Anda di halaman 1dari 15

ASPEK BARU DARI ENDOKRIONOLOGI SIKLUS MENSTRUASI

ABSTRAK
Kontrol ovarium dari sekresi gonadotropin biasanya dicapai melalui
mekanisme umpan balik diperantarai oleh estradiol dan progesteron. Telah
dibuktikan bahwa zat nonsteroid, seperti inhibin A dan B berperan dalam
pengontrolan umpan balik negatif dari sekresi FSH. Zat nonsteroid ovarium
lainnya

adalah

gonadotrophin

surge-attenuating

factor

(GnSAF)

yang

aktivitasnya sangat jelas pada wanita dalam masa induksi ovulasi. Kumpulan
bukti menunjukkan bahwa GnSAF memainkan peran fisiologis selama siklus
menstruasi. Secara khusus, faktor ini antagonis pada efek sensitasi estradiol pada
respon pituitari yang memproduksi gonadotrophin-releasing hormone selama fase
folikuler dari silus menstruasi. Hipotesis telah dikembangkan bahwa pada fase
akhir folikular, aktivitas GnSAF menurun dan ini menyebabkan efek sensitisasi
estradiol pada hipofisis, sehingga memicu pelepasan gonadotrofin yang amat
besar pada lonjakan LH saat pertengahan siklus. Interaksi estradiol, progesteron
dan GnSAF pada sistem hipotalamus-hipofisis memunculkan pendekatan baru
untuk menjelaskan mekanisme yang mengontrol sekresi LH selama siklus
menstruasi normal.
PENDAHULUAN
Siklus menstruasi manusia ditandai oleh berbagai pola sikilus perubahan
hormon yang diatur oleh mekanisme umpan balik. Hormon ovarium, baik steroid
atau non-steroid secara alami, adalah mediator utama dari efek ovarium sistem
hipotalamus-pituitari. Tanda-tanda perubahannya, terutama selama umpan balik
negatif, mengambil tempat di seluruh kehidupan: ini merupakan cara
pengontrolan ovarium dari sekresi gonadotrofin yang sangat poten pada awal-awal
tahun dari kehidupan, tetapi hampir dieliminasi setelah menopause (Messinis,
2006a).
Telah ditetapkan bahwa, selama siklus menstruasi, steroid ovarium adalah
mediator utama dari mekanisme umpan balik (Messinis,2006a). Bukti terakhir,

bagaimanapun, telah menjelaskan peran yang lebih spesifik dari zat ini dalam
sekresi dua gonadotropin dari hipofisis. Mengenai zat nonsteroid yang disekresi
oleh ovarium, peran mereka dalam konteks mekanisme umpan balik memberikan
pendekatan baru untuk memahami fisiologi sekresi hipofisis gonadotropin. Zat
tersebut termasuk dua inhibin, A dan B, dan faktor bernama gonadotrophin surgeattenuating factor (GnSAF). Dua steroid utama yang disekresi oleh ovarium
estradiol, dalam fase folikular, dan progesteron, pada fase luteal. Namun
demikian, peran masing-masing tidak terbatas pada tahap tertentu dari siklus
menstruasi, dan mereka adalah regulator penting sekresi gonadotropin dalam
seluruh siklus. Misalnya, progesteron, meskipun pada konsentrasi rendah, juga
ada dalam sirkulasi selama fase folikuler dari siklus dan peran fisiologis endokrin
untuk steroid ini telah diteliti sebelumnya (Dafopoulus et al., 2004).
Dalam ulasan ini, kontribusi zat steroid dan nonsteroid ovarium dalam
regulasi sekresi gonadotropin pada wanita selama siklus menstruasi, terutama di
fase

folikuler

dan

pada

pertengahan

siklus,

akan

dibahas

dengan

mempertimbangkan pengetahuan konvensional dan informasi terbaru.


