (cido) se ioniza a un pH urinario alcalino. Las
anfetaminas (bsicas) se ionizan en orinas con pH cido.
- Velocidad del flujo de orina.
- Factores que afecten la funcin del rin: edad, enfermedad, etc. Disminuyen entre el
35-50% de la funcin renal.
Excrecin fecal: Ciclo enteroheptico.
1. Incremento de la vida media del compuesto.
2. Produccin de metabolitos txicos en el tracto gastrointestinal.
3. Incremento de la exposicin del hgado al compuesto.
4. Saturacin de los mecanismos de excrecin biliar y dao heptico.
Cuando una sustancia llega al hgado y se metaboliza (conjugacin), a travs de la bilis llega
al intestino y en vez de eliminarse, es atacado por la microbiota intestinal que produce la ruptura del
conjugado, consecuentemente el txico queda libre y puede absorberse (por la irrigacin del intestino)
y volver al hgado.

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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Excrecin pulmonar.
Importante va para la eliminacin de sustancias voltiles y gaseosas. El intercambio gaseoso
se da por difusin simple a favor de gradiente. Rpida va de excrecin para compuestos lipoflicos.
Ejemplo: el benceno es eliminado por esta va en un 50-60%.
Otras vas de liminacin son: la piel, eliminando sustancias voltiles; el sudor, eliminando
compuestos hidrosolubles; la leche, eliminando tanto compuestos hidrosolubles como liposolubles
(Ejemplo: DDE (metabolito del DDT), PCB); el pelo, como marcador de exposicin a sustancias tales
como el Hg o drogas como la cocana; la saliva, por el ciclo salivar).

3. Toxicocintica.
Fase

Farmacocintica

Toxicocintica

Localizacin

Plasma

Sangre total, faneras, tejidos e


hgado

Biotransformacin

Normal y conocida

Mecanismos alterados

Transporte y eliminacin

Normal

Saturacin y lesiones

La toxicocintica es una forma de explicar lo que ocurre en la realidad, no la realidad.


El modelo monocompartimental considera al organismo como un todo, cualquier
modificacin de la concentracin del txico en un punto del organismo modificar a la concentracin
de otro punto, es decir, que se distribuir de forma homognea por todo el organismo, no en
compartimentos.
En este modelo consideramos dos tipos de cinticas: cintica de orden 0 y 1.
La cintica de orden 0: (cintica de saturacin) velocidad constante e independiente de la
cantidad de sustancias que queda por absorber. Cuando hay altas concentraciones de xenobiticos.
La cintica de orden 1: velocidad decreciente y dependiente de la cantidad de sustancias que
queda por absorber.
dA/dt = KA * An
n = 0 dA/dt = KA
n = 1 dA/dt = KA * A

3.1. Toxicocintica clsica.


Parmetros cinticos de la distribucin.
Biodisponibilidad: fraccin de dosis absorbida, que en forma inalterada, alcanza los lugares
de accin de los receptores diana.
B = D (F/I) T V
B = 1 Absorcin completa
B < 1 Absorcin incompleta
D: % de dosis transformadas en especies absorbibles.
T: % de xenobitico transportado.
V: % de xenobitico utilizado.
(F/I): relacin sustancias que favorecen e inhiben.

Factores que alteran la biodisponibilidad.


1. Escasa absorcin despus de una administracin oral.
2. Efecto de primer paso intestinal.
3. Efecto de primer paso heptico.

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Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Volmen aparente de distribucin: volumen en el que est distribuido el xenobitico. No es


real. El Vd relaciona la cantidad de xenobitico presente en el organismos (Q) con la concentracin
plasmtica del mismo (C), despus de finalizada la fase de distribucin:
Vd = Q/C
Vd 3L el xenobitico estar en todo o parte del plasma.
Vd > que el compartimento de plasma (> 3L) indican que el xenobitico est tambin presente
en tejidos o fluidos diferentes a aqul.
Vd > 14L se considera que el xenobitico queda retenido en ciertos tejidos.
Eliminacin: procesos que disminuyen las concentracin de xenobiticos en el organismo.
Destruccin metablica ms excrecin por las distintas vas.
Cintica de orden cero: concentraciones altas de xenobitico. Se satural los mecanismos.
La velocidad o cantidad de sustancias eliminada es constante e independiente de la cantidad
presente en el cuerpo.
Cintica de primer orden: mecanismo normal.
La velocidad de eliminacin es proporcional a la cantidad de sustancias presentes en el
organismo.
Semivida de eliminacin: tiempo necesario para que la concentracin de xenobitico en
sangre pase a la mitad, una vez finalizada la absorcin y distribucin.
t1/2 = 0'693/Ke
Aclaramiento: representa el volumen terico de sangre o plasma que es completamente
depurado de xenobitico en la unidad de tiempo. Es un parmetro derivado del Vd y la Ke:
Cl = Vd * Ke
Modelo bicompartimental.
La cantidad de xenobitico que llega a los tejidos depende de la cantidad de sangre que los
riega.
Compartimento central: sangre ms los tejidos ms irrigados. 10% del peso corporal.
Volumen de distribucin caracterstico (Vc).
Compartimento perifrico: tejidos menos irrigados o ms difcilmente accesibles para el
xenobitico. 70% del peso corporal. Volumen de distribucin caracterstico (Vp).
El equilibrio entre los compartimentos central y perifrico est condicionado por las
propiedades fisico-qumicas del xenobitico y regulado por las constantes de velocidad de acceso del
compartimento central al perifrico y viceversa (K12 y K21).
Coeficiente de distribucin tisular:
CDT = Concentracin en tejido / Concentracin en sangre
CDT > 1 retencin en tejido
CDT < 1 ms cantidad en sangre
A. Productos muy hidrfilos: retencin central. Distribucin monocompartimental.
B. Poca fijacin al compartimento perifrico: K21 > K12 / K12 = K21. Distribucin
bicompartimental.
C. Productos retenidos en el compartimento perifrico: distribucin tricompartimental (
Vd).

4. Distribucin.
Redistribucin de las sustancias txicas.
Factores que influyen en la distribucin de los xenobiticos:
- Flujo sanguneo.

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- Afinidad por un rgano o tejido.


Los rganos ms irrigados como el hgado alcanzan rpidamente concentraciones altas de
xenobitico. Sin embargo, otros rganos menos irrigados pueden tener mayor afinidad por dicho
xenobitico por lo que se produce una Redistribucin.

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Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Tema 4: Biotransformacin de xenobiticos.

1. Introduccin.
Todos los organismos estn expuestos de forma constante e inevitable a un gran nmero de
sustancias qumicas extraas, tanto de origen natural como sinttico.
Biotransformacin: Lipofilia Hidrofilia.
Metabolismo // Biotransformacin.
Metabolismo: conjunto de transformaciones bioqumicas que un organismo hace de un
xenobitico para obtener molculas que le sirvan.
Destino total xenobitico: absorcin, distribucin, biotransformacin, excrecin.
Biostransformacin: conjunto de modificaciones con el fin de destruirlas o modificarlas para
que sean ms fcilmente eliminables.
Productos de la biotransformacin: metabolitos, metabolizadores lentos.
Cuando una sustancias se biotransforma puede ocurrir que:
- Toxificacin: la sustancia se hace ms txica que la original.
- Destoxicacin: la sustancia resultante sea menos txica.
- Bioactivacin: la sustancia original no es txica y tras su biotransformacin se hace txica.
- Desviacin de la toxicidad: la sustancia se transforme en otra con una toxicidad diferente.
Los criterios que debe reunir un sistema matabolizante ideal son:
- Los metabolitos deben tener suficiente hidrofilia para su excrecin por va biliar o urinaria.
- Los metabolitos no deben tener efectos adversos, txicos.
- Tener amplia especifidad de sustrato, para poder actuar sobre nuevos compuestos (especfica
con su sustrato, pero tambin que tengan un amplio espectro, "especficas de muchos sustratos").
Posibilidades de biostranformacin de las sustancias:
Hidrosoluble
Biotransformacin

Liposoluble

Muy polar

Poco polar

Metabolizable

Fase I (polarizacin)

Fase II (conjugacin)

Excrecin

Poco
metabolizable

Secuestro
fisico-qumico

Alquilante

Secuestro
qumico

Formas de xenobitico en el lquido extracelular compuesto primitivo libre, compuesto


primitivo unido a protenas, compuesto en una o varias formas activas, derivados inactivos, derivados
excretables.
Localizacin de las enzimas de biotransformacin: ampliamente localizadas. Son muchos los
lugares donde los podemos encontrar, el lugar preferente es el hgado, pero tambin las podemos
encontrar en plasma (esterasas), retina, en el rin (oxidasas), en el pulmn (N-Me-transferasas), en el
estmago e intestino (oxidasas e hidrolasas). Y tambin a nivel subcelular como en el retculo
endoplsmico (microsomas), fraccin soluble del citoplasma, citosol, y mitocondrias, lisosomas,
ncleo.
Cuando parte del xenobitico sufre biotransformacin antes de alcanzar la circulacin
sistmica se dice que experimenta un efecto de primer paso. Esto es una biotransformacin de una
fraccin de xenobitico antes de alcanzar la circulacin sistmica que lleva a una reduccin de su
biodisponibilidad. Suelen darse en el tracto gastrointestinal, hgado y pulmones.

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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

2. Clasificacin de los sistemas enzimticos.


Las reacciones de biotransformacin se dividen en 2 grupos:
- Fase I, polarizacin o funcionalizacin: su objetivo es introducir o liberar la molcula de
xenobitico un funcional de carcter polar (-OH, -NH2, -SH o - COOH) para dar lugar a metabolitos
ms reactivos.
- Fase II, conjugacin: las sustancias con los grupos polares se conjugan con reactivos
endgenos como cido glucurnico, sulfato, aminocidos, etc. que van a aumentar la hidrofilia de la
molcula, hacindolas ms fcilmente excretables.
La biotransformacin en fase II de xenobiticos puede o no ir precedida por
biostransformacin en fase I.
Un xenobitico se puede biostransformar por la accin de distintas enzimas, no slo de un
tipo, generando una gran variedad de metabolitos.

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Los metabolitos de tipos electroflicos cuentan con accin citotxica y pueden tener caracter
mutagnico, ya que tienen gran capacidad de reaccionar con molculas como protenas, ADN, ARN.
Los nucleoflicos no tienen un carcter tan mutagnico, ya que no ataque a molculas, son menos
peligrosos, pero determinarn la actividad de la molcula dependiendo de la especificidad que tengan.

3. Biotransformaciones en la Fase I.
3.1. Reacciones de oxidacin.

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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

- Oxidaciones no microsmicas:
- Alcohol deshidrogenasa citosol
- Aldehido deshidrogenasa mitocondria, citosol
- Aldehido oxidasa citosol
- Monoamino oxidasa mitocondria
- Diamino oxidasa citosol
- Oxidaciones microsmicas:
- Citocromos P-450 microsomas
- Flavina monooxigensas FMO microsomas
- Prostaglandina H sintetasa microsomas
Oxidaciones no microsmicas (deshidrogenasas).
Alcohol deshidrogenasa (ADH).
Grupo de enzimas que realizan oxidaciones no microsmicas.
La ADH es una enzima citoslica presente en varios tejidos: hgado, rin, pulmn y mucosa
gstrica.
La ADH se ve afectada por polimorfismos gentico: por lo que podemos encontrar 6 clases,
enzimas de secuencia parecida pero diferentes genticamente.
- Clase I: -ADH, -ADH y -ADH, encargadas de la oxidacin del etanol y otros alcoholes
alifticos pequeos (de cadena corta). (Ejemplo: el etanol pasa a acetaldehido y el metanol a
formaldehido, ambas por accin de la ADH).
- Clase II: -ADH, se expresa en hgado y acta preferentemente sobre alcoholes aromticos y
alifticos grandes.
- Clase III: X-ADH, oxida alcoholes de cadena larga y aromticos.
- Clase IV: -ADH (estmago, etanol) o -ADH, oxidacin retinol.
Aldehido deshidrogenasa (ALDH).
Oxidan aldehidos para formar cidos carboxlicos utilizando NAD+ como cofactor. Tambien
tiene actividad esterasa.
La ALDH est afectada por porlimorfismo gentico: ALDH2, enzima mitocondrial, principal
responsable de la oxidacin de los aldehidos simples, como el acetaldehido.
El etanol se biotransforma por la ADH dando lugar a acetaldehido, que es biostransformado
por al ALDH en el cido carboxlico correspondiente, dando posteriormente a CO2 + H2O.
El metanol se biostransforma por la ADH dando lugar a formaldehido, que puede provocar la
floculacin de protenas (necrosis) se biostransforma por el ALDH dando lugar a cido frmico que
produce inhibicin de la fosforilacin oxidativa, que puede provocar la ceguera.
Si nos intoxicamos con metanol, como antdoto se da etanol, ya que los metabolitos
secundarios son menos nocivos, y al compartir las enzimas, desviamos las reacciones ya que tienen
ms especificidad por el etanol. El metanol que queda se puede ir eliminando por va respiratoria, o
por otras vas alternativas ms lentas. Existe un frmaco, el disulfiran, que inhibe la ALDH,
acumulndose mucho acetaldehido, responsable del malestar de la ingesta de alcohol, evitando que esa
persona ingiera alcohol.
Oxidaciones no microsmicas (oxidasas).
Aldehido oxidasa.
Transfiere electrones al oxgeno molecular, generando especies reactivas de oxgeno y puede
producir peroxidacin lipdica.
Catabolismo de aminas bigenas y catecolaminas.
Monoaminooxidasas (MAO) y diaminooxidasas (DAO).
Desaminacin oxidativa de aminas alifticas 1, 2 o 3.
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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Amina primaria: amoniaco y un aldehid.


Amina secundaria: amina primaria y un aldehido.
Los aldehidos suelen oxidarse a los cidos carboxlicos correspondientes.
MAO: flavoproteinas, mitocondrias.
MAO-A y MAO-B (aminas 3, sustratos lipoflicos)
SNC, hgado, riones, intestino plaquetas.
Oxidaciones microsmicas.
Sistema de monooxigenasas dependiente de citocromo P-450 (MFO).
El ms importante del organismo, en cuanto versatilidad cataltica, y desde un punto de vista
cualitativo. Sistema multienzimtico, no especfico, capaz de intervenir en multitud de reacciones, por
la existencia de una variedad de izoenzimas.
Denominado de distintas formas:
1. Oxidasas de Funcin Mixta MFO.
2. Sistema citocromo P-450 (Pigmento que con CO produce una banda a 450 nm).
3. Sistema monooxigensasa dependiente citocromo P-450
Son enzimas oxidativas que: contienen un grupo hemo, estn unidas a membrana, son
dependientes del cofactor NADPH y utilizan O2 cuando van a oxidar al sustrato o sustancias txica
que entre en el organismo.
Se encuentra distribuida por todo el organismo, pero en mayor cantidad en el hgado, tambin
en intestino, pulmn, piel, rin, ovario, placenta, etc.
Componentes del sistema monooxigenasas.
Fundamentalmente por tres componentes necesario: el citrocromo P-450, el complejo NADPH
citocromo P-450 reductasa y el complejo citocromo b5 reductasa.
Sistema de gran variedad de sustratos: variedad de isoenzimas, flexibilidad (no tiene que ser
muy especfica), y sistema fcilmente inducible para que pueda actuar sobre otras sustancias, unas
sutancias hacen (inducen) que el sistema biotransforme a otras.
Se trata de un sistema isoenzimtico.
Hay dos clases principales:
- Microsmica: codificadas por multitud de genes polimrficos (ms de 400), dando lugar a
varias familias y subfamilias de enzimas.
- Mitocondrial.
XH + O2 + NADPH + H+ XOH + H2O
O de XOH: monooxigenasa
O de H2O: oxidasa funcin mixta

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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Localizadas las tres partes imprescindibles. Lo primero que ocurre es que el citocromo P-450
se une con el sustrato, posteriormente el completo citocromo P-450 reductasa, utilizando el cofactor
NADPH incorporar un primer e- a este complejo (lo que se va formando), pasando la carga del
complejo de +3 a +2. Despus se unir una molcula de O2 al complejo, seguida de la aportacin de un
segundo e-, que podr provenir: bien del complejo citocromo P-450 reductasa que utiliza el NADPH, o
bien del complejo citocromo b5 reductasa que utiliza el NADH. Y finalmente se libera una molcula de
agua y el sustrato o txico oxidado. Estando el citocromo P-450 libre para poder acoger a una nueva
sustancia.
Debemos tener en cuenta que:
1.- Muchos CYP, no todos, pueden unirse y activar al oxgeno slo despus de la unin al
sustrato, lo cual protege al organismo de la potencial generacin destructiva de especies reactivas de
oxgeno.
2.- NADPH y, en algunos casos NADH son cofactores necesarios, por lo que procesos que
cambien el estado redox celular potencialmente pueden interferir en la eficiencia del sistema.
Reacciones oxidativas catalizadas por MFO.

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Formacin de epxidos.

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Lo que verdaderamente es txico es el epxido intermediario, pues se puede unir a distintos
tejidos, molculas de DNA del tejido. Por eso estn las epxidos hidrolasas (EH) que generarn otro
metabolito que ser eliminado.
MFO-Toxicidad.
Es la principal ruta metablica para la mayora de los xenobiticos, en procesos de
destoxicacin. Pudiendo ser directa o indirecta (prepara para Fase II).
Interviene en procesos de toxificacin: paratin, benzo(a)pireno.
Hay dos hechos que tienen gran importancia respecto a esto, desde el punto de vista
toxicolgico:
1) Presenta una gran variabilidad gentica, existen muchos polimorfismos.
2) Su regulacin: presenta un sistema con induccin potencial.
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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Polimorfismos genticos.
Tipo de variacin en la constitucin gentica que permite que coexistan individuos con
caractersticas muy diferentes como individuos normales en una poblacin.
Ford, 1940

Aparicin en una misma poblacin de dos o ms alelos en un mismo locus, cada uno de ellos
con una frecuencia apreciable.
Cavalli-Sforza y Bodmer, 1971

Enzimas afectadas por polimorfismos genticos:


- N-acetil transfereasa.
- Colinesterasa plasmtica (pseudocolinesterasa).
- Paraoxona, carboxilesterasa.
- Tiometil transferasa.
- Alcohol y aldehido deshidrogenasa.
- Superxido dismutasa y catalasa.
- Glutatin transferasa.
- Monooxigenasas dependientes de citocromo P-450, etc.
Nomenclatura del cit. P-450.
Nebert y col. en 1987 propusieron un sistema de nomenclatura para el cit. P-450.
Recomendaciones oficiales Comit Nomenclatura citocromo P-450:
CYP 1A1 (familia/subfamilia/isoenzima individual).
Aproximadamente, 38 diferentes genes CYP en humanos.
14 familias diferentes, con nmero variable de subfamilias. Las familias comparten un 40% se
la secuencia de aminocidos. Y ms del 55% del nmero variable de subfamilias son casi idnticas.
El polimorfismo gentico del cit-P450 tiene implicaciones toxicolgicas.
El producto resultante puede ser ms o menos txico que el original.
Si la mayor toxicidad es debida al compuesto original, aquellas personas que tengan el cit.
P-450 deficiente sern ms susceptibles a la toxicidad del xenobitico que las personas con el cit.
normal.
En cambio, si la toxicidad mayor se debe al metabolito los individuos normales sern ms
susceptibles que los deficientes.

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Isoenzimas del citocromo P-450 importantes en Humanos.

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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Induccin Citocromo P-450.


Aumento de la actividad de las enzimas.
Induccin: incremento concentracin de enzimas en el rgano diana por aumento de la sntesis
proteica.
Los inductores cit. P-450 aumentan la biotransformacin de los xenobiticos:
- Disminucin efecto teraputico del frmaco.
- Aumentar activacin de procarcingenos, toxicidad de xenobiticos.
Inductores especficos alteran el perfil de isoenzimas presentes, alterando la capacidad de
biotransformar los xenobiticos.
Ej: induccin CYP2B rata por fenobarbital (PB): bioactivacin de cocana.
Hepatocitos de rata tratados por PB: aumenta toxicidad de la cocana 100-1000 veces.

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Hay una sustancia en el ambiente denominada inductora, que si est presente induce al
CYP2B, haciendo que la cocana se metabolice, generando el metabolito de la cocana que es mucho
ms txico.
Flavina monooxigenasas (FMO).
Amplia especifidad de sustrato.
Oxidacin de heterotomos nuclefilos de N, S y P (Formacin de N- y S- oxidos).
Polimorfismo: 5 enzimas microsmicas en mamferos, FMO1-5, incluyendo humanos.
Hgado (FMO3 en mayor cuanta en humanos), riones (FMO2) y pulmones.
Requieren NADPH y O2.
Sustratos: nicotina, derivados fenotiazina, cimetidina.
Diferente mecanismo de catlisis, en comparacin con cit. P-450.
Sndrome: "Olor a pescado", dficit gentico FMO para metabolizar trimetilamina a su Nxido, excretando y exhalando la amina muy voltil que huele a pescado putrefacto.
Nuestro sistema FMO, lo primero que ocurrir al entrar en funcionamiento, necesitar una
molcula de NADPH a la que unirse, formndose un complejo FMO-NADP+. En este momento, se va
a unir una molcula de O2 producindo un hidroperxido. En este estado es cuando entrar la molcula
de txico, el sustrato correspondiente, y una vez que se une el txico, le ceder un tomo de oxgeno al
txico liberndolo y el otro lo ceder para la formacin de una molcula de agua (H2O), liberndola al
medio. Finalmente liberar el cofactor en forma de NADP+ y quedando el FMO libre.
Sistema de ciclooxigenasas (COX) = Sistema prostaglandina H sintetasa (PHS).
Son protenas unidas a membrana del RE, que sintetizan prostaglandinas en 2 pasos, a partir
del cido araquidnico.
Actan como oxidantes de xenobiticos sin participacin directa del oxgeno, es decir, de una
forma indirecta.
Poseen dos actividades catalticas:
- Ciclooxigenasa: convierte cido araquidnico en prostaglandina PGG2 o hidroperxido.

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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

- Peroxidasa: convierte el hidroperxido en alcohol, PGH2. Para que ocurra esta segunda etapa
es necesario la existencia en el medio de sustancia dadoras de electrones, para reducir el hidroperxido
a la prostaglandina correspondiente, oxidndose esta sustancia, pudiendo ser el txico.

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Puede generar radicales libres como peroxidacin lipdica, unin a proenas y ADN.
COX est afectada por poliformismo gentico: COX-1 (enzima constitutiva), COX-2 (enzima
inducible).
Intervienen en la bioactivacin de xenobiticos en metabolitos txicos, cancergenos,
especialmente en tejidos extrahepticos (Fase inicio).
Tambin interviene en la fase de activacin tumoral.
Tejidos extrahepticos bajos en CYP, son ricos en COX: intervenir en los efectos
carcinognicos de aminas aromticos en rin, tracto del intestino grueso, cerebro, pulmn, vejiga
urinaria.
Ejemplo:
- ADH y ALDH afectadas por polimorfismos genticos:
Las isoenzimas de la ADH difieren en su capacidad para oxidar el etanol. Estas isoenzimas,
como la ADH atpica, es la causa de conversin inusualmente rpida del etanol hacia acetaldehido en
el 85% de la poblacin japonesa y china.
Las personas con buena ADH y deficiente actividad ALDH (deficientes ALDH 2,
mitocondrial) acumulan mucho acetaldehido y este provoca la resaca: enrojecimiento facial y aumento
de la temperatura y el pulso (Comn en los japoneses).
- Paratin:
Plaguicida organofosforado que se metaboliza por desulfuracin oxidativa a paraoxn, ms
txico (toxificacin) y posteriormente por hidrlisis de una paraoxona (arildialquilfosfatasa) se
destoxica, formando p-nitrofenol y dietilfosfato.
- Aldrn:
Insectivida organoclorado. Se biotransforma por epoxidacin (toxificacin).
3.2. Reacciones de reduccin.
Catalizadas por reductasas microsmicas y citoslicas y por las bacterias intestinales.
- Reduccin de grupos azo y nitro microbiota, microsomas, citosol.
- Reduccin de grupos carbonito citosol, sangre, microsomas.

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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

- Reduccin de grupos disulfuro citosol.


- Reduccin de grupos sulfxido citosol.
- Reduccin de grupos quinona citosol, microsomas.
- Deshalogenacin reductora microsomas.
Reduccin de grupos azo y nitro.
Existen nitroreducciones capaces de llevar sucesivamente grupos nitro a nitroso y a amina (ej:
nitrobenceno y nitrazepam).
Nitrobenceno pasa a anilina por nitroreduccin.

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Los realmente txicos son los metabolitos intermedios (nitrosobenceno y fenilhidroxilamina),
porque son capaces de generar enlaces covalentos con las protenas de los eritrocitos. Al formarse
anilina se puede estar formando fenilhidroxilamina, ya que estn en equilibrio, pero cuando de la
anilina pasa a fenilhidroxilamina, se est formando metahemoglobina en sangre. Siendo un marcador
biolgico de exposicin, tanto a anilina como a nitrobenceno.
Tambin existen reducciones de los grupos quinona a hidroquinonas, y estn realizadas por las
enzimas denominadas DT-diaforasa o NADPH quinona-oxido reductasa (NQOR).
3.3. Reacciones de hidrlisis.
La hidrlisis de numerosos steres carboxlicos, amidas o epxidos y compuestos sustituidos
es producida por hidrolasas tanto microsmicas como citoslicas.
- Esterasas y amidasas en microsomas, citosol, lisosomas y sangre.
- Peptidasas en sangre y lisosomas.
- Epxido hidrolasas en microsomas y citosol.
- Otras hidrolasas.
Esterasas y amidasas.
Actan sobre gran cantidad de sustratos.
Hidrlisis de steres, amidas, tiosteres del cido carboxlico: carboxilesterasas (suero,
mayora de tejidos), acetilcolinesterasa (membrana eritrocitos), pseudocolinesterasa o
butirilcolinesterasa (suero).
Hidrlisis steres del cido fosfrico: paraoxonosa (suero).
Las amidasas son menos activas que las esterasas. Ej.: la procaina se degrada mucho ms
rpido que su anlogo procainamida.
Peptidasas.
Para degradar pptidos humanos, hormonas peptdicas, factores de crecimiento, citoquinas,
anticuerpos monoclonales.
Son de gran utilidad en teraputica, es decir, en clnica. Y tienen una gran variedad de
peptidasas.
Son las encargadas de romper el enlace amida entre aminocidos adyacentes.
Epxido hidrolasas.
Destaca la hidrlisis experimentada por los epxidos, que suelen ser cancergenos,
transformndose en dioles o dihidroles (inactivos) por hidratacin llevada a cabo por epxido
hidrolasas.
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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


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El epxido se puede romper tambin por descomposicin espontnea, por reaccin no


enzimtica con glutatin (GSH), reaccin con GSH mediante GSH-transferasa, hidratacin por
epxido hidrolasa y otras vas minoritarias como hidrlisis por cit. P-450.
- Epxidos Dihidroles
- En los mamferos existen 5 variantes: EHm (microsmica), EHs (citoslica), EH colesterol,
LTA4 hidrolasa, hepoxilina hidrolasa.
- Epxido hidrolasa microsmica (EHm): protena que se encuentra unida a membrana,
localizada en el RE. Encargadas de la destoxicacin de epxidos formados por cit.
P-450. Se encuetra en diversos tejidos: principalmente en el hgado, tambin en glndula
adrenal, etc. Es inducible, asociada a la induccin del cit- P-450 (fenobarbital). Sus
sustratos tpicos son: hidrocarburos aromtico policclicos (HAP), fenitona,
carbamazepina.
- Toxificacin: HAP. Los dihidroles pueden ser sustrato para una oxidacin adicional
por cit. P-450, dando lugar a metabolitos altamente mutagnicos. El benzo(a)pireno se
oxida y se forma el epxido, que con la epxido hidrolasa se transforma en el dihidrol,
que con el cit. P-450 puede formarse otro epxido, pero por impedimento estrico, la
epxido hidrolasa no es capaz de actuar, por tanto este epxido es incapaz de
romperse por esta va, siendo capaz de producir mutaciones y cncer ya que se une al
material gentico.

- Epxido hidrolasa citoslica (EHs): se encuentra principalmente en el citosol pero


tambin en los peroxisomas. Se encuentran en hgado, rin, corazn, cerebro, pulmn,
intestino, gnada, etc. Es inducible exclusivamente por proliferadores de peroxisomas.
Se sugiere su papel protector frente al dao oxidativo por H2O2. Sus sustratos son
epxidos de cidos grasos. Presenta un papel complementario con EHm en la
biotransformacin de txico, escasa actividad frente a HAP. Grandes diferencias
interespecies (rata, ratn, humanos).

