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Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 39(2):203-210, mar-abr, 2006

ARTIGO DE OPINIO/OPINION ARTICLE

Febres hemorrgicas por vrus no Brasil


Viral hemorrhagic fevers in Brazil
Luiz Tadeu Moraes Figueiredo1

RESUMO
Chamando a ateno para as febres hemorrgicas por vrus, que em sua maioria tem escassa informao divulgada e provavelmente
so subnotificadas, mostra-se neste artigo casos clnicos das 4 doenas deste tipo que ocorrem no Brasil: febre amarela, dengue
hemorrgico/sndrome de choque do dengue, febre hemorrgica por arenavrus e sndrome pulmonar e cardiovascular por
hantavrus. Tambm, relevantes aspectos clnicos, laboratoriais e epidemiolgicos destas viroses so aqui abordados. So doenas
que tm alta letalidade e induzem extravasamento capilar e coagulopatia, que podem ser evidenciados pela elevao do hematcrito
e plaquetopenia. A suspeita clnica e o tratamento precoce so fundamentais sobrevida dos pacientes.
Palavras-chaves: Febre hemorrgica por vrus no Brasil. Febre amarela. Dengue hemorrgico/sndrome de choque do dengue.
Febre hemorrgica por arenavrus. Sndrome pulmonar e cardiovascular por hantavrus.
ABSTRACT
To call atention to viral hemorrhagic fevers, diseases that are mostly underdivulged and, probably, undereported, we present
here case reports of the 4 diseases of this kind that occur in Brazil: yellow fever, dengue haemorrhagic fever/dengue shock
syndrome, arenavirus haemorrhagic fever and hantavirus cardiopulmonary syndrome. Relevant clinical, epidemiological and
laboratorial diagnostic aspects of these viral haemorrhagic fevers are also shown here. These diseases have a high case fatality
rate, induce capillary leaking and blood coagulation disturbances that are evidenced by hemoconcentrantion and
thrombocytopenia. An early clinical diagnosis and treatment is fundamental for patient survival.
Key-words: Viral hemorrhagic fevers in Brazil. Yellow fever. Dengue haemorrhagic fever/dengue shock syndrome. Arenavirus
haemorrhagic fever. Hantavirus cardiopulmonary syndrome.

As febres hemorrgicas de origem viral ocorrem em


praticamente todo o mundo e so causadas por vrus de RNA
pertencentes a 4 famlias, Flaviviridae (febre hemorrgica de
Omsk, febre da floresta de Kyasanur, dengue hemorrgico/
sndrome de choque do dengue e febre amarela), Bunyaviridae
(febre hemorrgica do Congo e da Crimia, febre do vale Rift,
febre hemorrgica com sndrome renal por hantavrus e
sndrome pulmonar e cardiovascular por hantavrus) ,
Arenaviridae (febres hemorrgicas dos vrus Junin, Machupo,
Guanarito e Sabi na Amrica do Sul e do vrus Lassa na frica)
e Filoviridae (febres hemorrgicas dos vrus Marburg e Ebola).
So doenas graves e de alta letalidade que produzem distrbios
hemorrgicos, sndromes do extravasamento de fluidos, com
ou sem dano capilar e acometem comumente fgado, rins e
sistema nervoso central2.

As febres hemorrgicas por vrus so zoonoses, em sua


maioria associadas a animais silvestres, como primatas, roedores
e possivelmente morcegos. A transmisso viral para o homem
d-se pela picada de artrpodo infectado, ou inalaco de
partculas da excreta de roedores infectados. Os vrus causadores
mantm-se na natureza em ciclos zoonticos complexos e
mostram-se adaptveis a novas situaes, contra as quais
respondem de maneira eficiente, criando novos ciclos e
produzindo mutantes virais. Alguns destes vrus passaram a
incluir o homem em seus ciclos mantenedores, utilizando vetores
antropoflicos na transmisso. Este o caso dos vrus do dengue,
que de ciclo ancestral no Sudeste Asitico envolvendo primatas
e mosquitos da mata, evoluram para um ciclo urbano no qual o
homem virmico infecta o mosquito Aedes aegypti, que
transmite o vrus a outros seres humanos9.

1. Centro de Pesquisa em Virologia da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo, Ribeiro Preto, SP.
Endereo para Correspondncia: Dr. Luiz Tadeu Moraes Figueiredo. Centro de Pesquisa em Virologia/FMRP/USP. Av. Bandeirantes 3900, 14049-900 Ribeiro Preto, SP.
Tel: 55 16 3602-3271, Fax: 55 16 3633-6695
e-mail: ltmfigue@fmrp.usp.br
Recebido para publicao em 19/12/2005
Aceito em 27/1/2006

