uso CLNICO

DE CLOZAPINA
PROGRAMA NACIONAL DE ANTIPSIC~TICOS AT~PICOS

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O

PUBLICACIONES 1

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NORMIA.TECNICA
PARA EL USO'
CLINIC0
DE CLOZAPI'NA
PROGRAMA NACIONAL DE ANTIPSICTICOS AT1PICOS

DIVISIN DE SALUD
DE LAS PERSONW
Depto:Programas de las PerSOnaS
Unidad de Salud Mental

EFERENCIASDEL AUTOR (OLEO DE PORTADA)

o h 8 0 Znpnu Osm Tiene 30 anos de edad Es
una pmna con diagn6roco de Erquirofrrnia
Enconirandore cswbdmda su enlemedad graoas al
uso dc Clorapina. hr alcamdo un buen nivel de
rocialiraci6n que It p m i c pamcipar aclivamenle
en N procm de mhabiliiaoon en el horpid diurno
del Instiium Priouidinco Dr lose HOME B
Radngo porn gran danio anlroco y pamcipa en
los iallcres dc carpinicm y de ptniura. en los cuales
ha canalmda sus interests y habilidad pljsuca
Trabaja en acdica y en 61eo. logrando obrar de gran
calidad las males ran apuesias y comcrnaluadas

Norma Tcnica para el uso Clinic0 de Clozapina

Fublican6n de la D1~16n
de Salud de las P e ~ n a s
Unidad de Salud Menial del Ministen0de Salud

lea Edici6n. Mam de 2000

1.000Ejemplm
en Ediciones iicm Mia Lida F/Fax:51863 16

Imp-

NORMATECNICA

NDlCE

Autores

Presentacin
Introduccin
Capltulo I:

Indicaciones

Capitulo 11:

Contraindicaciones

Capitulo 111:

Interaccionesfarmacolgicas

17

Capftulo 1v:

Efectos secundarios

21

Capltulo V:

Modo de uso

25

Escala de evaluacin cllnica (C.G.I.)

30

Bibliografla

31

USO CLINIC0 DE CLOZAPINA

AUTORES

Elaboraron la presente Norma Tcnica:

Dr. Walter Brokering Alacid. Mdico - Psiquiatra. Unidad de Salud Mental. MinUterio de
Salud; Servicio "A".Instituto Psiquitnco "Dr.Jos Horwitz Barak".

Dr. Albeno Minoletti Scaramelli, Mdico - Psiquiatra, Jefe Unidad de Salud Mental, Ministerio
de Salud.

DI. Rodrigo Paz Henrquez, Medico - Psiquiatra. Senricio "B". Instituto Psiquitrico "Dr. J o e
Honvitz Barak".

Colaboraron en la redaccin y revisin de esta Norma Tcnica:

Dr. Eduardo Duran Lara. Mdico - Psiquiatra, Universidad de Chile.
Dr. Luis Hormadbal Henera. Mdico - Psiquiatra, Jefe Servicio "8".Instituto Psiquitrico "Dr.
Jos Honvitz Barak".
Dr. Rodrigo Labarca B a a . Mdico - Psiquiatra. Director Centro Neuropsiquitrico de Santiago.
Dra. Vernica Larach Walters, Mdico - Psiquiatra, Universidad de Chile; Chica Las Condes.
Dra. Vilma Onlz Torres, Mdico - Psiquiatra, Unidad de Psiquiatra Forense. Instituto Psiquitrico "Dr. Jos Horwitz Barak".
Dra. Ximena Petiailillo San Manln. Mdico - Psiquiatra, Hospital Sanatorio "El Peral".
Dr. Hernn Silva Ibam, Mdico. Psiquiatra, Director de la Cllnica Psiquiatrica de la Universidad de Chile.
Dra. Sonia Tardito Schiele, Mdico - Psiquiatra, Servicio "B", Instituto Psiquiatrico "Dr. Jos
Honvitz Barak".

USO CLINIC0 DE CLOZAPINA

P R E 5 E NTAC I O N

A la luz de los cambios demogrficos y epidemiol6gicos ocumdos en el pals durante los

ltimos treinta anos. caracterizadospor el aumento en la esperanza de vida al nacer, la disminucidn
de la monalidad general, el envejecimiento progresivo de la poblacin. la reducci6n de la morbimonalidad del binomio madre-niao. el mejor control de las enfermedades infectocontagiosasy el
aumento sostenido en la prevalencia de las patolo$as crnicas. la salud mental de las personas
emerge como una preocupacidn creciente en el sector salud.
Reflejode esa preocupacin lo constituyen. entre otros, los diversosestudios epidemiol6gicos
realizados en Chile, especialmente en la dcada de los anos noventa, que arrojan altas tasas de
prevalencia de los trastornospsiquitricos. colocando al pals, y a algunas ciudades. dentro de aquellos con mayores problemas de salud mental en el mundo.
El desaflo de hacer frente a las necesidades en salud mental y de brindar oponuna y completa
atencin psiquitrica a las personas. ha impulsado a profesionales.te?cnicos.autoridades. usuariosy
familiares, respondiendo a una iniciativa del Ministerio de Salud, a concordar en UM mirada CD
mn. que recoge la naturaleza biosicosocial del hombre y que ha quedado plasmada en el Plan
Nacional de Salud Mental y Psiquiatrla.
En ese esfuerzo. que abarca desde la promocin de la salud mental. hasta la recuperaci6n y
rehabilitacin, se insena la aprobacin de financiamiento publico para permitir el acceso de los
usuarios a medicamentos modernos. de la mayor efectividad en el tratamiento de las psicosis cr6Ncas. los denominados Antipsicticos Atlpicos. Dentro de ellos est la Clozapina, frmaco con un
perfil de costo-efectividadmucho ms favorableque los tradicionales, panicularmentesi se considera la significativa mejora cllnica que experimentan los pacientes. la disminucin en las tasas de
recaldas y la menor utilizacin de serviciosclinicos de psiquiatria. como asf mismo. si se evala su
impacto sobre la calidad de vida en general, tanto del paciente. como de su familia. las mejores
posibilidades de rehabilitacin y de reinserin socio-laboral. lo que se traduce en una apreciable
reduccih de los costos directos e indirectos de la enfermedad.
El Ministerio de Salud, cumpliendo con su rol normativo y regulador, pone a disposici6n de
los profesionales del equipo de salud mental y psiquiatria del sector pblico de salud. la prwnte
Norma Tcnica para el uso cl[nico de Clozapina. Esta norma es fmto del esfuerro generoso de
numerosos mdicos chilenos y refleja el inter& de esta Secretaria de Estado por dotar a los servicios
de Salud con las ms modernas y eficaces herramientas teraputicas y por mejorar la calidad de la
atencin que se brinda en ellos a los discapacitadospslquicos.