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Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Otras hidrolasas.
En el intestino, la -glucuronidasa y la arilsulfatasa hidrolizan los conjugados de los
xenobiticos, lo que permite el ciclo enteroheptico.
Los aglucones de diversos compuestos naturales son txicos, mutagnicos, si previamente ha
ocurrido la reaccin de desglicosilacin.

4. Biotransformacin en la fase II.


Son reacciones de conjugacin o alquilacin en las que los grupos reactivos de los
xenobiticos o los metabolitos resultantes de la fase I se unen a sustancias endgenos originando
compuestos ms fcilmente excretables.
Todas aumentan la hidrofilia del xenobitico, a excepcin de la metilacin y acetilacin,
favoreciendo la excrecin de los mismos.
Se requiere: un metabolito (o xenobitico) polar; agente conjugante, donador (compuesto
endgeno); ATP; y enzimas transferasas.
Dependiendo del agente conjugante existen distitnos tipos de reacciones de biotransformacin
de fase II:
- Conjugacin con glutatin: en citosol y microsomas.
- Conjugacin con cido glucurnico: en microsomas.
- Acetilacin: en mitocondria y citosol.
- Conjugacin con sulfato: en citosol.
- Metilacin: en citosol, microsomas, y sangre.
- Conjugacin con aminocidos: en mitocondria y microsomas.
Conjugacin con glutatin.
El agente conjugante es el glutatin reducido (GSH), un tripptido de glicina, cistena y cido
glutmico, que se conjuga a travs del grupo tiol de la cistena.
Las tres cargas del GSH aumentan la solubilidad de los metabolitos.
El glutatin se une a grupos muy electroflicos de compuestos hidrfobos que en el organismo
seran capaces de reaccionar con grupos nucleoflicos de protenas y cidos nucleicos dando lugar a
necrosis tisulares, mutaciones.
Conjugacin catalizada por enzimas glutatin-S-transferasas (GST), aunque pueden darse
uniones no enzimticas.
Los conjugados con glutatin se forman principalmente en hgado y se pueden excretar por:
bilis o en el rin se puede liberar por la orina en forma de derivados del cido mercaptrico.

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Francisco Jos Prez Garca.


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El sustrato se une al glutatin por el grupo tiol de la cistena, catalizado por la glutatin-Stransferasa. A continuacin, en dos reacciones consecutivas se eliminar el cido glutmico por la glutamiltranspeptidasa y en segundo lugar la glicina por la aminopeptidasa M, formndose un
conjugado de cistena. Este conjugado, por acetilacin se forma el derivado mercaptrico que se
excreta por orina, o puede actuar sobre l la -liasa.
Glutatin-S-transferasas.
Familia de isoenzimas que catalizan la conjugacin del GSH con compuesto electroflicos. Se
encuentran en la mayora de los tejidos. Es una enzima dimrica solube en citoplasma (>95%) y en el
retculo endoplsmico (<5%). Hay seis familias de glutatin-S-transferasas: , , , , y .
Las caractersticas de los sustratos de GST son: deben ser sustratos hidrofbicos, deben
contener un tomo electroflico y todos pueden reaccionar por una va no enzimtica con GSH. La
GST aumenta la velocidad de conjugacin.
El glutatin (GSH) tambin interviene en reacciones de oxidacin-reduccin, gracias a las
enzimas glutatin peroxidasa y glutatin reductasa.
Ejemplo de conjugacin con glutatin: intoxicaciones por paracetamol (acetaminofeno). El
paracetamol se oxida por dos vas enzimticas (MFO y PHS) dando lugar a la p-benzoquinonimina.
Esta es supertxica y produce daos muy graves, principalmente dao heptico. El glutatin se unira
a la p-benzoquinonimina y se destoxificara y eliminara por orina. Si el GSH se nos acaba porque
superamos la dosis y se nos agota la reserva de GSH en el organismo, atacando la p-benzoquinonimina
al hgado y se producira necrosis heptica. Para tratar una intoxicacin con p-benzoquinonimina, se
utiliza un precursor de la GSH como N-acetil-cistena.
Por lo general, la conjugacin con GSH da lugar a la destoxicacin de los compuestos, pero
tambin puede intervenir en procesos de toxificacin:
- Formacin de conjugados reactivos per se. Ej.: haloalcanos (dibromuro etileno). El
dibromuro etileno (sntesis colorantes y productos farmacuticos, plaguicida) al conjugarse con GSH
se produce el in episulfonio cclico, que es altamente reactivo.
- Activacin de otros sistemas enzimticos. Ej.: hidrocarburos halogenados (percloroetileno,
hexaclorobutadieno) y -liasa. Pueden bioactivarse sistemas enzimticos que acten sobre los
conjugados de cistena generando tioles reactivos (R-SH): citotxicos y carcinognicos. Las -liasas
rompen el enlace C3-sulfuro de cistenas sustitudas, llevando a una -eliminacin mediante la ruptura
a piruvato, amoniaco y R-SH. Esto ocurre a nivel renal (tbulo proximal). (Ej.: el hexaclorobutadieno
es un contaminante persistente medioambiental, clsico nefrotxico en rata, ratn).
Conjugacin con cido glucurnico.
El agente conjugante es el cido glucurnico (cido uridindifosfoglucurnico, UDPGA),
sintetizado por reacciones de activacin y oxidacin de la glucosa en el citoplasma, siendo traslocado
al retculo endoplsmico, por la rodanasa, que es donde se producir la conjugacin con el sustrato,
dando lugar al glucurnido (el conjugado), gracias a la encima UDP-glucuroniltransferasa.
Resumen:
- cido UDP-glucurnico (UDPGA), es sintetizado en el citoplasma
- UDP-glucuroniltransferasa (UDPGT), est en el retculo endoplsmico. Por eso acta la
rodanasa.
- Los sustratos, al tener que atravesar la membrana, adems de los grupos funcionales
adecuados (heterotomos nuclefilos: O, N o S), deben tener carcter algo hidrfbico: hidroxilos
(alcoholes alifticos y fenoles); carboxilos; amino (aminas alifticas 1 y 2 y aminas aromticas) y
sulfidrilo. Hay tambin sustratos endgenos, como bilirrubina, hormonas esteroideas y hormonas
tiroideas, que utilizarn esta va para eliminarse.
Los glucurnidos que se forman son ms hidrosolubles que el compuesto del que proceden,
son ms fcilmente excretables por la orina y bilis. Ya que el glucurnido tiene el grupo -CO2H que
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aumenta la hidrosolubilidad per se y es reconocido por los sistemas de transporte de los aniones
orgnicos biliares y renales.
Los glucurnidos que se excretan en la bilis pueden hidrolizarse por las -glucuronidasas
presentes en la microbiota intestinal, contribuyendo a la circulacin enteroheptica de los
xenobiticos.
UDP-glucuroniltransferasa (UGT).
Superfamilia de enzimas microsmicas, adyacentes a CYP, inducibles. Hay dos grandes
familias estudiadas en rata: UGT1 y UGT2.
La glucuronidacin: es un importante sistema de destoxicacin, pero a veces, puede intervenir
en procesos de toxificacin, facilita el transporte al rgano diana del metabolito, donde sufre
descomposicin a especies reactivas (electrfilas).
Ejemplo: arilaminas. Estas favorecen el transporte de estos compuestos txicos al rgano
diana, que es donde se producir el efecto txico. Las arilaminas se oxidan, por el cit. P-450, a Nhidroxiarilaminas, que son muy reactivas, producindose la conjugacin en el hgado con el cido
glucurnico dando lugar a los N-glucurnidos, que es ms fcilmente excretable. Para ello va a la
vejiga, pero aqu se producen reacciones como la -glucuronidasa y hidrlisis, liberndose la Nhidroxiarilaminas, que de forma espontnea da lugar al in arilnitrenio, que es quien producir el
efecto txico provocando cncer de vejiga.
La diferente susceptibilidad de los rganos diana provoca una proteccin en el hgado, pero
aumenta la susceptibilidad en la vejiga.
Acetilacin.
Es una importante va de transformacin de xenobiticos que contienen: una amina aromtica
(R-NH2) y una hidracina (R-NH-NH3), que cuando se acetilan dan lugar a amida aromtica (R-BHCOCH3) e hidrazida (R-NH-NH-COCH3), respectivamente.
Estn catalizadas por la N-acetil-transferasas (NAT), citoslicas, que provienen de clulas
endoteliales hepticas, mucosa intestinal y clulas sanguneas. Y necesitan un cofactor activado, que es
el Acetil-CoA.
Mecanismos de reaccin en dos etapas: primero se acetila la enzima, y la enzima acetilada,
acetila al sustato.
Hay dos N-acetiltransferasas (NAT) con mayor implicacin en el metabolismo de
xenobiticos: la NAT1 y NAT2, con distinta especifidad de sustrato y se encuentran en distintas partes
del organismo (NAT1 mayora de los tejidos del cuerpo, y la NAT2 principalmente en el hgado e
intestino).
Es muy caracterstico el polimorfismo gentico, haciendo que haya acetiladores rpidos y
acetiladores lentos (principalmente la NAT2).
En acetiladores lentos se producen efectos ms pronunciados de las sustancias. Ej.: respuesta
excesiva a hidralazina (antihipertensor), isoniazida, antituberculoso (neuropata perifrica 2) y
conjugacin de la hidralazina con procainamida (lupus eritomatoso).
Metabolitos menos hidrosolubles que compuestos de partida.
Papel ambivalente de NAT en la destoxicacin de aminas aromticas procarcingenas:
- N-Acetilacin de aminas aromticas: destoxicacin.
- En aminas aromticas hidroxiladas por CYP1A2: toxificacin.
Los esteres acetoxi y sulfato de las aminas N-hidroxiaromticas, pueden descomponerse a
iones carbonio y nitrenio, que se unen al ADN. Son los responsables del dao, de mutaciones y cncer.
En humanos hay gran variabildiad interindividual en el riesgo txico. Para la producin de
estos metabolitos txicos debe actuar el CYP1A2 (difiere entre individuos) y la NAT2 (polimrfica),

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siendo una respuesta muy heterognea, ya que cada uno tiene una carga muy diferente al ser
polimrficos.
El balance CYP-NAT2 tiene una gran importancia en la toxificacin de las sustancias.
Sulfatacin.
La sulfatacin est realizada por las enzimas sulfotransferasas (SULT) que actan
fundamentalmente sobre alcoholes alifticos, fenoles, aminas alifticas, hidroxilaminas aromticas,
etc. para dar O-sulfatos o N-sulfatos.
El donante es el 3'fosfoadenosina-5'-fosfosulfato (PAPS).
Como resultado se obtienen steres de cido sulfrico muy hidrosoluble que se excretan
principalmente en la orina.
Adems esterifican una enorme variedad de sustratos endgenos: esteroides, carbohidratos,
protenas.
Las SULT son una familia multignica de enzimas citoslicas. Tambin en retculo
endoplsmico y lisosomas.
SULT1-SULT5, varias subfamilias:
- SULT1 (arilsulfotransferasas): degradan compuestos fenlicos.
- SULT2 (hidroxiesteroide sulfotransferasas): degradan compuestos alcohlicos.
- SULT3: degradan alquilaminas.
Las SULT tienen un espectro de sustrato similar a las UGT. Qu determinar que se d una
reaccin u otra? Concentracin xenobitico: si es baja se dar la sulfatacin y si es alta se dar la
glucuronidacin. Tambin depende de la concentracin del grupo donador. En el hgado, la
concentracin de PAPS < UDPGA, esto hace que a concentraciones altas de xenobiticos tendremos
ms cantidad de cido glucurnico que de sulfato, a concentraciones ms alta de xenobitioco ocurrir
en mayor proporcin la glucuronidacin.
Existen diferencias de la actividad SULT interespecies (poca actividad en cerdo), y diferencias
ligadas al sexo, edad.
Son enzimas no inducibles por fenobarbital ni 3-metilcolantreno.
Los sulfatos que se excretan en la bilis pueden hidrolizarse por las arilsulfatasas presentes en
la microbiota intestinal, contribuyendo a la circulacin enteroheptica de los xenobiticos.
En general, la sulfatacin da lugar a la destoxicacin de los compuestos pero tambin puede
intervenir en procesos de toxificacin. Ej.: Acetilaminofluoreno (2-AAF), safrol, 7,12dimetilbenzantraceno, Tamoxifeno.
El tamoxifeno es un frmaco antiestrognico empleado ampliamente en el tratamiento de
cncer de mama, y tambin se administra profilcticamente como quimiopreventivo. En ratas produca
un efecto hepatocarcingeno, mientras que en las mujeres que lo tomaban no, ya que se metabolizaba
por otra va. En humanos est ms favorecida la glucuronidacin, mientras que en ratas la sulfatacin.
La glururonidacin es 100 veces superiores en humanos que en ratn y ratas, la sulfatacin es 5 veces
superior en ratas y ratn que en humanos, y la hidroxilacin es 3 veces ms rpida en rata que en
humanos.
Por ello la importancia de la ruta de metabolizacin en la toxicidad de las sustancias.
Metilacin.
Es una va frecuente pero menor de biotransformacin de xenobiticos. Por lo general
disminuye la hidrosolubilidad de los xenobiticos y enmascara grupos funcionales que podran ser
conjugados con otras enzimas de fase II.
Es realizada por enzimas metiltransferasas y el donante de grupos metilo es la Sadenosilmetionina (SAM) o bien la vit. B12.
Se produce normalmente O-, N-. o S-metilacin. Pueden ser esteroselectivas.
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Ej.: cido dihidroxibenzoico e histamina.


Conjugacin con aminocidos.
Hay dos vas principales por las cuales los xenobiticos se conjugan con aminocidos:
- Los xenobiticos con un grupo cido carboxlico se unen con el grupo amino de aminocidos
como glicina, glutamina y taurina.
El xenobitico es activado (aadiendo coenzima A) y el tioter acil-CoA COMPLETAR
- Los xenobiticos que contienen una hidroxilamina aromtica se unen con un grupo cido
carboxlico de aminocidos como serina y prolina.
Se produce la activacin del aminocido mediante aminoacil-ARNt-sintetasa, y se requiere
energa (ATP), formndose un N-ster reactivo.
En una reaccin de activacin, pues estos N-steres pueden degradarse para formar iones
nitrenio y carbonio electroflicos.
Ejemplos generales:
- cido saliclico: Conjugacin con glicina, cido glucurnico y sulfato. Tambin puede sufrir
metilacin.
- Paracetamol: o acetaminofeno, primero sufre una oxidacin por el cit. P-450 o el sistema
PHS formndose un compuesto muy txico llamado parabenzoquinonimida, txico sobre todo para el
hgado, pero tenemos al glutatin que se conjuga y da lugar a un metabolito que no es txico y sufre
otras reacciones hasta eliminarse por orina. Pero puede ser malo ya que agota la reserva de glutatin,
manifestando efectos txicos.
- Bromobenceno: txico heptico. Es un disolvente industrial, produce necrosis centrolobular
en hgado de rata. Su activacin metablica se produce por epoxidacin catalizada por
monooxigenasas cit. P-450, formndose un epxido. Este epxido se puede romper por las epxido
hidrolasas, por unin con el glutatin (enzimtica o no enzimtica), por descomposicin espontnea y
por unin a las macromolculas endgenas produciendo en esta unin, dao en el hgado. Las
reacciones de conjugacin evitan la toxicidad de este metabolito. Por ello la importancia del balance
entre los procesos de destoxicacin y activacin metablica como determinante de toxicidad.

4. Papel de la microbiota intestinal: hidrlisis.


Ej.: sales de Na y Ca del cido ciclmico.
Fueron usadas en EE.UU. hasta 1969, fecha en que se prohibieron porque un metabolito, la
ciclohexilamina, era sospechosa de producir cncer de vejiga.
Un 30% se elimina por orina, un 50% por heces, pero un 16% poda ser hidrolizado por
enzimas intestinales, dando lugar a las hidroxilaminas, que son txicas produciendo cncer de vejiga.
Adems la exposicin crnica al cido ciclmico incrementaba la capacidad de producir el
metabolito.
Algunos individuos metabolizaron el compuesto: "convertidores".

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Tema 5: Relevancia toxicolgica de los fenmenos de inhibicin,

activacin e induccin enzimtica.

1. Modificaciones de la actividad enzimtica.


La actividad enzimtica se puede modificar por una disminucin de la actividad o por un
aumento de la actividad.
Esto puede producirse por cuatro mecanismos distintos: por una directa activacin de la
funcin enzimtica (aumentanto), por una directa inhibicin de la funcin enzimtica (disminuyendo),
por una induccin de la expresin de la enzima (aumentando) y por una represin de la expresin de la
enzima (disminuyendo).
Disminucin de la actividad de la enzima.
Se puede producir una disminucin de la actividad enzimtica: por represin gnica, ya que
no se produce el material gentico de dichas enzimas; porque se produce una destruccin de las
enzimas por modificaciones de pH, temperatura, ya que cambian su estructura, primero a la
cuaternaria, terciaria, secundaria y a la secuencia aminoacdica, impidiendo que esta enzima ejerza su
funcin; y tambin por una inhibicin, pudiendo ser competitiva por unin al sitio activo (compuestos
estereoismeros, OP-Acetilcolinesterasa), no competitiva por unin al sitio alostrico (elementos
tiolprivos, As, Hg, Pg, etc.), y por eliminacion de cofactores (compuestos metalprivos, SH2, CHN,
etc.).
Las inhibiciones enzimticas pueden ser reversible o irreversibles. De forma general, las
inhibiciones de tipo reversible, se caracterizan porque dan uniones de tipo no covalente, ocurren
rpidamente y pueden revertirse por fennemos de dilucin o dilisis, existen distintos tipos de
inhibiciones reversibles como inhibicin competitiva (causada por dos sustratos que compiten por el
mismo sitio activo), inhibicin acompetitiva (nuestro inhibidor se une a la enzima por otro sitio una
vez que la enzima est unida al sustrato, impidiendo la reaccin) y la inhibicin no competitiva
(nuestro inhibidor se une a la enzima modificando el sitio activo, impidiendo que el sustrato se pueda
unir a la enzima). Y tambin puede haber inhibiciones de tipo irreversible, se caracterizan por uniones
covalentes, formadas por enlaces estables o alteracin de la estructura de la enzima, estas no se puede
revertir por fenmenos de dilisis o dilucin.
La intoxicacin por organofosforados se puede considerar leve (80-90% de AChE), moderada
(50% de AChE) o severa, mortal (<10% de AChE).
Las inactivaciones suicida son un tipo de inhibicin irreversible. Las inactivaciones suicida
es un fenmeno que se da cuando el propio metabolito, tan activo, inactiva a la enzima que lo ha
producido.
Si la estabilidad (vida media) del metabolito es extremadamente corta, interacciona con la
molcula en el sitio que se genera, por ej., la propia enzima.
La consecuencia de dicha inactivacin es la propia limitacin de la reaccin porque la enzima
involucrada queda daada de forma irreversible y necesita ser resintetizada.
Las caractersticas que va a tener este sustrato, el xenobitico expuesto a este tipo de
reacciones sern: debe ser inactivo en ausencia de la enzima, se activarn especficamente por la
enzima a la que a su vez atacan, y estos sustrato una vez activos reaccionarn rpidamente con la
protena (enzima) de forma covalente, con algn resto aminoacdico, inactivndola en este proceso.
Activacin de la actividad de la enzima.
Pudiendo ser por activacin directa de la funcin enzimtica o por induccin de la expresin
de la enzima.
Este aumento de la actividad de la enzima puede darse por: activacin de proteoenzimas, que
requieren un pequeo cambio en su estructura (hidrlisis (proteasas, fosfatasas, fosfolipasas),
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fosforilacin, fosforilasas, quinasas)) para que pueda producirse su forma activa; por una activacin
alostrica debido a un cambio conformacional (iones metlicos, grupos tioles, radiaciones), activacin
de protenas reguladoras y activacin por mediadores (Ca2+, AMP-c, GMP-c, Prot.-G); por aumento
de la secrecin; optimizacin del medio; y por induccin enzimtica.
Induccin enzimtica.
Proceso por el cual aumenta la concentracin de protenas enzimticas en el rgano diana, en
respuesta a un inductor.
Son efectos no especficos que llevan a la induccin de varias actividades enzimticas que
pueden actuar sinrgicamente para un cambio dado, ms que aumentar la expresin de una nica
enzima.
Inductores: compuestos orgnicos, lipoflicos.
El incremento global de la actividad se debe al aumento del nmero de enzimas sintetizadas
por activacin de la transcripcin de ADN a ARNm y la posterior traduccin de este a una protena
especfica, no al incremento de la actividad de cada molcula enzimtica.
Caractersticas de la induccin.
El proceso de induccin requiere de un tiempo variable para que se incremente la sntesis
proteica, de al menos varias horas, por lo que el efecto mximo se producir un tiempo despus de
administrar el inductor.
A menudo es ms pronunciada en el hgado, pero tambin se observa en rin, pulmn,
intestino, cerebro, piel y placenta.
El efecto del inductor es reversible, por lo que al cesar la exposicin al mismo, comenzar a
disminuir la sntesis.
La induccin por el sustrato (autoinduccin) es uno de los mecanismos del proceso de
tolerancia a los frmacos.
Algunos xenobiticos tienen efectos bifsicos: producen inhibicin e induccin (Ej.:
compuestos metilenedioxifenilo, como piperonil butxido).
Tipos de inductores: clasificacin.
Se clasifican en cuatro tipos.
De tipo I o tipo fenobarbital, existen muchas sustancias que producen este tipo de induccin
ya que tienen estructura similar al fenobarbital.
De tipo II que engloba a hidrocarburos policclicos y nitroderivados aromticos.
De tipo III que engloba a esteroides (pregnenolona-16--carbonitrilo, PCN), hormonas
diversas y la rifampicina.
Y de tipo IV que incluye a diversas sustancias como etanol, proliferadores peroxisomas, BHT,
PCB (bifenilos policlorados), PUFA (cidos grasos poliinsaturados), humos, cannabinoides).
Consecuencias toxicolgicas de la inhibicin e induccin enzimtica.
Interacciones entre xenobiticos por induccin o inhibicin enzimticas.
En el plano toxicocintico: el inductor acelera la eliminacin o disminute la permanencia en
el organismos (vida media) suele ser beneficioso, y el inhibidor retarda la eliminacin y aumenta la
permanencia (vida media), casi siempre perjudicial.
En el plano toxicodinmico se dar una modificacin en el efecto toxicolgico: A se
transforma en B. Si la toxicidad de B es mayor que la toxicidad de A (metabolito ms txico que el
compuesto original): Ej.: CCl4, dimetilnitrosamina. Si es ms inductor aumenta la toxicidad, si es ms
inhibidor disminuye la toxicidad. Si la toxicidad de B es menor que la toxicidad de A (metabolito
menos txico): Ej.: ciclohexanol, malation. Si es ms inductor disminuye la toxicidad, si es ms
inhibidor aumenta la toxicidad.

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Ejemplo: Existe una induccin de la actividad UGT en hgado puede modular la toxicocintica
y toxicodinmica de AINE. La induccin qumica selectiva de aquellas UGT hepticas que conjugan
estos AINE, resulta en un aumento de la excrecin biliar de los conjugados. Aumento de la severidad
(cinco veces superior) en la formacin de lceras intestinales en ratas inducidas.

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Toxicologa.

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Tema 6: Mecanismos de toxicidad.

Cuando un txico entra en un organismo e incide en este, puede producir una alteracin de
este organismo de dos formar: de forma funcional o de forma estructural. Ambas alteraciones, al final
son consecuencia una de la otra, al alterarse la estructura se altera la funcin y viceversa. De forma
general veremos mecanismos que afectan a la estructura celular. Veremos distintos mecanismos de
muerte celular.

1. Afectacin de la estructura celular. Muerte celular.


Necrosis.
La necrosis se puede producir por distintos mecanismos, es un proceso pasivo, no requiere
energa y los distintos mecanismos por los que se puede producir es: por estrs oxidativo, dao
mitocondrial (TPM) alterando la permeabilidad de la mitocondria, por agotamiento de ATP y por
activacin de las proteasas calcio dependientes, fosfolipasas y endonucleasas, enzimas implicadas en
la muerte celular.
Dao mitocondrial (TPM): transicin de la permeabildiad mitocondrial.
La mitocondria es el rganulo celular en el que se introduce la energa de la clula para la
realizacin de muchas funciones, en ella hay disitnos poros en ambam membranas, en la interna
tenemos la ciclofilina D con un intercambiador ADP/ATP, y en la membrana externa tiene asociada la
VDAC y tambin asociada protenas antiapoptticas Bcl-2. Y la principal funcin de este poro, poro
de la permeabilidad mitocondrial, es la relacin del Ca2+ en la mitocondria, normalmente el poro est
cerrado para que se regule el Ca2+ contenido en la mitocondria.
Cuando algn txico o sustancia que incida sobre la mitocondria y cause un dao sobre este
poro, a consecuencia de la apertura de este poro, la membrana interna de la mitocondria se despolariza
y se detiene la sntesis de ATP, ya que se produce la entrada de agua dentro de la mitocondria debido a
una mayor osmolaridad dentro de la mitocondria respecto al exterior, y se produce una salida de Ca2+
que estaba concentrado dentro, causando la despolarizacin. La interna suele resistir un poco ms,
pero la externa suele romperse porque no resiste la gran entrada de agua.
Agotamiento de ATP.
La produccin de ATP es fundamental para la biosntesis de compuestos endgenos, de
procesos de transporte, generacin de energa cintica y otras para mantener las funciones normales
del organismo.
Distinguiremos distintas partes: a partir de piruvato y cidos grasos, sustratos del ciclo de
Krebs que se produce en la mitocondria, se sintetizar acetil-CoA para que entre en el ciclo,
sintetizndose tambin NADH que se transforma en NAD y generar una corriente de protones y
cadena de electrones que mantendr un potencial de membrana dentro de la mitocondria, a partir de la
cual el O2 se transformar en H2O, los protones sern necesario para el buen funcionamiento de la ATP
sintetasa forme energa en forma de ATP en forma de ADP y fsforo inorgnico.
Cualquier sustancia txica que incida sobre la mitocondria y altere cualquier punto de esta
cadena modificar la sntesis normal de ATP, impidiendo que se forme.
Los mecanismos de los txicos para alterar y modificar la sntesis de ATP son:
- Inhibiendo o disminuyendo la captacin de sustratos necesarios para que se produzca el ciclo
de Krebs, es decir, puede inhibir la captacin por parte de la mitocondria de cidos grasos y piruvato.
- Los txicos se pueden acumular en la matriz de la mitocondria, concretamente los pequeos
xenobiticos de carcter catinico se ven atrado por el potencial de la mitocondria, alterando el
proceso.

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- Txicos de carcter lipoflico, siendo la mayora de ellos, pueden atravesar la membrana por
difusin simple, acumulndose, tienen a unirse a molculas de cardiolipina (molculas que forman
parte de la membrana de la mitocondria).
- Tambin existen xenobiticos que pueden abrir el poro regulador de la permeabilidad
mitocondrial (TPM).
- Al abrir el poro TPM, adems, se libera el citocromo C, y a la raz de liberacin de este
citocromo C, se activan sistemas de segundos mensajeros, que van a dar lugar a una cascada de
reacciones que va a terminar en la muerte celular.
- Se puede producir una inhibicin de la actividad ATP sintetasa.
- Inhibicin de la cadena de transporte de electrones.
- Inhibicin del ciclo de Krebs.
- Disminucin de O2.

!
Apoptosis.
La apoptosis es la muerte fisiolgica celular que puede ser programada o inducida por txico.
Es diferente a la necrosis porque es la muerte celular que se produce por un proceso activo
(necesita ATP), controlado genticamente o inducido por txicos, que elimina clulas no necesarias o
daadas. No produce respuesta inflamatoria a diferencia del proceso de necrosis en el que s se
produce una respuesta inflamatoria.
Veremos tres mecanismos desencadenantes de la muerte celular por apoptosis: por agresin a
la mitocondria, por agresin del ADN y mediante la estimulacin de receptores de membrana
celulares.

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Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Por agresin a la mitocondria.