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Figueiredo LTM

Transmisso interpessoal de vrus causadores de febre


hemorrgica, via aerossis ou contato estreito com secrees,
tem sido descrita, inclusive contaminando mdicos e equipe de
enfermagem na lida com estes pacientes. Nestes casos, o
mecanismo de transmisso no tem sido definitivamente
esclarecido. Ainda, causadores de febres hemorrgicas,
especialmente Arenaviridae e Filoviridae , tem sido
experimentados como potenciais armas de guerra biolgica por
vrios pases1.
No Brasil, so observadas 4 febres hemorrgicas por vrus:
a febre amarela, o dengue hemorrgico/sndrome de choque
do dengue (DHF/DSS), a febre hemorrgica por arenavrus e a
sndrome pulmonar e cardiovascular por hantavrus (SPCVH).
Discute-se neste artigo aspectos clnicos, laboratoriais e
epidemiolgicos destas febres hemorrgicas introduzindo, cada
uma delas, com um caso clnico.
FEBRE AMARELA
Paciente do sexo feminino, de 35 anos, residente s margens
do Rio Negro no Amazonas, apresentava febre, cefalia, dor
abdominal, vmitos e diarria h 6 dias, tornou-se ictrica h 24
horas, extremamente prostrada e sudortica h 6 horas.
Apresentava-se em MEG, torporosa, plida, ictrica e febril
(40,2oC). A Fc era de 110 bpm e a PA 4x0cmHg. No apresentava
sufuses hemorrgicas ou visceromegalias. Os exames
complementares mostravam TGO/AST de 2.200mUI/ml, TGP/ALT
de 2.900mUI/ml, tempo de protrombina com 20% de atividade e
creatinina de 5mg/100ml. A paciente faleceu 24 horas aps a
internao hospitalar. Portanto, esta paciente apresentou hepatite
grave com insuficincia heptica, insuficincia renal e choque.
Entre os diagnsticos diferenciais neste caso pode-se incluir
malria, leptospirose, hepatite delta fulminante e sepse. Exame
antomo-patolgico de fragmento do fgado da paciente mostrou
hepatite medio-zonal e hepatcitos contendo corpsculos de
Councilman-Rocha Lima e o vrus da febre amarela foi isolado do
sangue da paciente por inoculao em camundongos recmnascidos (adaptado de Heraud et al, 1999)11.
O vrus da febre amarela bem como os vrus do dengue, que
sero abordados em seguida, esto includos entre os 70 agentes
que compem o gnero Flavivirus da famlia Flaviviridae. Estes
so vrus de formato esfrico, com aproximadamente 50nm de
dimetro, envelopados e com projees na superfcie (espculas)
que correspondem s protenas do envelope (E) e da membrana
(M). O genoma dos Flavivirus constitudo por RNA de fita
simples, linear, de polaridade positiva e que, em 10 genes,
codifica trs protenas estruturais (a do core-C, a M e a E) e sete
no estruturais (NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b e NS5)3.
O vrus da febre amarela, para se manter na natureza sofre
grande presso seletiva e responde a esta com uma enorme
capacidade de adaptao. Supe-se que este vrus, aps
introdues nas Amricas a partir da frica causando epidemias
urbanas transmitidas por Aedes aegypti, adaptou-se a um novo
ciclo, silvestre, envolvendo macacos americanos e mosquitos
Haemagogos e se mantem hoje como uma zoonose de primatas.

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Os Haemagogos habitam a copa das rvores e sugam primatas.


O homem adquire febre amarela ao penetrar no nicho
ecolgico desta arbovirose. Entretanto, existe o ciclo urbano
da febre amarela, no observado no Brasil h mais de 60
anos, que possui como vetor o Aedes aegypti e tem no homem
seu prprio reservatrio7.
No homem, aps inoculao pelo mosquito, o vrus da
febre amarela infecta e se multiplica em clulas dendrticas
epidrmicas, fibroblastos, micitos estriados e macrfagos de
linfonodos regionais. Produz uma pequena viremia e o vrus se
espalha por todo o organismo atingindo fgado, principal rgoalvo da infeco, bao, rins, medula ssea e msculos cardacos
esquelticos. Entretanto, o escasso fenmeno inflamatrio
associado necrose medio-zonal e presena dos corpsculos
de Councilman Rocha Lima em hepatcitos, sugere que estas
clulas morram principalmente por apoptose. Isto corroborado
pela presena de altos teores de TGF-, citocina de ao antiinflamatria e indutora de apoptose, no tecido heptico. A
patognese da leso renal, apesar da presena viral no local,
no est bem definida. Oligria tem sido associada reduo
do fluxo sangneo renal por diminuio do dbito cardaco. A
necrose tubular aguda, de aparecimento tardio no curso da
infeco, deve resultar do colapso circulatrio generalizado na
forma grave da doena12.
Nos casos graves de febre amarela, dano endotelial,
microtrombose, coagulao intravascular disseminada (CIVD),
anxia tissular, oligria e choque, devem-se a um desbalano
nos teores de TNF- e de outras citocinas produzidas por
macrfagos, bem como ao de clulas T citotxicas.
Hemorragias na febre amarela ocorrem por sntese heptica
diminuda de fatores da coagulao vitamina K dependentes.
Tambm, a CIVD e a funo plaquetria alterada contribuiriam
nas hemorragias dos casos graves de febre amarela. Nestes casos,
ao choque sucede-se a falncia de mltiplos rgos17.
O espectro clnico da infeco por vrus da febre amarela
varia de quadros assintomticos, que ocorrem na metade dos
infectados, a formas leves ou moderadas com doena febril no
especfica ou mesmo acompanhada de ictercia, em 30% dos
casos e formas ictricas graves, em cerca de 20% das infeces.
Dentre estas ltimas, observam-se formas malignas e de alta
letalidade com ictercia, disfuno de mltiplos rgos e
hemorragias. O quadro tpico ocorre, aps incubao de 3 a 6
dias, com incio abrupto de febre, calafrios, cefalia intensa,
dor lombossacral, mialgia generalizada, anorexia, nuseas,
vmitos, bradicardia, hemorragia gengival e/ou epistaxe. Este
perodo de infeco dura aproximadamente 3 dias e cursa com
viremia. Pode seguir-se um perodo de remisso em que
melhoram os sintomas por cerca de 24 horas. Ento, nos quadros
graves, reaparecem febre com vmitos mais freqentes,
epigastralgia, prostrao e ictercia, caracterizando o perodo
de intoxicao, fase em que a viremia j no detectada e surgem
os anticorpos neutralizantes. Acompanha o quadro a ditese
hemorrgica com hematmese (vmito negro), melena,
metrorragia, petquias, equimoses e sangramento de mucosas.
A desidratao deve-se aos vmitos e s perdas insensveis
aumentadas. A disfuno renal marcada por albuminria e