FASE FOLIKULER
Seperti diketahui bahwa estradiol adalah produk sekresi utama folikel
selama fase folikular dari siklus dan merupakan pengikat ligand utama pada
reseptor untuk induksi regulasi umpan balik negatif dalam sistem hipotalamushipofisis. Beberapa studi secara telah menyelidiki umpan balik negatif ovarium
lainnya baik dalam eksperimen yang melibatkan pengambilan eksogen dari steroid
ovarium atau setelah peningkatan produksi estrogen endogen selama stimulasi
ovarium dengan FSH (Messinis, 2006a). Pendekatan lain untuk mempelajari
mekanisme umpan balik negatif adalah eleminasi hormon endogen ovarium,
seperti setelah ovariectomi atau setelah inaktivasi oleh pelaksana modulator
reseptor estrogen selektif (Alexanderis et al., 1997; Messinis and Templeton,
1988). Bahwa estrogen eksogen dapat menekan kadar FSH dan LH telah

ditunjukkan dalam beberapa penelitian (Messinis and Templeton, 1990; Monroe et


al., 1972; Tsai and Yen, 1971; Young and Jaffe, 1976).
Dalam sebuah penelitian yang lebih baru, di mana estradiol dan
progesteron eksogen diberikan kepada wanita pasca-menopause yang sehat dalam
rangka menciptakan 'simulasi' folikel dan fase luteal, ditemukan bahwa dengan
steroid ini, konsentrasi LH pada premenopause normal, sedangkan konsentrasi
FSH, meskipun menurun, tetap lebih tinggi daripada selama fase folikuler awal
normal (Dafopoulos et al., 2004). Hasil ini menunjukkan bahwa kedua
gonadotropin dikendalikan secara berbeda oleh ovarium dan sekresi FSH juga
diatur oleh zat selain steroid. Setelah penurunan LH, estradiol eksogen saja tidak
mampu mempertahankan konsentrasi LH dalam kisaran yang terlihat pada fase
folikuler awal, yang membuktikan bahwa selama fase folikuler dari siklus alami,
zat ovarium selain estradiol berkontribusi untuk kontrol sekresi LH (Dafopoulus
et al., 2004). Substansi semacam ini seperti progesteron, meskipun konsentrasi
darah dari steroid ini menjadi rendah selama fase folikuler dari siklus.
Progesteron diproduksi oleh ovarium tidak hanya di luteal, tetapi juga
selama fase folikuler dari siklus, karena ovariectomy dilakukan pada wanita saat
tahap siklus mengakibatkan penurunan yang signifikan dari konsentrasi serum
steroid ini. Selain itu, pengobatan terhadap wanita dengan anti-progesteron,
mifepristone, selama fase folikuler dari siklus, menyebabkan peningkatan yang
signifikan dalam LH basal. Sangat mungkin, karena itu, bahwa selama fase
folikuler dari siklus itu tidak hanya estradiol tetapi juga progesteron yang
berperan penting dalam pengendalian sekresi LH, dalam konteks mekanisme
umpan balik negatif.
Beberapa studi telah menunjukkan bahwa induksi perkembangan folikel
multiple dengan pengambilan eksogen FSH menyebabkan peningkatan pesat
dalam estradiol untuk konsentrasi suprafisiologis dan pengurangan secara
bersamaan di LH basal. Selama periode pelaksanaan FSH dan peningkatan
bersamaan konsentrasi estradiol, serum progesteron masih rendah. Temuan ini
lebih mendukung peran estradiol sebagai mediator utama dari mekanisme umpan

balik negatif dan bahwa peran progesteron bersifat komplementer begitupula


estradiol. Penelitian lebih lanjut pada wanita dengan siklus normal biasanya
membuktikan bahwa selama pengobatan dengan senyawa anti-estrogen,
clomiphene citrate, kenaikan bertahap tapi signifikan LH terjadi, yang
berlangsung selama seluruh periode pemberian obat ini, hal ini mendukung peran
estrogen

pada

kontrol

negatif

dari

sekresi

gonadotropin.

Selain steroid, ovarium juga menghasilkan zat nonsteroid, seperti inhibin.