Cuando un txico entra y produce una agresin a la mitocondria, se libera el citocromo C que
se une a una molcula de ATP junto a una protena adaptadora, que iniciar una serie de reacciones
sucesivas para desencadenar una serie de acciones que activan a las caspasas de sealizacin, las
cuales activarn a su vez a las caspasas efectoras, que finalmente producir la fragmentacin del
citoesqueleto y el ncleo con la muerte por apoptosis. En este mecanismo puede inducir tambin las
topoisomerasas y endonucleasas, que cortarn ADN, que pueden producir una sobreexpresin de la
caspasas.
Por agresin al ADN.
Es cuando el txico produce una agresin al ADN, ya que en el ncleo de la clula producir
una alteracin del ADN celular, provocando una alteracin de las protenas p53, produciendo una
activacin de la p53 que a su vez aumenta la expresin de la protena Bax (protenas pro-apoptticas),
que producen una liberacin del citocromo C desde la mitocondria al citosol, que se une a una
molcula de ATP junto a una protena adaptadora, que iniciar una serie de reacciones sucesivas para
desencadenar una serie de acciones que activan a las caspasas de sealizacin, las cuales activarn a su
vez a las caspasas efectoras, que finalmente producir la fragmentacin del citoesqueleto y el ncleo
con la muerte por apoptosis.
Existen varias familias importantes, entre las que destacan.
- Genes antiapoptticos: Bcl-2, Bxl-XL.
- Genes proapoptticos: p53, Bax, Bad, Bid.
Es muy compleja, siendo la proporcin de genes pro y antiapoptticos activados lo que
decidir si se induce o no la apoptosis.
Estimulacin de receptores de membrana celulares.
Es cuando el txico producir la muerte por la activacin de los receptores TNF y ligando Fas,
que desencadenar una activacin de las caspasas de sealizacin, las cuales activarn a su vez a las
caspasas efectoras, que finalmente producir la fragmentacin del citoesqueleto y el ncleo con la
muerte por apoptosis.
La muerte por apoptosis es un proceso habitual que puede darse durante las distintas etapas de
los seres humanos.
Es un proceso habitual en la morfognesis-metamorfosis (sobre todo en el embrin), tambin
en el recambio celular, en la eliminacin de clulas daadas o tumorales, eliminacin de clulas
envejecidas, involucin tisular dependiente de hormonas (ciclo menstrual, atresia folicular
(menopausia), regresin mamaria en destete, atrofia prosttica por esteroides o castracin) y tambin
se puede producir un suicidio altruista de algunas clulas en beneficio del organismo completo.
Tambin es inducible por txicos que activan a topoisomerasa y endonucleasa.
Lo que definir que una muerte celular sea por apoptosis o por necrosis, ser el nmero de
mitocondrias afectada en la clula. Como todos sabemos que en la mitocondria es donde se produce la
energa, a mayor nmero de mitocondrias afectadas habr menos energa. Tenemos tres posibles
opciones:
- Que se afecten pocas mitocondrias, producindose una autofagia de las mitocondrias
afectadas, producindose la supervivencia de la clula.
- Si se afectan un nmero intermedio de mitocondrias, se producir ATP ya que an quedan
mitocondrias, por tanto la muerte celular se producir por apoptosis.
- Si se afectan la mayora o todas de las mitocondrias, no tendremos ATP en la clula y la
muerte celular se producir por necrosis.
Ej.: estrs oxidativo por dimertilnaftoquinona, en concentraciones bajas (10 M) se produce
una superviviencia de al clula, proliferando y llevando a procesos carcinognicos, en concentraciones

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medias (30 M) se producir la apoptosis, y si la concentraciones son altas (100 M) se producir la


necrosis.
Diferencias entre apoptosis y necrosis.
Variable

Apoptosis

Necrosis

Origen

Gentica / Txicos

Accidental

Especifidad celular

No

Proceso

Activo, consume energa

Pasivo

Tamao celular

Disminuye: (condensacin ncleo)

Aumenta: (hinchazn)

Membrana plasmtica

Se conserva, aparecen vesculas

Se desintegra

Orgnulos

Se conservan

Se desintegran

Cromatina

Se agrega a membrana

Flocula

ADN

Fragmentacin a nucleosomas

Roturas al azar

Cuerpos apoptticos

Se forman

No, lisis total

Reaccin inflamatoria

No

2. Alteraciones de la funcin celular.


Clases de mecanismos.
- Mecanismos mediados por receptores: tienen una accin especfica, y de toxicidad
selectiva, ya que el txico se va guiando por receptores en clulas diana.
- Mecanismos no mediados por receptores: tienen accin especfica e inespecfica.
- Procesos desencadenados por reacciones inmunitarias.

3. Mecanismos mediados por receptores.


Alteran la funcin celular en un principio. Cuando los xenobiticos se unen a sus receptores,
los efectos txicos se producen:
- Porque se desencadenan una serie de seales.
- Porque se produce una respuesta especfica.
Estudiaremos aquellos que estn mediados por receptores comunes y por receptores
complejos:
- Comunes: los txicos que actan sobre receptores suelen interactuar siguiendo el modelo
llave-cerradura.
- Complejos: algunos txicos interactan mediante sistemas especficos.
- Receptor AH (para hidrocarburos aromticos policclicos).
- Receptor PPA (proliferados de peroxisomas).
- Receptor NMDA (N-metil-D-aspartato).
- Receptor de estrgeno.
- Receptor de andrgeno.
Comunes.
La unin entre el txico y el receptor puede ser por: enlace covalente, fuerza de Van der
Waals, dipolo-dipolo, puentes de hidrgeno, transferencia de carga.

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Enlace covalente.
Enlace covalente a protenas.
Modificaciones covalentes e inactivaciones de las fosfatasas de protenas por microcistinas
(tipo de txico sintetizados por cianobacterias).
A nivel toxicocintico: las microcistinas entran al hepatocito por un transportador aninico
orgnico multiespecfico del hgado (OATP).
A nivel toxicodinmico: alta selectividad molecular en la interaccin entre las microcistinas y
las fosfatasas de protenas (PP1, PP2A y PP2B). Formacin de un aducto covalente. Se inactiva la
funcin normal de la enzima y se producen efectos txicos.
Las fosfatasas de protenas se encargan de desfosforilar las protenas que forman parte del
citoesqueleto (protenas de los filamentos intermedios, queratinas, etc.) por tanto, al ser inactivado, el
citoesqueleto se desintegra y la clula no posee su funcionalidad normal. En condiciones normales, se
trata de un equilibrio entre fosfatasa y quinasa, las mitocondrias actan alterando este equilibrio. Por
lo tanto estas sustancias tienen hepatotoxicidad.
Enlaces covalentes a cidos nucleicos: alquilacin del ADN.
Los txicos se van a unir a la parte del ADN que tenga una mayor densidad electrnica, es
decir, los tomos oxgeno y nitrgeno. Como por ejemplo una guanina dependiende del txico se va a
unir al tomo de nitrgeno de una posicin u otra. Los hidrocarburos unen al grupo amino del carbono
2, mientras que los aflatoxinas se unen al nitrgeno de la posicin 7. En principio no tendr ninguna
repercusin biolgica si se va a producir la mutacin del genoma que se inactiva, pero puede dar lugar
a cncer si se mutan oncogenes supresores de tumores.
Complejos.
Algunos txicos interactan mediante sistemas especficos:
Receptor AH (para hidrocarburos aromticos policclicos).
En el ncleo se asocia con una protena llamada ARNT con la que reconoce un elemento de
respuesta especfico en el ADN, dando lugar a un: aumento de la transcripcin de un conjunto de
genes que codifican enzimas, como CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, glutatin-S-transferasa (GSY) y
UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) (inductores tipo II).

!
La diosina se va a unir a un receptor de hidrocarburos aromticos policclicos que no es
especfico de esta molcula. Una vez unida se libera las chaperonas y entonces el receptor viaja hacia
el ncleo donde se une a una regin concreta del ADN (DRE), en esta zona se une junto a otra
protena, la ARNtasa, que van a aumentar la transcripcin de protenas como la del citocromo P-450
entre otras, que pueden dar lugar a biotransformacin de fase I y fase II dando lugar a procesos de
toxificacin.
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Toxicologa.

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Receptor PPA (proliferadores de peroxisomas).


Los PPAR son miembros de la superfamilia de receptores nucleares de hormonas esteroideas y
tiroideas, que son activados por ligandos y actan como factores de transcripcin, controlando la
expresin de genes especficos.
Existen tres subtipos de PPAR: PPAR, PPAR (tambin llamado PPAR) y PPAR.
Receptor PPA.
La accin de los xenobiticos se ha relacinado con los PPAR. Papel de los proliferadores de
peroxisomas en la promocin de tumores hepticos en roedores. Ejemplos de proliferadores de
peroxisomas: clofifrato, ciprofibrato, 2-etilhexilftalato y algunos disolventes orgnicos.
Promocin de tumores.
Efectos txicos mediados por este receptor: hepatocarcinognesis. Los proliferadores de
peroxisomas estimulan la replicacin del ADN y el crecimiento heptico, inhibiendo la apoptosis,
caracterstico de la promocin tumoral.
Receptor PPA.
Los niveles de PPAR son mucho ms elevados en los tejidos grasos que en el resto del
organismo.
Son diana de los frmacos para el tratamiento de la diabetes y tambin para algunos
anticancergenos.
Aspectos toxicolgicos.
Promocin de adipognesis en la mcula sea.
Desarrollo de esteatosis heptica.
Receptor NMDA (N-metil-D-aspartato).
Receptor implicado en el buen funcionamiento del cerebro (aprendizaje o la memoria), en
otras ocasiones estn implicados en mecanismos de muerte neuronal o en enfermedades como la
epilepsia.
Hay algunos txicos que pueden actuar sobre la activacin de este receptor. El efecto txico
tiene que ver en que al activarse se estimula la entrada de Ca2+ en la clula, ya que se produce una
alteracin en la homeostasis del Ca2+, teniendo consecuencias diversas.
Receptor estrognico.
En ausencia de ligando, el ER se encuentra en el interior del ncleo celular en forma inactiva.
Cuando se une al ligando, se produce un cambio conformacional del ER. Este complejo ligandoreceptor se une a un elemento especfico (ERE) que produce una respuesta estrognica en el ADN.
Determinados xenobiticos actan sobre este receptor como disruptores endocrinos.
Mecanismo de accin de los alquilfenoles: p-nonilfenol.
La afinidad del nonilfenol (disruptor endocrino) por el ER es pequea, adems es
metabolizado rpidamente por conjugacin con glucurnico, dando lugar a metabolitos no
estrognicos.
Exposicin humana en estudio, es necesario llevar a cabo la evaluacin del riesgo txico.
El nonifenol que se une a un receptor de estrgeno situado en el ncleo, cuando llega el
disruptor endocrino que se une al receptor, seguidamente se sita en la zona del ADN donde tiene una
secuencia determinada para que este se acople y se produce la transcripcin de genes responsables de
la actividad estrognica. Hay una respuesta estrognica.

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Toxicologa.

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Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

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Receptor andrognico.
Receptor de hormonas esteoideas: juega un papel muy importante en el desarrollo de los
tejidos gonadales masculinos.
Localizados principalmente en el citosol de la clula. Slo cuando se produce la unin con el
ligando se transloca hacia el ncleo. Una vez unido con el ligando se transloca hacia el ncleo. Una
vez unido al ligando el AR se fosforila y se dimeriza, unindose a un lugar especfico de respuesta
andrgena (ARE) del ADN.

!
Ligandos: testosterona y dihidrotestosterona. Tambin existen xenobiticos que pueden unirse
al receptor actuando como disruptores endocrinos: vinclozolina o el metabolito del DDT, el DDE.
Precaucin en zonas donde an se emplea DDT como plaguicida, ya que se han encontrado
concentraciones en la leche materna y en tejidos humanos ms elevadas de las necesarias para
producir estos efectos anti-andrgenos in vitro.
Disruptores endocrinos.
No solamente son aquellas sustancias que producen actividad estrognica (ms conocido) sino
tambin los antiandrognicos.
En el hombre produce feminizacin del sistema reproductor, disminucin en la cantidad de
espermetazoides, criptorquidismo (asociado a cncer y da lugar a infertilidad) y ginecomastia.
En la mujer produce aumento de la incidencia de cncer, tanto de mama como de ovario y
aumento de la incidencia de esterilidad ligada a endometriosis.
Para ambos, el momento crtico son las etapas embrionaria, fetal y primera infancia. En estos
momentos es muy importante que se evite el contacto con disruptores endocrinos.

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Toxicologa.

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Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

4. Mecanismos no mediados por receptores: acciones especficas e inespecficas.


Acciones especficas.
1.- Formacin de quelatos.
2.- Sustitucin de constituyentes celulares:
- K por Li.
- In cloruro por bromuro.
- In Ca por Pb.
- Fosfolpidos por compuestos extraos.
3.- Suplantacin de metabolitos por antimetabolitos.
Acciones inespecficas.
1.- Alteraciones reversibles sobre:
- La permeabilidad de la membrana celular.
- La estabilidad de la membrana.
- Tesaurismosis: enfermedad por un dficit enzimtico que provoca la acumulacin de
determinadas sustancias.
2.- Alteraciones irreversibles.
- Causticacin.
- Unin a metabolitos reactivos:
- Reacciones radicalarias.
- Reactivos de xido ntrico.
- Tioles reactivos.
- Estrs oxidativo.
- Alteracin de la homeostasis del calcio.
Causticacin.
Los agentes causantes son sustancias de pH distante del fisiolgico:
- Custicos (alcalinos).
- Corrosivos (cidos).
o bien sustancias oxidantes o deshidratantes.
El efecto agresivo sobre las protenas puede conducir a la necrosis o muerte celular.
Los custicos alcalinos: necrosis colicuativa, va acompaada de reblandecimiento y
tumefaccin y colicuacin del tejido.
Lo cidos producen coagulacin, endurecimiento o fijacin.
Unin a metabolitos reactivos.
Clasificacin de los metabolitos reactivos segn su estabilidad.
1.- De vida ultracorta: reaccionan con la propia enzima "suicidio enzimtico". Ej.: butxido
de piperonilo.
2.- De vida corta: reaccionan con otros constituyentes en la clula. Ej.: metabolitos de
naftaleno en las clulas clara.
3.- De vida larga: pueden alcanzar la va sistmica y actuar sobre otros tejidos. Ej.: aminas
aromticas carcinognicas.
Destino de los metabolitos reactivos.
1.- Unin a macromolculas.
A) Lpidos: cidos grasos insaturados.
B) Protenas: aminocidos y grupo hemo de la hemoglobina.
C) cidos nucleicos: ADN, ARN, formando aductos.
2.- Peroxidacin lipdica: CCl3.
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3.- Eliminacin: papel del glutatin.


Reacciones radicalarias.
Fases en la vida de los radicales libres.
1.- Fase de iniciacin: escisin homoltica y formacin del radical, por rotura de:
- Un enlace simple: RH R + H
- Doble enlace: R-N=N-R 2R + N2
2.- Fase de propagacin o reaccin en cadena:
R + O2 ROO
Radical peroxilo
ROO + RH R + ROOH
Hidroperxido
3.- Fase de terminacin: cuando el radical libre:
- A: forma un polmero con otro radical libre.
- B: encuentra un aceptor de e- (vitamina E y C, Se)
- C: combinacin de dos radicales peroxilos.
- D: combinacin de un radical libre y un peroxilo.
Propiedades de los radicales libres.
- Gran capacidad oxidativa.
- Extraordinaria reactividad.
- Formacin de polmeros al reaccionar con otros.
RO + M RO-M
+ n XM RO RO-(n M)
- Paramagnetismo (pueden determinarse por espectrometra de resonancia magntica de spin
electrnico.
Formas moleculares oxidadas y de oxgeno activado:

!
La reduccin de O2 por 1 e- O2-
(radical superxido)
La reduccin de O2 por 2 e- H2O2
El singlete de oxgeno (1/2O2-) procede de la dismutacin espontnea del radical superxido
(O2-).
No es un radical libre, pero tambin posee gran capacidad oxidante.
Reactivos de xido ntrico.
A partir de nitratos, arginina o otra fuente de nitratos, por la activacin de la calmodulina se
produce cido ntrico por la accin de la xido ntrico sintetasa. Puede oxidarse reaccionando con O2,
o con el radical superxido O2- (producindose sustancias txicas) producindose el radical
peroxinitrito (ONOO-), que puede dar a otros dos radical, el de dixido de nitrgeno (NO2) o
carbonato (CO3-), que producen la peroxidacin de lpidos y tioles (glutatin), inactivacin de
enzimas y alteraciones en la cadena de transporte de electrones.
Tioles reactivos.
Hay dos formas de formarse los tioles reactivos:
- Por oxidacin de tioalcoholes: R-SH, dndo lugar a cidos sulfnicos, cidos sulfnicos,
cidos sulfnicos, sulfenos, sulfxidos y sulfonas.
- Por transtiolacin: en la reaccin con glutatin y accin de la glutamiltransferasa y
gliciltransferasa se elimian Glu y Gly, respectivamente, quedando Cys-S-R, que podra ser excretado
por orina con la accin de N-acetiltransferasa, pero reaccionar con la -liasa, formndose H-S-R, que
es muy electroflico, que provoca la necrosis en adultos.

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Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Estrs oxidativo.
Es una situacin en la que se sobrepasan los sistemas defensivos frente a la generacin
metablica natural o txica de molculas oxidantes.
Las especies reactivas de oxgeno (ERO) son: O2-, H2O2, 1/2O2 HO
Los sistemas defensivos son: enzimas como SOD, GPx, CAT, SR; o antioxidantes no
enzimticos como vitaminas (E, C), GSH, -caroteno,...
Paraquat.
El paraquat junto al oxgeno produce dao en el pulmn. Ya que el paraquat tiene un
mecanismo de accin por estrs oxidativo, es decir, necesita oxgeno para poder ejercer su efecto
txico.
El paraquat en presencia de NADPH se forma un radical (P), este radical cuando llega al
pulmn que es donde ms oxgeno hay, reacciona con O2, da lugar al radical superxido (O2-), sobre
este radical acta la superxido dismitasa (SOD), dando lugar a agua oxigenada (H2O2). Este H2O2 se
puede destoxicar por tres vas: por la va de la catalasa dando lugar a H2O y O2; por el glutatin
peroxidasa (GSHPx) y glutatin reductasa (GSHR) da lugar a H2O; y por la va de la reaccin de
Fenton donde da lugar a HO- y HO, generndose otro radical.
El estrs oxidativo producido por paraquat ocurrir cuando se sobrepasen las defensas
antioxidantes, por lo que ocurrir la reaccin de Fenton, o la SOD no podr actuar.
Tetracloruro de carbono (Cl4C).
Tiene un mecanismo mediado por estrs oxidativo ya que se producen radicales libres.
Lo primero que ocurre es una oxidacin por el citocromo P-450, producindose el radical
triclorometilo (Cl3C), que puede volver a oxidarse dando lugar al radical perxido de triclorometilo
(Cl3COO). Ambos radicales son muy txicos, pudiendo producir peroxidacin lipdica, uniones
covalentes a molculas biolgicas, activacin de enzimas calcio-dependientes, producindose la
muerte celular del hgado, ya que es ah donde se metaboliza. En vez de realizar la segunda oxidacin,
el radical triclorometilo reacciona con otras molculas como con un hidrocarburo normal, se produce
una reaccin radicalaria, formndose cloroformo (Cl3CH), o a partir del radical perxido de
triclorometilo se puede formar fosgeno (tambin txico).
Etanol (CH3-CH2-OH).
El etanol en las clulas Kupffer del hgado se producen superxido (O2-) que activara al
factor de necrosis tumoral (TNF-), producindose hgado graso, apoptosis y necrosis.
Alteraciones de la funcin celular.
Son los sistemas antioxidantes en los medios biolgicos.
1.- Defensa enzimtica.
- SOD.
- CAT.
- Sistema de glutatin: GSH-Px, GSH-R, G6PDH.
- Otras: acetaldehdo deshidrogenasa.
- Reparacin del ADN:
- Desalquilasas (desalquilacin).
- Glucosidasas, nucleasas, polimerasa I, ligasas.
2.- Defensa no enzimtica: aceptores de e-.
- Glutatin.
- Vitamina E - -tocoferol.
- Vitamina C - cido ascrbico.
- Otros: Se (ebselen, manitol).
3.- En forma teraputica: quelantes (desferroxiamina).
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Propios del organismo (metalotionenas).


Administrados de forma teraputica (desferroxiamina).
Las funciones sern:
a) Proporcionar secuestradores para las ERO y ERN.
b) Conservar el estado de los tioles celulares en su forma reducida.
c) Prevenir o reparar la oxidacin de lpidos.
d) Secuestrar metales que intervienen en la activacin de las reacciones redox y prevenir las
reacciones de Fenton.
1.- Defensa enzimtica:
En esta defensa frente al etanol se aumenta la sobreexpresin de la SOD, eliminando al
superxido (O2-), y despus con la catalasa se eliminara el H2O2. Nos defiende del efecto txico
frente al etanol.
2.- Defensa no enzimtica:
El glutatin (GSH) produce la conjugacin por el grupo tiol de su cisteina, adems una vez
dada la conjugacin se elimina la glicina y el cido glutmico, este ltimo se elimina ya que est unido
por el enlace , si estuviera unido por el , no se eliminara tan facilmente. Esta es su especial
caracterstica como defensa antioxidante. Puede actuar por dos rutas: la del sistema glutatin
(reduccin), los hidroperxido lipdicos formados por la peroxidacin lipdica, tienden a propagarse y
formarse nuevos radicales libres, los cuales actuarn sobre lpidos peroxidndolos y originando nuevos
hidroperxidos lipdicos, que al final desemboca en dao celular y necrosis. El glutatin transformar
los hidroperxidos lipdos en alcoholes grasos, no se generarn nuevos radicales libres, catalizada por
glutatin peroxidasa (GSHPx), que es dependiente de selenio (Se), adems el glutatin tiene que
oxidarse, y para ello acta la GSH reductasa para volver el glutatin a su forma reducida, pero esta
necesita de un donador de hidrgeno, la NADPH en la que interviene la G6P deshidrogenasa; la otra
va es la va de la conjugacin, como en la biotransformacin del paracetamol, en la que se forma un
metabolito reactivo, la p-benzoquinonimina, que tiene capaz de producir la necrosis celular,
hablaremos de toxicidad cuando la dosis de paracetamol es superior a la de glutatin, ya que no habra
glutatin suficiente para conjugar la p-benzoquinonimina, conjugndose con macromolculas y
produciendo necrosis en el hgado.
La vitamina E, -tocoferol. El -tocoferol transforma los hidroperxidos lipdicos en alcoholes
grasos, no formndose nuevos radicales libres, pero el -tocoferol da lugar a un radical -tocoferilo,
perdiendo su actividad antioxidante, por tanto no prodra seguir transformando hidroperxido lipdicos
en alcoholes grasos, y aqu entra la vitamina C (cido ascrbico), transformando el radical -tocoferilo
en -tocoferol, teniendo la vitamina C una capacidad antioxidante indirecta. La vitamina C llega al
organismo por la dieta o por administracin teraputica.
Alteracin de la homeostasis del calcio.
Su regulacin es por:
- Entrada y salida de la bomba de Ca2+.
- Captacin por el retculo endoplsmico.
- Captacin por mitocondrias.
Su exceso produce: agotamiento de las reservas energticas (ATP), secundario a la inhibicin
de la ATPasa que participa en la fosforilacin oxidativa, no sintetizndose ATP. Adems, este exceso
de calcio intracelular, producir la disfuncin de los microfilamentos intracelulares, activacin de las
enzimas hidrolticas y la formacin de ERO y ERN.
Cualquier txico que altere su regulacin, provocar una salida del Ca2+ hacia el citoplasma.
Ej.: el tri-n-butilestao acta realizando una lesin en la bomba de Ca2+ que se encuentra en el
retculo endoplasmtico por tanto el calcio sale al citoplasma (aumento del calcio intracelular) y esta

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alteracin es suficiente para desencadenar una cascada de efectos celulares que puede resultar en
necrosis o apoptosis.
Se producir la estimulacin del ciclo del Ca2+, expresin gnica temprana, expresin del
ligando Fas unindose a su receptor y provocando la activacin de las caspasas, tambin estimulacin
de proteasas, endonucleasas y fosfolipasas que generarn necrosis o apoptosis celular.

5. Procesos desencadenados por reacciones inmunitarias.


Reacciones de hipersensibilidad (alergia).
Reacciones de autoinmunidad por reacciones inmunitarias.
Procesos de inmunosupresin por xenobiticos.
Algunos xenobiticos puede suprimir la maduracin y el desarrollo de las clulas
inmunitarias, causando una inmunosupresin. La exposicin crnica o a dosis repetidas a las
sustancias qumicas a dosis incluso inferiores a las consideradas txicas, puede afectar a los diferentes
constituyentes del sistema inmunitario.
Ej.: hidrocarburos aromticos halogenadasos, hidrocarburos aromticos policclicos,
nitrosaminas, plaguicidas y metales.

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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Tema 7: Introduccin a la fisiopatologa de origen txico.

1. Clasificacin de los xenobiticos por su lugar de accin.


Por contacto: In situ.
Producirn el efecto txico all donde entrar en el organismo: piel (ojos, boca), pulmn,
estmago (tracto gastrointestinal).
Por va sistmica.
Se ingieren y una vez absorbidos, pasan a la sangre y se distribuyen, alcanzando su rgano
diana. Produciendo su efecto en un rgano concreto: SNC; hgado, rin, piel, pulmn.

2. Tipos de afectacin.
Funcionales.
Aquellas en la que los xenobiticos alterarn la funcin del tejido, la clula, el rgano.
Estructurales.
Se produce la alteracin de la estructura, y a consecuencia de esto, puede desembocar en una
alteracin de la funcin celular tambin.
Estas pueden ser: reversible o irreversibles.
En las irreversbiles, ya que no se recupera la estructura, se puede producir una respuesta
intracelular de la zona afecta producindose una degeneracin o proliferacin; o bien una respuesta
extracelular, producindose un regeneracin (se repara con tejido igual al daado) o una sustitucin (el
tejido daado no se sustituye por el mismo tipo de clula, sino por tejido conectivo, perdindose la
funcin celular, denominada cicatriz).

3. Fisiopatologa de origen txico general.


General.
Inflamacin, irritacin, causticacin.
La irritacin es una lesin suave en la superficie del tejido por contacto con el txico,
comienza como una erosin la cual no es demasiado grave, va acompaada de inflamacin, causada
por la apertura de poros en los vasos sanguneos. El escape de plasma a travs de estos poros produce
un edema.
Si hay muerte de las clulas epiteliales se produce necrosis.
Si la lesin es ms profunda causa la desnaturalizacin proteica en epidermis y dermis, y se
denomina causticacin o corrosin.
Un mismo agente corrosivo puede actuar como irritante o corrosivo, dependiendo de la
concentracin y el tiempo de contacto.
Los agentes causales son: cidos, lcalis, toxinas bacterianas, agentes fsicos, oxidantes,
deshidratantes, detergentes (sobre todo los catinicos).
Alteracin de la permeabildiad vascular.
Producidos por agentes txicos e inmunitario. Se produce: obstruccin de los vasos y
afectacin del endotelio, pudiendo provocar edema y hemorragia.
Los agentes causales son: As, P, Hg, Tl, mostazas, CO, toxinas bacterianas,...
Denominadas tambin vasculopatas.
Alteracin de la respiracin celular.
Anoxia: disminucin de la presin parcial de oxgeno en el ambiente. Ej.: CO2, propano,
butano,...

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Francisco Jos Prez Garca.


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% O2

Signos o sntomas

20

Normalidad

12 - 15

Prdida coordinacin muscular

10 - 14

Falta juicio, el esfuerzo muscular conduce a la fatiga


rpida

6-8

Rpido colapso. Un tratamiento rpido puede


prevenir el desenlace fatal

Muerte entre 6 y 8 minutos

Asfixia: el aire tiene oxgeno, pero ste no llega a los tejidos debido a:
- Interferencia del transporte de oxgeno.
- Formacin de carboxihemoglobina: CO-Fe2+ (Hb).
- Formacin de metahemoglobina Fe2+ Fe3+.
- Disminucin de presin sangunea: vasodilatadores e hipotensores.
- Inhibicin de la oxidacin.
- CN- + Fe3+ de citocromo oxidasa inhibicin respiracin celular.
- CN- + Fe3+ de MetaHb (Hb) inhibicin respiracin celular.
Especfica.
Cualquier clula o tejido es susceptible a la accin de txicos. En la prctica hay txicos que
afectan a rganos especficos, que son los llamados rganos dianas y pueden ser neuronas, hgado,
rin, estmago, pulmn, sangre,...
Lo normal es que cuando entra un txico de forma generalizada se afecta el organismo, pero
los txicos tienen organoespecificidad. Que un txico incida ms sobre un rgano u otro depende de:
- Que las condiciones sean las adecuadas para que un txico provoque efecto.
- Hay rganos que son entrada y salida, y por tanto estarn ms expuestos.
- El hgado y el rin (por ser el rgano biotransformador y excretor por excelencia,
respectivamente) estn muy expuestos.

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Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Tema 8: Fisiopatologa txica del sistema nervioso.