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oligria. Observa-se ainda, leucopenia, elevao da bilirrubina


e transaminases sricas, trombocitopenia, tempos de
protrombina e coagulao prolongados e alteraes do segmento
ST-T no eletrocardiograma. A letalidade de 20% a 50% dos
casos graves, geralmente entre o stimo e o dcimo dia de
doena. Piora da ictercia, hemorragias, taquicardia, hipotenso,
oligria, azotemia precedem o bito, bem como hipotermia,
agitao, delrios, soluos incoercveis, hipoglicemia, estupor e
coma, sinais que apontam para o xito letal. Nos sobreviventes,
a convalescena costuma ser prolongada, com profunda astenia
que perdura por at 2 semanas. Enzimas hepticas podem
permanecer elevadas por at 2 meses17.
O diagnstico especfico da febre amarela feito por
isolamento viral resultante da inoculao de sangue do paciente
em culturas celulares ou em camundongos recm-nascidos. Podese detectar, como mtodo rpido, presena de genoma do vrus
por reao em cadeia da polimerase precedida por transcrio
reversa do RNA viral (RT-PCR). Em casos fatais, evidencia-se a
presena de antgenos virais no fgado por imunohistoqumica.
Aps 5 dias de doena, pode-se realizar diagnstico sorolgico
por teste de inibio da hemaglutinao (HAI) ou neutralizao.
Porm, mais til e rpida a deteco de anticorpos IgM
especficos pelo teste imunoenzimtico MAc-ELISA7.
No existe droga antiviral para tratamento da febre amarela.
A ribavirina e o interferon- j foram experimentados sem
resultados satisfatrios. Assim, o tratamento desta doena baseiase nos cuidados de suporte em terapia intensiva. Entretanto, no
se conhece se a administrao vigorosa de fluidos e a correo
da hipotenso, bem como do distrbio cido-bsico, reverteriam
o inexorvel curso da febre amarela grave. Nas formas leves ou
moderadas faz-se apenas tratamento da febre, cefalia, mialgias
e artralgias evitando-se salicilatos, que podem causar
hemorragias digestivas altas e acidose12.
Embora a zoonose, febre amarela silvestre, no possa ser
controlada, casos humanos podem ser evitados pelo uso da
vacina 17D. Tambm, importante prevenir o aparecimento
de surtos de febre amarela urbana e para tanto, alm do uso
da vacina, deve-se combater a infestao por Aedes aegypti ,
com eliminao de criadouros e uso de inseticidas. A vacina
da febre amarela 17D, de vrus atenuado, altamente
imunognica, segura, efetiva e est indicada em indivduos
com mais de 6 meses de idade, sendo ministrada em dose
nica, por via parenteral e com reforo a cada 10 anos. Esta
vacina parte rotineira do Programa Nacional de Imunizao
nas zonas endmicas, de transio e de risco potencial, sendo
recomendada a todas as pessoas que se deslocam zona
endmica. A proteo vacinal prxima de 100% e menos
de 10% dos vacinados tem efeitos colaterais como cefalia e
mal estar geral. Sendo vacina de vrus atenuado, no deve
ser usada em imunodeficientes, incluindo os infectados pelo
HIV e os usurios de drogas imunossupressoras. Nos ltimos
anos, o surgimento de casos de febre amarela prximos s
regies mais povoadas do pas levou as autoridades de sade
pblica a indicarem vacinao em massa e cerca de 60
milhes de pessoas foram vacinadas. Ocorreram ento quatro
casos fatais de doena multi-sistmica devida vacinao

