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Mdecine du sommeil (2009) 6, 1224

MISE AU POINT

Mlatonine et troubles du rythme veille-sommeil


Melatonin and sleep-wake rhythm disturbances
B. Claustrat
Service dhormonologie, centre de mdecine nuclaire, groupement hospitalier Est,
59, boulevard Pinel, 69677 Bron, France
Rec
u le 3 janvier 2009 ; accept le 2 f
evrier 2009
Disponible sur Internet le 1 avril 2009

MOTS CLS
Mlatonine ;
Rythme circadien ;
Veille-sommeil ;
Insomnie

KEYWORDS
Melatonin;
Circadian rhythm;
Sleep-wake;
Insomnia

Rsum La mlatonine, hormone produite par la glande pinale, est scrte prfrentiellement pendant la nuit avec un pic situ vers 03 h 00 du matin. Ce rythme endogne est gnr
par les noyaux suprachiasmatiques de lhypothalamus et entran par lalternance jour/nuit.
La lumire articielle selon les conditions dadministration supprime ou dcale la scrtion
de mlatonine. Le rle de la mlatonine est celui dun synchroniseur endogne des rythmes
circadiens, des rythmes de temprature et de veille-sommeil en particulier. Ladministration
de mlatonine est capable dinuencer son rythme endogne selon une courbe de rponse de
phase. Cette donne constitue la base physiologique du traitement des dysrythmies (syndrome
de franchissement rapide des fuseaux horaires, syndrome de retard de phase, dsynchronisation
chez les aveugles). Lintrt de la mlatonine dans le traitement de linsomnie, en particulier
lie au vieillissement, vient dtre relanc avec la mise sur le march dune prparation
libration prolonge.
2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Summary Melatonin, a methoxyindole hormone secreted by the pineal gland, is synthesized at night under normal environmental conditions. The endogenous rhythm of secretion is
generated by the suprachiasmatic nuclei and entrained to the light/dark cycle. Light is also
able to suppress melatonin production according to the light schedule. Melatonin plays the
role of an endogenous synchroniser, able to stabilize or to reinforce the rhythms such as core
temperature and sleep-wake cycles. Exogenous melatonin is able to inuence the endogenous
secretion of the hormone according to a phase response curve. There are practical implications
for this property in situations where biological rhythms are disturbed (jet-lag, delayed sleep
phase syndrome, blind people, insomnia in elderly people). The recent development of an oral

Adresse e-mail : bruno.claustrat@chu-lyon.fr.


1769-4493/$ see front matter 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
doi:10.1016/j.msom.2009.02.001

Mlatonine et troubles du rythme veille-sommeil

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controlled-release melatonin preparation has reopened the interest of this compound in the
treatment of insomnia, especially related to aging.
2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction
La mlatonine, hormone scrte essentiellement par la
glande pinale, nest pas une substance de dcouverte
rcente, puisquelle a t identie ds 1958 [1]. Ce
compos lipophile de structure indolique qui drive de la
srotonine aprs deux tapes de transformation biochimique
a pour rle de renseigner lorganisme sur la position de
lalternance jour/nuit, an de mettre en phase celui-ci
avec lenvironnement. Le message hormonal qui sajuste sur
la dure de la priode dobscurit est traduit lchelle
des 24 heures et de lanne. Ainsi, la mlatonine participe la rgulation de phnomnes rythmiques, journaliers
et saisonniers. Cependant chez lHomme, son rle dans le
contrle de phnomnes saisonniers reste difcile cerner,
en particulier sous nos latitudes. Les donnes dveloppes
dans cet article concernent uniquement les interactions de
la mlatonine avec les rythmes circadiens. La scrtion
tant positionne de fac
on stable pendant la nuit, il tait
tentant et lgitime de vouloir attribuer cette neurohormone les proprits dun hypnotique naturel ds le dbut
de laventure scientique. Aprs des annes de rsultats
inconstants, la question est relance avec la mise sur le
march dune prparation libration prolonge.

Aspects physiologiques
Le rythme nycthmral de mlatonine
Le prol journalier et le mtabolisme de la
mlatonine
En labsence dun stockage intrapiphysaire, la mlatonine
est directement libre dans le sang aprs sa synthse. Le
prol plasmatique de mlatonine reprsente dlement la
scrtion hormonale. Celle-ci se situe prfrentiellement
pendant la nuit, stalant sur environ dix heures ; la concentration maximum est atteinte en moyenne vers 03 h 00
04 h 00 du matin, mais cette position varie selon le chronotype, alors que les taux diurnes sont indtectables ou trs
faibles. Si une priodicit de prlvement dune heure est
sufsante pour valuer dlement la scrtion, la mise en
vidence dpisodes scrtoires ncessite un chantillonnage plus frquent (Fig. 1) [2].
Le message mlatonine prsente une grande htrognit dun sujet lautre, alors quil est trs reproductible
chez un mme sujet dun jour lautre. Chez certains individus (5 % environ), la scrtion peut tre trs
discrte ou mme exceptionnellement absente, sans consquence vidente sur la qualit du sommeil ou les capacits
dadaptation une perturbation des rythmes. La scrtion
samortit progressivement avec lge, avec une tendance
lavance de phase, ou une disparition totale chez le vieillard
[3]. Le rsultat contradictoire (amplitude conserve),
obtenu dans des conditions de constante routine par le

