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Oncognesis viral
Norberto A. Sanjuan

INTRODUCCIN

Los mecanismos por los cuales los retrovirus pueden ser onFRJpQLFRVVRQEiVLFDPHQWHWUHV(QHOSULPHURFX\RHMHPSORHV
(Op[LWRREWHQLGRGHVGHPHGLDGRVGHOVLJOR;,;HQHOFRQWUROGH el virus del VDUFRPDGH5RXVGHORVSROORVHOYLUXVWLHQHHQVX
las enfermedades infecciosas a travs de vacunas llev a que desde JHQRPDODFRGLFDFLyQQHFHVDULDSDUDVXVWUHVJHQHVHVWUXFWXUDOHV
comienzos del siglo XX se intentara encontrar una etiologa vi- gag, pol y env\DGHPiVXQRQFRJpQYLUDOHOv-src. Este ltimo
UDOGHYDULDVQHRSODVLDVPDOLJQDVKXPDQDV'HHVDIRUPDHQ constituye una versin mutada y altamente transformante del protoEllerman y Bang describieron el hallazgo de un virus asociado a oncogn celular c-src que es un gen normal. El virus adquiri ese
OHXFHPLDVH[SHULPHQWDOHVDORTXHOXHJRVHOHVXPDURQRWURVYDULRV oncogn a travs de la evolucin biolgica y lo hizo en su forma
GHVFXEULPLHQWRVGHYLUXVUHODFLRQDGRVFRQFiQFHUHV(OOROOHYyD PXWDGD&DEHVHxDODUTXHODH[SUHVLyQGHXQDVRODFRSLDGHORQFRTXHHQODGpFDGDGHVHLQYLUWLHUDPXFKRHVIXHU]R\GLQHUR gn v-srcHQXQDFpOXODHVVXFLHQWHSDUDWUDQVIRUPDUODPLHQWUDV
SDUDHQFRQWUDUSRUHMHPSORDXQYLUXVSURGXFWRUGHDOJ~Qtipo de TXHODVREUHH[SUHVLyQGHOSURWRRQFRJpQc-src no lo hace. Este
OHXFHPLDKXPDQDFRQHOQGHHODERUDUXQDYDFXQDSURWHFWRUD7R- virus tiene, entonces, todos los genes necesarios para replicar y
dos esos esfuerzos fallaron y en la actualidad se acepta que si bien SURGXFLUSURJHQLH\WDPELpQXQRQFRJpQFX\DH[SUHVLyQOOHYDDOD
H[LVWHQYLUXVUHODFLRQDGRVFRQODJpQHVLVGHFiQFHUHVHQODHVSHFLH transformacin celular. El mecanismo de transformacin es, por
humana, estos son siempre cofactores, es decir actores necesarios ORWDQWRPX\IiFLOGHFRPSUHQGHUSHURHVWHtipo de virus es abSHURQRVXFLHQWHVSDUDSURYRFDUHOGHVDUUROORGHXQDQHRSODVLD VROXWDPHQWHH[FHSFLRQDOGHQWURGHORVretrovirus oncognicos. El
PDOLJQD6LQHPEDUJRDOJXQRVYLUXVRQFRJpQLFRVVRQH[FHOHQWHV segundo mecanismo lo emplean aquellos retrovirus que tambin
KHUUDPLHQWDVSDUDHVWXGLDUHQIRUPDH[SHULPHQWDOHOGHVDUUROORGH han incorporado en su genoma a un oncogn que es la variante
GLVWLQWRVWLSRVGHQHRSODVLDV(VWRVLJQLFDTXHHQODDFWXDOLGDG mutada de un proto-oncogn celular normal pero, a diferencia del
PiVTXHLQWHQWDUGHVFXEULUODH[LVWHQFLDGHYLUXVTXHSRUVtPLVPRV HMHPSORDQWHULRUDOKDEHULQFRUSRUDGRDORQFRJpQKDQSHUGLGRSDUWH
SURYRTXHQFiQFHUHVVHHPSOHDQORVYLUXVRQFRJpQLFRVSDUDFRP- de alguno de los tres genes estructurales. Es decir, estos retrovirus
SUHQGHUPHMRUHOSURFHVRGHWDOODGRGHOGHVDUUROORGHODVQHRSODVLDV pueden transformar pero no pueden replicar por s mismos porque
 &RPRLQWURGXFFLyQDOWHPDHVDFRQVHMDEOHDFODUDUODVGLIHUHQ- les falta la maquinaria gentica necesaria para ello. Para replicar
FLDVTXHH[LVWHQHQWUHORVFRQFHSWRVGHtransformacin celular y requieren de una co-infeccin en un modelo que tenga un retrovirus
de neoplasia malignaRFiQFHU/Dtransformacin celular es un endgeno que s aporta los tres genes estructurales aunque no tiene
proceso que puede observarse in vitro en el cual las clulas se ningn oncogn. El tercer mecanismo lo emplean los retrovirus que
inmortalizan, luego de que en un cultivo fueron infectadas con un carecen de oncogn pero que tienen los tres genes estructurales.