anti-amarlica, trs indivduos do sexo feminino e um do masculino,


com idades entre 4 e 22 anos. Os casos foram comprovadamente
causados pelo virus vacinal que no sofreu qualquer mutao
justificadora para ao virulenta. As vtimas eram indivduos,
aparentemente imunocompetentes, que tiveram febre amarela
grave e foram a bito em 4 a 6 dias de doena. Estas mortes levaram
o Ministrio da Sade a refrear a vacinao em massa18.
DENGUE HEMORRGICO/SNDROME DE CHOQUE DO
DENGUE
Mulher de 21 anos, branca, do lar, procedente de Jardinpolis,
SP e gestante de 35 semanas. Procurou atendimento hospitalar
queixando-se de febre baixa, mialgias e artralgias por uma semana.
H 3 dias referia vmitos e uma dispnia que vinha se agravando
progressivamente nas ltimas 24 horas quando tambm, surgiram
diarria, dor hipogstrica e apresentou um episdio de
hematmese. Observou reduo no volume urinrio. Ao exame,
apresentava-se em MEG, consciente, corada, desidratada, febril
(38,3oC), dispnica e com hiperemia conjuntival. A Fr era de 65
irpm e no trax auscultava-se murmrio vesicular rude sem rudos
adventcios. A Fc era de 139 bpm e a PA 100 x 60mmHg. As bulhas
eram taquicrdicas e no se observava estase jugular. Os pulsos
eram palpveis e tinha discreto edema de MMII. O abdome era
gravdico, indolor palpao e com rudos presentes. Apresentava
como exames complementares PO2 de 48mmHg, saturao do O2
de 78,2%, hematcrito de 34%, plaquetas de 119.000/mm3,
leucopenia de 2.500/mm3, com linfocitose e presena de linfcitos
atpicos, TGO/AST de 55mUI/ml e creatinina de 1,5mg/100ml.
Ainda, a radiografia de trax exibia extenso velamento misto
bilateral. A paciente foi submetida a parto cesrea, o nascituro
encontrava-se em parada crdio-respiratria que foi revertida. Foi
a bito algumas horas aps o ato cirrgico. Portanto, tratava-se
de uma paciente grvida que apresentava hemorragia digestiva,
insuficincia renal e hipotenso. Tambm, teve edema
pulmonar com insuficincia respiratria que no costuma
ser comum no dengue hemorrgico/sndrome de choque do
dengue (DHF/DSS). Dos parmetros hematolgicos indicativos
de DHF/DSS, esta paciente apresentou-se plaquetopnica porm
no exibiu a hemoconcentrao prpria da sndrome de
extravasamento capilar, talvez por encontrar-se muito anemiada
pela gravidez e/ou pela hemorragia digestiva. Devido ao sofrimento
fetal indicou-se parto cesrea que permitiu salvar o feto apesar do
mesmo ter nascido em parada crdio-respiratria. No diagnstico
diferencial deste quadro, deve-se incluir a sepse com coagulao
intravascular disseminada, a pneumocistose como primeira
manifestao da AIDS e a sndrome pulmonar e cardiovascular
por hantavirus. O diagnstico de dengue foi confirmado por exame
de fragmento heptico que mostrou hepatite de padro mediozonal e hepatcitos contendo antgenos de vrus do dengue tipo 2
detectados por imunohistoqumica. A paciente, tambm,
apresentava IgG para dengue no soro e IgM negativo,
provavelmente por estar tendo uma infeco secundria por estes
vrus com resposta imunolgica anamnstica apenas de IgG
(HCFMRP-USP).

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Figueiredo LTM

Os Flavivirus do dengue, tipos 1, 2, 3 e 4, tem circulado no


Brasil nos ltimos 25 anos. Em 1981, um surto de doena febril
indiferenciada ou febre clssica do dengue, pelos tipos 1 e 4, foi
observado em Boa Vista, Estado de Roraima. O dengue ressurgiu
quatro anos mais tarde na regio Sudeste com uma enorme
epidemia de febre indiferenciada ou clssica do dengue, que se
disseminou pelo Rio de Janeiro e em seguida, por quase todo o
pas. Em 1990, novo surto se iniciou no Rio de Janeiro, causado
pelo vrus do dengue tipo 2, produzindo centenas de casos de
DHF/DSS e nmero incerto de bitos. At 2000, ocorreu no Brasil
circulao simultnea dos tipos 1 e 2 do dengue com milhes
de infeces e milhares de casos de DHF/DSS. Neste mesmo ano,
surgiu epidemia de dengue do tipo 3 no Rio de Janeiro que,
novamente, se espalhou pela cidade e posteriormente, por todo
o pas, s poupando Santa Catarina e Rio Grande do Sul. Nesta
ltima epidemia, ocorreram milhares de casos de DHF/DSS e o
pas atualmente convive com a endemicidade do dengue e
expectativa crescente da ocorrncia de DHF/DSS9.
Reconhecem-se duas formas opostas de resposta imune ao
dengue. A primeira previne a infeco e propicia a recuperao
nas infeces. A segunda relaciona-se imunopatologia do
DHF/DSS e pode ser observada em indivduos com infeco
secundria por dengue (mais de 90% dos casos) ou em crianas
menores de um ano, com infeco primria, filhos de mes que
tiveram dengue. Anticorpos desenvolvidos na primo-infeco por
dengue podem no neutralizar o segundo vrus, de tipo diferente
e em muitos casos, paradoxalmente, amplificam a infeco,
facilitando que penetre em macrfagos o novo tipo infectante.
Os vrus, para tanto, utilizam os receptores de membrana Fc.
Agrava este quadro o estmulo causado pela liberao de IFN
por clulas CD4+ ativadas, que aumentam a exposio de Fc
na membrana dos macrfagos tornando-os mais permissveis
ao vrus. Indivduos com DHF/DSS possuem macrfagos
maciamente infectados e produzem viremias elevadas. A
presena aumentada de molculas HLA das classes I e II nos
macrfagos estimulados pelo IFN facilitaria o reconhecimento
de eptopos virais pelos linfcitos CD4+ e CD8+ que passariam
a induzir a eliminao dos macrfagos infectados. Por sua vez,
os macrfagos, ativados e agredidos ou lisados pelas clulas
citotxicas, liberam tromboplastina, iniciando fenmenos da
coagulao e proteases ativadoras do complemento, causadoras
de lise celular. TNF-, de origem macrofgica e linfocitria, em
nveis elevados, afeta clulas inflamatrias, endoteliais e contribui
para a trombocitopenia. Tambm, TNF- induz produo de IL8, que estimula liberao de histamina por basfilos, aumentando
a permeabilidade vascular. Portanto, resultam deste fenmeno
uma sndrome de extravasamento capilar sem destruio
endotelial que causa hipotenso e hemorrgias com
trombocitopenia9.
As manifestaes clnicas no dengue surgem aps
2 a 8 dias de incubao e so variveis, podendo ser, infeces
assintomticas, febre do dengue dos tipos indiferenciado e
clssico, DHF/DSS e quadros menos freqentes, como hepatite
e encefalite. DHF/DSS inicia como na forma clssica do dengue,
com febre alta, nuseas e vmitos, mialgias, artralgias e faringite.
Em muitos casos, os fenmenos hemorrgicos surgem no