groupe de Czeisler, va lencontre des donnes gnrales


rapportes au cours du vieillissement pour la plupart des
rythmes chez les mammifres [4].
La mlatonine franchit la barrire hmatoencphalique
sang tissu nerveux en particulier. Des rcepteurs la
mlatonine sont prsents au niveau du systme nerveux
central. Une petite fraction de la mlatonine est transforme en drivs de la kynurnine dont le rle physiologique
est encore imprcis, vraisemblablement en relation avec
lexcitabilit neuronale. La plus grande partie de la mlatonine est oxyde en 6-hydroxymlatonine par le cytochrome
hpatique CYP1A2 ou dmthyle par le CYP2C19. Le
produit de sulfatation de la 6-hydroxymlatonine ou 6sulfatoxymlatonine (aMT6S) constitue le catabolite majeur
limin dans les urines [5]. Le dosage urinaire de laMT6S
sur diurse fractionne (par tranche de 3 ou 4 heures) ou
le dosage de la mlatonine salivaire constitue une approche
non invasive pour valuer la scrtion de mlatonine [6].
Cependant, les recueils de ces chantillons biologiques
ncessitent de rveiller les sujets.

Le systme de rgulation de la scrtion de


mlatonine
Horloge interne
Une horloge interne situe dans les noyaux suprachiasmatiques (NSC) contrle le rythme de mlatonine, comme
lensemble des rythmes circadiens (veille/sommeil, temprature, cortisol, comportement alimentaire, etc.). Le
fonctionnement autoentretenu de lhorloge circadienne
repose sur des mcanismes impliquant des gnes (Clock,
Bmal, Per, Cry, etc.) et leurs produits dont certains forment
une boucle de rtroaction ngative [7]. La sortie du systme est reprsente par les variations circadiennes de la
vasopressine qui constitue le neuromdiateur princeps des
NSC. Une combinaison de polymorphismes portant sur les
gnes horloges module le chronotype. Un allle court du
gne Per3 est associ prfrentiellement au syndrome de
retard de phase [8]. Une mutation du gne Per2, conduisant une modication de la phosphorylation de la protine
de rgulation PER2 et par consquent son turn-over, a t
mise en vidence chez une famille prsentant un syndrome
davance de phase [9].
La voie principale de rgulation de la scrtion de
mlatonine est polysynaptique, empruntant initialement
le systme nerveux central jusqu la moelle thoracique
suprieure, puis le systme sympathique. Les noyaux paraventriculaires de lhypothalamus constituent une structure
de rgulation intermdiaire importante, impliquant une
balance glutamate/gaba dans la gense de la scrtion
[10]. Le contrle terminal piphysaire est assur par des
bres noradrnergiques issues des ganglions cervicaux suprieurs [11]. Il existe un contrle parasympathique de
moindre importance et un contrle central partir de
lhabenula encore mal connu. De trs nombreux neuromdiateurs sont impliqus dans le contrle de lactivit

14

B. Claustrat

Figure 1. Le prol plasmatique de mlatonine est trs htrogne dun individu un autre (S1, S2, S3), mais trs reproductible chez un
mme individu (S1a, b, S2a, b, S3a, b). Les ches indiquent les pics signicatifs.

piphysaire mais leur rle contribue seulement moduler


la transmission noradrnergique. Il existe une boucle de
rtrocontrle, nobissant pas aux lois classiques de la physiologie endocrinienne par lintermdiaire de la mlatonine
qui module lactivit lectrique et mtabolique des NSC par
lintermdiaire de rcepteurs spciques [12].

Lalternance lumire/obscurit (ou jour/nuit)


Lalternance lumire/obscurit (ou jour/nuit) constitue le
synchroniseur majeur du systme, par lintermdiaire des
voies dentranement photiques. En prsence de lumire,
lhyperpolarisation sur la voie rtinohypothalamique inhibe
la transmission noradrnergique. Au contraire, celle-ci est
active lapproche de la nuit et la synthse de mlatonine est stimule par suite de laugmentation de la
synthse de la N-acetyltransfrase, enzyme-cl qui catalyse
lavant-dernire tape de la biosynthse de la mlatonine. Lhormone est libre passivement partir du
pinalocyte dans le sang veineux et module lactivit
crbrale aprs passage de la barrire hmatoencphalique [13]. Cet effet synchroniseur de la lumire peut
tre objectiv par ladministration de lumire articielle.
Lorsque lclairement est administr le soir, un retard de

phase est obtenu (Fig. 2b). linverse, une avance de


phase est observe aprs administration de la plage lumineuse tt le matin (Fig. 2c). Ladministration simultane
de plages lumineuses vesprale et matinale peut conduire
un rtrcissement de la scrtion de mlatonine (Fig. 2d).
Les modications de la photopriode naturelle au cours
des saisons peuvent-elles se rpercuter sur la scrtion de
mlatonine ? Les rsultats ce sujet sont assez divergents,
en particulier parce que lclairage articiel peut exercer un effet de masque1 sur le phnomne. Une variation

1 Leffet de masquage est le rsultat de linuence dun stimulus externe sur un paramtre biologique, sans relation avec sa
variation rythmique. Par exemple, lactivit physique, nimporte
quelle heure de la journe, induit une augmentation ponctuelle de
la temprature qui se superpose au rythme circadien. Manger, dormir ou changer de posture brouillent le rythme de temprature,
tmoin de lactivit de lhorloge circadienne. Lenregistrement en
constante routine permet de dmasquer la composante endogne des rythmes en liminant ou en rpartissant rgulirement sur
les 24 heures les rponses physiologiques aux stimuli environnementaux ou comportementaux.