YLUXVGHWHUPLQDGRGLFKDVFpOXODVVRQFDSDFHVGHFUHFHUHQPHGLRV En este caso, para que un virus provoque una neoplasia tiene que
FRQEDMDVFRQFHQWUDFLRQHVGHDJDUORTXHHYLGHQFLDXQDLQGHSHQ- UHDOL]DUP~OWLSOHVFLFORVGHUHSOLFDFLyQGXUDQWHORVFXDOHVLPSDFWDUi
GHQFLDGHODQFODMHDOVXVWUDWRSXHGHQIRUPDUSOXULFDSDVORTXH en el genoma celular innumerables veces en forma de provirus. La
indica la prdida de la inhibicin del crecimiento por contacto y, mayora de esas veces la incorporacin del UHWURYLUXVQRSURGXFLUi
eventualmente, pueden desarrollar tumores si son inoculadas en cambio alguno en la clula pero, por azar, en un momento dado el
UDWRQHVLQPXQRGHFLHQWHV(QFDPELRHOIHQyPHQRGHoncog- YLUXVLPSDFWDUiHQXQJHQUHJXODWRULRRHQVXSURPRWRU\SURYRFDUi
QHVLVVLHPSUHVHGDHQDQLPDOHVRKXPDQRVHLPSOLFDODDGLFLyQ la transformacin celular. A este mecanismo se le denomina mutalenta y sucesiva de varias mutaciones crticas en algunos genes gnesis por insercin y es el que emplea el +7/9,
A diferencia de los virus oncognicos con RNA, los que poseen
regulatorios del crecimiento celular. El hecho de que un virus sea
capaz de provocar transformacin celular in vitro no indica en DNA pertenecen a familias y a gneros muy distintos y cada uno
de ellos utiliza diferentes estrategias para la transformacin celular.
absoluto que pueda inducir una neoplasia humana.
([LVWHQDTXtYLUXVKXPDQRVTXHWLHQHQODFDSDFLGDGGHLQGXFLUQHRplasias en animales y transformar clulas de otras especies in vitro,
MECANISMOS ONCOGNICOS
FRPRSRUHMHPSORDOJXQRVadenovirus que, no obstante, nunca hasta
([LVWHQGRVJUDQGHVJUXSRVGHYLUXVRQFRJpQLFRVORVretrovirus, hoy han sido asociados al desarrollo de neoplasias humanas. Otros,
que tienen un genoma compuesto por RNA, y los virus que contie- VLQHPEDUJRVtHVWiQDVRFLDGRVDFiQFHUHVGHODHVSHFLHKXPDQD
nen DNA como elemento de informacin gentica. Ambos tipos di- basado esto en datos epidemiolgicos, clnicos y moleculares. Los
HUHQHQORVPHFDQLVPRVHPSOHDGRVSDUDGHVDUUROODUXQDQHRSODVLD PLHPEURVPiVFRQVSLFXRVGHHVWHJUXSRGHYLUXVVRQHO(SVWHLQ
En el caso de los UHWURYLUXVH[LVWHQGRVJUDQGHVJUXSRVORVH[y- %DUUHOKHUSHVKXPDQR++9HOYLUXVGHODhepatitis B y el
JHQRV\ORVHQGyJHQRV/RVH[yJHQRVVRQORVTXHSXHGHQLQIHFWDU virus SDSLORPDKXPDQR+39/RVWUHVSULPHURVVHUiQWUDWDGRV
DXQDQLPDOGHVGHHOH[WHULRUPLHQWUDVTXHORVHQGyJHQRVIRUPDQ H[WHQVDPHQWHHQRWURVFDStWXORVGHWDOIRUPDTXHHQpVWHVHSURIXQSDUWHGHOJHQRPDGHORVDQLPDOHVSXHGHQH[SUHVDUVHSDUFLDOPHQWH GL]DUiQORVDVSHFWRVPiVLPSRUWDQWHVGHOHPV. Aunque tomemos
\SXHGHQVHUKHUHGDGRV([LVWHQHYHQWXDOPHQWHUHFRPELQDFLRQHV al HPV como al virus prototipo que interviene en la etiopatogenia