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segundo ou terceiro dia, com petquias na face, vu palatino,


axilas e extremidades. Podem ocorrer prpuras e grandes
equimoses na pele, epistaxes, gengivorragias, metrorragias e
hemorragias digestivas moderadas. O teste de torniquete positivo
achado mesmo naqueles sem fenmenos hemorrgicos.
Observa-se comumente hepatomegalia dolorosa e eventualmente,
esplenomegalia. Hematmese e dor abdominal indicam mau
prognstico, com provvel evoluo para o choque. A sndrome
de choque do dengue, forma mais grave da doena, surge entre
o terceiro e o stimo dia, mantendo-se este estado crtico por
12 a 24 horas. Os pacientes mostram-se agitados e alguns,
referem dor abdominal. Posteriormente, tornam-se letrgicos e
com sinais de insuficincia circulatria: pele fria manchada e
congestionada, cianose perioral, pulso rpido e sudorese. A
presso arterial mostra-se convergente, baixa ou imensurvel.
Instala-se acidose metablica e CIVD. Na ausncia de tratamento,
bito costuma ocorrer em 4 a 6 horas 9.
O diagnstico especfico de dengue e DHF/DSS feito, no
perodo virmico, por isolamento viral inoculando o sangue do
caso suspeito em cultura de clulas de mosquito. Estas clulas
se infectam e propagam o vrus, permitindo, aps alguns dias, a
sua identificao. Como mtodo diagnstico rpido, pode-se
detectar a presena do genoma destes vrus por RT-PCR,
o que propicia, por seqenciamento nucleotdico do produto
amplificado, a tipagem viral e para cada tipo, a genotipagem
destes vrus do dengue, permitindo estudos de epidemiologia
molecular. Em casos fatais, pode-se observar a presena de
antgenos virais no fgado por imunohistoqumica. Entretanto, o
mtodo laboratorial mais utilizado no Brasil, aps o quinto dia
de doena, trata-se da deteco de anticorpos IgM especficos
pelo teste imunoenzimtico MAc-ELISA9.
No existe droga antiviral para tratamento do dengue. Nos
casos de DHF/DSS a vida do paciente depender de medidas
teraputicas de suporte. Os casos suspeitos devem ser observados
quanto a alteraes hemodinmicas por extravasamento de
lquidos para o interstcio e distrbios da coagulao. Deve-se
buscar pela ocorrncia de desidratao, derrames intracavitrios
e hemorragias. Para tanto, so teis na deteco precoce, o teste
do torniquete positivo, o hematcrito aumentado de 20%
(geralmente acima de 45%) e a contagem de plaquetas abaixo
de 100.000 por mm 3. No DHF/DSS sem choque mas com
desidratao, hemoconcentrao e sem vmitos freqentes,
recomenda-se reposio hdroeletroltica por via oral. Nos casos
mais graves, que cursam com choque, a reposio hdrica
copiosa deve ser feita por via parenteral9.
No existe vacina disponvel para dengue devido
dificuldade em conciliar na mesma a induo de imunidade
simultnea e segura contra os quatro tipos virais. Controla-se o
dengue, basicamente, com medidas contra o vetor Aedes aegypti14.
FEBRE HEMORRGICA POR ARENAVRUS
Homem de 32 anos, operador de mquina beneficiadora
de caf, natural e procedente de Esprito Santo do Pinhal, SP,
queixava-se de febre alta, indisposio, mialgias, dor

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abdominal difusa, mais intensa em epigstrio, nuseas, vmitos


e tosse seca. Foi internado e aps 4 dias, observou-se
desaparecimento da febre, porm, concomitante, surgiram
dispnia, hemoptise, taquicardia, confuso mental, hematria,
palidez, tremores, sudorese, hipotermia, bem como edema facial
e cervical. Faleceu no 7o dia de internao mostrando grave
hepatite com necrose lobular necropsia. Esta histria, muito
pobre, permite apenas supor que as hemorragias mltiplas
apresentadas pelo paciente poderiam associar-se CIVD, a
insuficincia respiratria e edemas sndrome de
extravasamento capilar, inclusive no interstcio pulmonar e o
quadro neurolgico encefalite ou edema cerebral. A hepatite
no foi vista clinicamente pois no h referncia a ictercia,
hepatomegalia ou outros achados relacionados. No diagnstico
diferencial deste quadro, deve-se incluir sepse, DHF/DSS com
CIVD, pneumocistose como primeira manifestao da AIDS e
SPCVH. Finalmente, diagnosticou-se neste caso, pela terceira vez
no pas, uma febre hemorrgica por arenavrus, confirmada pelo
isolamento do vrus Sabi, por inoculao do sangue do paciente
em camundongos recm-nascidos4.
No sorogrupo Tacaribe do gnero Arenavirus dos
Arenaviridae esto includos os vrus Lassa, Junin, Machupo,
Guanarito e Sabi, causadores de febres hemorrgicas, bem
como outros, como o Tacaribe e o Amapari, que aparentemente
no causam doena humana. O nome arenavrus deve-se
presena de contedo arenoso nas partculas virais em fotos de
microscopia eletrnica. Posteriormente, descobriu-se que este
material eram ribossomas, roubados clula que originou
estes vrus. Os arenavrus medem aproximadamente 100nm
e possuem envelope com projees em superfcie que
correspondem s glicoprotenas GP1 e GP2, ligantes virais
superfcie celular. Contm internamente uma fita simples de RNA
dividida em 2 segmentos circularizados (S e L) e envoltos pela
protena NP do nucleocapsdio. Ligada aos segmentos genmicos
encontra-se a polimerase de RNA denominada L. O segmento L
contem 2 genes, L e Z (que codifica protena ligada maturao
viral) separados por uma ala de RNA. O segmento S inclui os
genes de GPc, poliprotena que, ao ser clivada, origina GP1 e
GP2, e NP, separados por uma ala de RNA. A transcrio dos
RNAs virais do tipo ambisense. No caso de S, necessria a
transcrio de um RNAm para a traduo a NP e a transcrio
de um RNA complementar com transcrio em RNAm para haver
a traduo de GPc15.
Arenaviroses so zoonoses de roedores. No caso dos
vrus Junin e Machupo so reservatrios virais o Callomys
musculinus e o Callomys callosus respectivamente. No se
conhece o roedor-reservatrio do vrus Sabi. Acredita-se que
as infeces por estes vrus ocorram por inalao de poeiras
contendo excretas de roedores infectados. Relatos de
transmisso pessoa a pessoa so associados a contato
prximo e/ou prolongado com pacientes14.
As febres por arenavrus levam a extravasamento capilar e
alteraes hemorrgicas por mecanismo imunopatolgico pouco
conhecido. Aps incubao de 10 a 14 dias, surge doena febril
de incio insidioso com mal estar, lombomialgias, dor epigstrica
e retro-orbital, tonturas, fotofobia e constipao. Aps 4 a 5