U
USO CLINIC0 DE CLOZAPINA

as nuevas Politicas de Salud Mental, desarrolladas por el Gobierno de Chile a traves del
Ministerio de Salud, han ampliado la mirada de los problemas de salud mental y psiquiatra,
abarcando desde la promoci6n hasta el tratamientoy la rehabilitaci6n de quienes han sufrido
una patologla psiquitrica. En este marco, se ha dispuesto. a traves de FONASA. el financiamiento
de modernos psicofrmacos.para ponerlos al alcance de la mayoria de los beneficiarios del sistema
pblico de salud.
Estos medicamentos, llamados antipsicticos atlpicos. aparecen como especialmente necesarios en una psiquiatra moderna, dada su notable eficacia terapeutica. En efecto. se trata de
antipsic6ticosque, a diferenciade los convencionales. presentan exasos sintomasexirapiramidales.
una minima elevaci6n de prolactina. un efecto maS incisivo sobre slntomas positivos en pacientes
esquizofrenicosrefractarios y una imporiante accin sobre sintomasnegativos.
Adicionalmente. en el mbito de la Esquhofrenia. se ha estudiado extemamente su impacto
positivo en las funciones cognitivas. existiendo consenso que ese efecto terapeutico es una de las
acciones mas especlficas de los antipsic6ticosatipicos y fundamental en la mejora de la capacidad
social y laboral de io5 pacientes tratados con ellos.
Por otra pane, se ha demostrado que los pacientes con psicosis refractarias a tratamiento.
cuando son tratados con estos frmacos presentan tasas de rehospitalizacin significativamente
menores. As1 mismo, las tasas de suicidio y de abuso de sustancias tambin disminuyen.
De igual forma, se dispone de evidencia respecto de las propiedades timolepticas de io5
antipstc6ticosatlpicos. lo que ha determinado su inclusi6n entre los psicofrmacos de eleccin para
pacientes con mastomos del nimo refractarios a tratamiento.
La suma de todos estos efectos determina que un gnipo importante de io5 pacientes, que
reciben tratamiento con estos medicamentos,experimentenmejoras signkativas en su calidad de
vida y en su capacidad laboral.
En virtud de su alto costo econ6mico directo, de algunos escasos pen, riesgosos efectos
secundanos. as1 como la compleja monitorizacinde stos y lo circunscrito de sus indicaciones, es
que su administraci6n debe estar reservada 5610 a medicos especialistas en psiquiatra.
Considerando las significativas mejoras observadas en pacientes. psicticos crnicos, con
anos de vida inactiva y aislamiento social. es fundamentalimplementarel uso de estos medicamentos en el contexto de estrategias de tratamiento integral que proporcionen soporte y rehabilitacin
psicosocial para que el paciente y su familia se adecuen a las nuevas condiciones generadas por la
psicofrmacoterapia.

USO CLINIC0

DE CLOZAPINA

P-

El poner estos medicamentos a disposicidnde pacientes de escasos recunosdebe ser comprendido como pane de las mformaaones que nuestro sistema de atencidn en salud mental requiere
para enfrentar adecuadamente el d d o de ofrecer una atencidn de mejor calidad a las personas que
suben uastomos psiquiatrim sevems. posibilitandosu real inlegracidna la comunidad.
El mas eFicaz de los antipsictims atpicos disponibles es la Clozapina. Se trata de un farmaco
de esmctum triclclica perteneciente a la familia de las dibenzodiacepinas. El ano 1971 se publican
en Europa los primeros reportes del uso de este psicofarmaco en el tratamiento de pacientes
esquizorknicos.
El ado 1975. se repona en Finlandia el caso de 18 pacientes que presentan agranulocilosls
asociada al uso de Clozapina. Ocho de estos pacientes mueren por infecciones intercurrentes. El
frmaco es discontinuado en EE.UU.. mientras que en Europa se sigue usando pero sometido a
estricta mom10Za~inhematol6gica. en una gama amplia de patoioglas neumpsiquialricas
all de los lmites de la esquizofrenia.
En 1988se publica un estudiomulti&ntnco en el que se demuestra que un 30 % de pacientes
esqukoolrtnicos. rigurosamente seleccionadospor su falta de respuesta a mltiples antipsicticos,
obtienen mejorias sigruficatim en comparacidn con 5610 un 3 % de los pacientes tratados con
Clorpromarina. Este influyente estudio. unido a la disminucin de la morbimomlidad reponada
por los europeos gracias al sistema de moniiorizacidn hematol6gica.determind que el ado 1990 la
Food and Dmg Administration ( F D A ) de los Estados Unidos. aprobara el uso de Clozapina en
pacientes ~ ~ ~ U I Z O ~ T ~ reractanos
ICOS
o intolerantes a los antipsicdricos convencionales. El 28 de
agosto de 1991, mediante rew>iuci6n No 10.015, el Instituto de Salud Pblica autoriza en Chile, el
uso de C l o ~ a p (Leponex)
i~
en pacientes esquirofrnicos.
En la actualidad. enste amplio comnso respecto a la utilidad de usar Clozapina como una
terapia de Ultima lnea en el tratamiento de paiologlasneuropsiquiairicas caracterizadas por slntomas psicucos. hetero y autoagresividad e inestabilidad del nimo. cuando estas condiciones resulten rensrenres al tratamiento habitual.
Pese a estos beneficios, es precim destacar que 5610 el 30 a 60% de los pacientes resistentes a
anupsicOticos convencionales responde a Clozapm y que la magnitud de la respuesta es variable.
con pacientes que presentan mejorlas casicomplew y otros que 5610 obtienen modestas remisiones
paraales. Por oua pane, la Clozapm es un frmaco de elevado costo. lo que la hace muchas veces
inaccesible para panentes de bajos recursos o que no pueden generar ingresos propios. Pero lo que
ms ha dificultado el uso masivo del firmaco. es su capacidad de inducir agranulocitosis. lo que
ocurre en el 0.35 a 2 % de los pacientes mtados.
Por e s a razones. la presente norma ha sido diseliada por un grupo de expenos nacionales
con amplia q e n e n n a clinica en el uso de Clozapina. para regular la adecuada prescripcidn y
correcto empleo del frmaco.de manera que resulte eficazy segura para los pacientes beneficiarios
de la red de Servicios de Salud Mental y Psiquiatrb del Sistema Publico de Salud.