Mlatonine et troubles du rythme veille-sommeil

15
sensibilit spectrale, la lumire bleue (autour de 480 nm)
tant la plus active alors que la lumire rouge est sans effet
[16]. Il est dose-dpendant et perceptible avec un clairage de niveau domestique (environ 200 lux), condition que
lindividu y soit directement soumis. Lorsque lclairement
est administr plusieurs nuits conscutives, la scrtion de
mlatonine chappe cet effet inhibiteur et se dcale progressivement vers le matin (retard de phase).
Chez certains aveugles, en labsence totale de perception de la lumire, le rythme de mlatonine est en
libre-cours, avec une priode lgrement suprieure
24 heures. Cependant, leffet inhibiteur de la lumire est
conserv chez quelques cas [17]. Toute perturbation un
niveau quelconque de laxe de rgulation entrane de fac
on
non spcique une altration de la scrtion de la mlatonine, phnomne observ en particulier dans les lsions
cervicales o le rythme de mlatonine est aboli et certaines sympathalgies ou dysautonomies [17] ; dans lalgie
vasculaire de la face, une avance de phase de la scrtion associe une diminution de lamplitude a t dcrite
[18]. La scrtion de mlatonine des migraineux prsente
une hypersensibilit la lumire [19]. Dans les dysautonomies, diabtiques, lamplitude du rythme de mlatonine est
diminue [20].

Le rythme de mlatonine, un marqueur dle de


lhorloge circadienne

Figure 2. Effets de la lumire articielle


sur le prol plasmatique de mlatonine. Lorsque la lumire est administre une
seule fois pendant la nuit, la scrtion est inhibe (a)
.
Aprs administration rpte dans les mmes conditions, la scrtion se dcale progressivement sur le matin (retard de phase,
). Le prol plasmatique est retard (b), avanc (c) ou
rtrci (d) selon lheure dadministration de la plage lumineuse
(soir, b ; matin, c ; soir plus matin, d).

saisonnire est difcile observer sous nos latitudes,


dautant que les changements dheure lgale au printemps
et en automne interfrent dans les rsultats. une latitude
leve (Finlande), il a t observ chez la femme un largissement de deux heures du pic scrtoire de mlatonine en
hiver par rapport la priode estivale associ une rduction du taux des strodes sexuels et une modication du
cycle ovarien [14]. Leffet bnque de la lumire dans la
dpression saisonnire ne trouve pas dexplication dans une
modication de la scrtion de mlatonine, au moins sous
nos latitudes.

Effet inhibiteur de la lumire


La lumire peut aussi exercer un effet inhibiteur sur la scrtion de mlatonine, selon lheure dadministration de la
plage lumineuse, condition dadministrer un clairement
sufsant et prolong un horaire optimum (2500 lux entre
02 h 00 et 04 h 00 du matin) (Fig. 2a). Ce rsultat obtenu par
Lewy et al. [15] ds 1980 est important car il montre pour la
premire fois linuence de la lumire sur les rythmes biologiques chez lHomme. Cet effet inhibiteur prsente une

Il existe une trs bonne corrlation entre le score de la


rponse au questionnaire de Horne et Ostberg et la phase
du rythme de mlatonine, en particulier avec le dbut
de lascension nocturne (melatonin onset). De plus, une
relation troite entre le pic de mlatonine plasmatique et
le minimum de temprature est observe. Cette relation
de phase est conserve dans les conditions de constante
routine. Lorsquune plage lumineuse est administre au voisinage du nadir de temprature, les dcalages des rythmes
de mlatonine et de temprature vont dans le mme sens et
sont quivalents, suggrant un contrle commun de ces deux
rythmes par une mme horloge. Cependant, au contraire du
rythme de temprature, le rythme de mlatonine est peu
sensible aux effets de masquage1 , hormis celui exerc par
la lumire. Pour liminer ce phnomne, Lewy et al. prconisent denregistrer comme marqueur de phase de lhorloge
circadienne le dbut du prol de mlatonine sous lumire
faible, infrieure 50 lux (dim light melatonin onset, DLMO)
[21].

La mlatonine, un synchroniseur endogne


chez lHomme
Le rle physiologique de la mlatonine est difcile tudier chez lHomme. Si la mlatonine rpond la dnition
dune hormone, le modle de dcit hormonal corrig par
un apport exogne, classique en endocrinologie, nexiste
pas dans lespce humaine. En effet, les patients dont le
rythme de mlatonine est aboli aprs exrse dun pinalome ne constituent pas un modle pur de dcit hormonal
en raison des squelles conscutives la chirurgie et/ou de
la radiothrapie, en particulier sur les structures nerveuses
adjacentes. En outre, ltude des effets sur le sommeil de
la suppression de mlatonine par la lumire est impossible

16

Figure 3.

B. Claustrat

La mlatonine, un synchroniseur endogne.