HQWUHXQYLUXVH[yJHQR\XQRHQGyJHQRFRPRVHYHUiPiVDGHODQ- GHDOJXQDVQHRSODVLDVPXFRFXWiQHDVGHEHPRVUHFRUGDUTXHDFRte. Cabe citar que la inmensa mayora de estos virus forman parte PLHQ]RVGHVHGHVFXEULyXQQXHYRYLUXVpolioma asociado a
GHPRGHORVQHWDPHQWHH[SHULPHQWDOHVTXHSURYRFDQVREUHWRGR la etiologa del carcinoma de clulas de Merkel de la piel. Esta es
leucemias o sarcomas en animales endocriados. Estos modelos no XQDQHRSODVLDPDOLJQDUDUDSHURFRQVWLWX\HXQHMHPSORGHFyPR
WLHQHQXQDFRQWUDSDUWHKXPDQD\SDUHFHQEDVWDQWHDUWLFLDOHVFRPR los virus SROLRPDSXHGHQHVWDULQYROXFUDGRVHQDOJXQRVFiQFHUHV
SDUDH[SOLFDUODJpQHVLVGHXQDQHRSODVLDHQHOKRPEUH(O~QLFR FXWiQHRV0X\UHFLHQWHPHQWHKHPRVUHSRUWDGRODGHWHFFLyQGHDQretrovirus humano asociado a una neoplasia maligna es, hasta hoy, tgenos de virus polioma en el WLSRPiVIUHFXHQWHGHQHRSODVLDV
EHQLJQDVGHORVDQH[RVFXWiQHRVKXPDQRVFRPRVRQORVSLORPDWULel +7/9,

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VIROLOGA MDICA / Guadalupe Carballal - Jos Oubia

FRPDV1RREVWDQWHHOVLJQLFDGRGHHVWHKDOOD]JRWRGDYtDGHEHVHU
constatado en forma independiente por otros investigadores.
Se ha detectado tambin que algunos virus papiloma humanos
GHQRPLQDGRVEHWDSDSLORPDYLUXVSXHGHQSURGXFLULQIHFFLRQHV
ODWHQWHVHQODSLHOGHOKXPDQR\HYHQWXDOPHQWHOHVLRQHVFXWiQHDV
posteriores, a diferencia de los "alfa-papilomavirus" que producen
OHVLRQHVSUHQHRSOiVLFDV\QHRSOiVLFDVHQODVPXFRVDVHQWUHHOODV
la genital.
EL VIRUS PAPILOMA HUMANO: SU PARTICIPACIN EN LA ONCOGNESIS
Estos virus son icosadricos y desnudos y tienen un genoma con
'1$ELFDWHQDULR+DVWDKDFHSRFRVHORVDJUXSDEDMXQWRFRQORV
virus polioma como Papovavirus pero las diferencias genticas
halladas hicieron que hoy se los considere como miembros de la
familia Papilomaviridae, que es independiente de la Poliomaviridae. Como todo virus, tiene genes tempranos, que son regulatorios
\JHQHVWDUGtRVTXHFRGLFDQDODVSURWHtQDVHVWUXFWXUDOHV
 /RVJHQHVWHPSUDQRVGHPD\RULPSRUWDQFLDVRQHO(HO(HO
(\HO(PLHQWUDVTXHHOJHQWDUGtRPiVSUHSRQGHUDQWHHVHO/
(OJHQ(UHJXODQHJDWLYDPHQWHODH[SUHVLyQGHORVJHQHV(\(
siendo estos dos ltimos los RQFRJHQHVYLUDOHVPLHQWUDVTXHHO(
WDPELpQWLHQHDFWLYLGDGWUDQVIRUPDQWHSURYRFDKLSHUSODVLDVHSLWHOLDOHVHQDQLPDOHVWUDQVJpQLFRV\DXPHQWDODVtQWHVLVGH'1$\OD
proliferacin de los queratinocitos. Las diferencias en la secuencia
GHOJHQ/HVODTXHGHWHUPLQDTXHH[LVWDQPiVGHWLSRVTXH
no son serotiposGHHPV, algunos de ellos altamente oncognicos,
FRPRHOHO\HO\RWURVVyORSURGXFWRUHVGHQHRSODVLDV
benignas denominadas verrugas. Los HPV altamente oncognicos
VHDVRFLDQDOFiQFHUGHFXHOORXWHULQRSHURWDPELpQDOGHYXOYD\DO
de pene.