Menurut definisi, inhibin adalah zat ovarium yang menghambat sekresi FSH dari
pitutari. Telah diketahui bahwa inhibin B disekresi terutama oleh folikel yang
berkembang selama fase folikuler awal dari siklus, sementara inhibin A disekresi
terutama oleh korpus luteum. Pengukuran zat ini dalam darah telah menunjukkan
kenaikan konsentrasi inhibin B selama fase folikuler awal dan menurun
setelahnya sampai siklus tengah (midcycle), di mana puncaknya dicatat,
sedangkan konsentrasinya rendah selama fase luteal. Sebaliknya, inhibin
konsentrasi A rendah dalam fase folikular tetapi meningkatkan nyata selama fase
luteal dari siklus, dan pola ini mirip dengan progesteron.
Mengenai peran endokrin fisiologis

dari inhibin dalam sekresi

gonadotropin, data yang telah diperoleh terutama dari uji coba yang dilakukan
pada hewan. Misalnya, pemberian inhibin anti-serum untuk tikus dan hamster
menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam FSH- mRNA tanpa
mempengaruhi LH- mRNA. Selain itu, rekombinan inhibin A diberikan kepada
tikus atau monyet mengakibatkan penyumbatan lonjakan FSH dan penindasan
FSH plasma. Selain itu, percobaan pada monyet rhesus telah menunjukkan bahwa
pemberian inhibin A menghasilkan penurunan yang signifikan dalam serum FSH.
Mengenai peran inhibin dalam mengontrol sekresi FSH pada manusia,
datanya terbatas. Secara khusus, ovariectomy dilakukan pada fase folikuler dari
siklus, baik inhibin A dan konsentrasi inhibin B menurun secara signifikan,
sementara ketika operasi dilakukan pada fase luteal, hanya inhibin A menurun.
Dalam penuaan perempuan, terjadi penurunan inhibin B, tetapi tidak inhibin A,
terjadi pada fase folikuler awal sebelum penurunan jelas dalam oestradiol. Pada

saat yang sama, konsentrasi serum FSH mulai meningkat, meskipun masih dalam
kisaran normal. Hal ini menunjukkan hubungan terbalik antara inhibin B dan FSH
dan menunjukkan bahwa inhibin B berperan dalam efek umpan balik negatif dari
ovarium pada sekresi FSH. Demikian pula, pada wanita yang lebih muda dengan
cadangan ovarium berkurang, profil endokrin menyerupai wanita yang lebih tua,
dengan FSH meningkat dan inhibin B menurun pada fase folikuler awal. Itulah
kemungkinan inhibin B terlibat pada fisiologi siklus menstruasi juga didukung
oleh data dua laporan kasus dengan inhibin B yang memproduksi thecoma dan
amenorea sekunder terkait dengan rendahnya FSH, rendahnya estrogen,
peningkatan inhibin B dan peningkatan LH serum.
Selain inhibin, zat ovarium nonsteroid lainnya termasuk activin dan
follistatin. Activin adalah produk dimer dari -subunit inhibin dan, menurut
definisi, merangsang sekresi FSH, suatu aksi

yang telah ditunjukkan dalam

percobaan in-vitro. Di sisi lain, follistatin, yang awalnya dianggap sebagai agonis
inhibin, sekarang dianggap sebagai protein pembawa yang mentransfer inhibin
dan activin terutama ke jaringan untuk bekerja. Berbeda dengan inhibin, yang
dapat berpartisipasi dalam mekanisme fisiologis sekresi gonadotropin selama fase
folikular siklus, tidak diketahui apakah follistatin dan activin terlibat dalam
mekanisme umpan balik juga.
Zat lain yang dikeluarkan oleh ovarium adalah hormon anti-Mullerian
(AMH), yang diproduksi oleh sel-sel granulosa dari folikel antral primordial dan
kecil. Telah ditunjukkan bahwa konsentrasi AMH dalam darah tetap stabil, dengan
tidak ada perubahan yang signifikan selama keseluruhan siklus menstruasi. Secara
signifikan, konsentrasi AMH yang rendah terlihat pada orang tua dibandingkan
dengan wanita yang lebih muda sebelum FSH mulai meningkat, membuktikan
bahwa konsentrasi AMH mencerminkan cadangan ovarium lebih akurat daripada
zat lainnya. Meskipun secara umum korelasi negatif antara konsentrasi AMH dan
FSH telah dibuktikan, keterlibatan jelas AMH dalam mekanisme umpan balik
negatif selama fase folikular siklus belum terbukti.

Singkatnya, jelas bahwa dalam fase folikuler awal dari siklus dua mediator
yang paling penting dari efek umpan balik negatif ovarium adalah estradiol dan
inhibin B, sedangkan selama istirahat fase folikular progesteron ditambahkan ke
efek estrogen. Selama fase luteal, merupakan peran gabungan estradiol,
progesteron dan inhibin A yang memediasi efek negatif pada ovarium
gonadotropin sekresi.