raliser, puisque ladministration de lumire ncessite de


rveiller les sujets (!) et les -bloquants possdent une
action propre sur le sommeil. Enn, des antagonistes spciques des diffrents types de rcepteurs la mlatonine
ne sont pas encore disponibles pour des tudes cliniques.
La scrtion de mlatonine se positionne en fonction de
lalternance jour/nuit tout en montrant une relative inertie
lgard de celle-ci. Lide gnrale est que la mlatonine
constitue un synchroniseur endogne capable de stabiliser
les rythmes circadiens, de les renforcer ou de maintenir leur
relation de phase (Fig. 3) [22,23]. Ce rle de synchroniseur
endogne safrme progressivement dans la rgulation de la
plupart des grandes fonctions physiologiques, immunit ou
rgulation de la pression sanguine par exemple.
Leffet sur le rythme de temprature rpond cette
ide, puisque la scrtion de mlatonine contribue renforcer la baisse nocturne de la temprature, facilitant ainsi
linstallation du sommeil [24]. Ce rsultat est vraisemblablement la consquence dune vasodilatation lie lactivation
de rcepteurs vasculaires centraux (polygone de Willis,
hypothalamus) et/ou priphriques. Les arguments avancs
propos de leffet sur les rythmes de cortisol et veillesommeil sont plus indirects. Ainsi, les rythmes de cortisol
et de mlatonine conservent une troite relation de phase
dans les conditions de libre-cours ou aprs dcalage horaire.
De plus, un effet modulateur direct de la mlatonine sur la
scrtion de cortisol est considrer [25].
Il existe une relation entre le rythme veille/sommeil et
la dure de la scrtion de mlatonine ou sa position. Les
longs dormeurs prsentent un allongement de la dure de
scrtion de mlatonine et leur temprature nocturne reste
abaisse plus longtemps [26]. Plusieurs tudes montrent
que, lorsque la scrtion de mlatonine est dcale vers
le matin sous leffet dun clairement nocturne intense et
rpt, le sommeil diurne de rcupration prsente une
architecture plus physiologique sil est synchrone de la
scrtion de mlatonine. Dans le mme temps, la vigilance
nocturne est amliore [27].

Aspects pharmacologiques
Les rcepteurs la mlatonine
Deux sous-types de rcepteurs (MT1 et MT2), coupls aux
protines G, ont t clons et caractriss chez les mammifres. Un troisime site de liaison appel MT3 a t
caractris comme une enzyme quinone rductase 2. Cette
enzyme participe la protection contre le stress oxydatif.
La mlatonine a aussi t dcrite comme un ligand pour
le rcepteur orphelin reli aux rtinodes (RZR/ROR). Ces
donnes dj anciennes nont pas t conrmes par des
travaux rcents. Enn, la mlatonine interagit avec des protines intracellulaires telles que la tubuline, la calrticuline
et la calmoduline (dont la liaison au Ca2+ est antagonise par
la mlatonine).
La distribution des rcepteurs MT1 et MT2 est ubiquitaire
et varie selon les espces. Les donnes chez lHomme nont
fait lobjet que de quelques publications [28]. Les rcepteurs MT1 et MT2 sont exprims seuls ou isolement dans
diffrents tissus, en particulier dans le systme nerveux
central. Le rcepteur MT1 prsente une afnit suprieure
celle de MT2. Dans lhypothalamus, ces rcepteurs sont
prsents dans les noyaux paraventriculaires o ils sont colocaliss avec les neurones CRF et les NSC. Il est noter que
chez lHomme seuls sont prsents ce niveau les rcepteurs MT1 dont lactivation contribue diminuer lactivit
lectrique neuronale, alors que lactivation des rcepteurs
MT2 prsents chez le rat modient la phase du rythme
de cette activit. Les rcepteurs MT1 et MT2 sont aussi
prsents dans lhippocampe, le cervelet o ils modulent
lactivit des interneurones gabaergiques et les synapses
glutamatergiques. Les rcepteurs MT1 sont prsents dans
les structures dopaminergiques centrales (i.e., substantia
nigra, putamen, cortex prfrontal, amygdale, hippocampe).
Les deux types de rcepteurs sont exprims dans diffrents
types cellulaires de la rtine (cellules horizontales, amacrines, ganglionnaires et segment intrieur des btonnets),

Mlatonine et troubles du rythme veille-sommeil


suggrant que cette structure est une cible pour laction
de la mlatonine. Ces rcepteurs sont aussi mis en vidence sur les neurones dopamine. La dopamine et la
mlatonine exercent une inhibition rciproque sur leur synthse, variable selon le moment de la journe, la mlatonine
facilitant ladaptation aux faibles intensits lumineuses.
Dans la maladie dAlzheimer, lexpression des rcepteurs
est en gnral diminue, en particulier pour les rcepteurs
MT1 dans les NSC, le cortex, lhippocampe et la rtine.
Laugmentation isole de lexpression des rcepteurs MT2
pourrait correspondre un phnomne compensatoire li
la diminution de lexpression des rcepteurs MT1.
La rgulation de ces rcepteurs est complexe. Le niveau
dexpression des ARNm varie sur une base circadienne
et est inuenc chez lanimal par le niveau de mlatonine circulante qui peut tre modi par pinalectomie
ou par administration de lumire. Pour dautres auteurs,
lexpression maximum de ces rcepteurs qui concide avec le
pic de mlatonine endogne suggre une absence de dsensibilisation lors dun traitement prolong. La conservation
de leffet dentranement par administration chronique de
mlatonine chez laveugle est un argument supplmentaire.

Pharmacocintique
Ladministration per os de mlatonine libration immdiate au volontaire sain conduit des prols plasmatiques
trs htrognes. Il peut subsister une concentration rsiduelle de mlatonine signicative sur plusieurs heures,
malgr un taux de renouvellement trs rapide (Fig. 4).
Ladministration dune dose aussi faible quun milligramme
conduit des taux supraphysiologiques. La phase mtabolique trs courte (demi-vie de 20 40 minutes) est
la consquence partielle dun effet de premier passage
hpatique intense, qui contribue de plus des prols htrognes. Les donnes physiologiques et cintiques ont conduit
la mise au point de prparations libration contrle,

17
qui ne permettent pas cependant dviter leffet de premier passage hpatique puisquil sagit de formes orales.
Ces prparations gnrent un pic sanguin plus faible avec
des concentrations signicatives sur une dure prolonge.
Leur utilisation doit tre privilgie lorsque la scrtion
endogne est diminue.