1. Lesiones estructurales.
Las lesiones estructurales las podemos denominar neuropatas.
Neuronopatas.
Son las lesiones que se producirn en el cuerpo celular de la neurona, dentro de ste en el
ncleo, cuya afectacin es absolutamente irreversible. La lesin neuronal inicial va seguida de
apoptosis o necrosis y acaba con la prdida definitiva de la neurona.
La neuronopata tpica producida por desplazamiento del ncleo hacia la periferia es la
llamada "Ojo de pez".
Son producidas por derivados orgnicos e inorgnicos de metales como Pb, Mn, Hg, Al, Cd,
metil Hg, MPTP.
Metil Hg.
Ejemplos de Irak y Japn.
Los sntomas mas tempranos son falta de sensibilidad y descoordinacin motora. La
consecuencia de la degeneracin masiva es ataxia motora.
Las caractersticas de la intoxicacin son:
- Perodo de latencia de varios meses.
- Dao exclusivamente limitado al SNC.
- reas del dao cerebral muy focalizadas.
- Los efectos en casos severos son irreversibles, debido a la destruccin de clulas neuronales.
- Los primeros efectos no son especficos: parestesia, visin borrosa y malestar.
MPTP: 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
Contaminante de la herona sinttica. Sntomas de Parkinson irreversible.
MPTP MPP+
Causa lesin o muerte de neuronas dopaminrgicas, no siendo reemplazadas.
La neurotoxicidad del MPTP cursa con cara de mscara, dificultades para iniciar y finalizar
los movimientos, temblor de reposo con movimientos de "hacer pldoras", rigidez y bradicinesia.
Axonopatas.
Lesiones que se producen en el axn. El axn degenera y con l lo hace la mielina que lo
rodea; sin embargo, el cuerpo celular de la neurona permanece intacto. Hay dos tipos:
Primaria: el txico afecta a las paredes del axn.
Secundaria: el txico afecta a las vainas de mielina y secundariamente al axn.
A) Degeneracin Walleriana o distal: la lesin del axn degenera desde el centro hasta la
dendrita.
B) Degeneracin retrgada o proximal: la lesin del axn degenera desde el centro hasta el
cuerpo.
Normalmente las axonopatas son neuropatas perifricas, producindose en los piel y manos
(periferia de los nervios que se afectan), conocidas como neuropatas en guante y calcetn. Ya que
progresa hacia arriba.
La regeneracin es posible cuando se afectan slo los nervios perifricos. Ser completa
cuando se determine el fenmeno iniciador y se elimine.
En el SNC la liberacin de factores inhibidores por la mielina daada y por los astrocitos
cicatrizales impiden la regeneracin. Fenmeno irreversible.
Ej.: 2,5-hexanodiona: metabolito del hexano, utilizado en la industria del zapato. Causar una
axonopata distal. Occure una formacin de aductos pirrlicos con los filamentos del axn, impidiendo
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Toxicologa.

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Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

el transporte de las sustancias generadas en el cuerpo axonal. El sndrome inicial es sensitivo.


Posteriormente se afecta axones sensitivos y motores ms proximales, produciendo debilidad
muscular, parestesia, visin borrosa, atrofias musculares. La distribucin inicial es en guante y
calcetn.
Mielinopatas.
El txico actuar sobre las vainas de mielina, teniendo dos tipos de degeneracin de mielina.
Degeneracin esponjosa: engrosamiento de las vainas de mielina y tumefaccin (edema
intramielnico). Lesin caracterstica de la intoxicacin con etanol, en cerebro y cerebelo.
Degeneracin segmentaria: prdida selectiva de mielina, desmielinizacin. Los nervios
sensitivos son ms sensibles que los motores. Remielinizacin del SNP.
Ej.:
- Plomo: Exposicin ocupacional. Neuropata perifrica en adultos, acompaada de
desmielinizacin segmentaria. Depsito notoria de Pb en las encas y en la epfisis de los huesos largos
en nios. Efecto sobre la inteligencia.
- Teluro: Altera la sntesis de los lpidos que forman parte de la mielina. Se produce una
desmielinizacin.

2. Trastornos funcionales.
Afectacin transmisional del impulso nervioso.
En la propia sinapsis:
Modificando la cantidad de neurotransmisores.
A) Aumento de la neutrotransmisin:
- Inhibicin de las enzimas destructoras: se inhibe la accin de la COMT, de la MAO y otras,
las aminas siguen en el espacio sinptico ejerciendo su accin. Organofosforados, carbamatos,
IMAO, ICOMT.
- Inhibicin de la recaptacin: produce un refuerzo de la estimulacin. La producen los ATC,
sales de plomo, cocana, anfetaminas. Los dos producen un refuerzo dopaminrgico, inhiben la
recaptacin de la dopamina, estando al dopamina un tiempo mayor en su sitio de accin.
B) Disminucin de la neurotransmisin:
- Insuficiente aporte de sustancias precursoras para la sntesis de neurotransmisores: puede ser
por una insuficiencia en la alimentacin o por una sustancia txica como el alquilmercurio que evita
que la sustancia precursora est disponible.
- Sustancia precurosa falsa: sustancia txica no adecuada, que tiene una secuencia similar
("falsa") a la sustancia precurosa verdadera, fabricndose neurotransmisores inservibles. Ej.: -metiltirosina.
- Dficit de las enzimas sintetizadoras de catecolaminas: son enzimas sintetizadoras de
neurotransmisores que son inhibidas por un neurotxico. Ej.: tirosina hidrolasa (Mn), dopamina hidroxilasa (Mn, Pb, intoxicacin CO2).
- Deplecin de los transmisores contenidos en los botones sinpticos: la reserpina se produce,
llegan al neurotransmisor y lo vacan, degradndose y evitando que la estimulacin se produzca ms
adelante.
- Disminucin de la liberacin de neurotransmisores: se evita que se puedan liberar los
neurotransmisores. Ej. toxinas: toxina botulnica y bacilo tetnico. Ambos disminuyen la liberacin del
neurotransmisor bloquendolo, con un efecto contrario cada uno parlisis (evita que se libere
acetilcolina) y convulsin (inhibe a un inhibidor, producindose una activacin, la glicina),
respectivamente.

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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


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Interaccionan con el receptor (R).


El txico ocupa el receptor y rganos diana de sustancias fisiolgicas evitando que se una el
receptor.
Ej.:
- Clorpromacina y burirofenona: inhibe la unin con el receptor porque bloquea los receptores
de accin y recaptacin, quedndose las catecolaminas en el espacio sinptico esperando a ser
degradadas.
- Diisopropil fosforofluoridato (organofosforados): bloquea la transmisin por la unin al
receptor nicotnico.
- Nicotina: unin al receptores nicotnicos (sensacin de relajacin).
Interferencia con los nucletidos cclicos.
Algunas sustancias modifican la sntesis y destruccin del AMPc y el GMPc.
Ej.: Cafena y teofilina. Producen una estimulacin del sistema nervioso.
A lo largo del axn:
Alteracin de la mielina.
Como consecuencia la transmisin del impulso nervioso se hace muy lenta, como en los
nervios sin mielina.
Disregulacin de balance inico y energnico, afectndose los canales inicos.
La propagacin del impulso nervioso se basa en el intercambio de iones Na+ y K+ a travs de
la membrana. Interviene la enzima Na+/K+-ATPasa y requiere ATP. Los txicos que actan a este nivel
son oubana, metanol, F, Pb.
Otro ejemplo es la tetrodotoxina (pez Fugu). Poseen un grupo guanidino que mimetiza al
sodio por lo que acta bloqueando los canales de sodio, inhibindose el potencial de accin. Provocan
parlisis neuromuscular junto con depresin cardiaca.
Vasculopatas.
En ocasiones la afectacin del tejido se produce secundariamente a una alteracin del
endotelio de los vasos sanguneos que los riegan.
Los derivados de Al, As, Cd, Hg, Pb, Tl, Sn,... se unen a los grupos tioles de las clulas
endoteliales y aumentan la permeabilidad de los vasos, lo que permite la salida al espacio extracelular
de plasma (edema) o sangre (hemorragia), originando una encefalopata con muerte de neuronas.
Tambin produce edema cerebral el etanol, ciclohexanona, CO, HCN.
El principal problema del edema cerebral es que a diferencia de otros rganos, el cerebro tiene
una carcasa, aumentando mucho la presin cerebral.
Los mecanismos son:
- Hipoxia: CO.
- Hipotensin arterial.
- Hipoglucemia.
Tratamiento especfico dependiendo del agente causal. Durante el tiempo de duracin del
edema no consumir lquidos, sino diurticos para favorecer la eliminacin de lquidos.
Miopatas.
Las lesiones nerviosas pueden acabar afectando a los msculos que debieran recibir la
inervacin correspondiente. Afectacin de los msculos por dao en el sistema nervioso.
Difusas.
Puede ocurrir:
- Atrofias musculares: cuando hay un dficit del impulso nervioso.
- Hiperpolarizacin del msculo: por alteracin del sistema nervioso, la contraccin sostenida
del msculo hace que se rompa.
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Toxicologa.

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- Rabdomiolisis: desintegracin o disolucin del msculo. Excrecin de mioglobina por la


orina. Txicos que producen la rabdomiolisis: estricnina, etanol, disolventes, organofosforados,
biotoxinas (avispas y reptiles).
Focales.
Causadas por los efectos combinados de la insercin de la aguja y los efectos locales de la
sustancia inyectada. Ejemplos: opiceos.

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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Tema 9: Patologas txicas de la funcin pulmonar.


1. Introduccin.
Importancia del pulmn.
El pulmn es la va de entrada y salida de productos gaseosos y voltiles. Ej.: ter, alcohol, O2,

CO2.
Es el rgano diana de muchos txicos:
- Por contacto de sustancias irritantes y custicas o corrosivas. Ej.: NH3, SOx, NOx.
- Txicos que circulan por va sistmicas. Ej.: paraquat.
- Metabolitos que se han formado en otro rgano. Ej.: alcaloides de pirrolizidina.
El pulmn presenta gran capacidad de biotransformacin, producindose la destoxicacin,
pero en otro caso la bioactivacin. Ej.: ipomeanol, naftaleno.
Tambin retiene y acumulan productos lipfilos y aminas. Ej.: etanol, morfina.

2. Fisiologa del sistema pulmonar.


El aparato respiratorio consta de: orofaringe, trquea, carina, bronquios, bronquiolos y
alvolos.
Los txicos atravesarn la membrana del alvolo por difusin simple.
Tipo de clulas.
Regin nasal: epitelio estratificado de clulas mucociliadas y clulas olfatorias.
Regin traqueo bronquial: epitelio mucociliado. Produccin de moco. Adems clulas de
msculo liso, fibroblastos, clulas neuroendocrinas e inmunolgicas.
Bronquiolos: clulas clara (clulas epiteliales granulosas), de gran actividad metablica y
secretoras de moco.
Alveolos: neumocitos I (los ms sensibles) y neumocitos II (ms pequeos y en menor
proporcin). Estas timas producen el surfactante. Tambin hay macrfagos.
Funcin.
La regin nasal presenta funcin olfatoria y barrera defensiva. Esta ltima es debido al alto
contenido enzimtico, siendo zona de destoxicacin o biactivacin.
El papel protector de la regin traqueobronquial es por: el epitelio ciliado que retiene
partculas y es vibratil, obliga a las partculas a subir ayudadas por el moco; y el moco escalador que
se produce en trquea y grandes bronquios y protege a las clulas pulmonares.
El pulmn es la mayor interfaz entre el organismo, el medioambiente y cualquier txico que
est presente en el aire.

3. Fisiopatologa txica pulmonar.


Bases patognicas de las lesiones pulmonares causadas por txicos.
Sobrecarga oxidativa.
Se originan metabolitos reactivos de oxgeno. Al generarse especies reactivas de oxgeno que
superen las defensas del sistema, produciendo una oxidacin destructiva no controlada. Ej.: O2-, NO,
ONOO-, OH y 1/2O2-.
Ejemplos de txicos que actan por este mecanismo: paraquat, nitrofurantona, asbesto.
El amianto o asbestos llegan al pulmn y los macrfagos lo fagocitan. Pero el asbesto tiene
hierro, que favorece la reaccin de Fenton, por tanto, al haber asbestos se favorece el estrs oxidativo.
Las lesiones oxidativas pueden representar un componente importante de las lesiones
pulmonares causadas por txicos.
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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Inhalacin de txicos y gases.


El lugar del aparato respiratorio donde se depositan los txicos son los que definen el efecto
nocivo que se va a desarrollar
Gases muy hidrosolubles: SO2 no penetran ms all de la nariz, pero adsorbidos en partculas
o aerosoles pueden penetrar hasta la profundidad de los pulmones y desencadenar respuestas txicas.
Gases relativamente insolubles: (O3, NO2) alcanzan las vas respiratorias de calibre ms
pequeo y los alveolos, no atravesando la membrana, donde pueden desencadenar respuestas txicas.
Gases insolubles (liposolubles): (CO) pasan a travs de las vas respiratorias hacia el aporte
sanguneo pulmonar para ser distribuidos por el organismo.
Depsito y eliminacin de partculas.
El tamao de las partculas es un factor que determina la regin del aparato respiratorio donde
las partculas se van a depositar.
Tamao de partculas.
- Partculas mayores de 10 m: vas respiratorias superiores.
- Partculas 2-5 m: bronquiolos y conductos alveolares.
- Partculas 1 m: sacos alveolares.
Las partculas que rondan entre 1-2 m son las que tienen mayor importancia en toxicologa.
Mecanismos del depsito de partculas.
- Interceptacin: intercepta a fibras, como las fibras de asbestos.
- Impacto: ocurre en las bifurcaciones de las vas respiratorias.
- Sedimentacin: ocurre cuando la respiracin es lenta y sosegada, con flujo de aire lento,
ocurre en bronquiolos y alveolos.
- Difusin: ocurre con las partculas muy pequeas, que chocan y caen, llegando ms all del
rbol bronquial.
Un factor importante es el tipo de respiracin:
- Sosegada: las partculas se expulsan con el aire.
- Acelerada: aumenta el depsito de las partculas.
Mecanismos de depuracin de las partculas.
- Depuracin nasal: moco.
- Depuracin traqueobronquial: expectoracin o deglucin.
- Depuracin pulmonar: fagocitosis, sistema linftico, sangre...

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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Cuando una partcula se deposita en el tracto respiratorio, esta partcula puede ir por tres vas:
- Tiene la posibilidad de que sea captada por un macrfago, ya que llega a los alveolos,
pudiendo ser captada por el macrfago alveolar, siendo transportado al epitelio ciliado y a la faringe
por el moco escalador donde puede ser expectorado o tragado, expulsndose por heces o pasa al tejido
digestivo, sangre y finalmente a la orina.
- Por disolucin en fluido pulmonar, estas partculas pueden presentar efectos locales como
farmacolgicos, txicos o irritantes, pasando despus a un metabolismo local o directamente sin
efectos previos y pasar a sangre y causar efectos sistmicos, o pasar a orina, sin sufrir los efectos
anteriores, y eliminarse.
- O penetracin en la membrana alveolar, sufriendo un secuestro en tejido dando lugar a una
enfermedad pulmonar especfica o una neumoconiosis, si son absorbidas pueden dar lugar tambin un
efecto sistmico.
Reacciones agudas ante la agresin del pulmn.
Reactividad de las vas respiratorias.
El tono de la musculatura bronquial est regulado normalmente por el sistema nervioso
vegetativo.
Los agentes que pueden causar una alteracin en las vas respiratoria puede ser: irritantes
(contaminantes armosfricos); frmacos colinrgicos (histamina, acetilcolina), etc.
Y alguno de los sntomas que se observan son sibilancias, tos, jadeo y disnea. El ejercicio
agrava el problema.
La mucosidad interacciona con productos qumicos como el SO2, irritantes, etc., dando lugar a
un moco ms espeso, producindose una obturacin de los bronquios, impidiendo una funcionalidad
normal de la respiracin.
Los cilios tambin pueden interaccionar con determinadas sustancias llamadas cilioestticas,
porque los paralizan, producindose un dficit del sistema de defensa natural, siendo expuestos a estas
sustancias y obstruyndose las vas respiratorias.
Edema pulmonar.
Se produce por el paso de lquido seroalbuminoso a los espacios alveolares. Se reduce el
espacio areo. Insuficiencia respiratoria.
Primario.
- Irritativo: gases irritantes (NOx, O3, SOx, fosgeno, NH3, etc.)
- Metablico: activacin pulmonar de sustancias relativamente inertes. Ej.: paraquat,
ipomeanol.
Secundario (cardiognico, consecuecnia de un fallo cardiaco).
- Edema de pulmn del heteroinmano.
Proliferacin celular.
Las clulas daadas con capacidad de proliferar son:
- Neumocitos tipo I y tipo II.
- Clulas clara.
- Endotelio capilar.
- Clulas intersticiales.
- Macrfagos alveolares.
Si la proliferacin de los fibroblastos es excesiva, puede aparecer una enfermedad pulmonar.
El pulmn tiene una gran capacidad para repararse y defenderse de las agresiones txicas
ambientales.

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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Reacciones crnicas ante la agresin del pulmn.


Fibrosis.
Se produce por alteraciones del colgeno en el parnquima pulmonar. Se produce un aumento
del colgeno tipo I con respecto al colgeno tipo III, el tipo III es ms distensible que el I,
disminuyndose as la distensibilidad de la capacidad respiratoria.
Las sustancias que lo provocan son: asbestos, slice, anfetaminas, esteroides y frmacos como
peniclina, sulfamidas, bleomicina...

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Las fibras son fagocitadas por los macrfagos producindose un aumento de la proliferacin
pulmonar porque los asbestos aumentan las especies reactivas de oxgeno, lo que provoca un dao en
el ADN y citotoxicidad.
Tambin las fibras de asbestos incitan a una produccin de TNF. Este factor tambin incita a la
produccin de citoquinas que a su vez genera crecimiento de ms factores de citoquinas para
determinar dando fibrosis pulmonar.
Puede producir tanto tumores como fibrosis pulmonar.
Enfisema (EPOC Enferemdad Pulmonar Crnica Obstructiva).
El pulmn est distendido e hiperinflado. No hay un correcto intercambio gaseoso por
dilatacin de los alveolos o desaparicin de sus tabiques.
Los macrfagos son inducidos a producir elastasa, degradndose la elastina.
La principal causa es la inhalacin de humo de tabaco.
Enfisema vs. Edema:
Enfisema: se produce por la absorcin crnica de vapores y gases en menor concentracin.
No produce fibrosis.
Edema: se produce por la absorcin aguda de vapores y gases en mayor concentracin. A
largo plazo da lugar a fibrosis.
Atelectasia o neumonitis pildica.
Se produce por un colapso de las paredes alveolares (prdida espacio alveolar), provocando la
disminucin del volumen pulmonar y la capacidad respiratoria.
Los agentes causales son: hidrocarburos, aceites o detergentes que neutralizan el agente
surfactante alveolar.
Fosfolipidosis.
La producen aminas lipoflicas catinicas (anfetaminas, herna, morfina) que se unen a los
grupos aninicos de los fosfolpidos y alteran la apariencia de los macrfagos alveolares que los
absorben dando una apariencia de clulas espumosas.

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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Asma.
Es la dificultad respiratoria consecuente al estrechamiento de los bronquios por la contraccin
de la musculatura lisa.
Los mecanismos son:
- Contacto con irritantes (gases y vapores, pinturas, plsticos, etc.) que por reflejo vagal
liberan acetilcolina.
- Alergia: reacciones de hipersensibilidad tipo I y III.
Cncer pulmonar.
Es la primera causa de muerte por cncer en ambos sexos.
El agente principal es el consumo de tabaco.
Otros agentes son asbestos, polvos metlicos, etc.
El periodo de latencia es entre 20-40 aos.
Los mecanismos de oncognesis son el dao al ADN en las clulas pulmonares por formacin
de aductos con sustancias carcinognicas o sus metabolitos activados o causadas por ERO.
Los benzo(a)pirenos presentes en el humo del tabaco son metabolizados por el pulmn por el
cit. P-450 generando metabolitos reactivos capaces de iniciar cncer.
Agentes txicos pulmonares.
Agentes de transmisin area que causan lesiones pulmonares en el hombre.
Normalmente las partculas que inciden en el aparato respiratorio producen una sobrecarga
pulmonar y saturarn los mecanismos de depuracin pulmonar (fagocitosis y emigracin de
macrfagos). Esta sobrecarga pulmonar da lugar a mecanismos patognicos anormales.
Neumoconiosis: son enfermedades pulmonares especficas segn la naturaleza de la partcula
donde las partculas quedan secuestradas en el tejido. Reconocidas como enfermedades profesionales.
Las partculas absorbidas que se disuelven en el fluido alveolar pueden originar trastornos
txicos locales o pasar a sangre y producir intoxicacin sistmica.
Tipos de neumoconiosis:
- Antracosis: partculas de carbn.
- Beriliosis: partculas de berilio.
- Siderosis: partculas de hierro.
- Silicosis: partculas de silice cristalina.
- Asbestosis: partculas de asbestos o amianto.
- Bisinosis: partculas de algodn.
Las neumoconiosis que pueden dar lugar a fibrosis, son las ms peligrosas, ya que provocan
enquistamiento de las partculas en el alveolo y reaccin Ag-Ac, originando una gran insuficiencia
respiratoria.
1.- Silicosis.
Se trata de una fibrosis pulmonar difusa por reaccin de los tejidos a la sobreexposicin de
slice cristalina inhalada. Los factores que influyen sobre la patogenicidad de la slice son la estructura,
el tamao de las partculas y la concentracin de las mismas. Aumenta la susceptibilidad a infecciones
(tuberculosis) y cncer de pulmn. No hay tratamiento, la enfermedad progresa incluso al cesar la
exposicin. Es de alto riesgo ya que afecta a medio milln de trabajadores en Espaa.
Existen tres tipos de silicosis en funcin del tiempo en el que se produzca la enfermedad desde
la exposicin:
- Crnica: se produce a los 10 aos o ms aos despus de exposicin a niveles bajos.
Ndulos fibrticos y ampollas enfisematosas. Asintomtica. Es la ms habitual.
- Acelerada: 5-10 aos tras el contacto a niveles ms altos.

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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

- Aguda: semanas o meses tras contacto con niveles muy altos. Progresin rpida e
insuficiencia respiratoria. Sntomas: prdida de peso, disnea y tos.
2.- Fiebre del humo.
Es provocada por vapores de metales o sus xidos, como las fundiciones o soldadores en
lugares poco ventilados, por vapores de metales como Zn, As, Sb, Be, Cd, Hg, Mn, Ni, Sn, etc. Se
produce liberacin de sustancias pirgenas por los leucocitos. Producen una sintomatologa gripal, en
la persona expuesta, con fiebre y malestar general durante 24 horas tras la exposicin. El tratamiento
se basa en el uso de antihistamnicos y antidrmicos.
3.- Intoxicacin por fosfuro de hidrgeno (PH3).
Se produce por hidrlisis de fosfuros (AlP, Ca3P2) que se usan como plaguicidas y raticidas
(bodega jamones).
El mecanismo de toxicidad es:
- Bloqueo por fosforilacin de citocromo C oxidasa, inhibe la respiracin celular.
- Generacin de radicales libres.
- Peroxidacin lipdica.
- Mayor afectacin de rganos con mayor demanda de O2, ya que los organofosforados se
transforman preferentemente en presencia de O2.
La fisiopatologa que presenta es: olor a pescado podrido, se produce una irritacin pulmonar
severa, dilatacin cardiaca, taquicardia, hipotensin, hiperemia en vsceras, edema pulmonar.
Convulsiones. Agitacin. Cianosis. Coma. Muerte antes de 24 horas.
4.- Intoxicacin por sulfhdrico (SH2).
Se origina en la putrefaccin de la materia orgnica o acidificacin.
La fisiopatologa es olor detectable (huevo podrido) a pocas ppm en aire.
- 50-150 ppm: paraliza el olfato.
- 250 ppm: irritacin de la mucosa, lagrimeo, bronquitis, edema de pulmn, nuseas.
- 500 ppm: hipotensin, taquicardia, coma.
- > 500 ppm: depresin del SN y miocardio, parlisis respiratoria.
5.- Intoxicacin por oxgeno (O2).
La toxicidad de oxgeno depende de la mayor produccin de productos parcialmente
reducidos: especies reactivas de oxgeno.
A concentraciones de oxgeno del 95-100% se desarrollan lesiones pulmonares difusas y
muerte a los 3-4 das. Las clulas epiteliales y endoteliales de los capilares muestran cambios
necrticos.
La concentracin de O2 en el aire es del 20%
Agentes vehiculizados por la sangre que producen efectos txicos sobre el pulmn del ser
humano.
Paraquat.
El paraquat es un herbicida bipiridnico ampliamente usado y cuya va de entrada es oral y
percutnea. Sus rganos diana son pulmones y riones a los que llega por va sistmica una vez
absorbidos.
En el pulmn se acumula en los neumocitos porque est favorecida su absorcin mediante el
transportador de poliaminas dando lugar a : ERO, agotamiento de NADPH celular y destruccin de
neumocitos tipo I y II.
El cuadro clnico es edema pulmonar, fibrosis y dificultad respiratoria.
La eliminacin se da en 24 horas y no se detecta ni en sangre ni en tejidos. El periodo de
latencia es de semanas y est recomendado no aplicar oxigenoterapia porque el oxgeno potencia la
reaccin radicalaria oxidativa, producindose EROs.
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Toxicologa.

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Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

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Monocrotalina.
Es un alcaloide de pirrolizidina, presente en las hojas y semillas de la planta Crotalaria
spectabilis y cuya exposicin humana es a travs del t, miel y cereales. Se bioactiva en el hgado por
accin del citocromo P-450 y lesiona las clulas endoteliales del pulmn, adems de producir
hipertrofia e hipertensin arterial pulmonar.
Ipomeanol.
Es un furano producido por el hongo Fusarium solani y cuya exposicin humana es a travs
de batatas, apio y tomates contaminados. Se bioactiva en el pulmn por accin de isoenzimas P-450
especficas. Lesiona mayoritariamente las clulas claras del pulmn.
Algunos frmacos.
- Bleomicina: agente antineoplsico, produce fibrosis pulmonar. Lesiones sucesivas sobre el
endotelio vascular, neumocitos tipo I y tipo II.
- Ciclofosfamida: antineoplsico e inmunosupresor. Produce cistitis hemorrgica y fibrosis
pulmonar. Sus metabolitos activos son la acrolena y mostaza de fosforamida que producen
peroxidacin lipdica.
- Frmacos catinicos: amiodarona (antiarrtmico), clorfentermina (anorexgeno). Provocan
fosfolipidosis pulmonar por inhibicin de fosfolipasas A y B.

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Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

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Tema 10: Fisiopatologa txica del hgado y el rin.

1. Hgado.
Funciones.
- Homeostasis de nutrientes.
- Filtracin de partculas.
- Sntesis de protenas.
- Biotransformacin.
- Formacin y secrecin de bilis.
Todo esto le hace que el hgado sea uno de los rganos ms susceptibles a sufrir los efectos
txicos de distintas sustancias.
Factores que predisponen al hgado a sufrir la accin de los txicos.
- Gran capacidad de biotransformacin: reacciones de toxificacin y formacin de metabolitos
reactivos.
- Recibe una gran cantidad de sangre portadora de txicos (vena porta que transporta los
materiales absorbidos en el tracto gastrointestinal).
- Tener una funcin excretora que hace que se concentre txicos dentro de este rgano.
Tipo de hepatotxicos.
Hay dos tipos de sustancias hepatotxicas:
- Intrnsecos: producen dao heptico en todos los individuos de forma predecible y dosisdependiente. Ej.: paracetamol, CCl4, etanol, metales pesados, metotrexato, fsforo amarillo.
- Idiosincrticos: producen dao heptico en un reducido nmero de individuos de forma no
dosis-dependiente y no reproducible. Ej.: clorpromacina, halotano, anticonceptivos orales,
tetraciclinas, cido valproico.
Manifestaciones txicos del hgado y mecanismos implicados.
Agudas.
Lesiones colestsicas.
No son reproducibles, tienen una mortalidad casi nula, un tiempo de latencia largo (15 das) y
no existe relacin dosis-efecto. Esto nos hace pensar en que puede estar relacionada con algn tipo de
hipersensibilidad porque vienen acompaadas de una aparicin brusca, eritemas cutneos, dermatitis
exfoliativa, fiebre, adenopatas, eosinofilia en sangre y reproduccin del cuadro al reincidir el txico.
Tipos:
- Colestasis canalicular: se producir porque se genera una formacin de una cantidad de bilis
menos de lo normal o secrecin disminuida de solutos a la bilis, es decir, una deficiencia o alteracin
en la produccin de la bilis. Sus caractersticas son que aumentan las sales biliares y bilirrubinas en
suero, causando depsitos de bilirrubina en piel y ojos, denominado ictericia. Los agentes causales son
clorpromazina, ciclosporina A, estrgenos, doloidina, arsenicales, tetracicclinas, penicilinas, etc.
- Colestasis colangiodestructiva: se producir una lesin de los conductos biliares
intrahepticos que trasladan la bilis al tubo digestivo. Sus caractersticas son aumento de sales biliares
y bilirrubina en suero, causando ictericia. Los agentes causantes son: metilendianilina, amoxicilina.
Lesiones citotxicas.
- Esteatosis (hgado graso): se da por una acumulacin de lpidos en el hgado. Presenta dos
tipos: la macrovesicular y la microvesicular. Las causas son una perturbacin en mecanismos de
degradacin de triglicridos y una inhibicin en la sntesis de apolipoprotenas. Los agentes causales
son: valproato, cicloheximida, tetraciclinas, etanol, etc. Tambin se puede producir una fosfolipidosis,
una sustancia que da lugar a fosfolipidosis es la amiodarona.