Gambar 1 : Perubahan pada kekuatan mekanisme umpan balik negatif selama siklus menstruasi
normal. Mediator-mediator ovarium pada estradiol fase folikuler awal dan inhibin B, pada fase
istirahat dan folikular estradiol ditambah dengan progesteron dan pada estradiol fase luteal,
progesteron dan inhibin A. Lonjakkan LH menghasilkan efek umpan balik positif pada oestradiol
yang difasilitasi oleh progesteron.

PERTENGAHAN SIKLUS (MIDCYCLE)


Pada pertengahan siklus, tanda-tanda perubahan sekresi dari hormon
reproduksi yang berlangsung ditandai dengan lonjakan pertengahan siklus
gonadotropin, juga dikenal sebagai lonjakan LH. Gelombang pertengahan siklus
adalah hasil dari aktivasi mekanisme umpan balik positif oleh folikel ovulasi
melalui sekresi sejumlah tinggi estradiol. Percobaan pada wanita telah
menunjukkan bahwa steroid ini mensesitasi pituitari untuk menghasilkan
gonadotrophin-relasing hormone pada (GnRH) pada peptida hipotalamus (Lasley
et al., 1975). Dalam eksperimen ini, dua getaran setiap GnRH 10 mg disuntik .v.,
2 jam terpisah, selama tahap-tahap yang berbeda dari fase siklus folikular atau
pada wanita pasca-menopause yang diobati dengan eksogen estradiol (Hoff et al.,
1979, Lasley et al ., 1975, Wang et al., 1976). Dengan pendekatan ini, dua
kelompok fungsional terkait dengan gonadotropin pituitari dibedakan, salah satu

yang mewakili pelepasan (releaseable) atau kelompok pertama, yang juga


mencerminkan sensitivitas pituitari untuk GnRH, dan yang lain mewakili
kelompok kedua atau cadangan pituitari (Wang et al., 1976 ).
Adanya peningkatkan konsentrasi estradiol, seperti pada fase folikular
akhir dari siklus, respon terhadap denyut GnRH kedua secara signifikan lebih
besar daripada respon denyut pertama dan ini merupakan apa yang disebut selfpriming effect dari GnRH pada pituitari (Hoff et al., 1979, Lasley et al., 1975,
Wang et al., 1976). Estradiol disensitasi pituitari untuk GnRH melalui peningkatan
reseptor GnRH pada gonadotrophs pituitari (Laws et al., 1990), tetapi juga dapat
meningkatkan ketersediaan GnRH di pituitari melalui penghambatan metabolisme
GnRH, seperti yang ditunjukkan pada pituitari sel monyet dan sel tikus (Danforth
et al., 1990). Mekanisme tambahan mungkin melibatkan peningkatan glikosilasi
dan sintesis polipeptida LH, dirangsang oleh GnRH, sedangkan estradiol dapat
menurunkan konsentrasi GnRH yang diperlukan untuk sekresi LH (Ramey et al.,
1987). Selanjutnya, kisspeptin neuropeptida, yang setelah pada pemberian perifer
merangsang sekresi LH dan FSH pada beberapa spesies mamalia termasuk
perempuan (Dhillo et al., 2007), mungkin transmisi umpan balik positif esterogen
melalui interaksi neuron kisspeptin dengan GnRH ini di hipotalamus (Smith et al.,
2011). Peningkatan sekresi LH dalam merespon suntikan berulang dari GnRH
memunculkan peningkatan konsentrasi estradiol yang mencerminkan peningkatan
durasi terjadinya sekresi LH dan akibatnya massa LH meningkat (Quyyumi et al.,
1993).
Percobaan dilakukan pada wanita selama pemeriksaan siklus menstruasi
normal yang berespon terhadap 10 mg GnRH i.v. telah menunjukkan tidak ada
perubahan yang signifikan dari awal hingga fase midfollicular, sedangkan
peningkatan yang signifikan terjadi pada akhir fase folikular (Messinis et al.,
1994, Messinis et al., 1998). Dengan kata lain, selama bagian terlama dari fase
folikular, hipofisis tidak merespon GnRH dengan sekresi gonadotropin yang
ditingkatkan meskipun meningkatnya konsentrasi estradiol. Besar kemungkinan,
olehnya itu dalam kondisi normal suatu zat yang diproduksi oleh efek sensitasinya