 $QXDOPHQWHVHUHJLVWUDQHQWRGRHOPXQGRQXHYRVFDVRV GH FiQFHU GH FXHOOR XWHULQR \ GDGR TXH OD JUDQ PD\RUtD GH
HOORVRFXUUHQHQ/DWLQRDPpULFDHOVXGHVWHDVLiWLFR\HOIULFDVXE
Sahariana donde las condiciones sanitarias son malas, de ese total
GHFDVRVQXHYRVVHUiQPRUWDOHV
Se acepta que la primoinfeccin con HPV ocurre fundamentalPHQWHOXHJRGHOFRPLHQ]RGHODDFWLYLGDGVH[XDO\TXHHOYLUXVHV
transmitido por esta va. No obstante, se ha planteado que sta no
es la nica manera de adquirir la infeccin, ya que el virus puede
permanecer viable por perodos muy prolongados de tiempo en foPLWHV1RVHFRQRFHH[DFWDPHQWHGHTXpPDQHUDHOHPV interacta
con receptores del epitelio del cuello uterino y qu mecanismos
emplea para alcanzar la capa basal de ese epitelio, pero se propone que los microtraumas producidos durante el coito facilitaran la
infeccin. De cualquier forma, el sector del cuello uterino donde
se originan las neoplasias es la zona de transicin entre el epitelio
SODQRHVWUDWLFDGRGHOH[RFHUYL[\HOHSLWHOLRFLOtQGULFRVLPSOHGHO
HQGRFHUYL[8QDYH]DOFDQ]DGDODFDSDEDVDOHOHPV permanece
con su DNA circularizado en forma episomal en el ncleo de las
clulas y va madurando a medida que maduran los queratinocitos,
GHPDQHUDWDOTXHHQODFDSDPiVVXSHUFLDOGHOHSLWHOLRVHIRUPDQ
FpOXODVYDFXROL]DGDVFRQQ~FOHRVH[FpQWULFRVLUUHJXODUHV\SLFQyWLcos denominadas coilocitos que contienen virus infecciosos que una
YH]OLEHUDGRVLQIHFWDUiQDQXHYDVFpOXODVRDRWUDSHUVRQD(VWDIDVH
GHOFLFORUHSOLFDWLYRYLUDOHVOtWLFDSXHVWRTXHGHVWUX\HQDOPHQWH
al queratinocito.
No obstante, en un momento del ciclo de replicacin y al cabo
GHXQSHUtRGRTXHSXHGHOOHYDUPiVGHDxRVHOYLUXVLQWHJUDVX

JHQRPDDOGHODFpOXODJHQHUDOPHQWHDWUDYpVGHOJHQ('HHVWD
IRUPD(HVLQDFWLYDGR\GDGRTXHQRUPDOPHQWHDFW~DLQKLELHQGR
ODH[SUHVLyQGH(\GH(HVWRVGRV~OWLPRVVHWUDQVFULELUiQVLQ
LQFRQYHQLHQWHV(OSURGXFWRGHOJHQ(LQWHUDFW~DFRQODSURWHtQD
FHOXODUSODDFRPSOHMDFRQXELTXLWLQD\ODGHJUDGDDWUDYpVGHO
proteasoma, mientras que el producto de E7 se une a la protena
pRB inactivando su funcin. De este modo el HPV provoca por un
ODGRODLQDFWLYDFLyQGHXQDSURWHtQDSTXHWLHQHFRPRIXQFLyQ
detectar alteraciones en el DNA celular y, si las encontrara, llevar
a la muerte celular por apoptosis y, por el otro, hace que la clula
entre permanentemente en el ciclo de replicacin. La consecutiva
acumulacin de PXWDFLRQHVLQGHVHDGDVOOHYDUiFRQHOWLHPSRDOD
DGTXLVLFLyQGHXQIHQRWLSRQHRSOiVLFR1RREVWDQWHVHVDEHTXH
HVWRVIDFWRUHVVRQQHFHVDULRVSHURQRVXFLHQWHVSDUDODJpQHVLVGH
XQDQHRSODVLD/DH[SUHVLyQGH(\HOHIHFWRGHORVHVWUyJHQRVOD
dieta y eventualmente otras infecciones concomitantes como las