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- Degeneracin: es una inflamacin o balonizacin del hepatocito con hialinizacin de su


contenido y aparicin de cuerpos acidfilos. Presenta dos tipos: parenquimatosa e hidrpica.
- Muerte: la muerte celular puede producirse por necrosis o por apoptosis. Generalmente a
nivel heptico la mayora de los txicos causan muerte por necrosis. Distinguiremos tres tipos: focal,
zonal y panacinar (masiva). La focal es en un punto determinado, la zonal ser en una zona ms
amplia pudiendo ser central, intermedia o perifrica, y la panacinar es masiva, pudiendo ser todo el
hgado (Ej.: trinitrotolueno). Los mecanismos que la producen son: peroxidacin lipdica (CCl4),
alquilacin, arilacin o unin covalente a macromolculas (paracetamol), reacciones inmunitaria
(halotano) e inhibicin de la sntesis de protenas (Amanita sp.).
Hepatopatas zonales.
Cada xenobitico acta en una zona u otra porque es donde estn las enzimas responsables o
condiciones mejores para su toxificacin mediante los procesos de biostransformacin.
Dentro de la unidad funcional heptica se distinguen zonas que se van a dividir segn la
cercana o lejana a la vena central. Estas zonas seran:
La zona 1, perifrica, ms alejada de la vena central, es ms alta de oxgeno por lo que se
encuentran sustancias que necesitan ms oxgeno como fsforo, formiato de alilo y la endotoxina de P.
vulgaris, en la zona 3 se encuentran CHCl3, la furosemida, berilio y CCl4, es una zona que presenta
alta cantidad de citocromo P-450.

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Los txicos con especificidad por el hgado tambin tienen preferencia por una zona u otra en
funcin de las condiciones. Ej.: el paracetamol acta en zona central porque hay un aumento del cit.
P-450 y para que el paracetamol provoque el efecto txico es necesaria la actuacin de este complejo
para dar parabenzoquinonimina.
Distinguiremos entre directas e indirecta:
- Directas: son reproducibles experimentalmente, presentan relacin dosis-efecto, tienen un
corto periodo periodo de latencia, alta mortalidad y se suele acompaar de lesiones en otros rganos
(rin). Ej.: CCl4, O-Cl, Amanita phalloides, P, paracetamol, furosemida, bromobenceno.
- Indirectas: no son reproducibles, no presentan relacin dosis-efecto, tienen un largo periodo
de latencia, mortalidad alta (20%) y, normalmente, se le asocian un mecanismo inmunitario. Ej.:
halotano, uretano, sulfamidas, MDMA (xtasis).
Crnicas.
- Hepatitis crnica activa: extensa inflamacin con infiltracin de clulas plasmticas
y linfocitos, por lo general acompaada de necrosis unicelular. (Agentes: virus,
etanol, isoniazida, sulfonamida, -metildopa).
- Esteatosis: (Agentes: etanol).
- Cirrosis: reemplazo del tejido normal por tejido fibrtico (fibrosis) que lleva a una
transformacin de la estructura normal del hgado con prdida de capacidad
funcional. (Agentes: etanol, CCl4, As, vitamina A, etc.).
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- Lesiones vasculares.
- Hipertensin portal: obstruccin de los sinusoides hepticas. (Agentes: cloruro de
vinilo, vitamina A, paracetamol).
- Peliosis heptica: ocurrencia de mltiples quistes llenos de sangre en el hgado.
Estos quistes consisten en el ensanchamiento de los sinusoides que tambin se
muestran dilatados. (Agentes: cloruro de vinilo, esteroides anablicos).
- Enfermedad veno-oclusiva heptica: obturacin no trombtico de las vnulas
hepticas debido a un estrechamiento de los vasos, un engrosamiento de las pareces
o bien a una destruccin del endotelio. (Agentes: alcaloides de la pirrolizidina).
- Lesiones tumorales.
- Adenoma: proliferacin benigna de hepatocitos generalmente localizada en la
superficie del hgado. (Agentes: anticonceptivos orales, esteroides anablicos).
- Carcinoma: dos tipos, hepatocelular (hepatocitos) y colangiocelular (clulas de los
conductos biliares). (Agentes: aflatoxina B1, arsenicales, CCl4,
dimetilnitrosaminas).
- Sarcoma: neoplasia maligna derivada del tejido conectivo del hgado. (Agentes:
dimetilnitrosaminas).
- Angiosarcoma: derivado de las clulas de revestimiento de los sinusoides.
(Agentes: cloruro de vinilo, torotrast, arsenicales inorgnicas).
Tetracloruro de carbono (CCl4).
Sufre una reaccin de biotransformacin por cit. P-450, dando lugar a un radical de
triclorometilo, que en presencia de oxgeno da lugar a radical peroxitriclorometilo (altamente
reactivo), tambin dar lugar a reacciones con protenas y lpidos formando puentes covalentes, o
reaccionar formando radicales y cloroformo, los radicales sufrirn oxidacin y peroxidacin lipdica

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Producir unin covalente a protenas y lpidos, peroxidacin lipdica, destruccin del cit.
P-450, prdida de la actividad de la glucosa-6-fosfatasa, inhibicin de la sntesis de protenas, dao en
la bomba de Ca2+ causando un aumento del Ca2+ citoslico libre, en el retculo endoplsmico de las
mitocondrias, dando lugar a agotamiento del ATP.
Paracetamol.
El paracetamol en un primer lugar ser transformado por la cit. P-450 hasta un intermedio
reactivo (parabenzoquinonimida) que produce el efecto txico. Esta sustancia puede: enlazarse con
protenas de los tejido produciendo aductos dando efectos txicos; en presencia con GSH ser
eliminado y excretado del organismo; y si se supera la defensa antioxidativa, dar lugar a H2O2 debido
a reacciones redox, siendo txico, este puede eliminarse por GSH hasta agua, o en presencia de
metales como el Fe2+ dar lugar a radicales hidroxilo (OH) que puede actuar con lpidos, produciendo
peroxidaciones lipdicas. Y por otro lado, tambin per se, el H2O2 puede producir peroxidacin
lipdica. En definitiva, lo que se producir en definitiva ser una necrosis heptica.
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Amanita sp.
Producen amatoxinas (-amanitina) y felotoxinas. La -amanitina produce una inhibicin de
la enzima ARN polimerasa tipo II y, a alta concentracin de esta toxina, tambin de la ARN
polimerasa tipo III. Cuando se inhiben la ARN polimerasa tipo II y III, no se sintetizar en gran
medida el ARNm que va a codificar la sntesis de muchas protenas, disminuyendo su sntesis, como
las estructurales y distintas enzimas, que darn lugar a necrosis celular, y por otro lado de las VLDL
apoprotenas, que dar lugar a procesos de esteatosis.

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Etanol.
El etanol no tiene una sola ruta de biotransformacin, dando lugar finalmente a esteatosis,
hepatitis alcohlicas y cirrosis. Siendo consecuencia de un montn de mecanismos.
El etanol se biotransforma principalmente por la ADH y a su vez, el acetaldehido producido es
metabolizado por la ALDH, producindose un gasto del factor NAD y un aumento de NADH,
producindose un aumento de la relacin [NADH]/[NAD] teniendo como consecuencia una
disminucin de la oxidacin de cidos grasos, disminuye el ciclo del cido ctrico y aumenta la sntesis
de triglicridos, adems, tambin este acetaldehido intermediario (especie ms txica) producir
enlaces covalentes con protenas.
Cuando la cantidad de etanol es muy alta, tambin ser degradado por el cit. P-450, que darn
lugar a perxidos de hidrgeno (H2O2) en presencia de oxgeno y a radicales hidroxilo libres que darn
lugar a peroxidacin lipdica. Tambin puede entrar en juego la actividad de la enzima catalasa, que
dar lugar al acetaldehido correspondiente y consumir H2O2. Otra va es en la que este acetaldehido
ser transformado por cido actico por la xantina oxidasa y la aldehido oxidasa, con consumo de O2 y
produccin de H2O2 que dar lugar a radicales hidroxilo que darn lugar a peroxidacin lipdica.

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2. Rin.
Funciones.
Encargado de la excrecin de desechos metablicos, sntesis y liberacin de hormonas y
regulacin de el volumen de lquido extracelular, la composicin electroltica y el equilibrio cidobase.
Factores que predisponen al rin a sufrir la accin de los txicos.
1.- Alta exposicin a txicos debido al flujo sanguneo elevado, del 20-25% del gasto
cardaco.
2.- Gran rea de superficie tubular epitelial disponible para la interaccin directa membranatxico y/o captacin celular especfica.
3.- Mecanismo de concentracin urinario que puede aumentar la concentracin de txicos no
reabsorbidos.
4.- Enzimas renales capaces de transformar varios agentes a componentes altamente reactivos.
5.- Elevadas tasas metablicas de la clula epitelial tubular que pueden incrementar
susceptibilidad del rin a ciertos compuestos.
6.- Heterogeneidad de nefronas, porque su diversidad celular hace que exista una diferente
susceptibilidad a la accin de los txicos.
Mecanismos implicados en la nefrotoxicidad.
Lesiones por contacto, custica.
En las paredes de algn segmento de la nefrona, con alteracin de la permeabilidad, que puede
permitir la salida de protenas y hemates, con posterior formacin de zonas esclerticas de tejido
cicatrizal, que reducir la filtracin.
Lesiones obstructiva.
Por depsitos del txico o de inmunocomplejos en la nefrona o urteres.
Lesin por alteracin enzimtica.
Alteraciones de tipo metablico, o los encargados de los procesos activos de secrecin y
reabsorcin.
Localizacin de lesiones renales.
Las lesiones pueden estar localizadas en las distintas partes del rin: a nivel glomerular,
tubular, intersticial o vascular.
Se sabe que las lesiones a nivel del tbulo contorneado proximal es ms susceptible a la
toxicidad que a nivel medular del rin. Esto se debe a que en el tbulo contorneado proximal se
efecta la reabsorcin y secrecin de sustancias, estando ms expuesto a los txicos, y a este nivel
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existe una alta biotransformacin de sustancia, siendo ms frecuente que se den las reacciones de
toxificacin. Por otro lado, en la regin medular hay una baja concentracin del fluido del tbulo
distal, escasa actividad oxidativa del cit. P-450 y, adems, existen altas proporciones de GSH.
Clases clnicas de nefropatas txicas.
Pueden ser de forma directa o alrgica.
- Directa: siguen una relacin dosis-efecto, mayor reproducibilidad. Que pueden causar:
causticacin como los disolventes orgnicos, metales, fenoles, A. phalloides, aminoglucsidos, etc.;
obstruccin como el etilenglicol, cido oxlico, etc.; y alteraciones enzimticas como el cisplatino, etc.
- Alrgicas: no son predecibles, no guardan relacin dosis-efecto, tienen periodos de latencia
variables y no son reproducibles. Darn lugar a depsitos de inmunoglobulinas como Ig G, Ig M,
anticuerpos circulantes contra el frmaco, pudiendo causar obstruccin.
Darn lugar a tres formas de nefropatas txicas: fallo renal agudo, insuficiencia renal crnica
y el sndrome nefrtico.
Fallo renal agudo.
Consiste en una insuficiencia reversible de la funcin glomerular y tubular. Puede ser el
resultado de un dao txico directo, hipxico o inmunolgico. Las lesiones que desencadenan este
fallo renal agudo pueden ser: glomerulonefritis, necrosis papilar, vasculitis, hipertensin maligna,
necrosis tubular, nefritis intersticial aguda, obstruccin, pielonefritis aguda, etc. Los agentes que
pueden producir o desencadenar algunas de estas lesiones pueden ser: frmacos como los
aminoglucsidos, cefalosporinas, medios de radiocontraste, salicilatos, cisplatino, metotrexato,
ciclosporina A, dextranos; tambin algunas toxinas fngicas y venenos de serpientes; y algunos
compuestos qumicos como metales pesados, disolventes orgnicos.
Necrosis tubular.
Lesin renal ms comn. Consiste en una necrosis parcheada de los tbulos, generalmente en
el segmento proximal.
Nefritis intersticial aguda.
Se producen infiltrados celulares separando las extructuras celulares. La mayora son debidas
a fenmenos de hipersensibilidad. Se acompaa de manifestaciones sistmicas alrgicas como fiebre,
rash o eosinofilia.
Obstruccin.
Debida a un defecto en la contraccin de la vejiga por accin anticolinrgica. Fibrosis
retroperitoneal y constriccin de urteres. Se acompaa de manifestaciones como cristaluria y
obstruccin intratubular.
Insuficiencia renal crnica.
Se produce una disminucin progresiva e irreversible de la funcin renal. Las causas
principales que pueden causar insuficiencia renal crnica son: glomerulonefritis, nefropatas
isqumica, enfermedad renal tbulointersticial (nefropata analgsica), etc.
Nefropata analgsica.
Puede dar lugar a la insuficiencia renal crnica. Son debida a un consumo excesivo crnico de
combinaciones de analgsicos. Esto lleva a una lesin renal tbulointersticial con necrosis papilar.
Afecta ms frecuentemente a las mujeres, ya que las mujeres suelen consumir ms analgsicos
que los hombres. Ya que esta ingesta puede estar causada por cefaleas, dolor musculoesqueltico,
trastorno del sueo etc.
Los sntomas tempranos son: incapacidad de concentrar la orina, hematurina microscpica,
proteinuria, hipertensin, etc.
Algunas de las manifestaciones clnicas que se pueden observar son que comienza con una
alteracin de la funcin tubular y posteriormente insuficiencia renal progresiva.
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Los mecanismos que siguen mltiples analgsicos para causar la nefropata son:
1.- Metabolismo por oxidacin a intermediarios reactivos que se concentran en la papila y que
forman enlaces covalentes con macromolculas renales.
2.- Desajuste de la produccin de energa celular por desacople de la fosforilacin oxidativa
mitocondrial (salicilatos).
3.- Tambin pueden seguir un mecanismo idiosincrsico, es decir, que dependa de las
caractersticas propias del individuo.
El riesgo aumenta con la edad, asociada a insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensin e
insuficiencia renal.
Sndrome nefrtico.
Se produce ya que la sustancia genera daos en la barrera glomerular. Los mecanismos que
suelen tener las sustancias txicas que producen el sndrome nefrtico son la liberacin de antgenos a
la sangre, dando lugar a depsitos de inmunocomplejos en el glomrulo o bien por alteracin del
sistema inmune.
Ejemplo de nefrotxicos.
Metales.
Son potentes inhibidores de procesos metablicos, por tanto, alteran la funcin renal. Estos
pueden acceder al rin ya que pueden entrar en las clulas tbulares solos o unidos a metalotionenas.
Pueden producir necrosis por un efecto citotxico directo o que produzcan isquemia debido a su efecto
vasoconstrictor.
Cadmio (Cd).
Existen distintas fuentes de cadmio como en el galvanizado de metales y aleaciones, en los
pigmentos en pinturas, en la industria textil, plsticos, bateras alcalinas Ni-Cd, combustin de aceite y
carbn, planta incineradora, fertilizantes, aguas residuales, y tambin puede estar presentes en agua y
alimentos (los lcteos y pescados pueden contener < 10 g/kg, las frutas y verduras entre 10-100 m/
kg, y los moluscos bivalvos 1 mg/gg).
La absorcin por va inhalatoria es mayor a la absorcin por la va gastrointestinal.
Cuando el cadmio entra en el organismo, a nivel heptico cuando llega para su
biotransformacin, se induce una produccin de metalotionenas, unindose a estas a nivel heptico.
Cuando se acumulan en hgado, sern transportados hasta los riones (el cadmio unido a las
metalotionenas). En el rin, una vez dentro, se produce una ruptura de la unin, quedando el cadmio
liberado por accin de enzimas lisosomales, a nivel renal el cadmio tambin produce la unin a
metalotionenas, llegando a un punto en el que se pasa la produccin, quedando el cadmio libre, que es
el que tiene capacidad de actuar y ejercer el efecto txico, producindose el dao renal.
Frmacos antiinfeciosos.
Aminoglucsidos, vancomicina, -lactmicos, anfotericina B, antivirales.
Aminoglucsidos.
Las cargas catinicas del aminoglucsido interaccionan con los grupos aninicos de los
fosfolpidos de membrana del ribete en cepillo, esto produce fosfolipidosis por inhibicin de la
actividad fosfolipasa, afectndose la funcin de las membranas y otros orgnulos, como son las
mitocondrias.
Se produce una liberacin de enzimas lisosomales y alteracin del metabolismo celular.
Se sabe que la neomicina tiene un mayor efecto txico que la gentamicina y la tobramicina, y
estas a su vez, superior a la de la estreptomicina.
Frmacos inmunosupresores.
Ciclosporina A.

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Frmacos antineoplsicos.
Cisplatino, ifosfamida, metotrexato, doxorrubicina.
Cisplatino.
Nefrotoxicidad reversible, por alteracin de la produccin de energa de la clula por unin del
Pt a los grupos -SH de las clulas de los tbulos proximal y distal, con alteracin de la actividad
enzimtica celular y desacople de la fosforilacin oxidativa.
Analgsicos.
Fenacetina, salicilato, paracetamol.
Producen una nefropata analgsico ante su consumo crnico.
Medios de radiocontraste.
Es la causa ms comn de fallo renal agudo en pacientes hospitalizados (Agudo).
Producen alteraciones hemodinmicas (vasocontriccin) y lesiones tubulares.
Micotoxinas.
Fumosisinas.
Hidrocarburos halogenados.
Cloroformo, tetrafluoretileno, bromobenceno, etc.
Cloroformo.
Produce oliguria, proteinuria, aumento del nitrgeno ureico en sangre y necrosis tubular
proximal.

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El cloroformo es biotransformado por el cit. P-450 formando el intermediario triclorometanol,
que puede dar lugar a HCl y a fsgeno. Este ltimo puede hidrolizarse dando lugar a HCl y CO2,
conjugarse con GSH o unirse a protenas formando uniones covalentes dando lugar a nefrotoxicidad.
Compuestos de gran poder oxidante.
Bromato potsico, cloratos, cromatos, etc.
Bromato potsico.
Es un mejorador de harina usado en la elaboracin de pan blanco, que en las altas
temperaturas del horneado se produce KBr, que tiene efecto nefrotxico, carcinognico y mutagnico.
En 1992 en Uruguay hubo 118 intoxicados, por lo que se prohibi su uso.

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Toxicologa.

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Tema 11: Factores que modifican la toxicidad.

1. Introduccin.
La intensidad de una reaccin txica, depende de: la dosis, la capacidad del txico de atravesar
barreras y de las condiciones de sensibilidad del receptor.
Los factores que modifican la toxicidad son: qumicos, medio ambiente, los que dependen del
individuo y las condiciones de administracin/absorcin.

2. Factores qumicos.
La liposolubilidad de la sustancia afecta a la absorcin, distribucin, biotransformacin y
excrecin de dicha sustancia.
La estructura tambin determinar la toxicidad y el efecto de muchas sustancias, ya que la
similitud entre muchas sustancias pueden generar efectos txicos como ocurre con el CO y O2.
Tambin la quiralidad de la sustancias, es decir, la disposicin espacial, determina la
toxicocintica y toxicodinmica. Se sabe que el enantimero S (-) de la talidomida tiene mayor
embriotoxicidad que el R (+).

3. Factores dependientes del medio ambiente.


Estos pueden variar o influenciar la toxicidad de sustancias. Estudiaremos algunos de ellos.
Las condiciones climticas y meteorolgicas (lluvia, truenos, tormentas, vientos),
influenciar en la farmacocintica.
Ya que muchas veces en las tormentas se producen frentes iones, que generarn alteraciones a
nivel del sistema nervioso. Todo esto puede estar relacionado con una mayor o menor concentracin
del txico.
Los ruidos tienen efectos sobre los animales de experimentacin como hipertensin,
alteraciones metabolismo de electrolitos, disminucin del peso corporal, alteraciones de la respuesta
inmunitaria y alteraciones en la reproduccin como la disminucin de la fertilidad o anormalidades en
el embrin, haciendo que la sustancias ejerza su efecto txico o no.
Tambin la actividad lumnica predispone a varias reacciones de toxicidad como en el
saturnismo crnico (plomo acumulado en la piel, y la luz intensifica la toxicidad de este),
fototoxicidad (R) y fotoalergia (Ag), mayor incidencia de tumores de piel en animales, y ciclos
estrales y proceso reproductivo en roedores.
La temperatura ambiental, ya que al aumentar esta aumentan la velocidad de reaccin y en
los organismos se modifica el volumen de sangre circulante, afectndose la farmacocintica y la
farmacodinmica, influyendo en tres aspectos: la severidad del efecto txico, la duracin del efecto
txico y la naturaleza del efecto txico.
Severidad.
Un aumento de temperatura, la insulina multiplica por 80 su toxicidad a 40 C respecto a 20
C.
La metadona multiplica por 2 la toxicidad a 18 C respecto a 29 C.
Duracin.
Los barbitricos disminuyen la duracin del efecto del sueo a partir de 26 C.
Naturaleza.
La clorpromazina a 20-25 C produce una depresin del SNC y ataxia, mientras que a los 30
C produce nerviosismo, convulsiones, y hasta la muerte (efecto contrario).
En general, el efecto de la temperatura frente a la toxicidad puede seguir tres patrones
diferentes: patrn en forma U a bajas temperaturas la toxicidad es alta, a una temperatura normal
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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


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disminuye la toxicidad, que aumenta cuando aumenta la temperatura, es la respuesta ms frecuente


(Ej.: cido acetilsaliclico, atropina, clorpromazina, tetracloruro de carbono, estricnina); patrn lineal,
que a medida que aumenta la temperatura aumenta al toxicidad (efedrina, pentaclorofenol); y patrn
constante en un margen de temperatura y aumento lineal (Ej.: cafena, DDT, procana, prometazina).
La presin atmosfrica, tan slo influye a los txicos voltiles, tiene sus bases fisicoqumicas
en las leyes de Henry, de Dalton y de Le Chatelier, influir en la absorcin y eliminacin de gases. En
general, la velocidad de las reacciones qumicas es proporcianal a la presin, es decir, a mayor presin,
mayor toxicidad, porque a las sustancias les cuesta mayor tiempo eliminarse, tambin absorberse pero
una vez que estn absorbidas se mantienen en el organismo y tardan ms en eliminarse.
Los ritmos (circadianos, circamensuales), los estudiaremos en la cronotoxicologa.
La dieta influye en la toxicidad de una sustancia porque hay sustancias aditivas o
contaminantes que pueden afectar a las enzimas encargadas de la degradacin de los txicos, ya que
actuarn como inductor o inhibidor enzimtico. Tambin influye el tipo de dieta que tengamos: en
dietas bajas en protenas se incrementa la toxicidad, ya que las protenas son utilizadas para el
transporte de sustancias, vindose infludas la distribucin y la biotransformacin. Las dietas
deficientes en vitaminas y minerales tambin influyen en la biotransformacin, al igual que el ayuno.

4. Factores dependientes del individuo.


La especie, ya que la toxicidad es diferente dependiendo de la especie, como ocurre con los
antibiticos (tambin plaguicidas, aunque son txicos a los humanos, pero a mayor concentracin).
Estas diferencias se deben a las distintas respuestas del organismo a la lesin o a los mecanismos de
reparacin disponibles, o a las diferencias de sensibilidad de los receptores.
La cepa del txico.
La raza, ya que se han realizados experimentos con razas concretas utilizando la misma cepa,
siendo la raza negra ms resistente.
El sexo, siendo una diferencia hormonal. Por ejemplo, los estrgenos favorecen la sntesis de
diferentes enzimas, los hombres suelen metabolizar ms rpidamente por lo general (diferencia que se
hace patente en la pubertad). Los estudios de toxicidad se realizan en la mitad de individuos de cada
sexo. Se intenta minimizar el uso de animales, utilizndose razas concretas utilizando la misma cepa
para los experimentos.
La edad, comparando con un adulto de edad media. Al nio respecto al adulto: en la
absorcin el nio tiene un retraso en el vaciamiento gstrico (absorbindose ms), tiene una menor
secrecin cida gstrica, presenta una absorcin intestinal aumentada (mayor permeabilidad), ausencia
de microbiota intestinal en neonatos por lo que no se dar el ciclo enteroheptico, y tendrn una mayor
absorcin percutnea y por la conjuntiva; respecto a la distribucin, el nio tiene ms agua y ms
grasa, teniendo menos msculo, presenta mayor proporcin de agua corporal, tiene dficit de protenas
plasmticas transportadoras (bilirrubina), su pH plasmtico se encuentra reducido, en los tejidos y
rganos presenta una mayor proporcin de agua y lpidos por lo que tienen aumentado el volumen de
distribucin de frmacos lipfilos (aumenta la fijacin al SNC) y el volumen de distribucin de
frmacos hidrfilos, y tienen el encfalo proporcionalmente mayor, con la barrera hematoenceflica
ms permeable; la biotransformacin est reducida; y en la excrecin la filtracin glomerular y la
secrecin tubular est disminuida. Al anciano respecto al adulto: la absorcin el pH del jugo gstrico
se ve incrementado, presenta una disminucin de la motilidad intestinal y retraso de la evacuacin,
atrofia de la mucosa y disminucin de la superficie de absorcin, son ms frecuentes los sndromes de
malabsorcin y pancreatitis que reducen la absorcin, pero en general la absorcin parece no afectarse
ya que se contrarresta; en la distribucin se ve disminuido el flujo cardaco (30-40%), disminuyen las
protenas plasmticas transportadoras, aumenta la proporcin de grasa corporal (ms evidente en
mujeres que en hombres), y disminuye la masa y el agua total por lo que se ve aumentado el volumen
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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


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de distribucin de frmacos lipfilos y disminuido el volumen de distribucin de frmacos hidrfilos;


en la biotransformacin se ve disminuida la masa heptica (25%) producindose un desacople y una
disminucin de actividades, se produce un descenso de la irrigacin heptica (24-47%) por menor
bombeo cardiaco, produciendo cambios en las actividades enzimticas producindose un desacople de
reacciones y disminucin de la actividad enzimtica, son cambios cuantitativos ms que cualitativos; y
en la excrecin el flujo renal disminuye (1'5%/ao), se produce una disminucin de la masa renal
(30%) y prdida de nefronas funcionales, tanto la filtracin glomerular como la secrecin tubular estn
disminuidas y en general la funcin renal disminuye entre el 35-50%. En el anciano tambin hay
cambios respecto a la farmaodinamia, ya que disminuye la afinidad de los receptores por los txicos
(propranolol) excepto en el sistema nervioso central que est aumentado (barbitricos, BZ)
Los factores hormonales, como en el caso de hormonas sexuales y las hormonas pituitarias
como la hormona del crecimiento, hormona folculo estimulante, adrenocorticotropa, hormona
luteinizante, prolactina.
Las condiciones patolgicas, como la malabsorcin afectando a la absorcin gstrica, la
vasodilatacin afectando a la absorcin s.c. e i.m., los cambios en protenas plasmticas afectan la
distribucin, las enfermedades hepticas afectan a la biotransformacin, las enfermedades renales
afectan a la excrecin, las enfermedades cardiacas afectan a la biotransformacin, el hiper e
hipotiroidismo, diabetes afectan a la biotransformacin y las enfermedades infecciosas afectan
tambin a la biotransformacin.
En el embarazo, fisiolgicamente, se producen una serie de cambios. En la absorcin se ve
disminuida la velocidad de vaciamiento gstrico e incremento del tiempo de trnsito en el intestino
delgado, la absorcin de frmacos por va oral es ms lenta, por tanto, ms completa, por lo que
absorber ms cantidad en ms tiempo; respecto a la distribucin, a lo largo del embarazo a medida
que aumenta, la mujer necesita tener ms sangre por tanto se produce un aumento del volumen
plasmtico (20% a mitad del embarazo, 50% al final del embarazo), por lo que se produce una
disminucin de la albmina plasmtica (ms diluida), disminucin de la unin a protenas y aumento
de la proprocin de grasa corporal y del agua corporal total, producindose variaciones en el volumen
de distribucin (aumentando); en la biostranformacin, se producen alteraciones funcionales
hepticas y cambios en las actividades enzimticas, como la disminucin de enzimas microsomales
hepticas, dficit de reacciones de descarboxilacin, dficit de coenzimas precursoras ( DIAPO ; en la
excrecin se produce un aumento del flujo plasmtico renal (x2), aumento de la filtracin glomerular
y aumenta la proteinuria.
La organoespecifidad se puede dar por similitud a un compuesto endgeno (Ej.: 6hidroxidopamina que ocupar el lugar de la dopamina por similitud estructural) y tambin se puede
dar en los lugares con las condiciones para la toxificacin (Ej.: CCl4, Paraquat).
La situacin psicosocial, ya sea drogadicto puede ser ms o menos sensible a ciertas
sustancias.
La idiosincrasia, condicionada por los factores genticos, es un conjunto de caractersticas
que distinguen a un individuo de sus congneres, como la diferente reaccin propia de cada individuo
a los xenobiticos pudiendo ser de origen gentico o adquirido. Curva de Gauss para la intensidad del
efecto txico frente a la respuesta: a una misma cantidad de dosis, los individuos que responden
levemente son hiposensibles (Ej.: cumarinas, wargarina), los normales responden normalmente y los
que responden con ms intensidad son los hipersensibles (Ej.: anemias hemolticas, favismo, alergias).
Todo ello depende del polimorfismo gentico.