Effet chronobiotique
Notion cl pour comprendre les potentialits thrapeutiques
dans les troubles circadiens, ladministration de mlatonine
modie la scrtion endogne selon une courbe de rponse
de phase (PRC, cf. article de Claude Groner dans ce numro
[67]) et non selon le phnomne de rtrocontrle ngatif
classique en endocrinologie. La phase du rythme endogne
est modie diffremment (avance ou retard de phase)
selon lheure dadministration du stimulus exogne [29,30]
(Fig. 5). Lorsque la mlatonine est administre laprs-midi
ou dans la soire, une avance de phase est observe, alors
quune administration matinale ou midi conduit un retard
de phase, damplitude plus faible ou mme absent pour certains auteurs. Leffet avance de phase sobserve aussi sur le
rythme de temprature [31].
Lheure critique dadministration de la mlatonine se
situe vers 15 h 00, moment o se situe le changement de
direction de leffet (effet retard de phase avant 15 heures,
effet avance de phase aprs 15 heures). Ce repre horaire
est modul par le chronotype du sujet. Limpact de la mlatonine se situe au niveau des NSC o des rcepteurs ont t
localiss [12].
Cet effet chronobiotique est observ avec une perfusion dune dose de mlatonine aussi faible que 20 g par
trois heures, gnrant des taux sanguins voisins dun pic
nocturne, mais aussi avec une glule libration rapide
de quelques milligrammes de mlatonine. tant donn
lhtrognit de la pharmacocintique per os, avec la
possibilit dune concentration rsiduelle de mlatonine sur

Figure 4. La pharmacocintique plasmatique est trs htrogne et conduit des concentrations supraphysiologiques (> 100 pg/ml, trait
horizontal) aprs administration per os dun milligramme de mlatonine.

18

Figure 5. Ladministration de mlatonine modie la scrtion


endogne de mlatonine selon une courbe de rponse de phase
(PRC). Tmoin (a). Le prol plasmatique prsente une avance de
phase aprs administration laprs-midi ou le soir (b), un retard
de phase aprs administration le matin ou midi (c). Lheure critique (ou turning point) qui correspond au changement de sens de
la modication de la phase se situe vers 15 h 00.

plusieurs heures lie la clairance incomplte, le maintien


de concentrations leves au-del de 15 heures peut annuler leffet retard de phase. Il est noter que leffet retard
de phase est moins marqu que leffet avance de phase.
Certains auteurs contestent mme leffet retard de phase.
Ainsi, le groupe dAnna Wirz-Justice ne lobserve pas dans
une tude o cependant la pharmacocintique de mlatonine est mal matrise (administration per os) [32]. Par
ailleurs, Scheer et Czeisler considrent que leffet chronobiotique rapport dans certaines tudes ne correspond
pas un effet sur lhorloge, mais plutt une interaction
mtabolique sur la voie de biosynthse de mlatonine en
labsence dune tude en constante routine et dun effet
sur dautres rythmes circadiens comme celui du cortisol
[33]. Si pour les puristes, cet effet nest pas chronobiotique, en pratique, il apparat intressant de pouvoir
retarder la scrtion de mlatonine, quel quen soit le
mcanisme.
Globalement, cet effet de la mlatonine sur sa propre
scrtion est linverse de celui observ avec la lumire. Le
retard de phase est plus facilement obtenu avec la lumire
administre le soir quavec la prise de mlatonine le matin.
Inversement, lavance de phase est plus facilement obtenue
avec ladministration vesprale de mlatonine quavec la
lumire du matin.

Proprits hypnotiques
Le positionnement nocturne de la scrtion de mlatonine
a conduit considrer trs tt cette hormone comme un
hypnotique naturel ou une substance capable de moduler

B. Claustrat
larchitecture du sommeil. Une relation entre les pics ou les
creux du prol plasmatique de mlatonine et les diffrents
stades de sommeil na pu tre clairement dmontre [2].
Par ailleurs, le caractre pisodique ou pulsatile de la scrtion reste discut. La question devrait tre renvisage en
considrant la frquence des prlvements sanguins, mais
aussi la limite de dtection et la prcision de la mthode de
dosage.
Considrant le couplage prcis entre laugmentation de
la scrtion endogne et louverture de la porte du sommeil , il est suggr par Lavie que la mlatonine participe
la rgulation du cycle veille-sommeil par inhibition des systmes dveil [34]. Lexistence de projections nerveuses
partir des NSC vers laire proptique ventrolatrale inhibitrice des systmes dveil est un argument.
Les rsultats concernant les effets sur le sommeil varient
selon quil sagit dune administration unique ou rpte
chez le volontaire sain ou linsomniaque, selon lheure et
la dose. Chez le volontaire sain, leffet de la mlatonine
est plus marqu 21 h 00 qu 12 h 00 sur la propension
au sommeil pour une dose de 5 mg [35]. Administre dans
laprs-midi, la mlatonine montre un effet sdatif provoquant une augmentation de la sensation de fatigue, un
allongement du temps de raction, une diminution de la
latence dendormissement, une augmentation de lactivit
et des fuseaux (stades I et II) [36,37]. Ces effets qualis de soporiques par Wirz-Justice et Armstrong ne
semblent pas lis directement un abaissement de temprature, puisquils apparaissent avec de faibles doses de
mlatonine qui ne modient pas ce paramtre [38].
forte dose (plusieurs milligrammes), un effet hypnotique inconstant est rapport par quelques auteurs et
les modications de lEEG ne sont pas dose-dpendantes.
Aprs plusieurs jours de traitement, larchitecture du sommeil prsente des modications (augmentation de la densit
du sommeil paradoxal et du stade II) compatibles avec un
effet mdi par lhorloge circadienne ou chronohypnotique
[39]. Au contraire, des benzodiazpines dont les effets
schelonnent entre une sdation faible et une anesthsie
gnrale selon la dose, un sujet motiv se maintenant en
position debout peut opposer une rsistance volontaire aux
effets de la mlatonine, mme forte dose. Il na dailleurs
jamais t rapport dintoxication aigu la mlatonine.
En labsence de toxicit immdiate, la mlatonine a fait
lobjet de multiples tudes chez linsomniaque, impliquant
diffrentes mthodes dvaluation (autoquestionnaire, actimtrie, polysomnographie). La majorit des tudes a t
ralise avec des prparations libration immdiate des
doses souvent leves (plusieurs milligrammes) pour contrebalancer la cintique dlimination trs rapide. Des effets
non spciques ont pu tre observs, consquence dune
interaction de la mlatonine avec la plupart des systmes
de neuromdiateurs lors de son administration forte dose.
La mta-analyse de Brzezinski et al., prenant en considration comme critres dvaluation la latence dapparition,
lefcacit et la dure du sommeil, conclut un effet
signicatif mais minime chez les sujets normaux et les
insomniaques, chez ces derniers en particulier lorsque la
scrtion endogne est diminue [40]. Une autre tude
mene par lAgency for Healthcare Research and Quality de
luniversit dAlberta conclut au peu dintrt de la mlatonine comme promoteur de sommeil, sauf dans linsomnie