SURGXFLGDVSRUHOYLUXVKHUSHVVLPSOH[GHOWLSRWDPELpQDFWXDUtDQ
FRPRFRIDFWRUHVSDUDHOGHVDUUROORGHXQFiQFHUGHFXHOORXWHULQR
6HKDQGHVDUUROODGRSRUORPHQRVYDFXQDVTXH\DHVWiQFRPHUcializadas y que intentan evitar la infeccin por los tipos de virus
papiloma productores de lesiones genitales frecuentes y/o potencialmente malignas. Hasta hoy se recomienda su aplicacin en nias a
SDUWLUGHORVDxRVHQGRVGRVLVFRQVHFXWLYDV/Dvacuna parece
VHUHIHFWLYDSHURHVH[WUHPDGDPHQWHFDUDSDUDORVVHFWRUHVVRFLDOHV
TXHPiVODQHFHVLWDQ\HQFLHUUDHOULHVJRGHTXHVLIXHUDDGPLQLVtrada sin educacin sanitaria concomitante, inducira a la poblacin
TXHODUHFLELHUDDVXSRQHUTXHHVWDUiH[HQWDGHWRGDRWUDLQIHFFLyQ
venrea, lo que obviamente no es cierto. Conceptualmante la
vacuna puede ser administrada siempre que no se abandonen las
GHPiVPHGLGDVSUROiFWLFDVGHHQIHUPHGDGHVGHWUDQVPLVLyQVH[XDO
FRPRVRQSRUHMHPSORHOXVRGHSUHVHUYDWLYRVHOFRQRFLPLHQWRGH
ORVFRPSDxHURVVH[XDOHVHOFRQWUROPpGLFRSHULyGLFR\ODGHWHFFLyQ
precoz de signos de enfermedad venrea, as como la necesidad de
la vacunacin contra el virus hepatitis B.
Uno de los puntos crticos en la oncognesis por virus con
DNA es la relacin que hay entre la replicacin viral y la inducFLyQGHQHRSODVLDV&RPRVHH[SOLFyDUULEDXQRGHORVSXQWRV
PiVGLItFLOHVGHFRPSUHQGHUHVFXiQGRXQDLQIHFFLyQTXHHUDSURductiva y provocaba lisis celular cambi a una infeccin del tipo
transformante. Este proceso ha sido estudiado empleando ratones
WUDQVJpQLFRVTXHH[SUHVDQFDGDXQDGHODVSURWHtQDVWUDQVIRUPDQtes de +39VRODVRHQFRQMXQWR\WDPELpQHPSOHDQGRYLUXVSROLRPDHQDQLPDOHVGHH[SHULPHQWDFLyQ(VWH~OWLPRYLUXVFRGLFDD
ORVRQFRJHQHVP7\/7TXHDFW~DQGHPDQHUDGLVWLQWDDODH[SOLFDGDSDUDORVRQFRJHQHV(\(GHO+39(ORQFRJpQP7TXHHV
HOPiVLPSRUWDQWHVHXQHDOSURGXFWRGHOSURWRRQFRJpQFHOXODU
c-src y, mediante una serie de fosforilaciones sufre un cambio
estrico que le permite interactuar, a su vez, con varios pptidos
involucrados en los mecanismos de transduccin de seales como
VRQHO6KFODVSURWHtQDVODIRVIDWLGLOLQRVLWRONLQDVDHWF
Pero lo llamativo es que esto ocurre tanto durante la fase ltica
de la infeccin por el virus como durante la induccin de neoSODVLDV'HWDOIRUPDTXHQRHVWiFODURFXiOHVHOSXQWRRswitch
TXHGHWHUPLQDHOSDVDMHGHXQtipo de infeccin a otro y que es
LQGHSHQGLHQWHGHODPHUDH[SUHVLyQGHORVoncogenes virales. En
este sentido, el estado de permisividad celular, la interaccin de
protenas virales con diferentes factores de transcripcin celulares
\TXL]iVODVSURSLDVEDVHVJHQpWLFDVGHORVKXpVSHGHVHVWiQVLHQGR
intensamente estudiados en la actualidad.

Captulo 6 / Oncognesis viral

133

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