5. Factores dependientes de las condiciones de administracin o absorcin.


La va de administracin es importante, ya que un frmaco no hace el mismo efecto por va
hemtica, inhalatoria, rectal, digestiva o cutnea (ordenadas en orden decreciente). La va hemtica
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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


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presenta mayor velocidad de absorcin, mayor concentracin plasmtica y mayor incidencia sobre
receptores. En la va oral se puede producir un estado de replecin o vaco (sorpresa pilrica) o el
contenido gstrico tambin influye en ella.
La concentracin del txico y el tamao de la dosis, tambin influyen. A mayor
concentracin o dosis administrada aumenta la concentracin en el lugar de accin. El tamao de la
dosis influye en la disposicin y biotransformacin de la sustancia ya que los mecanismos mediados
por receptores se pueden saturar: saturacin de los procesos de absorcin activa, saturacin de la unin
a protenas plasmticas, saturacin de los procesos de biotransformacin y saturacin de los procesos
de excrecin activa.
La velocidad de administracin. Ya que a mayor velocidad de administracin antes se
encontrar el txico en el lugar de accin y antes se producir el efecto. Tambin es importante el
vehculo en el que se encuentra el principio activo.
La coincidencia con otros frmacos tambin influye en la toxicidad, ya que se pueden
producir efectos sinrgicos, antagnicos, de potenciacin y fenmenos de induccin e inhibicin
enzimtica.

6. Cronotoxicologa.
Muchas sustancias estarn influenciadas por los ritmos temporales.
La cronobiologa es una rama de la ciencia que cuantifica y explora objetivamente los
mecanismos de la estructura biolgica temporal.
La estructura temporal del individuo es la suma de ritmos fisiolgicos y psicolgicos que se
solapan e integran de forma armonizada.
La cronotoxicologa es el estudio de la influencia de los ritmos biolgicos sobre la toxicidad
de las sustancias.
Periodo ()

Frecuencia (1/)

Ejemplos

Segundos

Alta

EEG, ECG, respiracin, ritmo cardiaco

Horas

Media (diaria)

Sueo-vigilia, T, P arterial, procesos metablicos (actividades


enzimticas), constantes sanguneas, excreciones urinarias,
sensibilidad a xenobiticos

Das

Baja (mensual)

Actividades enzimticas, ciclo femenino

Meses

Muy baja (estacional)

Ritmos reproductores anuales o semestrales de vegetales y animales.


Sensibilidad a xenobiticos.

En general, la estructura temporal del hombre est sometida a ritmos fisiolgicos y


psicolgicos.
Dentro de los ritmos fisiolgicos estn sincronizados a los ciclos da-noche (Ej.: alondras y
bho, da y noche respectivamente), la temperatura del hombre es mnima entre las 4 y las 6 de la
maana, sube a 37C a las 7, y alcanza el mximo a medioda. La temperatura oral y rectal cambia
alrededor de 2C en 24 horas. Y la presin arterial y el volumen minuto de ventilacin pulmonar tienen
sus mximos alrededor de las 7 y 19 horas y sus mnimos hacia las 0 horas.
Dentro de los ritmos psicolgicos estn el tiempo psquico relacionado con la temperatura. Al
aumento de la temperatura corporal se produce una disminucin del tiempo subjetivo (Ej.: en la fiebre,
excitantes (mezcalina, anfetamina, LSD), hormonas tiroideas, frmacos que aceleren el metabolismo y
la temperatura corporal). A la disminucin de la temperatura corporal se produce un aumento del
tiempo subjetivo (Ej.: al consumir tranquilizantes o antitiroideos).
Los mecanismos de los fenmenos cclicos tienen una base gentica y variaciones
ambientales como regulador y modulador. Dependen del autor que los postule. Los reguladores
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Toxicologa.

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internos son el reloj nico (glndula pineal) haciendo alusin a un conjunto de osciladores
bioqumicos jerarquizados. La influencia externa como la luz, rotacin y traslacin. Y la influencia
doble, interna y externa, los cambios en las condiciones ambientales afectan a un conjunto nuevo de
ritmos externos, produciendo una desincronizacin y se requiere un tiempo de latencia variable para
lograr el reajuste (Ej.: Jet-Lag).
Cronosusceptibilidad.
El benzopireno en la piel de ratones produce ms tumores a media noche que a medio da.
La sensibilidad de las cucarachas al cianuro resulta ser mnima al amanecer y mxima al
oscurecer.
La mortalidad de los ratones a una misma dosis de ouabana resulta mayor al amanecer (75%)
que al anochecer (15%).
La aparicin de crisis de asma suele darse entre las 21 y las 6 horas porque el conjunto de
agentes broncodilatadores est en su mnimo circadiano, mientras que los broncoconstrictores estn al
mximo.
Ingestas de la misma cantidad de alcohol a diferentes horas, se alcanzan mayores alcoholemias
cuando se bebe de noche.
Excrecin de anfetaminas ms rpida por la maana. Debido a las oscilaciones cclicas del pH
urinario, ms cido por la maana.
Pentobarbital: tiempo de sueo inducido en animales variable segn hora de administracin.
Debido a la actividad cclica de la hexobarbital-oxidasa heptica.
La cuanta del efecto txico es relativo al tiempo de administracin y a la poca del ao.
Es importante extremar condiciones experimentacin: como la hora de administracin, toma
de muestras, sacrificio de animales, poca del ao de experimentacin. Estando muy controlados en
una poca del ao u hora del da.
Los conocimientos de la variacin cclica influyen en los parmetros a considerar.
Y considerar tambin los factores meteorolgicos como geolgicas.
Cronoteraputica.
Consiste en tener en cuenta el momento de mximo efecto deseado y el momento de mnimo
efectos indeseados, para ello tendremos que tener un conocimiento del comportamiento circadiano del
medicamento a administrar y de la estructura temporal del individuo.

7. Cosmotoxicologa.
Es el estudio de las alteraciones fisiolgicas por causas csmicas, tanto meteorolgicas como
geolgicas, que se traducen en variaciones de los efectos txicos de las sustancias qumicas.
Las distintas fases lunares, eclipses, frente de iones, tormentas, manchas solares, terremotos
producen alteraciones electrofisiolgicas, bioqumicas (cambios enzimticos, parmetros bioqumicos,
etc.) y psquicas.

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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


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Toxicologa.

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Tema 12: El anlisis qumico-toxicolgico.

1. Introduccin.
El diagnstico de la intoxicacin debe apoyarse en el anlisis de laboratorio para: confirmar el
agente etiolgico, evaluar la impregnacin txica, y controlar los procesos de eliminacin y eficacia
del tratamiento aplicado.
Los anlisis de laboratorio se realiza en laboratorios de anlisis clnicos toxicolgicos (en el
propio hospital) o laboratorios de toxicologa forense.
Clnico

Forense

Urgencia

Mxima

Relativa

Informacin

Frecuente

Escasa

Muestra

Sangre/Orina

Sangre/Orina + Vsceras y faneras

Concentracin txico

Generalmente baja

Generalmente elevada

Determinacin txico

Cualitativo y cuantitativo

Cualitativo y cuantitativo

Tamao muestra

Pequeo

Grande

2. Anlisis qumico-toxicolgico.
Conjunto de procesos analticos encaminados a poner de manifiesto la presencia de un txico
en una muestra.
Tipos de muestras:
- Lquidos orgnicos.
- Porciones de tejido.
Para toxicologa judicial y clnica.
No son las nicas muestras que se analizan, en los laboratorio de toxicologa clnica se
analizan cualquier tipo de muestra.
En la toxicologa alimentaria, social o econmica, se analizan formas farmacuticas varias,
restos vegetales, residuos en tazas, botellas, alimentos, bebidas, envase de una conserva, cigarrillos,
etc.
En la toxicologa ambiental o laboral se analizan el aire urbano o de un recinto industrial,
sangre u orina de trabajadores.
En la ecotoxicologa se analizan las muestras de los diferentes compartimentos de los
ecosistemas.
La muestra para el anlisis toxicolgico debe ser representativa y homognea, y suele aadirse
un conservante y se refrigeran.
Principales muestras para el anlisis toxicolgico.
Contenido gstrico.
Aspirado gstrico, lquido del lavado gstrico o vmito.
tiles en el tamizado general de txicos.
El txico se encuentra sin metabolizar.
Un resultado negativo no significa que no haya sufrido intoxicacin, porque puede que no se
haya administrado por va oral o porque ha transcurrido tiempo excesivo desde la ingesta.
Los resultados no son representativos de la intoxicacin porque se refieren a xenobitico no
absorbido.
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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


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Sangre.
tiles en el tamizado general de txicos fijos y de gases y sustancias voltiles.
La muestra de sangre debe fluir libremente: no debe presionar ningn tejido y no debe ser
recogida de cavidades abiertas en caso de autopsias.
La sangre total y el plasma son las muestras ms representativas.
Lo ms recomendable es sangre total con adicin de un anticoagulante adecuado.
Lo ideal es la sangre total, sin coagular ni hemolizar, adicionada de fluoruro sdico y oxalato
potsico.
El fluoruro sdico impide la coagulacin (inhibidor enzimtico), evita la fermentacin y la
putrefaccin. El oxalato potsico es el conservante.
Para determinar plomo se aade heparina y se analiza la sangre total, ya que el plomo puede
dar interferencia con los anticoagulantes y conservantes normales. Para cualquier otra muestra se
aaden los normales, se centrifugan y se analiza el plasma.
Orina.
til en el tamizado de txicos.
Ventajas:
- La concentracin del txico es 100 veces superior a la de la sangre.
- Interferencias mnimas por protenas.
- Permite la deteccin durante ms tiempo que otras muestras.
Inconvenientes:
- Los txicos se eliminan en forma de metabolitos.
- En muertes rpidas no se detecta.
En la muestra de eleccin para la deteccin de drogas de abuso.
Humor Vtreo.
Especialmente til en determinacin de alcohol si no hay muestra de sangre adecuada.
Ventajas:
- Fcil accesibilidad.
- Volumen suficiente.
- No contiene demasiadas protenas.
- Protegido de la circulacin general.
- Pocas enzimas.
- Resistentes a la contaminacin bacteriana.
Hgado.
til en los anlisis toxicolgicos post-mortem.
Los niveles son ms elevados que en la sangre.
Puede ser el nico tejido donde se encuentre el txico en concentracin adecuada para su
determinacin y cuantificacin.
Muy tiles en cuerpos exhumados y en estado de descomposicin.
Evitar contaminacin con bilis.
No deben ser adicionados de conservadores sino mantenidos cuando sea posible a baja
temperatura, pero sin congelar.
Otros tejidos y fluidos biolgicos.
El cerebro es muy til en muerte por inhalacin de disolventes. Es resistente a la putrefaccin.
El rin es de eleccin en intoxicaciones por metales y txicos que se acumulen
especficamente en l.

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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


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La bilis para las sustancias que se eliminan por va biliar. Muy til en muertes por sobredosis
de opiceos.
El pelo es de gran utilidad para determinar txicos minerales y drogas de abuso. Esta muestra
nos puede dar una perspectiva histrica de consumo.
Envase y conservacin de las muestras.
Las muestras lquidas deben recogerse en tubos o envases de plstico o vidrio, con tapn o
cierre de politetrafluoroetileno (PTFE).
Las muestras slidas pueden disponerse en envases de plstico de boca ancha.
Se debe evitar la prdida de componentes voltiles y reducir al mnimo la oxidacin de los
txicos por el oxgeno atmosfrico.
Los recipientes deben ir correctamente etiquetados. En caso de necesitarse, el conservante
ideal es: fluoruro sdico (1%).
El anticoagulante ms recomendado es el oxalato potsico. Existen otras alternativas como
heparina, EDTA.
Almacenamiento de las muestras. Descomposicin qumica y biolgica.
Un txico presente en una muestra biolgica puede descomponerse durante el almacenamiento
y no ser detectado durante el almacenamiento y no ser detectado durante el anlisis.
Ejemplos de sustancias que pueden descomponerse durante el almacenamiento de la sangre o
hgado a 4 C son: benzodiacepinas, cocana, metadona, morfina, paracetamol, etc.
Es importante saber que todas las sustancias no se comportan de la misma manera, muchas
veces la variabilidad del individuo frente a la sustancia tambin influye en la composicin de la
muestra. Es sumamente importante, a parte de almacenarse correctamente, debe existir el menor
tiempo posible entre la extraccin, almacenamiento y anlisis de la muestra.
Normas para la recogida, preparacin y remisin de las muestras.
Denominado cadena de custodia. Consiste en custodiar todas las operaciones a la que se
somete la muestra, su objetivo es evitar los errores que no estn relacionados con el mtodo analtico.
Debe comenzar en el momento que se toma la muestra, e incluye preparacin y el transporte.
Abarca tambin la entrada en el laboratorio, antes, durante y despus del anlisis, estando todo
perfectamente documentado.
Datos que deben registrarse a la llegada de la muestra: fecha y hora de la recepcin,
nombre de la persona que la recibe, persona o agencia que la entrega, naturaleza y cantidad,
condiciones en que se entrega, identificarla mediante un nmero de registro, documentacin de
solicitud de anlisis, dnde se almacena hasta su anlisis y destino posterior. Actualmente se sigue la
orden del Ministerio de Justicia de 13/05/2010.
Distintas muestras de inters judicial (Orden del Ministerio de Justicia de 13/05/2010).
Muestras de inters judicial para Estudios Toxicolgicos.
1.- Estudios Toxicolgicos Post-mortem.
Tipos de muestras.
- Sangre venosa perifrica en dos tubos de 5 mL, al menos uno con fluoruro sdico como
conservante y oxalato potsico como anticoagulante, completamente llenos sin cmara de aire.
- Sangre de la cavidad cardiaca, toda la posible.
- Lquido pericrdico, todo el disponible.
- Humor vtreo, todo el que se pueda recoger sin daar estructuras oculares en su extraccin,
en tubo de tamao adecuado para evitar la cmara de aire.
- Orina, toda la que se pueda recoger en frasco de seguridad de 50 mL.
- Bilis, toda la que se pueda recoger en frasco adecuado a la cantidad.
- Contenido gstrico, todo el disponible.
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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

- Vsceras, en frascos de plstico de boca ancha y cierre hermtico:


- Hgado, una cua de aproximadamente 50 gramos, en fresco, alejada de grandes
vasos y vas biliares.
- Rin, una cua de aproximadamente 50 gramos, en fresco.
- Pulmn, aproximadamente 50 gramos, en fresco.
- Cabello y pelos. Para el estudio del consumo habitual de drogas de abuso e intoxicaciones
crnicas por metales, se enviar un mechn de cabello cortado de la zona occipital y muy prximo al
cuero cabelludo.
- Muestras no biolgicas relacionadas con el fallecido: frmacos encontrados en el lugar de
los hechos, recipientes o utensilios utilizados, jeringuillas, papelinas.
2.- Estudios Toxicolgicos en Sujetos Vivos.
Tipos de muestras.
- Sangre venosa perifrica en dos tubos de 5 mL., al menos uno con fluoruro sdico como
conservante y oxalato potsico como anticoagulante, completamente llenos sin cmara de aire.
- Orina, toda la que se puede recoger en frasco de seguridad de 50 mL.
- Contenido o lavado gstrico, todo el disponible, que se recoger en un frasco adecuado a la
cantidad.
- Cabello y pelos. Para el estudio habitual de drogas de abuso e intoxicaciones crnicas por
metales.
- Fluido oral. La muestra se tomar con los dispositivos especficos para la misma.
- Muestras no biolgicas relacionadas con el sujeto: frmacos encontrados en el lugar de los
hechos, recipientes o utensilios utilizados, jeringuillas, papelinas llenas.
3.- Estudios toxicolgicos de estupefacientes procedentes de alijos y otras sustancias.
En caso de alijos superiores a 2'5 kilos se enviarn las muestras resultantes de un muestreo. En
los casos de alijos inferiores a 2'5 kilos se enviarn todas las muestras disponibles, preferentemente en
su envase original, con la menos manipulacin posible.
Normas de recogida y preparacin de muestras segn el tipo de txico.
1.- Las muestras destinadas al anlisis toxicolgico no se conservarn en formol.
2.- Los frascos destinados a contener sangre no deben tener restos de agua para evitar la
hemlisis.
3.- A las muestras de sangre se aadir un agente conservante, preferentemente fluoruro
sdico, excepto cuando haya de determinarse flor o sodio. A los restantes tipos de muestras
biolgicas no se les adicionar ningn conservante.
4.- Para el estudio de txicos voltiles, monxido de carbono, gases anestsicos,
hidrocarburos voltiles, los envases de las muestras de sangre debern llenarse al mximo para evitar
en lo posible la cmara de aire.
5.- Para la determinacin de alcohol etlico en sangre en sujetos vivos, la extraccin se llevar
a cabo con jeringa desechable, no emplendose alcohol o desinfectantes con fracciones voltiles en la
desinfeccin de la piel.
6.- El envo se realizar en condiciones de refrigeracin.
7.- Todas las muestras objeto de anlisis, se empaquetarn por separado con la finalidad de
evitar una posible contaminacin.
8.- Para el anlisis de metales y metaloides en intoxicaciones crnicas o agudas, se utilizarn
recipientes primarios que no contengan sustancias quelantes como el EDTA, remitindose las muestras
que se indican en la siguiente tabla:

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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

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Muestras de toxicologa clnica.
Para el diagnstico analtico y el control de la evolucin teraputica de un enfermo las muestra
ms tiles son sangre, orina y contenido gstrico.
Sangre.
Sangre total sin coagular.
Los conservadores ms utilizados son: NaF (no para identificar Pb), EDTA y heparina.
La cantidad recomendada a coger son: 5 mL para la determinacin de un txico concreto, 10
mL para la investigacin toxicolgica general orgnica y 10 mL para la investigacin toxicolgica
general inorgnica.
En casos especiales: determinacin de disolventes orgnicos (alcoholes, benceno, ter,...) y
gases (cianhdrico, xido de carbono) en sangre.
El frasco o tubo debe estar totalmente lleno y tapado hermticamente.
Orina.
Sin conservantes.
Slo en casos especiales orina de 24 horas.
Si el paciente est incosciente: se obtienen mediante catter.
La cantidad recomendada a coger son: 30 mL por cada determinacin concreta y 100 mL para
sistemtica general.
Contenido gstrico.
La mayor cantidad posible obtenida por vmito, aspirado o lavado.
Ningn conservador.
Estudios medioambientales (OM de Justicia de 13/05/2010).
Normas generales de toma de muestras (OM de Justicia de 13/05/2010).
1.- En muestras lquidas se utilizarn como recipientes primarios, botes o botellas de
plstico, de boca ancha, con tapn a rosca, aptos para ser precintados, de una capacidad de 2.000 mL.
Si se requieren anlisis microbiolgicos, los envases debern ser estriles con posibilidad de
ser precintados y de una capacidad mnima de 500 mL.
2.- En muestras slidas se utilizarn envases de plsticos de boca ancha o bolsas de plstico
flexible, resistentes y de dimensiones adecuadas, con auto cierre y precintables. La cantidad mnima
de muestra requerida para realizar los anlisis, es de 500 g.
3.- Para la investigacin de compuestos orgnicos, como los derivados del petrleo, los
envases debern ser de vidrio.
4.- Para la investigacin de metales los envases debern ser de plstico.
5.- Los envases estarn todos etiquetados y precintados. En la etiqueta, se harn constar al
menos los siguientes datos:
a) Identificacin de la muestra.
b) Localizacin del punto de muestreo.
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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

c) Fecha de la toma.
d) Hora de la toma.
e) Diligencias policiales, judiciales, etc.
f) Nombre de quien toma la muestra.
g) Firma de quien toma la muestra.
6.- Las muestras para estudios relacionados con delitos medioambientales debern remitirse
urgentemente y refrigeradas, a ser posible antes de que transcurran 24 horas desde su toma.
Toma de muestras segn la clase del medio receptor (OM de Justicia de 13/05/2010).
Medios receptores:
a) Aguas continentales: aguas superficiales y aguas subterrneas.
b) Aguas de mar.
c) Suelos.
d) Atmsfera.
1.- Cuando se investigue el potencial txico de un determinado vertido en una corriente de
agua superficial, se tomarn muestras de aguas arriba del punto de vertido, muestra de referencia no
afectada por el vertido, y aguas abajo, a una distancia orientativa de 50 m, donde la mezcla con el
vertido sea homognea. La toma de muestra se deber efectuar cerca de la corriente principal, a una
profundidad media evitando la proximidad de la orilla.
2.- En lagos y embalses se deben evitar reas de turbulencia para minimizar la perdida de
componentes voltiles en la muestra. Se muestrear desde la superficie descendiendo progresivamente
en profundidad y se tendr la precaucin de no remover el fondo, a fin de no recoger partculas
sedimentadas.
3.- Para la investigacin de acuferos se tomarn muestras de agua en pozos, dejando bombear
el agua al menos dos minutos.
4.- Para la investigacin en aguas de abastecimiento, se deber dejar correr el agua por las
tuberas al menos dos minutos, antes de realizar la toma de muestra.
5.- Para la investigacin de un terreno contaminado por un vertido o residuo, se ha de enviar
una muestra del suelo afectado por la contaminacin y otra, de caractersticas similares, del entorno
que no est afectado por la contaminacin del vertido.

3. Modalidades del anlisis qumico-toxicolgico.


A.- Se busca un txico determinado.
Puede hacerse por:
- Separacin del medio.
- Tcnicas de identificacin directas:
Muestras poco complejas.
Tcnicas especiales: inmunoensayos, GC, GC-MS, CL.
B.- No se sospecha de ningn txico concreto.
Sistemtica analtica toxicolgica general.
Importante!
En general, la calidad de un resultado analtico nunca puede ser mayor que la calidad de la
muestra. Y existen distintos factores que dependen de la muestra, es decir, que nos pueden conllevar a
tener una mala muestra: el tipo de muestra, el momento de la toma de muestra, identifiacin de la
muestra, etiquetado, el envasado y transporte correcto, y que haya contaminacin en la muestra y
muchas interferencias.

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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

4. Fases del anlisis qumico-toxicolgico.


En general tiene tres partes:
1.- Extraccin del analito y separacin de interferencias.
Doble finalidad: aislamiento y purificacin del txico, y concentracin del dicho txico en el
extracto obtenido.
2.- Deteccin e identificacin del txico.
Ejemplo de barbitricos: no es suficiente detectar su presencia, es necesario identificar qu
barbitrico est en la muestra.
3.- Cuantificacin.
Empleando la tcnica idnea para su valoracin cuantitativa en funcin de la muestra
disponible.
El proceso de anlisis debe ser acorde con las buenas prcticas de laboratorio.
Es importante una orientacin del anlisis toxicolgico mediante una informacin adicional
que acompae a la muestra, para poder tener un resultado ms certero del anlisis. Hay dos tipos de
informacin adicional: de carcter general, como por ejemplo si est sometido a tratamiento mdico,
las personas que le rodean, trabajo; y otra de carcter clnico, la informacin que nos d el mdico que
atiende al sujeto intoxicado o el que realice la muestra.

5. Variables que influyen en los resultados analticos.


A.- Momento de la toma de la muestra.
Cuando el individuo absorbe una sola dosis de txico, la concentracin en sangre, orina o
vsceras depender del momento toxicocintico en el que se tome la muestra o se produjera la muerte,
para muestras post-mortem.
Diferencias importantes, segn:
- La redistribucin tarda del txico, tanto in vivo como post-mortem.
- La vida media del xenobitico.
Se recomienda tomas dos muestras en un intervalo de horas. (Lo normal es dos muestras en el
intervalo de dos horas).

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Cintica del alcohol en sangre, humor vtreo y aliento. Transcurridos los primeros 20 minutos
la curva del aliento se hace paralela a la de la sangre.
B.- Estabilidad del compuesto en la muestra.
Frecuentemente el frmaco es transformado por las enzimas del plasma, este inconveniente se
reduce en las muestras de sangre total que precisan de un conservador para que no coagulen.
C.- Amplitud y reproducibilidad del mtodo analtico.
D.- Interferencias en el mtodo.

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6. Interpretacin de los resultados.


1.- No se detecta el txico responsable de la intoxicacin.
A. Defectos del mtodo analtico utilizado.
B. Descomposicin del txico durante el almacenamiento.
C. Eliminacin del txico antes de producirse la muerte y la toma de muestras.
2.- Se detecta el txico responsable de la intoxicacin.
Pero encontramos dificultades en la interpretacin:
- Insuficiente soporte estadstico de los datos referentes a concentraciones txicas y
letales.
- Diferencias en los valores de concentraciones txicas en las distintas muestras: sangre
total, suero, plasma, hgado,...
- Diferencias individuales en la sensibilidad a un txico.
- Interacciones entre txicos.
- Diferencias de sensibilidad y exactitud en las tcnicas analticas empleadas.

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Tema 13: Sistemticas analticas toxicolgicas.

1. Clasificacin de los txicos.


Los txicos se van a clasificar atendiendo a sus propiedades fisicoqumicas en cinco grupos:
orgnicos, inorgnicos, aninicos, gaseosos y voltiles.

2. Sistemticas analticas qumico-toxicolgicas.


Existen tres Sistemticas Analticas:
- Sistemtica para gases y voltiles (CO y etanol).
- Sistemtica para txicos inorgnicos (Metales y aniones).
- Sistemtica para txicos orgnicos (Medicamentos y drogas, pesticidas).
Por tanto, hay que dividir la muestra disponible en cuatro porciones: una destinada para la
sistemtica gaseosa, otra para la sistemtica inorgnica, otra para la sistemtica orgnica y una ltima
de reserva.

3. Sistemtica Analtica para gases y voltiles.


Extraccin de txicos gasesos y voltiles.
- Txicos gaseosos: butano, etano, metano, xido nitroso, propano, monxido de carbono,...
- Txicos voltiles: aquellos que se volatilizan por debajo de los 100C. Etanol, tolueno,
acetona,...
1.- Destilacin.
- Destilacin cida: realizada para txicos minerales (Cl, Br, I, P) y txicos orgnicos
(HCN, R-OH, R-COH).
- Destilacin bsica: para anfetaminas, anilinas, alcaloides.
2.- Microdifusin.
Se lleva a cabo en la cmara de Conway. Se recomienda para la determinacin de cianuro en
sangre y muestras biolgicas. Se cuantifica espectrofotomtricamente.
3.- Tcnica de espacio en cabeza.
Determinacin de etanol en sangre, bebidas, hidrocarburos en muestras biolgicas, etc.
Consiste en coger un vial perforable en la que se aade la muestra con una solucin salina con
estndar interno, se agita el vial calentando a 60C durante 15-30 minutos. Despus se pincha una
aguja eyectora en el tapn perforable, sacando parte del aire voltil en el espacio en cabeza.
Los tipos de muestra son: sangre, humor vtreo, vsceras,...
La determinacin ser hara por cromatografa gaseosa.
Cromatografa gaseosa.
La fase mvil es un gas, tiene doble finalidad, separar los analitos y determinarlos, ya que se
basa en las interacciones de nuestra sustancia entre la fase estacionario y la fase mvil. El parmetro
de retencin nos da informacin sobre esta interaccin y el rea bajo la curva nos dar el anlisis
cuantitativo.