dias, a doena se agrava com sndrome vascular, doena


neurolgica e hepatite. Nesta fase, o paciente apresenta-se com
prostrao extrema, dor abdominal, hiperemia conjuntival, rubor
em face e tronco, hipotenso ortosttica, hemorragia petequial,
conjuntival e de mucosas, hematria, vesculas em plato,
linfadenopatia generalizada e encefalite. A sndrome de
extravasamento capilar causa pulso fino e choque, acometimento
pulmonar e edemas, principalmente em face e regio cervical,
bem como eleva o hematcrito. Tambm, surge leucopenia com
linfocitopenia e trombocitopenia. A doena neurolgica
produz hiporreflexia, tremores e outras alteraes cerebelares.
Convulses e coma sinalizam mal prognstico. Os 2 casos de
infeco fora de laboratrio pelo vrus Sabi foram fatais.
Observa-se viremia por 1 a 3 semanas em sobreviventes de
arenavirose2 15.
O diagnstico especfico de infeces por arenavrus feito
por isolamento viral inoculando o sangue de caso suspeito em
camundongos ou cultura celular de mamferos. As clulas se
infectam e propagam o vrus, permitindo, aps alguns dias, a
sua identificao. Como mtodo diagnstico rpido, pode-se
detectar o genoma destes vrus por RT-PCR, o que, por
sequenciamento nucleotdico, facilita identificar o vrus
detectado. Em casos fatais, pode-se observar antgenos virais
em diferentes rgos, por imunohistoqumica. O diagnstico
sorolgico comumente realizado por deteco de anticorpos
IgM especficos em teste de imunofluorescncia indireta
utilizando, para tanto, clulas infectadas como antgeno.
Tambm, o Mac-ELISA pode ser usado15.
O tratamento dos pacientes deve ser realizado em
condio de isolamento respiratrio. Tem-se utilizado a droga
Ribavirina, que reduziu letalidade da febre de Lassa de 55%
para 5%, quando iniciada antes de 7 dias da doena. A
Ribavirina deve ser utilizada por, via intravenosa, nas doses
de 30mg/kg de 6/6h, por 6 dias, 15mg/kg de 6/6h, por 4
dias e 8mg/kg de 8/8h, por 6 dias. Entretanto, a droga para
uso parenteral no disponvel no Brasil. Completam o
tratamento cuidados hemodinmicos e ventilatrios em
unidade de terapia intensiva (UTI). Ainda, decreve-se casos
de febre de Lassa e Junin em que a imunizao com soro de
convalescente reduziu a letalidade de 16% para 1%2.
A preveno de arenavirose na Argentina tem sido feita pelo
uso da vacina de vrus Junin atenuado, com mais de 170.000
vacinados. Sabe-se que esta vacina, tambm, confere anticorpos
neutralizantes para o vrus Machupo e possivelmente, teria o
mesmo efeito para o vrus Sabi. Se confirmada esta capacidade
imunizante, a vacina de Junin poderia ser utilizada em
comunidades acometidas por vrus Sabi5.
SNDROME PULMONAR E CARDIOVASCULAR POR
HANTAVRUS
Adolescente do sexo feminino,com 14 anos, estudante,
moradora em periferia de Cajur, SP, apresentava febre, adinamia
e mialgias generalizadas h 3 dias. H 24 horas tinha dispnia
de agravamento progressivo e que, no momento, ocorria com