Mlatonine et troubles du rythme veille-sommeil


par retard de phase [41]. Son intrt nest pas conrm
dans le traitement de linsomnie des personnes ges. Ces
mta-analyses, compliques par la prsence de nombreux
sous-groupes de patients, soulignent la ncessit dune
rvaluation de leffet hypnotique de la mlatonine lors
dessais strictement contrls.
Des tudes rcentes ont montr lefcacit dune prparation orale de mlatonine (2 mg) libration immdiate et
prolonge (Circadin ) dans linsomnie primaire de patients
de plus de 55 ans, indication pour laquelle cette forme pharmaceutique a rec
u une AMM en 2008. Un essai ralis sur
un nombre important de patients montre que la qualit
du sommeil et la vigilance du matin sont amliores aprs
trois semaines de traitement [42]. Il nexiste pas deffet
de sevrage ni dinsomnie de rebond comme il peut tre
observ avec les benzodiazpines. Une autre tude montre
que leffet hypnotique est dautant meilleur que la scrtion de mlatonine est diminue [43]. Ce rsultat montre
limportance dadministrer un signal mlatonine mimant la
scrtion endogne.

Traitement des troubles du rythme


veille-sommeil avec la mlatonine
Si lintrt thrapeutique de la mlatonine est rel, cette
substance naturelle trs facile synthtiser, donc non
brevetable en ltat, na pas suscit lintrt immdiat
des laboratoires pharmaceutiques. Seule une forme galnique et/ou ventuellement une indication thrapeutique
peut faire lobjet dun brevet. Le statut de complment
nutritionnel aux tats-Unis a contribu freiner le dveloppement dune prparation rpondant aux caractristiques
dun mdicament. Beaucoup dtudes ont t ralises par
des quipes acadmiques sur des petits chantillons de
patients, conduisant des rsultats de faible signicativit.
Leffet chronobiotique est obtenu avec une forme orale
simple, crant une surcharge rapide pendant un intervalle
de temps relativement court (quelques 2 3 heures). Il est
recommand aux prescripteurs de sassurer que la mlatonine, matire premire, est de qualit pharmaceutique.
Cette condition est remplie pour les glules prpares dans
les ofcines. Cependant, la mlatonine nest pas inscrite
la pharmacope europenne et il existe un vide juridique,
la mlatonine ntant ni interdite ni autorise.
La dernire version de la Classication internationale des
troubles du sommeil sest enrichi de nouveaux items dans le
groupe des troubles du rythme veille-sommeil (Tableau 1),
montrant ainsi lintrt croissant des cliniciens dans la prise
en compte de la dimension circadienne dans la pathologie
du sommeil. Les diffrents syndromes sont pour la plupart
justiciables dun traitement la mlatonine, associ le cas
chant la photothrapie. Il est noter quactuellement
aucun systme mdical dadministration de la lumire ne
prsente une ergonomie et une discrtion acceptables pour
une utilisation en ambulatoire.

Syndrome de retard de phase


Il ne sagit pas dune insomnie vraie mais dune impossibilit sendormir une heure conventionnelle. Le rythme