NORMA T E C N l A

Dados sus efectos colaterales potenctalmente letales. el elevado costo econ6mico de N adquisici6n y la compleja monltomci6n hematolgica que requiere. Clozapina 5610 debera 5er usada u1
los siguientes cuadros clnicos

1. Psicosis refractarias a tratamiento (*)

Pacientes con sintomatologla psictica. cllnicamente significativa en el contexto de vanadas
patologas neumpsiquiatncas.que no hayan respondido adecuadamente a multiples anupsic6ucos
convencionales
1.1- GquKofrenia m i e n t e a tratamiento neurokptico c k c o

Panentes mn el diagn6wico de
esquizofreniade acuerdo a criterios C.1.E.-IO. que no obtengan una respuesla adecuada luego
de, al menos. dos intents terapeuucos.con dos antipsic6ncospertenecientesa familiar diferentes.porunperiodode.almenos.uissemanas.endo~equivalentesa600mgde
Uorpromaru>a.

1.2- Desorden Esquizoafectivo resistente a anupsicticos convencionales: Pacientes con el diag.

nstico de enfermedadesquizoafectivade acuerdo a cntenos C.1.E.- 10. que no obtengan UM
respuesta adecuada luego de, al menos. dos intentos terapeuticos con dos antipsic6ticos pertenecientes a familias diferentes por un periodo de, al menos. seis semanas. en dosis equivalentes a 600 mg de Clorpromazina. asociado con el uso de. al menos. dos estabilizadoresdel
nimo (Acido Valproico y Carbamazepina) y10 antidepresivos.dependiendo de la fase de la
enfermedady que incluya un e m y o ierapeutico con terapia elecrnxonvulsiva.
1.3- Formas psicticas de enfermedad Bipolar rrfraclaria a terapias convencionales: Se trata de
pacientes con el diagnstico de Enfermedad Bipolar. de acuerdo a nitenos C1.E.- 10. que no
han respondido adecuadamente a Carbonato de Lirio. dosanticonvulnvantes-enibiliradores
del animo. usados secuencialmente y en combinacidn (Acido Valproico y Carbamarepina).

asociadosa antipsic6ticos convencionalesy. al menos. un intento con terapia electmconvukiva.

1.4- Psicosis en el contexto de daao organic0 cerebral que no responde a mltiples esquemas

famacol6gicos: Entre =tos traramientos. se debe incluir, al menos. dos anticonvulsivantes

(Carbamazepina y Acido Vdproico) y. al menos. dos antipsicticos.
1.5- DepresiCin psic6tica refractaria a tratamiento: Pacientes que cursando con un episodio depresivo mayor con sintomas psicticos de acuerdo a cntenos C.1.E-10 no respondan a mltiples
combinaciones de antidepresivos y antipsicticos y que tampoco respondan a terapia
electroconvulsiva.

2. Auto y hetero agresividad refractaria a tratamiento

Pacientes con agresividad cllnicamente significativa. en el contexto de variadas patologras
neuropsiquitricas. que no responden adecuadamente a mltiples tratamientos farmacolgicos y
conductuales.
2.1- Esquizafrenia asociada a conductas suicidas ylo violencia hacia tercezos que no responde a
mtiluples esquemas teraptuticos: Independientemente de la produciividad psictica. la presencia de auto y hetern agresividad refractaria a. al menos, dos antipsicticos. as1 como, a dos
fnnacos anliagresivos (Serotonintrgicos. Betabloqueadores.Anticonvulsivantes), debe ser considerada como una manifestacinde resistencia y por lo tanto est indicado el uso de Clozapina.
2.2- Desorden Esquuoafectivo con auto y hetero agresividad refractaria a tratamiento: Se incluyen

aqui pacientes con agresividad resisiente a Litto y, al menos, a dos anticonvulsivantes

(Carbamazepina y Acido Valproico) usados en combinacin con antipsicticos convencionales y terapia elecrroconvulsiva.
2.3- Trastornos Bipolares con auto y hetero agresividad resistente a tratamiento.
2.4- Dado orgnico cerebral que presente hetero y auto agresividad refractaria a tratamiento

3.

intolerancia a otros

antipsicticos

Panenies con sintomatologla neurolgica secundana al uso de antipsicticos. en el contexto

de vanadas parologas neuropsiquitncas.

3.1- Graves e invalidanies formas de Disquinesia tardia

3.2- Enfermedad de Parkinson asociada a psicosis por L-Dopa.