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Existen distintos tipos de detectores. El detector FID es un detector universal ya que responde
a compuestos con uniones C-H.
Otras tcnicas.
Co-oxmetro: para la deteccin y cuantificacin de CO en muestras de sangre.
Espectofotmetro: para extractos obtenidos por destilacin o microdifusin y sometidos a una
reaccin coloreada. Ej.: determinacin de carboxihemoglobina.

4. Sistema Analtica para txicos inorgnicos.


Extraccin de txicos inorgnicos.
Mineralizacin de la muestra.
Es necesario destruir la materia orgnica de la muestra, ya que retienen a los elementos
inorgnicos.
Puede ser por tres va: seca, hmeda y desproteinizacin.
- La desmineralizacin por va seca se conoce como incinerizacin mediante un horno mufla a
450C en el que se introduce la muestra. Se obtiene unas cenizas a la que se le aade HNO3 al 10%.
- La desmineralizacin por va hmeda utiliza cidos (como ntrico y sulfrico) y se le aplica
calor.
- La desproteinizacin solamente elimina las protenas, pero a veces con eliminar esto es
suficiente. Se hace con cidos (clorhdrico) y posteriormente se centrifuga.
Va seca.
En la incineracin el inconveniente es la posible prdida de elementos voltiles (As, Hg, Pb) a
las altas temperaturas que se alcanzan.
Va hmeda.
Existen tres variantes:
- Mtodo clsico: consiste en aadir a la muestra HNO3 fumante, se calienta hasta la sequedad,
se le aade HNO3 fumante hasta la disolucin de la muestra y se le aade X mL de H2SO4 concentrado
y se calienta hasta la sequedad. Esta operacin se repite hasta obtener un lquido amarillento. Se
decolora aadiendo H2O2, se filtra y se obtiene un lquido claro.
- Mtodo a presin: es una variante del clsico. Se mete la muestra en un reactor a presin
dentro de una vasija de acero o aleacin de aluminio con un contenedor interior de tefln. Elimina
prdidas por volatilizacin, gran rapidez, mnimo consumo de cidos.
- Mtodo por microondas: es un sistema cerrado a presin al que se le aportan microondas.
Evita la contaminacin, emplea un menor volumen de cidos y disminuye la prdida de voltiles.
Inconvenientes.
1.- Impurezas.
La disuolucin obtenida, previa acidificacin con HNO3, se trata con Carbn activo en
caliente. (Lpez-Artiguez at al., 1993).
2.- Baja concentracin de los metales.
Se forman quelatos con reactivos orgnicos como ditizona, dietilditiocarbamato o
pirrolidinditiocarbamato amnico (PDCA).
Estos quelatos se extraen con disolventes orgnicos (cloroformo, metilisobutilcetona, etc.), el
extracto orgnico se evapora a sequedad y el residuo se redisuelve en etanol. (Lpez-Artiguez et al.,
1996).

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Tcnicas analticas inorgnicas: Metales.


Tcnica

Informacin

Para el anlisis de:

Recomendado para:

Test de Reinsch

Cualitativa

As, Sb, Bi, Hg

Laboratorios con escasos


recursos

Colorimetra

Cuantitativa

As, Zn, Mg, Cu

Laboratorios clnicos

Voltametra de gota
desnuda

Cuantitativa

Metales en general

Laboratorios
especializados

Espectrofotometra de
absorcin atmica

Cuantitativa

Metales en general

Laboratorios
especializados

Espectrometra de
emisin de plasma

Cuantitativa

Metales en general

Laboratorios
especializados

Determinacin por espectrofotometra de absorcin atmica (EAA).


Los tomos de una muestra son llevados al estado fundamental, los cuales son capaces de
absorber radiacin (lmpara de ctodo hueco) de forma proporcional al nmero de tomos presentes.
En funcin del sistema utilizado para llevar los tomos a su estado fundamental hay cuatro
modalidades de EAA:
- Llama: Utiliza una llama. Poca sensibilidad. Para elementos en alta concentracin, Na, K y
Zn.
- Cmara de grafito: Utiliza un calentamiento electrnico. Para elementos en muy baja
concentracin.
- Sistema de hidruros: Utiliza un reductor enrgico (borohidruro de Na, medio cido y una
celda calentada al rojo vivo). Para anlisis de As, Se, Sb, Bi.
- Vapor fro: Utiliza un reductor enrgico (borohidruro de Na, medio cido sin calor). Anlisis
de Hg.
Indicada para determinar cantidades trazas de elementos inorgnicos. No permite el anlisis
multielemento.
Ventajas de la cmara de grafito frente al sistema de llama:
- Ms sensible.
- Existe una separacin entre las fases del secado, mineralizado y atomizado.
- Necesita un mnimo volumen de muestra.
- No influyen las propiedades fsicas.
- Se aprecia menos interferencia de fondo.
Determinacin por espectrometra de emisin de plasma.
Tcnica de Emisin que emplea un gas ionizado capaz de conducir la corriente elctrica =
Plasma.
La muestra es transportada al instrumento como una corriente de muestra lquida que es
convertido en un aerosol mediante nebulizacin. Los tomos del aerosol son excitados y los iones
emiten sus radiaciones caractersticas.
La radiacin es detectada y electrnicamente transformada en concentracin. Los
componentes ms importantes del espectrmetro ICP son los nebulizadores, la cmara de ionizacin y
el sistema ptico dispersivo.
Existen dos modalidades de plasma acoplado inductivamente:
- ICP-AES: Espectrometra de emisin atmica. Mayor rapidez analtica que la EAA, pero
menos sensibilidad.

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- ICP-MS: Plasma masa. Bajo lmites de deteccin para la mayora de los elementos, alto
grado de selectividad, buena precisin y exactitud.
Permite el anlisis multielemento.
Tcnicas analticas inorgnicas: Aniones.
Tcnica

Informacin

Para el anlisis de:

Colorimetra

Cualitativa

Bromuros, cloruros, fluoruros,


nitritos, nitratos

Electrodo selectivo de iones

Cuantitativa

Bromuros, fluoruros, sulfuros, CN

Espectrofotometra de absorcin
atmica

Cuantitativa

Fosfuros

Espectrofotometra de emisin de
plasma

Cuantitativa

Boratos, bromuros

Cromatografa inica

Cuantitativa

Cloruros, nitratos, nitritos

Cromatografa inica.
Separa distintos solutos inicos presentes en la muestra, mediante las distintas fuerzas de
interaccin electrosttica entre las cargas del soluto y las del relleno cromatogrfico, en competencia
con el disolvente.
La separacin se basa en la diferente velocidad con que se mueve cada uno de los solutos a
travs del medio poroso, arrastrados por un disolvente en movimiento.
Los iones se irn separando y pasando por el detector a distinto tiempo, su seal ser
registrada en forma de cromatograma (Cl-, Br-, NO3-).
Aplicacin: anlisis directo de nitratos y nitritos en muestras de agua.

5. Sistemtica para txicos orgnicos.


Extraccin de txicos orgnicos.
Se determina los Txicos Orgnicos Fijos. Se incluyen en este grupo a:
- Txicos de origen vegetal.
- Medicamentos y drogas.
- Plaguicidas.
Se lleva a cabo en las siguientes fases:
- Fase A: Pretratamiento de la muestra.
- Fase B: Extraccin.
- Fase C: Fraccionamiento del extracto, para grupos cidos, bsicos.
Fase A: Pretratamiento de la muestra.
Objetivo: eliminacin de interferencias (protenas y lpidos de la muestra). Al aumentar el
rendimiento de la extraccin.
1.- Precipitacin de albminas con diferentes reactivos.
- Sulfato amnico: extractos limpios. Para txicos bsicos, contenido gstrico y alimentos.
- cido tgnstico: extractos limpios. Para txicos cidos y neutros.
- cido tricloroactico.
- cido clorhdrico diluido (digestin cida): muy eficaz para txicos conjugados.
2.- Coagulacin de albminas con etanol y acetona.
3.- Hidrlisis qumica cida (HCl en caliente) o alcalina (KOH 10 N) y enzimtica (glucuronidasa); digestin enzimtica proteoltica (proteinasa-K).
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El tratamiento a seguir va a depender del tipo de muestra que tengamos, ya que no tendrn la
misma concentracin, y de la estabilidad del txico que queremos extraer y analizar. Tipos de muestra:
- Sangre, suero, plasma: alto contenido en protenas.
Se puede hacer una desproteinizacin por ultrafiltracin o digestin cida (problemas de
coprecipitacin), o ultrasonidos (sangre diluida) ms centrifugacin.
- Orina: muestra libre de protenas. Liberacin de conjugados por hidrlisis qumica o
enzimtica (-glucuronidasa). Para morfina, cannabis, fenotiazinas, cocana, anfetaminas,...
- Tejidos: digestin enzimas proteolticas (tripsina, proteinquinasa A, proteasa, subtilisina A).
- Pelos: hidrlisis qumica, HCl (opiceos y cocana), KOH 10 N (cannabinoides) o
enzimtica (-glucuronidasa).
Fase B: Extraccin.
De dos maneras de forma general:
1.- Con disolvente polar (etanol): Tcnica de Stas-Otto.
La muestra se trata con etanol acidificado y se deja macerar, se filtra, se evapora. Se hace de
nuevo todo el procedimiento y finalmente se trata con cido sulfrico al 5%.
Ventajas: mtodo clsico, bien documentado.
Inconvenientes: requiere mucha experiencia, consume mucho tiempo.
Aplicaciones: extraccin de alcaloides de muestras biolgicas.
2.- Con disolvente apolar: Extraccin con disolventes orgnicos.
- Extraccin lquido-lquido.
Es la forma tradicional de preparacin de muestras en toxicologa analtica.
Los txicos son extrados de las matrices biolgicas por particin entre dos disolventes
inmiscibles, normalmente ajustando el pH para controlar la ionizacin y la reextraccin a un pH
diferente para mejorar la selectividad y la recuperacin.
Se prefiere recoger en el disolvente orgnico, ya que la molcula se encuentra en estado no
inico, en su estado natural y para purificar es mejor la fase orgnica, ya que se evapora a menor
temperatura y no modificaramos la muestra que queremos purificar.
Variante: soporte slido. Extrelut (tierra silcea) y Amberlita XAD-2 (resina de divinil
benceno).
Ventajas: muy reproducible y econmica.
Inconvenientes: lenta, consume grandes volmenes de disolventes, precisin limitada,
formacin de emulsiones.
Aplicaciones: paraquat, pero al ser muy polar no se puede analizar directamente por
cromatografa directa en el cromatografo de gases, que es donde se mide, por tanto, se hace un
tratamiento previo (derivatizacin) con NaBH4 a 65C en medio bsico durante 15 minutos y el
paraquat se transforma en un dieno y un monoeno, dos molculas apolares, estas s son apropiadas
para realizarle la extraccin lquido-lquido, se concentran y se redisuelven en el disolvente adecuado
para luego analizarlo en el cromatografo de gases.
- Extraccin en fase slida.
El compuesto a extraer debe tener mayor afinidad por la fase slida que por la matriz de la
muestra y adems ser fcilmente extrable por un pequeo volumen de disolvente.
Dependiendo del relleno y las interacciones entre el analito y la fase slida tendremos distintas
modalidades:
- Cromatografa de adsorcin: relleno adsorbente (florisil, slica, almina). Separa
compuestos moderadamente polares de disoluciones no polares.
- Cromatografa de particin de fase enlazada:

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1) Extraccin en fase normal: relleno polar (ciano, dioles, amino...). Extrae


compuestos polares a partir de disoluciones no polares. Ej.: aminas, paraquat,
fenoles.
2) Extraccin en fase reversa: relleno no polar (butil, octil, ciano...). Extrae
compuestos no polares de disoluciones muy polares. Ej.: drogas,
organofosforados.
3) Extraccin por intercambio inico: columnas catinicas (ac. carboxlico) o
aninicas (aminas). Para extraer compuestos inicos.
4) Extraccin por exclusin molecular: columna en la que se retienen por ms
tiempo las pequeas y dejarn pasar las mayores, recogeremos antes o despus, y
en funcin del tamao tendremos nuestro analito.
5) Extraccin en fases de funcin mixta: interacciones de tipo polar y apolar.
- Cromatografa de particin de fase enlazada:
1) Discos de extraccin en fase slida: para grandes volmenes. Ej.: extraccin de
microcistinas en agua.
Ventajas: en la cromatografia de adsorcin equipos y espacios mnimos, en la cromatografa
de particin de fase enlazada la facilidad de operacin.
Inconvenientes: en la cromatografa de adsorcin la poca eficacia, y en la cromatografa de
particin de fase enlazada requiere mucha muestra y es lenta.
Otras tcnicas de extraccin: microextraccin, extraccin por agitacin en barras magnticas,
dispersin de matriz en fase slida, extraccin fluidos supercrticos o inmunoadsorcin.
Fase C: Fraccionamiento del extracto.
1.- Txicos cidos: dbiles (barbitricos) o fuertes (salicilatos). Extrables con disolventes
orgnicos en medio cido.
2.- Txicos bsicos: extrables con disolventes orgnicos en medio bsico (alcaloides,
antidepresivos tricclicos).
3.- Neutros: extrables con disolventes orgnicos indistintamente en medio cido o bscio
(carbamatos).
Extraccin lquido-lquido.
SPE funcin mixta.
Tcnicas analticas aplicadas a txicos orgnicos.
Tcnicas orientativas.
- Cromatografa en capa fina.
Tiene dos fases, una estacionaria y otra movil, el disolvente va a travs de la movil y
posteriormente, tras aplicar la prueba, coloreamos, quemamos o vemos a UV para ver cuando han
subido los compuestos, comparndolos con patrn o con el valor del Rf. COMPLETAR
- Inmunoensayos.
Son tnicas de tamizado, aplicables a muestras de orinas y raramente a sangre y vsceras.
Ventajas: no requieren estraccin previa de la muestra, emplean menor volumen de muestra,
ms fcilmente automatizables, permiten un barrido ms amplio, rpido, sensible y eficaz de un
elevado nmero de muestras.
Los ms utilizados son los enzimoinmunoensayos (EMIT). Sus aplicaciones son: en muestra
de orina para determinar opiceos, cocana, benzodiacepinas, anfetaminas, metadona, barbitricos,
cannabis, LSD, etc.; en suero para determinar etanol, antidepresivos tricclicos y paracetamol.
- Espectrofotometra UV.
Los grupos funcionales orgnicos que absorben radiacin en la regin ultravioleta y visible se
denominan cromforos.
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Toxicologa.

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Los espectros de absorcin son representaciones de la absorcin en funcin de la longitud de


onda y la intensidad de absorcin es una medida de la concentracin del absorbente presente en la
muestra.
La cuantificacin precisa de la muestra se realiza mediante la construccin de curvas de
calibrado (patrones de concentracin conocida).
Aplicaciones: determinacin de cido saliclico mediante el reactivo de Trinder.
- Cromatografa de gases.
- Cromatografa lquida.
- Electroforesis capilar.
Tcnicas confirmativas.
- Cromatografa de gases.
Varios detectores:
NPD: gran aplicacin en el anlisis toxicolgico de sustancias con nitrgenos en su molcula
(drogas de abuso y medicamentos). De eleccin para plaguicidas con fsforo en su molcula.
ECD: para los compuestos que contienen tomos electronegativos. Para el anlisis de
sustancias halogenadas como los plaguicidas organoclorados y benzodiacepinas.
FID: detector universal. Responde a compuestos con uniones carbono-hidrgeno en su
molcula.
Aplicaciones: compuestos voltiles y termoestables (plaguicidas, falta )
- Cromatografa lquida.
Partes del cromatografo: flujo constante de fase movil, inyector, columna, detectos y
registrador.
Ventajas: es una tcnica verstil, directa y no requiere derivatizacin de compuestos polares.
Desventajas: los parmetros de retencin son menos reproducibles y dificultad en la
estandarizacin de los mtodos.
- Electroforesis capilar.
- Espectrometra de masas.
La espectrometra de masas es utilizada para la identificacin y cuantificacin de compuestos
y para elucidar la estructura qumica de algunas molculas. Se induce la fragmentacin de la molcula
y la generacin de iones. Un espectrmetro de masas es un instrumento que mide la relacin masa/
carga (m/z).
El espectro de masas es un diagrama de barras en el que la altura indica la abundancia relativa
de los distintos iones producidos, que aparecen ordenados en funcin de su relacin masa/carga (m/z).

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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


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Tema 14: Toxicologa clnica. Antagonistas y antdotos.

1. Introduccin.
Directiva de la CEE de 22-11-1989.
International Programme on Chemical Safety (IPCS).
DO C-329 31-12-1990
Clasificacin por su utilidad:
1.- Generalmente aceptados como tiles.
2.- Ampliamente usados, universalmente aceptados como tiles.
3.- Utilidad cuestionable.
4.- Obsoletos o sin valor.
* Antdotos esenciales.
El programa IPCS reconoci en el ao 90 unas 51 especies como antdotos, de las cuales 13
fueron denominadas como antdotos esenciales.
Precocidad de aplicacin para producir efecto:
A: Uso inmediato (30 minutos).
B: Uno en las dos primeras horas.
C: Uso en las seis primeras horas.

2. Concepto de agonista, antagonista y antdoto.


Un agonista es un agente qumico (frmaco o txico) con afinidad para algn receptor
biolgico, sobre el que provoca una modificacin de su actividad fisiolgica.
Un antagonista es un agente que se opone a la accin del agonista, puede ser especfico o
inespecfico.
Un antdoto es una sustancia que se opone al afecto txico actuando sobre el propio txico.

3. Principios generales para el empleo de antagonista y antdotos.


La sustancia pasa el umbral de toxicidad, por eso se considera txica.
Nosotros pretendemos disminuir el rea actuando de tres modos:
A: Actuar sobre la absorcin del txico, disminuyendo su absorcin y por tanto el rea de
toxicidad en el tiempo.
B: Actuar sobre la eliminacin del txico, aumentando la eliminacin disminuyendo el rea de
toxicidad en el tiempo.
C: Actuar sobre el umbral de toxicidad del txico aumentndolo.

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Toxicologa.

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4. Clasificacin de los antdotos por su mecanismo de accin.


(Txico: Antdoto).
Mecanismo I: destruccin o transformacin qumica.
a) Neutralizacin.
- De cidos: jabones, bicarbonatos, hidrxido clcico, magnsico o alumnico.
- De lcalis: limn, vinagre, cido ctrico o actico, 1%.
b) Oxidacin.
- Alcaloides: permanganato potsico, 1:10.000.
- Cianuro: Permanganato potsico, 1:10.000.
c) Reduccin.
- Fsforo: sulfato de cobre al 0'2%.
d) Hidrlisis.
- Cocana: anticuerpos catalticos monoclonales.
Mecanismo II: bloqueo (impidiendo su paso a la sangre o su accin sobre los receptores.
a) Dilucin para disminuir la concentracin, procurando usas sustancias no asimilables.
- Custicos, alcohol: agua, leche.
- Disolventes, fsforos, insecticidas: aceite mineral.
- Medicamentos, drogas, metales: polietilenglicol.
b) Adsorcin.
- Txicos diversos: carbon activo 5-50 g, bentonita.
- Alcaloides, toxinas: caoln, almina.
- Paraquat, diquat: tierra de Fuller.
c) Absorcin.
- Metales, custicos: agua albuminosa.
- Diversos: resinas de cambio inico (colestiramina).
d) Insolubilizacin, precipitacin.
- Ba: sulfato sdico, 0'3 g/Kg.
- Hg, Bi: rongalita (formaldehdo-sulfoxilato sdico) 5%.
- Nitrato de plata: cloruro sdio.
- Heparina: protamina.
- F, cido oxlico, fosfrico: gluconato clcico, 10 mL al 10% i.v.
- Digoxina, colchicina: anticuerpos FAB.
- Toxinas: antitoxinas.
- Tl: azul de prusia.
e) Quelacin.
- As, Hg, Au: BAL (dimercaprol, british anti.Lewisite), DMS (cido 2,3-dimercaptosuccnico),
5 mg/Kg cada 4 h.
- Pb, Cu, Mn: BAL, EDTA, DTPA (sal del cido dietilen triamino pentactico), penicilamina.
- Fe, Al: desferroxiamina, 5 g/Kg oral despus goteo 20 mg/Kg cada 12 h.
- Tl: Dietilditiocarbamato, 30 mg/Kg/da.
Mecanismo III: transformacin en producto menos txico.
- Cianuro: tiosulfato, 10% i.v. lento, metahemoglobina, hidroxicobalamina, EDTA-Co2.
- Formaldehdo: amonaco, 0'2%.
- Detergentes catinicos: jabn.
- Yodo: almidn, 10%.

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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

5. Clasificacin de los antagonistas por su mecanismo de accin.


(Txico: Antagonista).
Mecanismo I: favorecen la eliminacin.
a) Emticos: ipecacuana, apomorfina.
b) Purgantes: sulfato sdico o magnsico.
c) Diurticos: xantinas, tiazidas, perfusiones de manitol, urea.
d) Desplazadores:
- Gases: oxgeno.
- Bromuro: cloruro, 5 g/da.
- Sr, Ra: calcio.
Mecanismo II: evitan o retrasan la formacin de metabolitos ms txicos por
competicin metablica.
- Metanol: etanol, 4-metilpirazol.
- Etilenglicol: etanol, 4-metilpirazol.
- Selenocistationina: cistina.
- Fluoracetato: acetato de glicerol, 0'5 mg/Kg.
- Paracetamol: N-acetil-cistena.
Mecanismo III: competencia por receptores especficos.
- Anfetamina: clorpromazina 1 mg/Kg.
- CO: oxgeno.
- Tl, Li: sales de K.
- Morfina, opiceos: nalorfina 0'1 mg/Kg, naloxona 0'4 mg/Kg, levalorfan 0'02 mg/Kg i.v.,
naltrexona.
- Curare: neostigmina, edrofonio.
- Inhibidores de colinesterasa: oximas (pralidoxima, obidoxima).
- Fenotiazinas: difenhidramina 1'5 mg/Kg i.m.
- Benzodiacepinas: flumazenilo.
- A. phalloides: penicilina G, silibinina.
Mecanismo IV: recuperacin o superacin del efecto funcional.
- Inhibidores de acetilcolinesterasa: atropina 1-4 mg i.v. cada media hora.
- Drogas colinrgicas (neostigmina, edrofonio, muscarina): atropina.
- Cumarina: vitamina K.
- Metahemoglobina: azul de metileno.
- Digital: K, betabloqueantes, procainimida.

6. Principales antdotos.
La idea de un antdoto universal es errnea.
Carbon activo.
Es un polvo insoluble, obtenido por pirlisis controlada de material orgnico, oxidado con aire
hmedo a elevada temperatura.
Presenta un gran poder adsorbente.
Indicaciones.
Indicado y se administra en multitud de txicos.
En intoxicaciones agudas se utiliza para disminuir la absorcin gastrointestinal y para acelerar
la eliminacin mediante hemoperfusin o dilisis gastrointestinal.
En intoxicaciones crnicas se utiliza para la eliminacin mediante dilisis gastrointestinal.
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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Excepciones.
No utilizar frente a intoxicaciones por cido brico, cidos minerales, KOH, Fe, Li, lcalis,
carbonatos, cianuro, NaOH, MeOH, EtOH, etilenglicol, metotrexato, derivados del petrleo, n-Mecarbamato, insecticidas O-Cl, metales.
Administracin.
Por va oral o por sonda nasogstrica.
Posologa.
- Dosis nica: en adultos se administra entre 50-100 g en 300-400 mL de agua, en nios 1 g/
Kg en agua. Se administra para reducir la absorcin en intoxicaciones de concentraciones altas y por
intoxicacin de frmacos con alto riesgo de mortalidad.
- Dosis repetidas: 20-50 g cada 2-6 horas. (Denominado dilisis gastrointestinal) Se administra
para acelerar la eliminacin de txicos que difunden bien de la circulacin a la luz intestinal: acelerar
la de txicos liposolubles, pocos ionizados, de volumen de distribucin pequeo, que tengan excrecin
por la bilis y aquellos que tengan propensin por la circulacin enteroheptica.
Efectos secundarios y riesgos.
- Vmitos: para los que se pueden administrar antihemticos (ondasetrn).
- Estreimiento: utilizndose catrticos.
- Obstruccin intestinal.
- Tie las heces de negro.
- Broncoaspiracin junto con el contenido gstrico.
Quelantes.
Foman quelatos con metales y metaloides (quelato = pinza de cangrejo). Actan por
mecanismo mediante bloqueo.
Los quelatos son molculas hidrosolubles excretables por va renal.
Los enlaces ligandos-elemento son enlaces covalentes coordinados, inicos.
Inconvenientes.
Deplecin de otros elementos metlicos de inters fisiolgico.
Reacciones de hipersensibilidad.
Afectacin renal.
Quelantes

Metales y metaloides

Quelantes

Metales y metaloides

EDTA-Ca-Na

Pb, Cu, Au, Cd, Mn

BAL

As, Hg, Pb, Au

Penicilamina

Cu

DMS

As, Hg, Pb, Au

Desferroxiamina

Fe, Al

DMPS

As, Hg, Pb, Cd, Cu, Co

Dietil ditiocarmato

Tl

DTPA

Pb, U, Pu

EDTA-Ca-Na2.
En esta molcula, un tomo de Ca del propio quelante es desplazado por metales di y
trivalentes (Pb, Cu, Au, Cd, Mn).
Es soluble y estable en disolucin acuosa.
Slo un 5% atraviesa la barrera hematoenceflica.
Su excercin es por filtracin glomerular.
Produce efectos secundarios como: necrosis tubular renal, replecin de Ca, Zn, Fe, e
hipotensin transitoria.
Actualmente est siendo sustituido por el DMS.

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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

D-Penicilamina.
Monotiol, quela por unin a puentes disulfuro diferentes metales.
Se usa para la intoxicacin o altas concentraciones de Cu por una intoxicacin o debido a la
enfermedad de Wilson (dficit en ceruloplasmina, protena que se une al cobre, por tanto el cobre est
en mayor medida libre), tambin frente a intoxicaciones de As Pb, Hg.
Es de uso oral y se administra con el estmago vaco.
Puede ser coadyuvante de otros quelantes ms eficaces.
Como efectos secundarios pueden dar: reacciones alrgicas, proteinuria y sndrome nefrtico,
y leucotrombopenias y aplasia medular.
Est contraindicado en pacientes que presenten alergia a la penicilina.
Desferroxiamina.
Polmero del cido hidroxmico. Necesita 3 molculas para formar el quelato.
til en intoxicacin por Fe y Al.
Se utiliza por va i.v. e i.m. (va parenteral).
BAL: British Anti-Lewisiti, dimercaprol.
Originalmente desarrollado para As. til tambin con Hg, Pb, Au.
Ofrece dos grupos tioles dejando libres los de las enzimas.
Es insoluble en agua. Comercializado en aceite, uso exclusivo i.m..
Su distribucin es extra e intravascular, inclusive SNC.
Su excrecin completa en 4 horas es por va urinaria.
Sus efectos secundarios son: hipertensin, gastrointestinales y hemlisis en deficiencia de
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
Su poder quelante no es tan bueno como otros.
Su poder quelante para Pb es menor que EDTA. Su distribucin es intracelular, e incluso pasa
la barrera hematoenceflica. Al tener menor poder quelante, se le administra como complemento en
tratamiento combinado. Ej.: en la intoxicacin por plomo, se administra BAL, que atraviesa la barrera
hematoenceflica y es intracelular, que llevara el Pb al plasma y se rompe la estructura del quelato,
administrndose ahora EDTA y quedando el Pb bien unido, eliminndose el Pb por orina.
Sus contraindicaciones son: produce intoxicacin por Cd, Se, Fe, metilmercurio (ya que forma
complejos txicos), no administrar con medicamentos con Fe y en intoxicaciones por Hg no
administrar con D-penicilamina ni EDTA-Ca-Na2.
DMS: cido 2,3-dimercaptosuccnico, succmero.
Alta eficacia quelante.
Bajo riesgo txico.
Se administra por va oral.
Es til en el tratamiento del saturnismo agudo y crnico en adultos y nios (intoxicacin por
Pb).
Azul de prusia.
p.a.: Ferrocianuro frrico.
Antdoto neutralizante por precipitacin en intoxicaciones por Tl: ya que previene la absorcin
y bloquea el ciclo enteroheptico.
Es de administracin oral, no se absorbe en el tubo disgestivo de absorcin local.
Sus efectos secundarios son: estreimiento y tie las heces de azul oscuro.
Disolucin de polietilenglicol.
Se administra acompaado de sulfatos, bicarbonato, NaCl, KCl.
Se disminuye la absorcin de: medicamentos, metales, cocana (body packers, body stuffers).