pada estradiol berlawanan pada hipofisis selama fase siklus folikular, kecuali di
fase akhir folikular. Hipotesis ini telah didukung oleh data yang diperoleh dari uji
coba yang dilakukan pada wanita pasca menopause dalam konteks 'simulasi' fase
folikel dan fase luteal setelah pemberian eksogen estradiol dan progesteron
(Dafopoulos et al., 2004). Secara khusus, hal itu telah menunjukkan bahwa,
berbeda dengan pola yang dijelaskan di atas pada fase folikular normal, pada
wanita pasca-menopause dengan terapi estrogen sensitivitas hipofisisnya terhdap
GnRH meningkat terus menerus tanpa gangguan dari awal sampai akhir
'perangsangan' pada fase folikuler yang berjalan secara paralel dengan
peningkatan konsentrasi estradiol (Dafopoulos et al., 2004). Hal ini menunjukkan
bahwa, pada pasien ini dengan ovarium yang tidak lagi berfungsi, faktor ovarium
yang

hilang bisa menjadi antagonis terhadap efek kepekaan estradiol pada

pituitari.
Informasi ini memberikan aspek baru pada pengontrolan sekresi
gonadotropin selama bagian terlama dari fase siklus folikular. Seperti substansi
yang telah dianggap GnSAF, produksi oleh ovarium terutama meningkat pada
wanita selama induksi ovulasi dengan pemberian FSH (Messinis dan Templeton,
1989, Messinis et al., 1985). Dalam siklus tersebut, lonjakan endogen LH yang
dilemahkan telah diperlihatkan, yang disebabkan peningkatan produksi GnSAF
oleh ovarium (Messinis et al., 1986).
Progesteron juga tampaknya berperan. Konsentrasi sirkulasi steroid ini
pada fase folikuler tetap rendah sampai terjadinya lonjakan LH pada midcycle.
Percobaan pada wanita yang menerima mifepristone anti-progesteron selama fase
siklus folikular menunjukkan bahwa sensitivitas hipofisis untuk GnRH berkurang
(Kazem dkk., 1996). Hal ini menunjukkan bahwa progesteron, selain estradiol,
adalah faktor ovarium lain yang peka terhadap hipofisis untuk GnRH. Besar
kemungkinan olehnya karena itu, terjadinya lonjakan endogen LH pada
pertengahan siklus merupakan hasil interaksi antara tiga faktor penentu: estradiol
dan progesteron, yang peka terhadap hipofisis untuk GnRH, dan GnSAF yang
antagonis terhadap efek ini. Lonjakan LH merupakan hasil dari reaksi seimbang

kedua zat tersebut.


Lonjakan endogen LH pada wanita diawali ketika konsentrasi estradiol
telah melampaui ambang batas tertentu untuk jangka waktu tertentu, kira-kira 48
jam (Karande et al., 1990, Karsch et al., 1973, Keye dan Jaffe, 1975, Liu dan Yen,
1983, Maret et al., 1979, Simon et al., 1987, Young dan Jaffe, 1976). Percobaan
pada wanita telah menunjukkan bahwa lonjakan endogen LH dapat dihasilkan
hanya dengan pemberian eksogen estradiol (Karsch et al., 1973, Keye dan Jaffe,
1975, Liu dan Yen, 1983). Dalam kondisi percobaan tersebut, penambahan
progesteron menaikan lonjakan LH asalkan konsentrasi tertentu estradiol telah
dicapai (Maret et al., 1979). Progesteron juga menambah amplitudo gelombang
LH (Messinis dan Templeton, 1990). Ini berarti bahwa stimulator utama untuk
terjadinya lonjakan endogen LH adalah estradiol tapi progesteron yang juga
diperlukan untuk amplifikasi mekanisme umpan balik positif.
Beberapa studi telah menyelidiki apakah progesteron pada pertengahan
siklus berpartisipasi dalam terjadinya lonjakan endogen LH. Semua kecuali satu
(Hoff et al., 1983) telah gagal menunjukkan peningkatan konsentrasi serum
progesteron sebelum terjadinya lonjakan LH (Djahanbakhch et al., 1984,
Johansson dan Wide 1969, Landgren et al., 1977, thorneycroft et al, 1974;.).
Penelitian selanjutnya, bagaimanapun, telah menunjukkan bahwa progesteron
dapat menyebabkan lonjakan LH padaa pengobatan estrogen pada wabita pascamenopause (Liu dan Yen, 1983, Messinis dan Templeton, 1990). Di sisi lain,
mifepristone diberikan kepada kelompok wanita normal dengan efek umpan balik
positif dan lonjakan LH pada pertengahan siklus (Batista et al., 1992). Percobaan
pada hewan telah menunjukkan bahwa neuroprogesterone disintesis dalam
hipotalamus merupakan mediator wajib bagi terjadinya lonjakan LH estradiol
terinduksi (Micevych et al., 2003). Oleh karena itu, bahkan jika konsentrasi serum
progesteron tidak meningkat sebelum terjadinya lonjakan LH pada wanita,
aktivitas progesteron di hipotalamus selama fase folikular siklus dan pada
pertengahan siklus tampaknya berkontribusi pada sensitasi estradiol pada pituitari
dan kejadian lonjakan LH.