3.3- Esquuofrenia e intolerancia a antipsicticos convencionales: Se consideran aqu a aquellos
pacientes esquizofrtnicos que presentan grave sintomatologia exirapiramidal, que hace imposible mantener el tratamiento neurolptico tradicional, o bien, sintomatologa que reaparece, incluso al usa1 aniipsiclicos con menor capacidad de provocar estos efectos secundarios.
NORMA TECNICA

3.4- Desorden esquuoaectivo asociado a intolerancia a antipsicdlicos convencionales.

Pacientes con inestabilidad del animo cllnicamente relevante, en el contexto de variadas patologfas neuropsiquitricas, que no responden adecuadamente a mltiples estabilizadores del nimo.

4.Inestabilidad del nimo sin psicosis,

refractaria a tratamiento
4.1- Enfermedad Bipolar sin psicosis. que presenta resistencia a tratamiento. Se incluye aqul a

pacientes bipolares que no presentan sintomatologfa psictica en el momento actual, pero

que continan presentando inestabilidad del nimo cllnicamente significativa.a pesar del u50
apropiado de Litio, dos anticonnilsivantes (Carbamazepina y Acido Valproico) y antipsic6ticos
empleados secuencialmente y en combinacin.
4.2- Dao orgnico cerebral que presenta oscilaciones del nimo clnicamente significativas y que

no responde a las terapias habituales. Se incluye aqui a pacientes portadores de organicidad

cerebral asociada a severa inestabilidad del nimo que no responden a do5 aniiconvulsivantes
(Carbamazepina y Acido Valproico) Usad05 secuencialmente y en combinacin. Litio y terapia
electroconwlsiva.

USO CLINIC0 DII CLOZAPINA

Captulo II.
CONTRA1NDICACIONES
Los pacientes que presenten las siguientes condiciones no deberdn recibir tratamiento con
Clozapina. a menos que, se realicen procedimientos especiales. Las contraindicaciones han sido
divididas en:
I

Absolutas
Pacientes que han presentado granulocitopenia severa (menos de 1500ganulocitos pormm3)
o agranulocitosis (menos de 500 x mm3) asonada al uso de Clozapina
Pacientes que cursen actualmente con leucopenia (menos de 3500 x mm3 de sangre) y10
granulocitopenia de otras etiologas

Pacientes diabticos descompensados

Relativas
a)

Usoaltamenteuiconvenienteypeligrosoparaelpaciente.Encaw>excepioddeindicam a o z a p h ,
se deberd conrar con la aprobaci6n del Comit de tica del hospital conespondiente:
7 Pacientes cardipatas. especialmente con arritmias y defectos en la conduccidn
atrioventricular.

O Pacientes con epilepsia no controlada

O Pacientes con hepatopatias activas
b)

Se desaconseja su uso. pero se reconoce que podra usarse con precauubn. previa uirerconsulta
con especialista correspondiente. con el cual debe seguirse el caso en conjunto

O Pacientes que han sufrido en el pasado de leucopenia severa. granulocitopenia o

agranulocitosis de diversas etiologias
- Alarmas grado dos por Clozapina
- Toxicidad por otm drogas
USO CLINIC0 DE CLOZAPINA

Otras etiologas

0 Pacientes con antecedentes de discrasias sangulneas que no alectan la serie leucocitaria.

O Pacientes que usan simultaneamente Carbamepina.
O Pacientes diabeticos compensados.

U Pacientes portadores de demencia, especialmente de tipo Alzheimer.

O Pacientes con epilepsia controlada.

U Pacientes embarazadas y en lactancia.
O Pacientes con dislipidemias.
O Pacientes con antecedentes de hepatopatla.

O Pacientes en insuficiencia renal actual

!
i

O Pacientes con glaucoma de angulo estrecho

O Pacientes con uropatla obstnictiva baja.

NORMATECNICA

Captulo 111.
INTERACCIONES FARMACOLGICAS

I
t

Clozapina debe ser usada en monoterapia. En aquellos casos excepcionales. en los que sea
necesario combinarla con otros nnacos. deben tenerse en cuenta las siguientes indicaciones:
a)

Uso combinado de Clozapina con otros antipsicticos: Debe evitarse el uso combinado de
Clozapina con antipsiciicos con potencial anlicolinergico (Ciorpromazina, Tioridazina.
Pipotiazina). En caso de hacerlo debe vigilarse:

O Nivel de conciencia (confusin mental. delirium).

O Presin ocular (desencadenamiento o exacerbacin de glaucoma).
O Funcin cardiovascular (irecuencia cardiaca. presin anerial, amimias).
O Funcin digestiva (sequedad bucal. aseo bucal, constipacin, ileo).

O Miccin y vaciamiento vesical (retencin urinaria).

b)

Uso combinado de Clozapina y Litio: Debe evitarse esta combinacin por el riesgo mayor de
efectos secundarios neurolgicos, los que habra que vigilar estrechamente. Cuando, excepcionalmente. sea necesario realizar esta combinacin debe hacerse con precaucin.

c)

Uso combinado de Clozapina y anticonvulsivantes:

O Carbamazepina: Dado el mayor riesgo de toxicidad hematolgica esta combinacin

esta coniraindicada salvo casos excepcionales. Deben vigilarse los niveles plasaticos de
Clozapina. los que pueden verse alterados.

O Fenitona: Deben vigilarse los niveles plasmticos de Clozapina. los que pueden verse
alterados.

O Acido Valproico: Deben vigilarse los niveles plasmticos de Clozapia. los que pueden verse alterados.
d)

Uso combinado de Clozapina con antidepresivos

O Inhibidores selectivosde la recapiura de Semtonina Todos los I S RS salvo el Citalopram

interfieren en algun gradQ con la metaboluaci6n heptica de Clozapina La mayor toxIC1USO CLINIC0 DE CLOZAPINA

:
i

I
iI

dad ha sido dcscrita con Fiuvoxamina,por lo tanto esta combinacidn no debe realizarse.
Fluoxetina. Sertralinay Pamxetina pueden ser usados con precauci6n.