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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Es administrado por va oral o por sonda nasogstrica.


Vigilar en caso de hipoglucemia, alcalosis metablicas.
FAB: Fragmentos de anticuerpos ligadores de antgenos.
Hidrlisis enzimtica de IgG con papana.
Tamao inferior a IgG.
Su volumen de distribucin es muy superior.
Es de excrecin renal fcil.
Son menos inmunognicos.
Presenta igual afinidad por Ag.
Son tiles en intoxicacin por: digoxina, colchicina, ATC.
Sus inconvenientes son: reacciones de hipersensibilidad y reacciones FAB-Ag equimolecular
(sobredosis por txicos de bajo peso molecular necesitan cantidades enorme de FAB) y tratamiento
caro.
Suero antiofdico.
Indicado en mordeduras por: Vipera aspis, Vipera berus (FAB), Vipera latastei, Vipera seoane.
Proviene de caballos hiperinmunizados con cantidades progresivamente ascendentes de
venenos ofdicos.
Actan por mecanismo especfico Ag-Ac. El veneno de vbora es una protena con efectos
proteolticos, el suero se une especficamente bloquendola.
Sus efectos secundarios son: reaccin anafilctica y enfermedad del suero
Tambin con el mismo mecanismo se puede crear suero antiescorpin y suero
antibotulnico.
Antdotos empleados en la intoxicacin por cianuro.
La intoxicacin de cianuro puede ser por su exposicin va oral (ingeriendo cianuros y
glucsidos cianogenticos) o por va inhalatoria (HCN).
Su mecanismo de accin txica es: tiene una gran afinidad por el Fe3+. Se fija a citocromo
oxidasa, metahemoglobina fisiolgica y, adems, afinidad por el Co.
Su tratamiento es: en primer lugar corregir la acidosis con bicarbonato sdico, y en segundo
lugar administrar un antdoto (cualquiera que tenga cobalto) como hidroxicobalamina o vit. B12,
EDTA-Co2 o si no van bien, utilizar tiosulfato sdico, que por actividad de la enzima rodanasa, junto
al cianuro da lugar a tiocianato que se elimina sin problemas, tambin pueden usarse nitrito de amilo,
nitrito sdico (obsoleto), para inducir que la hemoglobina de la sangre pase a metahemoblogina,
unindose el cianuro a esta.
Su contraindicaciones son: en emticos y diuresis forzada, hemoperfusin, hemodilisis.

7. Principales antagonistas.
Emticos.
Jarabe de ipecacuana.
Droga (sustancia) que proviene de la raz de Cephaelis ipecacuanha, C. acuminata.
Sus principios activos son emetina y cefalina, que son estimulantes del centro emtico y la
emetina, adems, produce efecto a nivel gstrico.
No comercializado: formulacin magistral. Es de administracin oral.
Presenta gran efectividad: 70% en 20-30 min, 20% la segunda dosis.
Sus indicaciones preferentes son: edad pedatrica, consciencia e ingestin moderada del
txico.

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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Sus efectos adversos son: diarreas, fiebre crnica, taquicardia, convulsiones, miopatas
perifricas y cardiomiopata fatal.
Hoy en da se usa poco, ya que antes de inducir al vmito se realiza un lavado gstrico.
Las contrandicaciones al vmito son: a la ingestin de casticos potentes, de derivados del
petrleo, en convulsiones, en coma y shock, en vmitos repetidos, en nios menores de 6 meses y en
el embarazo.
Laxante, catrticos, purgantes.
Su administracin es acompaante del carbn activo: para evitar estreimiento y disminuir la
absorcin del txico.
Sus contraindicaciones son: intoxicacin por custicos, corrosivo, alteraciones electrolticas,
ausencia de peristaltismo, obstruccin o perforacin intestinal, ciruga reciente, shock, vmitos.
Laxantes.
Son efectivos porque su parte catinica crea un gradiente de concentracin en el intestino, que
al haber ms iones en este entra agua, aumentando el poro fecal, el peristaltismo y, por ende, la
defecacin.
SO4Mg: sales de Epson.
Citrato de Mg: no en afectacin renal por posibilidad de depresin del SNC por acumulacin
de Mg.
Na2SO4 10%.
Na2SO4/Fosfato Na: no en alteraciones cardacas u otras patologas en las que la retencin de
lquidos sea peligrosa. No en caso de hipernatremia, hiperfosfatemia, hipocalcemia.
Sorbitol: mayor poder catrtico en Na2SO4 o MgSO4. Menores anormalidades de electrolitos.
Menor tiempo de trnsito intestinal.
Otros: lactulosa, bisacodilo, fenolftalena.
Flumazenilo.
Antagonista de todas las benzodiacepinas.
Es la 1,4-imidazobenzodiacepina.
Antagonista competitivo especfico de las benzodiacepinas.
Reduce o elimina los efectos: sedantes, ansiolticos, anticonvulsivantes, relajantes musculares,
realizado de forma dosis-dependiente.
Presenta efectos adversos: nuseas, vmitos.
Antagonistas del metanol.
Etanol.
Proceso a velocidad independiente de las concentraciones hemticas, pero 7 veces ms lento
que para EtOH.
EtOH reduce la oxidacin de MeOH, que se elimina por va respiratoria.
4-metil-pirazol.
Inhibidor competitivo de la ADH.
No produce depresin del SNC.
Ms caro.
Antagonistas del etilenglicol.
Per se no es txicos, pero sus metabolitos s. El etilenglicol es depresor del SNC, y sus
metabolitos cidos gliclico, cido glioxlico cido oxlico y cido frmico causan acidosis, y a partir
del cido oxlico junto al calcio forman cristales de oxalato, que causa dao renal.
El tratamiento es el mismo que el del metanol: con etanol y 4-metil-pirazol.

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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

El etilenglicol es txico porque se forman aldehidos txico (acetaldehido), que causan


deposicin de cristales de oxalato clcico (dao renal) y formacin de cidos (acidosis).
Antagonistas de opiceos.
Naloxona.
Antagonista especfico.
Algn grado de actividad agonista.
Revierte el coma y la depresin respiratoria.
Naltrexona.
Antagonista puro, unin competitiva por los receptores de opiceos.
Tiene accin a largo plazo.
Revierte el coma y la depresin respiratoria.
Puede usarse por va oral.
Previene efectos euforizantes de opiceos.
No abole la compulsin por narctivos.
Toxicidad heptica.
No es adictiva.
Antagonistas en intoxicaciones por organofosforados.
Su tratamiento es por oximas o atropina. El organofosforado se une a la acetilcolinesterasa, en
las primeras horas esa unin es inicas (6-8 primeras horas), pero una vez pasado ese tiempo la unin
es irreversible, producindose el envejecimiento del enlace, es decir, el enlace se vuelve covalente. Por
tanto, el tratamiento con oximas no sirve para nada.
Pralidoxima: 2-PAM.
Antagonista especfico de organofosforados.
Mayor afinidad por la acetilcolinesterasa fosforilada en la unin neuromuscular.
Debe ser de administracin rpida: en tiempo superiores de 24 horas la efectividad es
cuestionable, por la fosfatacin irreversible de acetilcolinesterasa (envejecimiento).
Sus acciones son: rompe el enlace OP-AChE formando ster fosfrico y eliminando fosfato,
reactiva AChE y promueve la hidrlisis de ACh acumulada.
Es una amina cuaternaria, por tanto tiene poca penetracin al SNC. Por esto, se suele
administrar en tratamiento junto a la atropina.
Obidoxima.
Antagonista especfico de organofosforado.
Administrar en las primeras 24 horas.
Las oximas no se deben administrar solas sino como coadyuvantes de la atropinizacin.
Atropina.
Antagonista inespecfico de organofosforados.
Administrar inmediatamente en intoxicaciones severa, por va i.v. o i.m.
Antagoniza los efectos muscarnicos perifricos y los efectos colinrgicos centrales.
No revierte la parlisis neuromuscular y el fallo respiratorio en intoxicacin severa.
Antagonistas en intoxicacin por carbamatos.
Los carbamatos son inhibidores reversibles de la acetilcolinesterasa, son menos txicos que
los organofosforados, presenta disociacin fcil de la enzima y menor duracin de los efectos.
Sntomas similares a la intoxicacin por organofosforados.
Su tratamiento es con atropina, no con oximas ya que agravan la intoxicacin.
Antagonistas en intoxicacin por amatoxina.
Hepatotoxina de Amanita phalloides.
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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Su tratamiento es por silibinina y penicilina G sdica, ya que impiden la entrada de la


amatoxina al hepatocito.
Antagonistas en intoxicacin por paracetamol.
N-acetil-cistena.
Precursor del GSH.
Previene la acumulacin de NAPBQI.
Facilita la sntesis y conjugacin con GSH.
Estimula la conjugacin con sulfato.
Para saber si es necesario o no tratar la intoxicacin se utiliza el nomograma de RumackMathews.
Metionina.

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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Tema 15: Evaluacin de la toxicidad.


1. Diseo experimental en toxicologa.
Experimentacin con animales.
Protocolo:

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1.- Sustrato biolgico/Especie animal.
Tipo: animal, cultivo celular, enzimas
Criterios: (especie animal).
- Animales pequeos.
- Sensibilidad para el efecto estudiado. Ejemplo, el conejo no vomita por lo que no podemos
ver la capacidad emtica.
- Escala Filogentica: intentamos hacer los experimentos en aquellas especies ms parecidas al
hombre. De menos a ms parecidos al hombre son: ratas y ratones < conejo < coballa < perro < cerdo
< mono < hombre. Teniendo en cuenta esto, siempre se intenta coger una especie roedora y otra no
roedora. Y tambin para cubrir la variacin debida al sexo, se cogen la mitad de los animales de cada
sexo.
Precauciones con los animales:
- Bioterio de garanta.
- Animales consanguneos.
- Animales axnicos, no tienen ningn tipo de flora, (GF) y heteroaxnicos, nicamente tienen
flora normal, no patolgica (SPF).
- Embarazos programados.
- Control de condiciones ambientales para minimizar las diferencias entre laboratorios.
- Controles peridicos de salud.
- No reutilizar animales.
2.- Nmero total y distribucin de los grupos de animales.
Tamao de la muestra: nmero menor posible, pero suficiente estadsticamente. Cuanto ms
homognea sea la poblacin, se requieren menos individuos.
Aleatorizacin completa de los individuos para minimizar sus diferencias.
Grupo control no tratado.
3.- Seleccin de la dosis.
Depende del tipo de estudio:
Estudios agudos:
- Ensayos pilotos previos, dosis separadas por un factor 2; partir de datos in vitro, por QSAR,
por similitud estructural.
- 3 grupos separados obteniendo la DL50.

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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Estudios de dosis repetidas:


- Dosis baja: no provoque efecto.
- Dosis alta: txica pero no letal.
Estudios especiales: necesitan una dosis determinada, por ejemplo, los estudios crnicos para
ver los efectos a largo plazo.
4.- Eleccin de la va de administracin.
Depende del tipo de producto y la posible va por la que el hombre lo absorbe.
Tipos:
- Oral: alimentaria o por sonda intragstrica.
- Drmica.
- Inhalatoria.
- Ocular
- Parenteral: i.v., i.p., s.c., i.m.
Los contaminantes atmosfricos se estudian por va inhalatoria y cutnea. Es importante saber
que tenemos un volumen limitado, sobre todo en va parenteral.
5.- Duracin del estudio.
Una sola administracin: toxicidad aguda.
Periodos cortos de administracin: toxicidad por dosis repetidas.
Periodos que oscilan entre 6 y 48 meses de exposicin: toxicidad crnica.
Casos especiales.
6.- Parmetros a determinar.
Los parmetros dependen de cada experimento. Hay que hacer una seleccin y programacin
previa. Los principales indicadores son:
- Controles bsicos: aspecto, postura y peso, consumo de agua y alimento.
- Comportamiento.
- Exmenes fsicos.
- Hematologa.
- Bioqumica srica y urinaria.
- Autopsia y Estudio macroscpico.
- Estudio histolgico.
7.- Anlisis de los resultados.
a) Aplicacin de las tcnicas estadsticas adecuadas.
b) Identificacin y criba de interferencias.
c) Anlisis de los datos.
d) Interpretacin de los datos:
- Significacin estadstica.
- Significacin toxicolgica.
8.- Condiciones generales de ensayo.
- Recomendaciones y normativas nacionales e internacionales.
- Deben estar perfectamente controladas y adaptadas a la especie concreta.
- Administracin y observacin a la misma hora.
- Observacin previa de los animales.
- Debe evitarse producir dolor y estrs.
- Interferencias por anestsicos.
- Diseo previo del protocolo detallado.
- Periodo de adaptacin.
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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

- Mantenimiento y manipulacin homognea de los grupos.


Mtodos alternativos.
Son mtodos alternativos al uso de animales, por cuestiones ticas y econmicas. El principio
de las 3 erres o principio de los mtodos alternativos consiste en:
- Reduccin del nmero de animales empleados en cada ensayo.
- Refinamiento o mejora de los procedimientos ya existentes con el fin de disminuir el estrs y
evitar el sufrimiento infringido a los animales.
- Reemplazo por otros mtodos o tcnicas que no requieran animales.
Conceptos de alternativas:
- Evitar la repeticin innecesaria de experimentos in vivo e in vitro.
- Modelos matemticos de prediccin.
- Mejoras en el diseo de estudios animales.
- Uso de organismos inferiores no protegidos.
- Vertebrados en etapas iniciales de su desarrollo.
- Mtodos in vitro.
- Otros.

2. Principales ensayos para la evaluacin de la toxicidad in vivo.


Son ensayos y estudios para la valoracin de la toxicidad de cualquier sustancia que entre en
contacto con el hombre o el medioambiente.
Lneas Directrices de la OCDE (Organization for Economic Co-operation and Development).
http://www.oecd.org
Lneas Directrices de la ECB (European Chemical Bureau).
Conferencia Internacional de Armonizacin de la evaluacin de medicamentos (ICH).
Vamos a estudiar el protocolo de la OCDE.

!
1.- Efectos agudos (tras una sola exposicin).
Efectos agudos por va oral.
Objetivo: determinacin del potencial txico de una sustancia qumica tras una sola
exposicin.
El mejor indicativo es DL50.
Con este tipo de experimento podemos conocer:
- rgano diana.
- Sensibilidad de los parmetros clnicos.
- El tiempo de aparicin de los sntomas.
- La accin en individuos con patologa previa.
- Reversibilidad del dao, por eso no se sacrifican justo despus de la administracin del
txico, sino que se sacrifican despus de un tiempo.
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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Se da una sola dosis, generalmente en dos especies. Esto mismo se aplica en vas habituales de
ensayo como la oral, drmica e inhalatoria.
La utilidad de la DL50 es:
- Clasificar las sustancias por su peligrosidad, permitiendo su etiquetado
- Ayudar en la seleccin de las dosis de ensayo en estudios por dosis repetidas
Estudios de Toxicidad Aguda Clasificacin de las sustancias segn la DL50 va oral en ratas:
- I Muy txica: DL50 25 mg/kg.
- II Toxica: DL50 250 mg/kg.
- III Nociva: DL50 2000 mg/kg
- IV Sin toxicidad aguda: DL50 5000 mg/kg
Estudios de Toxicidad Aguda Determinacin de la DL50 va oral:
- Mtodo clsico: varios grupos experimentales tratados simultneamente con dosis diferentes
seguida de interpolacin. Actualmente est derogado.
- Sistemas secuenciales: un grupo por etapa, y la dosis se decida segn el resultado del grupo
anterior:
- Mtodo de la dosis fija (OCDE 420).
- Mtodo de la clase txica aguda (OCDE 423).
- Mtodo arriba y abajo (OCDE 425).
Efectos agudos por va inhalatoria.
Objetivo: evaluar y estimar las propiedades txicas de gases, voltiles, aerosoles y materias
particuladas. Clasificar el producto.
Dos ensayos:
- Efectos agudos por va inhalatoria.
- Efectos agudos por va inhalatoria procedimiento de la concentracin fija.
Interpretacin por daos y muerte.
Efectos agudos por va cutnea.
Toxicidad drmica aguda: efectos adversos producidos por la aplicacin drmica de una sola
dosis de una sustancia durante un corto periodo de tiempo.
Objetivo: clasificar la sustancia, calcular la DL50 y diferencias entre corrosivo y no corrosivo
(este no es el principal objetivo, es una informacin adicional que puedes sacar del experimento).
Especies utilizadas: conejos y roedores.
2.- Efectos corrosivos/irritantes.
Utilizamos un rbol de decisin para saber si hace falta o no realizar el ensayo concreto para
saber si la sustancia es irritante o corrosiva.

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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Ensayo Corrositex: corrosividad en la piel.


(Validado: diciembre 00).
Es un ensayo in vitro.
Es el tiempo que requiere una sustancia para atravesar una biobarrera (barrera de colgeno) y
producir un cambio visual detectable. Si no la atraviesa en un tiempo no es corrosivo. Un ensayo
positivo in vitro nos da la informacin suficiente para no realizarlo in vivo.
El tiempo requerido es inversamente proporcional al grado de corrosividad de la sustancia.
Efectos de irritacin/corrosin aguda en piel (OCDE 404).
Es un ensayo in vivo.
Primero se limita la zona de exposicin. Se esperan unas 4 horas y si en este tiempo no hay
efectos, no es corrosivo ni irritante. Pasado este tiempo se elimina el producto y se observan los
efectos.
Para saber si es irritante o corrosivo hay que tener cierta experiencia para identificar el dao.
Existe una escala de las reacciones cutneas:
- 0: sin cambios visibles.
- 1: eritema/edema ligero en manchas localizadas.
- 2: eritema/edeme moderado y confluente.
- 3: eritema/edema intenso y tumefaccin.
- 4: eritema/edema severo.
3.- Efectos sensibilizantes.
Estudio de toxicidad por va cutnea.
Estudio de sensibilizacin drmica (OCDE 406): el objetivo es la identificacin de sustancias
con potencial alergnico significante.
El mtodo utilizado es el de Magnusson y Kligman (GPMT), y el animal a utilizar es la
cobaya.
La escala de lecturas en las reacciones en la piel es:
- 0: No hay reaccin.
- 1: Reacciones dispersas.
- 2: Reacciones moderadas y difusas.
- 3: Enrojecimiento intenso e inflamacin.
4.- Efectos por exposicin a dosis repetidas.
El objetivo es conocer los efectos de las sustancias en animales de experimentacin tras
administracin de dosis repetidas y posible extrapolacin al hombre.
Los perodos de exposicin son: 14, 28 y 90 das.
Las condiciones normales para este ensayo son:
- 4 lotes de animales de cada sexo.
- 3 niveles de dosis:
- Una que no produzca toxicidad.
- Una intermedia.
- Y otra que sea ligeramente txica.
- Administracin diaria.
- Observacin dos veces al da.
Lneas directrices de la OCDE:
- 408: toxicidad oral dosis repetidas (90 das) roedores.
- 409: toxicidad oral dosis repetidas (90 das) no roedores.
- 411: estudios drmicos con dosis repetidas (90 das).
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Toxicologa.

Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

- 412: toxicidad inhalatoria dosis repetidas (14 28 das).


- 413: toxicidad inhalatoria dosis repetidas (90 das).
5.- Efectos por exposicin crnica.
El objetivo es conocer los efectos a largo plazo y determinar la dosis sin efecto adverso
observado: NOAEL.
Las condiciones son:
- Administracin diaria durante 6-48 meses.
- Observaciones mucho ms detalladas que en estudios agudos.
- Especies animales seleccionadas en ensayos previos.
- Usualmente: 25 roedores y 6 perros por nivel de dosis.
- Lotes: 4 niveles de dosis seleccionadas segn DL50.
6.- Efectos carcinognicos.
Se evalan generalmente en dos especies: rata y ratn.
Se utilizan 50 animales de cada sexo por lote.
Se usan 3 niveles de dosis siendo la superior la DMT (dsis mnima tolerada).
La exposicin suele ser la mayor parte de la vida del animal (2 aos).
Incluye estudios histolgicos completos para detectar tumores.
7.- Efectos mutagnicos.
Se usa una batera completa de procedimientos tanto in vivo como in vitro para detectar los
distintos tipos de mutaciones y aberraciones en los cromosomas.
Los ensayos que ms se realizan son: ensayos para detectar mutaciones gnicas y ensayos para
detectar aberraciones en los cromosomas; ambos in vitro.
Ensayos para detectar mutaciones gnicas.
El ensayos ms conocidos es el test de Ames. Se utiliza bastante y emplea la especie
especfica de Salmonella thiphymurium, la cual necesita histidina para crecer.
Primero se aade el producto a probar, despuss la Salmonella y se le puede aadir
microsomas hepticos (para bioactivar algunas sustancias, ya que es donde se encuentran la mayora
de las enzimas), todo en el mismo tubo de ensayo, posteriormente se lleva a un medio de cultivo con
agar sin histidina, y se deja incubando. Cuando el producto ha mutado, crece sin la necesidad de
histidina.
Ensayos para detectar aberraciones en los cromosomas.
Se utiliza Allium cepa, un sustrato biolgico de plantas superiores. Se usa un control y una
cepa, dejndose 72 horas. Observndose que el control crece y la cepa no, adems se realizan cortes de
la cebolla observando el ndice mittico, las metafases anmalas y el ndice de microncleos.
8.- Efectos txicos para la reproduccin y el desarrollo.
Dos formas de realizar estos experimentos:
Mtodo fraccionado.
Evaluando:
- La alteracin de la fertilidad.
- Los efectos embriotxicos: necesita un mnimo de 20 ratas y 12 conejas gestantes por grupo
o dosis.

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Francisco Jos Prez Garca.


Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

- La toxicidad perinatal.
Mtodo global o multigeneracional.
Suele evaluarse en ratas que son tratadas con el compuesto desde un tiempo antes de la
fecundacin y durante dos o tres generaciones, es decir, abuelas, madres e hijas, estudiando el nmero
de descendientes y sus alteraciones macro y microscpicas.
Este estudio necesita 144 animales (48 machos y 96 hembras) para tener 20 hembras gestantes
por grupo.

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9.- Efectos txicos sobre el medio ambiente.
10.- Cintica en el organismo y degradacin ambiental.
11.- Otros.

3. Correlacin entre la toxicidad animal y la humana.


Ningn animal responde a los txicos igual que el hombre.
En general, las diferencias son ms cuantitativas que cualitativas.
Las diferencias interespecies se deben a variaciones toxicocinticas y de biotransformacin de
los txicos.
En caso de grandes dosis los mecanismos cinticos se saturan y se acortan las diferencias.
Las observaciones que se extraen de los animales son signos y no sntomas.

4. Factores de seguridad.
Se aplican factores de seguridad (de 1 a varios miles), con los que se divide la dosis
experimental para admitirla como segura.
Datos obtenidos a partir de humanos: 1 a 10.
Datos obtenidos a partir de animales: 100 a 1000.
Aditivos alimentarios: 100 (10*10).
IDA (ingesta alimentaria admisible). IDA = NOAEL/100
No
entra!

5. Las reglamentaciones sobre la experimentacin toxicolgica.


Requerimientos reguladores del tipo de compuesto.
Nuevo sistema comn para sustancias nuevas y existentes:
Reach: registro, evaluacin, autorizacin.
Cantidades > a 100 Tn: estrategia similar a la de las sustancia nuevas, en las que la industria
tendr que realizar una primera evaluacin del riesgo de las mismas.
Cantidades < a 100 Tn: evaluacin del riesgo en el caso de que puedan ser persistentes,
bioacumulables o cuya estructura sea causa de riesgo en funcin de la relacin estructura-actividad.

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Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Los plazos propuestos en el libro blanco para la progresiva implantacin de la nueva


legislacin en productos qumicos, en cuanto al registro, son:
Sustancias > 1000 Tn a finales de 2005.
Sustancias > 1000 Tn a finales de 2008.
Sustancias > 1 Tn a finales de 2012.

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Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

Tema 16: Primeros auxilios.

1. Primeros auxilios en caso de intoxicaciones.


Esta asistencia al intoxicado depender del tipo de naturaleza del agente txico etiolgico,
pudiendo esquematizarse en lo que llamamos "Las tres reglas de oro" del tratamiento antitxico:
A) Evitar que se produzca mayor absorcin.
B) Neutralizar, bloquear o volver inocuo el txico.
C) Favorecer la eliminacin.
Estas 3 reglas deben ensayarse sucesivamente, con prudencia y teniendo siempre en cuenta
que "ANTE LA DUDA ABSTENERSE".
Vas de entrada.
Las vas de entrada a considerar en el caso del trabajo de laboratorio son la inhalatoria, la
digestiva, la cutnea, y la parenteral (por corte o puncin.)
Va inhalatoria.
Gases como xido de carbono, cianhdrico, sulfhdrico, halgenos, xidos de azufre o de
nitrgeno, amoniaco,...
- Regla A: sacar al paciente de la atmsfera contaminada y abrigarlo, previa proteccin del
socorrista.
- Regla B: respiracin artificial y vigilancia mdica. Oxgeno humedecido. Reposo absoluto y
abrigo suave, para evitar el enfriamiento del paciente.
- Regla C: ventilacin e ingestin de lquidos y facilitar la diuresis.
Va digestiva.
Es la ms frecuente y conflictiva.
- Regla A: vmito. Vaso o dos de agua templada y se ayuda tocando la vula con el dedo.
Se puede emplear jarabe de ipecacuana (emtico).
Excepciones al vmito: bajo las siguientes circunstancias.
- Ingestin de custicos o corrosivos.
- Ingestin de petrleo, hidrocarburos o sustancias disueltas en ellos o detergentes.
- Txicos convulsivos o estados convulsivantes.
- Estado de inconsciencia o coma.
- Caso de abundantes vmitos espontneos.
- Regla B:
- Ingestin de cidos: Ingerir poco a poco dos vasos de agua con un alcalino (nunca
carbonato o bicarbonato). Ideal xido o hidrxido de magnesio.
- Ingestin de lcalis: Dos vasos de agua con vinagre o limn.
Sustancias neutralizantes o bloqueantes:
- Carbn activo: dos cucharadas por vasos de agua. Es el mejor adsorbente para la mayora
de los txicos. En defecto de ste se puede emplear pan quemado o harina quemada. Es
til, cuando el txico an est en el estmago, pero tambin acta de forma retardada.
- Claras de huevo: 2 por vaso de agua. Las protenas se unen a metales pesados y adems
protegen la mucosa gstrica.
- Disolucin de sulfato de Cu al 0'1%, para el fsforo elemental.
- Resinas cambiadoras de iones. Para cosos muy concretos.
- Disolucin de permanganto al 1%, destruye por oxidacin, alcaloides, cianuros,...
- Tiosulfato sdico al 25% + sulfato ferroso al 15% para cianuros.
- Tiosulfato sdico al 10% para el yodo.
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Tercero de Grado de Farmacia. Grupo 3.

- Bicarbonato sdico, para fenol y metanol.


- Leche, slo para ingestin de custicos, fluoruros u oxalatos.
- Regla C: Eliminacin.
Repetir el vmito (siempre que no est contraindicado).
Acelerar el trnsito intestinal mediante catrtico (sulfato sdico, o aceite de parafina).
Administracin de un diurtico y lquidos.
Va cutnea.
Impregnacin o salpicaduras en piel, boca, ojos de sustancias custicas, elementos qumicos y
productos orgnicos.
- Regla A: secado con trapo o papel, sin frotar. No emplear agua. Quitar la ropa mancha y las
lentillas oculares.
- Regla B: Neutralizacin.
1.- cidos: lavar la zona con disolucin de bicarbonato sdico sobre la zona. Los ojos se lavan
varios minutos con agua corriente.
2.- lcalis: lavar con disolucin de cido actico o ctrico. Los ojos con agua abundante.
3.- Productos orgnicos: lavar con aceite, posteriormente con agua y jabn verde. Los gases
asfixiantes pueden neutralizarse con soluciones oxidantes, como agua oxigenada.
4.- Fsforo elemental: sumergir en agua evitando el contacto con el aire. Retirar los
fragmentos con pinzas, suavemente. Lavar la zona, mantenerla hmeda con disolucin de sulfato de
Cu al 1% (aceite).
5.- Sodio metlico: evitar el agua y el aire; cubrir y limpiar con aceite.
- Regla C: Eliminacin.
Abundante lavado con agua (15 min).
Posteriormente acudir al dermatlogo para tratamiento de las llagas o necrosis que se
produzcan.
Va parenteral.
El txico pasa directamente a la sangre por lo que hay que actuar en consecuencia.
Va rectal.
Por errores en la administracin de supositorios.
Enema templado de disolucin de cloruro o fosfato sdico o clcico.
Se pueden usar enemas de agua templada con sal comn.

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