Beberapa upaya telah dilakukan untuk memurnikan GnSAF dari berbagai


bahan, seperti medium Sertoli cell-conditioned (Tio et al., 1994), cairan folikel
porcine (babi) (Danforth dan Cheng, 1995), cairan folikel manusia (Pappa et al.,
1999), medium cell-conditioned granulosa manusia (Fowler et al., 2002) dan
cairan folikel sapi (Hendriks et al., 2011). Hanya satu dari studi ini (Pappa et al.,
1999) yang menunjukkan bahwa GnSAF adalah molekul 12,5 kDa dan memiliki
kesamaan dengan protein yang dikenali. Secara khusus, studi yang menunjukkan
identitas GnSAF pada fragmen C-terminal dari albumin serum manusia.
Percobaan berikutnya telah mendukung data ini. Produksi polipeptida rekombinan
sesuai dengan subdomain IIIB residu 490-585 dari serum albumin manusia
menunjukkan GnSAF bioaktivitas in vitro dalam sistem kultur sel hipofisis tikus
(Tavoulari et al., 2004). Setelah ini, ekspresi serum mRNA albumin manusia
ditunjukkan dalam sel granulosa luteinized manusia (Karligiotou et al., 2006) dan
terbukti meningkat bawah pengaruh FSH (Karligiotou et al., 2011). Berdasarkan
percobaan in-vitro, GnSAF tidak hanya berbeda dari inhibin, tetapi juga substansi
unik yang tampaknya memiliki peran fisiologis penting (Balen et al., 1995, Byrne
et al., 1995, Pappa et al., 1999).
Peran GnSAF selama siklus menstruasi terbatas pada fase folikular dan
pertengahan siklus. Hipotesis yang didukung oleh beberapa percobaan in-vivo dan
in-vitro menunjukkan bahwa GnSAF selama fase siklus folikular berefek sensitasi
antagonis terhadap estradiol pada pituitari (Messinis, 2006b). Secara khusus,
aktivitas faktor ini dalam sirkulasi berkurang pada pertengahan sampai akhir fase
folikuler dan hal ini menyebabkan efek sensitasi peningkatan konsentrasi estradiol
pada respon pituitari untuk GnRH dan memperkuat penghentian masif dari LH
pada pertengahan siklus (Gambar 2). Bukti ini terutama berasal dari eksperimen
in-vivo - yaitu sensitasi rendah

terhadap pituitary untuk GnRH pada paruh

pertama fase folikular (Messinis et al, 1994, Messinis et al, 1998) - serta dari invitro ditemukan GnSAF diproduksi utamanya folikel yang berkembang kecil
daripada besar (Fowler et al., 2001). Sangat mungkin, karena itu, bahwa pada fase

folikuler awal, cohort yang rekrutan produksi folokel antral kecil lebih banyak
jumlahnya dari GnSAF pada siklus, saat mengikuti seleksi folikel sel granulosa
dari folikel dominan menghasilkan lebih sedikit GnSAF dalam jumlah terus
menurun sebagai folikel bakal ovulasi. Baru-baru ini data in-vivo pada wanita

telah mendukung kesimpulan ini (Dimitraki et al., 2014).