O Antidepresiws Tricicliws: Dado el potencial anticolintrgico de la mayorla de ellos, esta

combinaci6n debe evitam y en caso de ser necesaria, debe efectuarse con precauci6n.

O Mapmuiina: Puede avorecer el desencadenamiento de crisis convulsivas. No se debe

wmbmar con tiorapina.

O Bupropion: la wmbinaci6n de ambos farmacos deber6 realizarse con precaucibn. dado

el riesgo mayor de convulsiones.
O Venldaxina: Debe evitarse esta asociaci6n hasta no tener ms inlormaci6n. y en los casos
en que sea estrictamente necesaria, debe vigilarse la aparici6n de electos secundanos de
Clozapina y Venlalaxina (somnolencia).

O Miansenna: En rams casos puede producir granulocitopenia. por lo tanto no se debe

combinar con Clozapina.

O h)ltazapina: Pueden combinarse con precauci6n. dado el nesgo mayor de sedacin y

somnolencia.

O Trazodona: Pueden combinarse con precauci6n. dado el riesgo mayor de sedaa6n y somnolencia.
e)

Usc combinado de Clozapina con enzodiazepinas: Debe e\m.m esta combinaci6n. especialmente en las pnmem etapas del tratamiento. En caso de ser muy necesario debe usarse
con cautela por el peligro de depresi6n respiratona

Urn comhuiado de Cl~zapinay Terapia Electroconwlsiva: En pacientes que no responden o

responden parcialmente a Cl~~apina,
asi como en aquellos pacientes que presentan sindromes
de agitation psicomoiora o hetem o autoagresindad hiperaguda. se puede usar la combma6n de Clozapina y ierapia electroconvulsiva. No deben usarse dosis mayores a 400 mg
dianos de Clozapina y debe efectuarseun monitoreo cardiovascular antes y durante la T.E.C.

g,

Uso combinado de Clozapina con anubibucos:

O Rifampicina.Este antihi6ticoaumenta la metabolizacibn hepatica de Clozapina. disminuyendo sigmficativamenie sus niwles plasmaticos. Debe emtarse esta combinacidn.

O Eritmminna: Este anubi6tico disminuye significativamente la metabolizacidn hepatica

de Clozapina. elevando sus niveles plasmaticos. Esta combinacifin esta contraindicada.

0 Azitromicina: Tendra un menor electo sobre la metabolizaci6n heptica de Clozapina.

Pueden combinarsecon precaucibn.
NORMATECNICA

O Otros Macr6lidos: Podran tener electos similares a la Erit~~rnidna.Debe M m m esia

combinacidn.

O Cloranlenicol: Por su potencial depresor sobre medula 6x3, no debe combinarx con
Clozapina.

O Vancomicina: Por su potencial depresor sobre mdula 6x3. no debe combinarw con
Clozapina.

0 Ampicilina: Debe evitarse esta combinaci6n

h)

Uso combinado de Clozapina con aniinrales:

O Ritornanr: Inhibe la metabolizaodn hepatica de Clozapina. No debe realiarse esta combinaci6n.

i)

Uso combinado de Clo~apinacon antiparkinsonimos:

O Benzotropina: Puede potenciar la toxiodad anticolinrgica.Debe evitarse esta combinacin.

O Trihexifenidilo: Puede potenciar toxicidad anticolinrgica. Debe evitarse esta combinacin.

j)

Uso combinado de Clozapina con ansioliiicosno benzdiaceplnicos:

O Buspirona: Puede provocar aumenio en los niveles plasmdticos de Ciozapina. Debe evitarse esia combinacidn.

k)

Uso combinado de Clowpina con antihipenensivos:

O Opiopnl: Por su potencial depresor sobre medula &ea. no deben combinarw

O Enalapnl: La combinacidn con Clozapina puede potenciar et efecto hiputensor. Debe
combinarse con precaucin.

O Otros antihipenensivos: La combinacidn con Clozapina puede potenciar el elecio

hipotensor. Deben combinarse con precaucidn.

I)

Uso Combinado de C l ~ ~ a p i ncon

a anrilngicos:

O Ketoconazol: lnhibe la meiabolizacidn heptica de Clozapina. Pueden combinarw con

precaucidn.

USO CLINIC0 DE CLOZAPINA

Captulo IV.
EFECTOS SECUlr-DARIOS
Dada la gran variedad de electos secundarios que presentan los pacientes en tratamiento con
Clozapina. debe monitorizarse e investiga= activamente su presencia en cada paciente, para ast
mejorar la adherencia a tratamiento y disminuir la morbimonalidad.

Hematolgicos
Agranulocitosis: Los pacientes en tratamiento con Clozapina deben realizar% un hemogram
semanal durante las primeras dieciocho semanas de tratamiento y un hemograma mensual duanie
todo el tiempo que dure este. Siguiendo las normas de frmacongilancia recomendadas por el
Laboratorio NoLartis. se definen tres niveles de alarma de acuerdo con el recuento leucocitario:
Alarma grado uno:

Leuccdtos entre 3000 y 3499 por mm3 o

Neutrofilos entre 1500 y 2000 por mm3

Alarma grado dos:

Leucocitos entre 2000 y 2999 por mm3 o

Neutrofilos entre 1000 y 1499 por mm3

Alarma grado tres:

Leucociros por debajo de 2000 por mm3 o

NeuirCiiios por debajo de 1000 por mm3

En caso de presentar alarma uno. es neceurio rolver a controlar hemogram dentro de los
cuatro dias siguientes al ltimo examen y continuar con exmenes de sangre. dos vecespor semana,
hasta que la situaci6n se normalice.
En a s o de alarma dos. el tratamiento con Clozapina debe ser intenurnpido de inmediato. Se
debern realizar hemogramas dianos hasta asegurarse de la evolucin positiva del cuadro.
En caso de alarma tres. el traiamienio con Clozapina debe ser interrumpido dc inmediato y
el paciente debe ser hospiializado con monitorizaci6n c h i c a estrecha y a cargo de un equipo
multidisciplinario compuesto, al menos, por su psiquiatra tratante. un hematdlogo y/o un
infecllogo. Por la gravedad del cuadro hemaiolgico. estii indicado el uso de fiirmacos estimulantes de la medula osea.
El paciente que presente alanna tres no puede v o h r a recibir Clozapuia en el him.
El paciente que presente alarma dos puede volver a usar Clozapinabajo condiciones de mrrma vigilancia. esto es, hemogramas ires veces por semana.
USO CLINIC0 DE CLOZAPINA

U paciente que prrsente alarma uno puede continuar usando Clozapina con maxlma precaunbn y monitonzando una eventual evoluubn hana la toxicidad hematolbgica. con heinograma dos
veces pur semana

Sistema

Nervioso Central

Sedanbn En cay)de presentarse. se debe evaluar si el paciente esta usando alguna otra susmcia sedante En caso conirano. recomendamos redisinbuir la dosis en un 75 % en la noche y un
25 % al medio da En caso de persistir, debe dininuirse la dosis y si esto no es posible debido a
reapancibn de sintomatologla. asmar con olros anlipsic6ticos
Conwkiones En aquellos pacientes en que se presenten convulsiones debe disminuirse la
dosis en un 50 % y asocm anuconvulsiw.ntes De pnmera lnea. debe usarse Acido Vaiproico
i ~ cams excepcionalespodra volver a intentarse
Delinum Debe suspenderse la C l o ~ a p En
tratamiento con micmdosis de Clozapina
Sndrome neurokptim maligno En caso de presentarse un cuadro caractenzado por fiebre.
inestabilidad auion6mica. compromw de conciencia y ngidez muscular en un pauente en tratamento con Clo~apinadebe sospecharse esta condici6n Debe suspenderse el lirmaco y solicitarse
examenes generales y niveles de atatuuna fosfaio kinasa (C PK 1
Akausta Debe esperarse remaidn espontanea En casos excepcionales podra ser necwno
uy1 de dons bajas de Benzodiacepinas
Pncosis pormiempa6n abrupta de UOSPIM En aquellos pacientesen que se tenga programado
la derontinuaa6n del [aimaco. esta debe rea1m.m de manera paulaiina. en un plazo de cuatro a seis
semanas por lo menos Paralelamente debe ir instabdose un anupncdtico de reemplazo De pnmera
linea debe usarse UM cornbinacidn de un potente anti D-2. por ejemplo Halopendol. con un
annmlinr?rgco pur ejemploE o n h o aorpromauia (10 mgde Halopendol y 200 mgde Xondazuia)
Sniomas Obsesivo - wmpulsitos Debe esperarse la rernisibn esponianea En los casos maS
severos debe intentarse disminuir la dosis de Clozapina En casos aun mas graves deben
coadministrarse seroioninrgicos(con exclusidn de la Fiuvoxamina)

5 is t e m a Nervioso Autnomo
Hipoiensibn Postural: Debe disminuirse la dons o redisinbuirse en el da. de igual modo que
Irenie a la sedaci6n.
Hipersalivau6n: En casos severos se deben w r dosis bajas de anricohnergicos.por ejemplo
12.5 mg de Amitriprilina. Se debe ser especialmentecuidadosos con la ioundad anucolinrgica. En
casos rehacianos se debe mientar uso de Clonidma.

Sistema

Cardiovascular

Taquicardta: Todo pacienie que inicie uatamienio debe 5er monitorizado. Aquellos pacientes
que presenten taquicardias severas y sostenidas deben ser rraiados con dosis bajas de
betabloqueadores.
NORMA TECNICA

Sistema

Gastrointestinal

Constipacin: Debe instruirsea los pacientes para que realicen madiricadones en N diem. t

casos sevems se recomienda uso de laxantes y enemas.

Nauseas: Debe inteniarse disminuir la dosis o redistribuirla en el da. Aquellos pacientes que
no respondan a estas medidas deben ser tratados con Ranitidim (nodebe usarse la Cimeiidina).

Sistema Gnitourinario
Enuresis: Debe redisinbuirse la dosis y hacer modificacionesen la ingesta de agua

Miscelneos
Hipertermia Benigna: En caso de presentar fiebre de ongen desconocido el paciente debe ser
sometido a exmenes para descartar una agranulocitosis.un stndrome neuroltpticomaligno o UM
hipertermia benigna. Esta ultima condiodn es pasajera. En estos casos se puede usar Paracetamolo
Dipirona como antipirttico.
Hiperglicemia: Todo paciente con factores de nesgo debe ser evaluado penddicamente con
glicemias. En aquellos casos sintomAiicos se wan los Qrmacos hipglicemianies habituales. En
casos mas sevems debe usarse Insulina.
Hipertiiglicendemia: Todo paciente con factores de nesgo debe ser evaluado peri6dicamente
con perfil Iipidico. En aquellos casos que as1 lo requieran se uidican modificanones en la dieta y10
hipolipemianies.
Aha de Peso: Recomendarnosmodificacionesen la dieta. En casos muy severos podrian usarse farmacossemtoninrgicos (no debe usa^ la F ~ U V O ~ I M ) .