19
Tableau 1 Classication internationale des troubles du
sommeil (American Academy of Sleep Medicine) : sousgroupe : trouble circadien du sommeil.
Syndrome de retard de phase
Syndrome davance de phase
Rythme veille-sommeil irrgulier
Syndrome hypernycthmral ou du cycle veille-sommeil
diffrent de 24 heures ou en libre-cours
Syndrome de franchissement rapide des fuseaux
horaires (ou jet-lag syndrome)
Travail post
En relation avec un trouble mdical
Autre non spci
Par drogue ou substance

veille-sommeil est synchronis sur 24 heures. Cependant, sa


relation temporelle (ou phase) est anormale par rapport aux
horaires usuels mais reste stable dun jour lautre. Ce
syndrome concerne essentiellement des adolescents. Une
fois install, en gnral pas avant 02 h 00 du matin, le sommeil est normal en qualit et en quantit si lheure du
rveil spontan est respecte. Ladministration de mlatonine permet de choisir une heure dendormissement plus
compatible avec une vie scolaire ou sociale normale [44].
Cet ajustement de lhorloge est souvent souhait plus par
lentourage familial plutt que par le patient lui-mme. La
prise de mlatonine le soir, qui contribue avancer lheure
dendormissement, est gnralement mieux accepte que la
photothrapie matinale, qui peut tre ressentie comme une
agression par le patient lors de son administration aprs un
lever prcoce. Cependant, lassociation mlatonine photothrapie ne peut tre que bnque. La dose de mlatonine
prconise est de quelques milligrammes (2 3 mg par
exemple) dune prparation libration immdiate, absorbe environ cinq heures avant lendormissement habituel.
Lheure dadministration peut tre progressivement modie mesure que lendormissement survient plus tt. Un
effet signicatif et stable doit tre obtenu au bout dune
quinzaine de jours. Une dure dadministration limite
quatre semaines maximum chez le garc
on est souhaitable,
car un effet toxique long terme ne peut tre exclu, en particulier sur la spermatogense [45]. Le bnce disparat
larrt du traitement si une hygine du sommeil sufsamment stricte nest pas maintenue.

Syndrome davance de phase


Le syndrome davance de phase est beaucoup moins frquent que le syndrome de retard de phase, dont il constitue
limage en miroir. La propension incoercible au sommeil
peut se manifester ds 17 h 00. En thorie, ladministration
matinale de mlatonine, suppose provoquer un retard de
phase, constitue une approche thrapeutique lgitime.
ce jour, aucun rsultat nest valid dans la littrature. De
mme pour ladministration vesprale de lumire qui na
pas fait lobjet dtudes contrles [46]. Dans notre exprience personnelle (Challamel et al., donnes non publies),
15 jours de photothrapie en n daprs-midi pendant deux

20
heures ont contribu retarder lendormissement denviron
deux trois heures chez un enfant de 14 ans, sans cependant
modier lonset de mlatonine salivaire.

Syndrome du cycle veille-sommeil diffrent de


24 heures
Initialement appel improprement syndrome hypernycthmral, ce trouble concerne en majorit des sujets
totalement aveugles dont lhorloge est en libre-cours, ou
trs exceptionnellement des patients dont le systme visuel
est intact. La priode en libre-cours se situe autour de
25 heures. Lentranement de lhorloge sur un rythme de
24 heures, qui contribue supprimer la somnolence et les
siestes diurnes, peut tre obtenu avec une dose de mlatonine faible, de lordre de 0,5 mg [47]. Ce rsultat sera
plus facilement obtenu si le traitement est initi un jour
o lonset de mlatonine se situe en dbut de nuit (stabilisation du rythme veille-sommeil par une avance de
phase).

Syndrome de franchissement rapide des


fuseaux horaires ou jet-lag syndrome
Une vingtaine dannes se sont coules depuis que Jo
Arendt a dcrit le premier protocole permettant dattnuer
par ladministration de mlatonine les effets dfavorables
du dcalage horaire sur lorganisme humain [48]. Depuis
lors, une douzaine dtudes contrles en double insu versus
placebo ont t publies [49]. La quantication des symptmes implique des chelles subjectives dautovaluation,
la polysomnographie ou lactigraphie. La majorit de ces
tudes rapportent lefcacit de la mlatonine [50]. Leffet
placebo peut tre important jusqu 30%, chiffre qui nest
pas surprenant dans la mesure o la composante psychologique est importante dans le ressenti des troubles. Seules
deux tudes sont dfavorables la mlatonine, dont lune
implique des sujets insufsamment adapts leur lieu de
sjour (5 jours New York avant leur retour en Norvge)
[51] et lautre ne rapporte des effets positifs que dans les
trois premiers jours [52]. Ces rsultats ont t globalement
conrms par une premire mta-analyse, puis inrms par
une seconde. Dans cette dernire, certaines tudes positives taient omises et des groupes de patients htrognes
taient mlangs aux volontaires sains soumis au jet-lag
[53].
La dure de la prise de mlatonine varie de trois jours de
prsynchronisation sur le lieu de dpart cinq jours de prise
vesprale sur le lieu darrive [49]. Pour certains auteurs,
la prsynchronisation est inutile pour un vol vers lEst [54],
de mme quelle est discute pour un vol vers les antipodes
(dcalage denviron 12 heures, plus changement de saison)
[55].
Les doses de mlatonine impliques varient entre 0,5
et 10 mg. Ladministration dune prparation libration
prolonge napporte pas de bnce, en particulier sur le
sommeil, vraisemblablement parce que leffet chronobiotique nest pas optimum au travers une telle prparation
[56]. Cela renforce lide que leffet chronobiotique est
prpondrant sur leffet hypnotique dans la prvention du
jet-lag.