Gambar 2 : Hipotesis dari bioaktivitas gonadotrophin surge-attenuating factor (GnSAF) selama
fase folikular pada siklus menstruasi normal: perubahan pada respon LH ke gonadotrophinrelasing hormone (GnRH) dari fase awal hingga akhir dari fase folikuler. Konsentrasi oestradiol
meningkat lebih dominan saat terjadinya ovulasi, sedangkan GnSAF menurun. Perubahan aktivitas
GnSAF ini memfasilitasi efek sensitasi pada estradiol pada respon pituitari ke GnRH yang
menyebabkan penghentian masif dari LH selama lonjakkan LH.

Berdasarkan hipotesis ini, GnSAF sangat penting untuk mengontrol


amplitudo daripada terjadinya lonjakan LH pada pertengahan siklus, meskipun
seseorang tidak dapat mengesampingkan kemungkinan bahwa GnSAF juga
berpartisipasi dalam waktu terjadinya lonjakan LH, yang menjadi salah satu sinyal
folikel dominan yang dikirimkan ke otak untuk terjadinya ovulasi (Gambar 3).
Fakta bahwa, pada wanita yang dalam masa induksi ovulasi, lonjakan endogen LH
yang nyata dilemahkan memberikan bukti bahwa faktor ini terutama bertanggung

jawab untuk menekan sekresi LH selama lonjakan LH. Pengambilan semua data
ini bersama-sama, diasumsikan bahwa, selama siklus menstruasi normal dan
setelah terjadinya lonjakan LH, efek positif estradiol diperkuat oleh peningkatan
konsentrasi progesteron dan berkurangnya bioaktivitas GnSAF. Untuk beberapa
hal, ini berarti bahwa amplitudo gelombang LH adalah hasil dari keseimbangan
antara respon positif progesteron dan tindakan negatif GnSAF.
Lonjakan LH endogen memiliki beberapa karakteristik khusus, seperti
onset tiba-tiba dengan peningkatan pesat konsentrasi LH, nilai puncak dan
konsentrasi kembali secara bertahap dengan nilai-nilai pre gelombang (presurge).
Oleh karena itu, terminasi lonjakan LH adalah salah satu ciri tetapi mekanisme ini
tidak sepenuhnya dipahami. Percobaan terakhir yang dilakukan pada wanita
selama fase folikuler awal dari siklus menunjukkan bahwa eksogen estradiol
merangsang lonjakan LH, yang diakhiri sebelum ovarioectomy tapi tidak
setelahnya (Dafopoulos et al., 2006). Hal ini menunjukkan bahwa penghentian
lonjakan LH dikendalikan oleh faktor ovarium, terutama oleh progesteron
(Messinis dan Templeton, 1990) (Gambar 3). Hal ini juga didukung oleh
percobaan yang lebih baru pada perempuan yang menjalani ovariectomy (Zavos et
al., 2013).

Gambar 3 : Mekanisme umpan balik positif.


FASE LUTEAL
Pengontrolan ovarium dengan sekresi gonadotropin selama fase luteal
dimediasi oleh mekanisme umpan balik negatif. Dalam satu penelitian,
ovariectomi dilakukan pada wanita normal selama fase luteal dari siklus,
penurunan yang signifikan konsentrasi estradiol dan progesteron terjadi dalam
periode segera pasca operasi, yang diikuti oleh peningkatan bertahap dan
signifikan dalam konsentrasi FSH dan LH (Alexandris et al., 1997). Disarankan
bahwa kedua steroid itu, yang diproduksi oleh korpus luteum, merupakan
mediator penting dari efek ovarium pada sekresi gonadotropin. Hal ini lebih
didukung oleh eksperimen di mana pemberian estradiol atau estradiol ditambah
progesteron dalam periode segera setelah ovariectomy ditunda atau dicegah,
masing-masing, peningkatan pada dua gonadotropin tersebut (Messinis et al.,
2002). Seperti yang sudah disebutkan, serum inhibin konsentrasi A yang tinggi
selama fase luteal. Korelasi negatif antara inhibin A dan FSH telah buktikan pada
wanita selama fase luteal, yang menunjukkan bahwa inhibin A mungkin salah satu
komponen dari kontrol umpan balik negatif dari sekresi FSH pada tahap siklus
(Muttukrishna et al., 2002). Peran aktivin dan follistatin dalam pengontrolan

sekresi gonadotropin pada wanita selama fase luteal belum jelas.