USO CLINIC0 DE CLOZAPINA

Captulo V.
MODO DE USO
In s t a Iaci n d e I Trata m en to:
Para iniciar Clozapina a un pacienie que esta recibiendo antipsiciicos convennonales. debe
suspenderse gradualmente e l otro antipsic6tico. mieniras se va alcanzando la dosis ierapuiica de Clozapina. Se deber adminisirar la ltima dosis de un neurolpiico de depbsiio e l
mismo da que se mina tratamiento con Clozapina Aliernaiivamente. se debe ir dminuyendo la dons del neurolptico oral en un 25 % Semanal. de manera que. al cabo de un mes de
iniciado e l iratamiento con Clozapina. el paciente llegue a estar en monoterapia.
Debe usarse una mica dosis nocturna En aquellos casos en que sea neceuno redismibuir la
dosis se debed irniladar un 25 % de esla para el medio da
Debe U ~ Mun esquema de titulacin semiflexible que permita monirowr clinicamenre la
respuesta del pacienie. segn se \aascendiendo en la dons del lhnaco Deben conseguirre
300 mg diarios al cabo de la tercera sem31w de iratamiento. con U M velocidad de a x e m de
100 mg por semana, subiendo la dosis 25 mg cada dos dlas. Almmda esta dosis se debe. en
13 medida que la condici6n del paciente l o permita. rnonitoar la respuesta c h i c a duranie
ires semanas para as evaluar la respuesia maxima con eu dosis. Si al Tina1 de este periodo de
obsenaci6n persisten sintomas. se debe ascender a 350 mg y nuevamenie esperar tres semanas. Si al cabo de este perodo persisten sntomas se vuelve a aumentar la dmis en 50 mg y a
esperar las ires semanas correspondienies. Esta mechica debera repetirse las veces que sea
necesrio hasta que se observe respuesia completa o el paciente no tolere mayores incrementos de dosis o se alcance la dosis mAi1m3establecida de 900 mg al da.
Si se obsenm respuestas clinicamenre si~ifimtivas.con dosis inferiores 300 mg. en pacienque estn iniciando iratamiento, debe mardarse 13 \elocidad de insialaci6n del famiaco y
comenzar e l esquema de observacibn de tres semanas precomenie. para as identificar a pacientes
respondedores a dosis bajas de Clozapina
En pacientes no esquizolrnicos, deben ser uiilizadas dosis infenores ya que estos pacientes
son mis sensibles a los electos secundanos de Clozapina y responden. en general. a dosis mucho
ms bajas Esto debe ser considerado. especulmenie en pacientes con dano orgAnico cerebral. en
quienes E debe iniciar tratamiento con microdosis de 6.25 mg dianos para observar respuesta y
tolerancia
tes

USO CLINIC0 DE CLOZAPINA

4-

en aqueiios paoentes en ios que no a ootenga puesta con dosis maxima de ctorapina
(900 mg diarios) se recomienda medir niveles plasmaticos. Si el paciente presenta niveles
plasmticos por debajo de 450 nanogrsmospor ml de plasma, debe ascenderse la dosis por
sobre 900 mg harta conseguir niveles plasmaticos adecuados.
=io

Mantencin d e t r a t a m i e n t o :
Una vez alcanrada la dosis de Clozapina con la cual se observa la mejor iespuesta. se debed
mantener esta dosis por un perfodo no inferior a un ado. Si durante este l a p el paciente evoluciona
eaablemenie se deber considerar la posibilidad de intentar dismuiuirla dosis al minim0 posible para
aminorar efectos secundarios.mejorar la adherencia a tratamientoy disminuir costos. la decisibn de
intentar esta maniobra m a d sujeta a la e\aluacibn cllnica de los potenciales nesgos y benefiaos.

Suspensin d e t r a t a m i e n t o :
1.

En aquellos pacientes en los cuales se tenga programado suspender la Clozapina. eSta debe
ser suspendida gradualmente en un plazo de, a lo menos. cuatro a seis semanas. para as
ewar la psicosis por privacibn brusca de Clozapina. Paralelamente. debe irse instalando una
combinacibn de anripnc6iicoscon efeao anudopaminergicoy anticolinergico D-2 (Haloperidol
y Tiondazuia).

2.

En pacientes que hayan abandonado tratamiento y se haya decidido reinstalar Clozapina. eSta
debe inioarse con UM dosis de prueba de 25mg el pnmer dla y. st es bien tolerada. rapidamente puede buscarse la dosis original. Aquellos pacienies en que hayan pasado m& de
cuatro semanas de suspendido el medicamento. deben reiniciarse controles hematolbgicos
semanales durante dienocho semanas.

Enaquelloscasos e n l o s q u e s e d e b a ~ d c r b ~ m e niaaozapuiaporraronesdeurgencia
te
hernatol6gica (alarmas grado dos y tres) debed monitonzarse estrechamente la evoiucibn
pncopawl6gica por el nesgo de apanci6n de una p n c m por pnvaadn de Clo~apinaDebe wtalarse una wmbinan6n de anopncducosD-2 y a n u w h ~ c o(Halopendol
s
y riondarina)

Evaluacin del p a c i e n t e a n t e s d e iniciar t r a t a m i e n t o con Clozapina.

Antes de comenzar el tratamiento Y debe revisar:

1.

Q u e el paciente haya estado expuesto a, por lo menos.2 aniipsicbticos penenecienies a famiIus difereniesde neurolpiicos

2.

Que las dosis de aniipsicbticos usados, correspondan a, por lo menos, 600 mg diarios de
Clorpromaiina o sus equivalentes.

NORMATECNICA

3.

Que el iiempo de exposici6n a los antipsic6ticos. haya sido de, por lo menos. 6 xumm por
cada frmaco ensayado.

4.

En caso de tratarse de un paciente no esquizofenico, que se hayan usado todas las opciones
terapeuticas habituales (Litio. dos Anticonvulsivantesusados secuencialmentey en combinaci6n. en el caso de enfermedad bipolar, por ejemplo).

5.

Que el paciente y un familiar resporsable o. en SU ausencia. un cuidador, conociendo los

riesgos y beneficios. alternativasterapcuticasyracionalidad de laindicaci6n. esten de acuerdo
en consentir el uso de Clozapina.

6.