207

Figueiredo LTM

a paciente em repouso. Encontrava-se em MEG, dispnica


(Fr de 40 irpm) e febril (38,5oC). Apresentava estertores difusos
at pices pulmonares, Fc de 130 bpm e PA de 60 x 30cm Hg. A
PO2 era de 60mmHg, saturao do O2 de 80%, creatinina srica
de 2,5mg/100ml e hematcrito de 56%. Tinha leucocitose de
20.000/mm3, neutrofilia, desvio esquerda e linfcitos atpicos.
A radiografia do trax exibia velamento misto bilateral tomando
quase completamente os campos pulmonares. Ficou internada
em UTI por 7 dias onde recebeu assistncia respiratria com
ventilao mecnica e teve alta hospitalar em 15 dias. A paciente
apresentava sndrome de extravasamento capilar evidenciada por
hematcrito aumentado e infiltrado pulmonar extenso que
evoluiu para grave insuficincia respiratria. Apresentava
hipotenso que evoluiu para o choque e tinha plaquetopenia
sem fenmenos hemorrgicos. Ainda, desenvolveu insuficincia
renal, provavelmente associada a baixo fluxo sanguneo pelo
choque. O diagnstico diferencial deste caso inclui sepse,
pneumocistose inaugurando a AIDS e leptospirose com
pneumonia. Esta paciente teve diagnstico de infeco por
hantavrus pela deteco de IgM especfico no soro por MacELISA utilizando antgenos do virus Sin Nombre e por RT-PCR
do sangue que mostrou genoma do hantavrus Araraquara
(HCFMRP-USP).
As hantaviroses so zoonoses de roedores que ocorrem em quase
todo o mundo. So conhecidas 2 doenas humanas associadas
infeco por hantavrus: a febre hemorrgica com sndrome renal,
que ocorre na sia e Europa e a sndrome pulmonar e cardiovascular
por hantavrus (SPCVH), que ocorre nas Amricas. A SPCVH foi
primeiramente descrita em 1993, nos Estados Unidos, quando
descobriu-se que hantavrus americanos causavam doena humana.
Desde ento, SPCVH vem sendo observada nas Amricas, com
predommio na do Sul. No Brasil descreveu-se 5 hantavrus
associados a doena humana, Anajatuba no Maranho, Castelo dos
Sonhos no Par, Araraquara no Sudeste e Planalto Central, Juquitiba
na Serra do Mar e Sul, e Araucria no Paran6.
Os hantavirus so um gnero da famlia Bunyaviridae que
inclui vrus de RNA com 120nm, esfricos e envelopados,
possuindo projees glicoproteicas em superfcie. Possuem
genoma de fita simples, polaridade negativa e trissegmentado.
Os trs segmentos de RNA, conhecidos como pequeno (S),
mdio (M) e grande (L) codificam respectivamente as
protenas, N do nucleocapsideo, glicoprotenas G1 e G2 da
superfcie viral e a RNApolimerase RNAdependente viral6.
Os hantavrus evoluram estreitamente relacionados a seus
roedores-reservatrio, os quais, no continente americano, so
Muridae da subfamlia Sigmodontinae. No Brasil, encontrou-se
infectados, o rato do rabo peludo Bolomys lasiurus, reservatrio
do vrus Araraquara, Akodon sp, tambm infectado com vrus
Araraquara e o ratinho do arroz, Oligoryzomys sp, infectado com
o vrus Juquitiba. A infeco humana por hantavrus ocorre,
principalmente, pela inalao de partculas virais aerossolizadas,
presentes nos excrementos e saliva de roedores infectados.
Entretanto, em surtos de SPCVH pelo vrus Andes, ocorridos na
Argentina e Chile, evidenciou-se casos de infeco por
transmisso interpessoal13 16.

208

No Brasil, de 1993 a novembro de 2005, ocorreram 610


casos da SPCVH, com letalidade aproximada de 40%, a maioria
em Minas Gerais, Paran, So Paulo e Santa Catarina. Na regio
Sudeste, a SPCVH ocorre mais nos meses de abril a julho, perodo
seco, poca da safra e queimadas da cana de acar e produo
de sementes do capim braqueria, apreciado alimento pelos
roedores. Na regio Sul, ocorrem mais casos no segundo
semestre, ligados ao trabalho com Pinus, milho ou ratada
(grande proliferao de roedores), acontecimento ocasional
ligado florada da taquara8.
A SPCVH associada a mltiplos fatores patognicos. Aps
inalao das partculas com vrus, este fagocitado por clulas
dendrticas ou macrfagos da mucosa de vias areas e alvolo,
que migram a linfonodos regionais apresentando antgenos a
clulas T e ativando-as intensamente. Grandes quantidades de
clulas T ativadas so liberadas em sangue perifrico e tecidos,
sendo descritas como imunoblastos ou linfcitos atpicos.
Tambm, clulas do endotlio capilar pulmonar so infectadas.
Para tanto, o hantavrus utiliza como receptor de membrana 3
integrinas abundantes nestas clulas. A infeco da clula
endotelial inibe sua capacidade migratria em vitronectina, o
que altera funcionalmente a barreira capilar-alvolo. Tambm,
as clulas endoteliais infectadas produzem quimiocinas que
atraem e estimulam a aco de clulas CD8+ citotxicas e
mononucleares. Estas, por sua vez, liberam citocinas prinflamatrias incluindo TNF- e IFN-, indutoras de xido ntrico
que produz vasodilatao local. Assim, as citocinas prinflamatrias, atuam de forma sinrgica alterao de barreira
capilar estimulando o extravasamento de lquido ao interstcio
e edema pulmonar. Plaquetas, que possuem 3 integrinas, se
infectam e so destrudas participando do processo vascular,
bem como de fenmenos hemorrgicos que ocorrem na SPCVH.
O TNF-, tambm, atua deprimindo a funo miocrdica, que
leva ao choque cardiognico acompanhante do quadro.
Correlaciona-se o nvel de ativao das clulas CD8+ com
gravidade da SPCVH. Os casos fatais possuem teores muito
elevados destas clulas no sangue perifrico. Por outro lado,
vigorosa atuao de anticorpos neutralizantes est associada
reduo na carga viral e cura da doena, bem como proteo
contra re-infeces por hantavirus6.
A SPCVH, aps incubao de 9 a 33 dias, manifesta-se por
febre, mialgia, astenias, nuseas e cefalia. Ressalta-se que a
doena no inicia com tosse, coriza, ou outros sintomas
respiratrios. Geralmente, aps o terceiro dia, surge tosse,
inicialmente seca e posteriormente produtiva, com expectorao
muco-sanguinolenta, acompanhada por dispnia, que no inicio
de leve intensidade, mas, na maioria dos casos, evolui em
menos de 24 horas para insuficincia respiratria. Acompanham
o quadro, calafrios, nuseas e vmitos, no sendo incomum dor
abdominal e diarria. Nesta fase, observa-se estertorao
pulmonar, taquicardia, e hipotenso arterial, seguidas por
colapso cardiocirculatrio, queda do dbito cardaco geralmente
com resistncia vascular sistmica aumentada, diferindo do
choque sptico. Tambm, eleva-se o hematcrito (>45%) por
extravasamento de fluidos do intravascular para o parnquima
pulmonar. Observa-se leucocitose com desvio a esquerda,

Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 39(2):203-210, mar-abr, 2006

linfcitos atpicos no sangue perifrico e plaquetopenia


(< 130.000 /mm3). Podem elevar-se os nveis de creatinina srica
pela hipovolemia com m perfuso renal e tambm, por infeco
viral do nefron. Elevam-se os teores de enzimas hepticas.
Coagulograma alterado associa-se a hematria, melena e
hiperfluxo menstrual em alguns casos6.
Exames radiolgicos auxiliam na suspeita diagnstica e
prognstico da SPCVH. No incio do quadro, radiografias de trax
mostram linhas B de Kerley, espessamento peribronquiolar e
borramento do contorno hilar pulmonar, com evoluo para
edema pulmonar intersticial. Com a piora do quadro, surgem
infiltrados alveolares extensos bilaterais e em alguns casos,
derrame pleural. A rea cardaca costuma mostrar-se normal6.
O diagnstico laboratorial das infeces por hantavrus
comumente feito por teste sorolgico de ELISA, visando
deteco de anticorpos IgM especficos. A presena destes
anticorpos surge precocemente, com o aparecimento da doena.
Os do tipo IgM mantm-se detectveis por 60 a 90 dias e seu
encontro relaciona-se a infeco recente. Mtodos menos
utilizados so a imunofluorescencia indireta e o Western blot.
Tambm, mostra-se muito til para este diagnstico a RT-PCR,
que detecta o genoma do hantavrus em materiais clnicos e
permite sua identificao6.
Para o tratamento bem sucedido da SPCVH de suma
importncia a suspeita precoce, baseada em aspectos clnicos,
laboratoriais e radiolgicos. Isto permite rpida instituio de
medidas de suporte cardiorrespiratrio, visto ainda no haver
tratamento especfico. Recomenda-se que o paciente seja
transferido com urgncia para unidade de terapia intensiva em
condies de isolamento respiratrio. Ajuste hemodinmico
fundamental na SPCVH, porm, com reposio volmica
criteriosa j que a infuso excessiva de lquidos agrava o edema
pulmonar. Preconiza-se para estabilizao hemodinmica a
utilizao de drogas vasoativas: dobutamina, associada ou no
noradrenalina. Recomenda-se o uso precoce destas aminas, para
prevenir o choque e a depresso miocrdica que acompanham
as formas graves desta doena. O suporte ventilatrio deve dar
preferncia a estratgias de proteo pulmonar, evitando-se altas
fraes inspiradas de oxignio e limitando-se a presso de vias
areas, evitando volutrauma e barotrauma. A droga ribavirina,
utilizada no tratamento da febre hemorrgica com sndrome
renal, no funciona adequadamente na SPCVH que de evoluo
mais aguda. A droga no teria tempo para agir permitindo
evoluo para insuficincia respiratria com choque6.
No existe vacina que previna infeco por hantavrus
americanos e para a profilaxia das mesmas recomenda-se
evitar contato com roedores silvestres, especialmente,
tomando medidas que no os atraiam s proximidades das
habitaes ou locais onde sementes so armazenadas8.

por arenavrus. possvel que haja subnotifico dos casos de


febres hemorrgicas no Brasil devida pouca divulgao e
conhecimento dos mdicos sobre algumas destas doenas. Todas
induzem extravasamento capilar e alteraes de coagulao
evidenciveis por elevao do hematcrito e plaquetopenia. A
suspeita clnica precoce seguida de internao apressa a
instalao das medidas de suporte, o que fundamental
sobrevida dos pacientes. As quatro febres hemorrgicas de causa
viral tem diagnstico diferencial extenso que inclui, quase
sempre, a sepse bacteriana e a leptospirose. Tratamento antiviral
especfico, com ribavirina, s efetivo na febre hemorrgica
por arenavrus. A infuso parenteral de lquidos, recomendada
em profuso no DHF/DSS, deve ser cautelosa na SPCVH. Vacinas
so disponveis para febre amarela e, possivelmente, para a febre
hemorrgica por arenavrus.

CONSIDERAES FINAIS

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Dentre as quatro febres hemorrgicas que ocorrem no


Brasil esto, desde doenas com milhares de casos descritos,
como o DHF/DSS, a doenas raras como a febre hemorrgica

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