TRANSISI LUTEAL-FOLIKULER
Perubahan karakteristik pada sekresi hormon selama masa transisi lutealfolikuler adalah apa yang disebut dengan kenaikan intercycle FSH yang dimulai
2-3 hari sebelum timbulnya periode menstruasi dan berakhir di fase midfollicular
dari siklus berikutnya (Mais et al., 1987, Messinis et al., 1993). Perubahan
konsentrasi FSH ini, bernama juga 'FSH window', merupakan fenomena fisiologis
yang bertanggung jawab untuk seleksi folikel dominan pada siklus. Kenaikan
intercycle FSH adalah hasil dari perubahan pada kekuatan mekanisme umpan
balik negatif yang terkait dengan mengurangi sekresi hormon ovarium. Secara
khusus, penurunan yang signifikan pada estradiol dan progesteron serta
konsentrasi inhibin A menjelang akhir fase luteal mengakibatkan berkurangnya
aktivitas mekanisme umpan balik negatif, yang biasanya menekan sekresi FSH
selama fase awal dan midluteal (Groome et al. 1996, Roseff et al., 1989). Setelah
terjadinya kenaikan FSH intercycle, serum estradiol dan konsentrasi inhibin B
meningkat, menyebabkan penekanan sekresi FSH dan penghambatan kenaikan
FSH (Groome et al., 1996, Welt et al., 1997). Penelitian sebelumnya pada wanita
telah dikatakan bahwa estradiol yang mungkin lebih penting daripada inhibin B
dalam regulasi kenaikan intercycle FSH (Le Nestour et al., 1993, van Santbrink et
al., 1995). Berdasarkan informasi yang tersedia, dua inhibins tampaknya
memainkan peran penting dalam pengendalian sekresi FSH pada wanita, dengan
inhibin A yang penting untuk pembukaan dan inhibin B untuk menutup jendela
FSH (Messinis, 2006b).
Mengenai GnSAF, aktivitas yang lebih tinggi ditemukan pada awal
dibandingkan dengan akhir pada fase folikular (Dafopoulos et al., 2004). Karena
FSH adalah stimulan utama produksi GnSAF pada wanita (Messinis et al., 1991,
Messinis et al., 1993), ada kemungkinan bahwa produksi GnSAF dirangsang
selama kenaikan intercycle FSH (yaitu selama periode rekrutmen dan seleksi
folikel). Dari fase mid-folikuler selanjutnya, seperti penurunan FSH, produksi

GnSAF yang berkurang, memfasilitasi sehingga efek sensitasi estradiol pada


pituitari menyebabkan ekspresi penuh dari lonjakan LH pada pertengahan siklus.
KESIMPULAN
Klinis dan laboratorium penelitian, setidaknya selama 15 tahun terakhir,
telah memberikan bukti lebih lanjut tentang peran steroid ovarium pada sekresi
gonadotropin dalam konteks mekanisme umpan balik. Sangat menarik bahwa
progesteron memiliki peran endokrin selama fase siklus folikular dan
berpartisipasi baik pada mekanisme umpan balik positif maupun negatif. Selain
itu, GnSAF tampaknya memainkan peran fisiologis dalam siklus menstruasi
normal dalam konteks mekanisme umpan balik positif. Perubahan dalam produksi
zat ini selama transisi luteal-folikular dan dari fase istirahat folikular memfasilitasi
efek sensitasi estradiol pada respon pituitari untuk GnRH pada akhir fase
folikular, menegaskan pengosongan masif

gonadotropin selama lonjakan LH

pada pertengahan siklus. Akhirnya, bukti telah ditunjukkan bahwa dua inhibins
yang diproduksi oleh ovarium memiliki peran endokrin selama siklus menstruasi
ada manusia. Semua data ini memberikan pendekatan baru untuk penjelasan
mekanisme umpan balik selama siklus menstruasi yang normal pada wanita.