Que se haya informado al paciente y a los familiares. al menos. de los tres efectos secundarios
mAs relevantes: convulsiones, agranulocitosisy psicosis por privaci6n b w .

7.

Que exista un documento exrito. en el que se estipule. expllcitamenie. la apmban6n del

paciente y SUS familiares o cuidadores, para el uy) del fannaco. declarando haber sido inormados de los riesgos antes mencionados.

8.

Que misian condiciones que aseguren el adecuado cumplimiento de las normas de vigilancia
hematol6gica.

9.

Que se hayan descanado antecedentes de:

0 Aganulociiosis o ganulocitopenia
O
0

O
L

O
0

O
L

severa por Ciozapina.

(Alarma grado ill).
Enfermedad de la medula 6sea o discrasia sangunea actual o pasada.
De presentarse este problema. 5e interconsultar a l hemat6logo. quien deber cedicar
por escrito. en caso de auionzar el uso de Clozapina.
Cardiopaila o amtmia cardlaca actual o pasada.
De presentarse este problema, se interconniltad a l cardi6logoquien debed certificarpor
escrito. en caso de autorizar el uso de Clozapina.
Epilepsia no adecuadamente controlada.
De presentarse este problema. se interconsultar a l neur6logo quien deber certificar por
exrito. en caso de autonzar el uso de Clozapina.
Enfermedad Heptica
En caso de presentarse este problema, se interconsultar a l medico internista o
gastroenrer6logo. quien deber certificar por escrito. en caso de autorizar el uy> de
Clozapina.
Farmacoterapia actual con Carbamazepina.
El caso debed ser presentado a 2 psiquiatras o neuirilogos. s e a n conesponda. p
decidir:
- Si es posible cambiar la Carbamazepinapor o m aniiconvulswanieque no afecte a la
medula 6sea.
en caso de no poder realizar este cambio, reevaluar si d e alguna otra opci6n mcnos riesgasa a la Clozapina.

USO CLINIC0 DE CLOZAPINA

En casa de decidir coadministrsr Carbamepina y Clozapina. los riesgos potenciales deben

ser discutidos a n el paciente y el familiar responsable. En caso de que &tos estn de acuerdo, se
proceded con el uso de Clozapina. ia opinin favorable de los mdicos interconsultadosdeber;i
quedar por exrito.

O Antecedentesgeneticos de Diabetes Mellitus.

El paciente y NS familiaresdebesn ser instruidosacerca del riesgo de que se desencadene UM Diabetes Mellitus y de los sintomasque pueden alertar sobre su aparici6n.
- Baja de peso con apetito conservado.
- Polidipsia.
- Poliuria.
- Deshidrataci6n.
- Conhisibn mental.
- Infeccionessobreagregadas.

O Diabetes Mellitus en tratamiento actual.

L

El paciente y sus lamiliares debern ser instruidos acera del riesgo potencial de que se
descompense el control de la glicemta. lo que podra significar aumentar las dosis de
hipoglicemianies o tener que usar insulina. Tanto el paciente como los familiares y10
cuidadores debern ser instruidos sobre los slntomas de una eventual dewompensaci6n
melablica. Ai menm un medico internista deber estar a cargo del tratamiento del paciente y en cononmiento del riesgo.

O Antecedentes de cnsis conwlsivas en el pasado.

El panente, sus familiares>'io cuidadores debern ser instruidos acerca del riesgo de que
reaparezcan las crisis convulsivas. Un mdico neurdiogo deber ser interconsultadoen el
caso de que recurran las cnsis convulsivas.

O Nelropaa anual en Insuficiencia R e d .

L En este caso se deber dscuur con el nefr6logo a cargo para establecer la dosis de Clozapina
y el esquema de tituiacibn que melor se adapte a la capacidad de depuracibn plasmatica
que tenga el paciente.

O Embarazo y lactancia.
El caso deber ser dimtido con mdico obsietra tratante para decidir conducias.

O Dislipidemia.

En este caso, se debera interconsultar a un medico iniemista para seguimiento conjunto

del paciente

O Hipenrofia prostdtica benigna.

* En este caso. se debed interconsultar a un medico urlogo para seguimiento conjunto
del paciente.
O Glaucoma de angulo estrecho.
NORMATECNICA

En este caso, se deber interconsultar a un medico oIaim6iogo para seguimiento conjunto del paciente.

10. Que se hayan realizado los siguientes eXamenes de laboratorio:

O Transaminasasoxalacticay oxalpinivica (SGOT. SGW.

O Creatininemia.
O Glicemia en Ayunas (~610en personas de riesgo).
O Electmcardiograma (5610 en personas de riesgo).
O Electmencfalograma(sdo en personas de riesgo).
O Hemograma.
O Perfil lipfdico.
11. Que se haya aplicado la escala de evaluaci6n chica global (C.G.I.). la que deber volver a
aplicarse al 1". 2O. 3". 6"y 12" mes de tratamiento.

USO CLINIC0 DE CLOZAPlNA

Escala CGI
Impresiones Clnicas Globales
Nom& del paoaite

hdu dlnica

Fccha de naluaodn

Marque la casilla adecuada

1.- Severidad de la enfermedad:

- 0Normal.uno
- 1 zEnfcnno?
- 2 be men^ enfcnno
- 3 Moderadamentecnfcrmo

- 4hiarcadamm1edermo
- 5 Scrrramenretnmno

- 6 E u m d a m c n i e cnfcnno
2.- Mejoras globales:
Clasifique en su opimhn. n dcbido al uso del fmuco en anidio. d prdentc lu
qxnmcntado dc manen gencrnl. una

- O Mejoramuy imprunic
- 1 Mqom u n p n a n r c
- 2 Mejora mlnim

- 3 Sinumt
-4

h q o

5 Damcjo

- 6DamcJo
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USO CLINIC0 DIE CLOZAPINA

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CENTRO DE DOCUMENTACION

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