B. Claustrat

Utilisation pratique de la mlatonine


Considrant les diffrents aspects que nous venons de
dvelopper, il est possible de dnir des rgles simples
dutilisation de la mlatonine pour la prvention du jet-lag
syndrome.
En pratique, le protocole consiste utiliser leffet chronobiotique auquel va se superposer laction hypnotique lors
de la prise au moment du coucher sur le lieu darrive :
lors dun voyage vers lEst : la resynchronisation doit
seffectuer par une avance de phase. Premire prise,
le jour du dpart. La mlatonine (2 3 mg dune prparation libration immdiate) doit tre administre
vers 22 h 00 n. 22 h 00 correspond lheure de dbut
de la scrtion endogne et n est le nombre dheures
de fuseaux horaires franchir. Ainsi un voyageur qui se
rend de la cte Est des tats-Unis vers la France (6 heures
de dcalage) absorbe le premier comprim de mlatonine
vers 16 h 00 (Fig. 6 suprieure). Si le nombre de fuseaux
travers est suprieur ou gal sept heures, lheure
dadministration du premier comprim ne doit jamais tre
antrieure 15 h 00. Dans le cas contraire, une absence
deffet ou un retard de phase pourrait tre observ

Figure 6. Ladministration de mlatonine acclre la resynchronisation aprs un vol transmridien partir de la cte Est des
tats-Unis (6 heures de retard par rapport lheure franc
aise).
La premire prise 16 h 00, heure locale le jour du dpart, met
demble lorganisme lheure franc
aise (22 h 00). Ladministration
au coucher pendant quatre cinq jours vers 22 h 00 23 h 00 acclre la synchronisation.

Mlatonine et troubles du rythme veille-sommeil


(zone morte ou retard de phase da la PRC). Lheure du
dpart du vol nest pas prendre en considration. Si
le voyageur est dans la le dattente denregistrement
lheure optimum dadministration, la prise peut tre
diffre jusqu linstallation dans lavion. De mme,
lheure de la prise peut tre adapte au chronotype (prise
plus tardive chez les sujets du soir). Si le voyage est
interrompu par une tape transitoire de courte dure,
lors dun dplacement vers lAsie par exemple, lheure
de cette premire prise devra tre ajuste en fonction
du nombre dheures de dcalage intermdiaire. Ensuite
sur le lieu darrive, la mlatonine est absorbe pendant quatre cinq jours conscutifs vers 22 h 00 23 h 00
(heure locale), au moment du coucher (Fig. 6 infrieure).
Leffet hypnotique de la mlatonine va se surajouter
leffet chronobiotique ;
si le voyage conduit aux antipodes : le problme est plus
complexe car la scrtion de mlatonine de larrivant
est en opposition de phase ( 12 heures) avec celle de
lautochtone. Lorganisme peut choisir de sadapter au
nouvel environnement en avanc
ant ou en retardant la
phase de ses rythmes. Lajustement par un retard de
phase semble cependant le plus frquent [56]. Plusieurs options de prvention avec la mlatonine sont
possibles :
quel que soit le sens du voyage, la prise de mlatonine
sur le lieu darrive pendant cinq jours au moment du
coucher constitue le protocole le plus simple,
si le voyage se droule vers lest (vers lAustralie par
exemple) et dure deux jours environ, la resynchronisation progressive par une avance de phase est possible
(prise de mlatonine pendant le voyage 16 h 00, puis
14 h 00 le lendemain, horaire du lieu de dpart). Le traitement sera poursuivi pendant quatre cinq jours sur le
lieu darrive par une prise vers 22 h 00 23 h 00 (heure
locale). Il faut savoir nanmoins que lintroduction de
tout mdicament en Australie est interdite ou ncessite
une ordonnance,
la troisime possibilit consiste liminer la scrtion diurne de mlatonine par la prise matinale dun
-bloquant (la scrtion de mlatonine est sous
contrle noradrnergique) sur le lieu darrive. Une
prescription mdicale de cette classe pharmacologique
est indispensable. La prise vesprale de mlatonine est
associe ce traitement au moment du coucher pendant quelques jours ;
lors dun voyage vers lOuest : la prsynchronisation avec
la mlatonine nest pas indispensable puisque nous savons
que leffet retard de phase est inconstant. Le protocole
consiste en la prise de mlatonine au moment du coucher (vers 22 h 0023 h 00, heure locale pendant 5 jours),
mais lindividu doit surtout lutter contre le sommeil en
diffrant lheure du coucher et en sexposant le plus possible la lumire le soir (effet retard de phase de la
lumire sur la scrtion de mlatonine) [57]. Certains
auteurs prconisent une prise pisodique de mlatonine
en cas dveil prcoce (avant 04 h 00 du matin, heure
locale).
Dans toutes les situations, les horaires peuvent tre
moduls en fonction du chronotype de chacun (sujet du soir
ou du matin).

21

Quelle source de mlatonine ?


La mlatonine nest pas en vente libre en France en tant que
mdicament. Elle est disponible en pharmacie sous forme de
prparation magistrale libration immdiate, sur prescription mdicale pour des indications bien prcises (troubles
du rythme veille-sommeil). Le voyageur doit donc se tourner vers la mlatonine, complment nutritionnel, avec les
incertitudes qui sy rattachent (absence de contrle, dosage
approximatif, etc.). Les commandes sur Internet sont dconseilles. Il est possible de sapprovisionner aux tas-Unis
avec les mmes interrogations. Cependant, la FDA exige
lheure actuelle un contrle minimum de la puret chimique
du produit. Il est rassurant de savoir que la mlatonine vendue est un produit de synthse chimique totale (elle nest
pas extraite dpiphyse de buf !).

Travail post
Lintrt de la resynchronisation des travailleurs posts
par la mlatonine reste discut, en particulier lors dune
rotation rapide o les rythmes ne prsentent pas de
modication-type de leur phase mais plutt un amortissement de lamplitude. Ladministration de mlatonine peut
faciliter le repos de n daprs-midi avant la prise de poste,
mais les consquences sur les performances au travail ne
sont pas connues. Des tudes complmentaires sont ncessaires, prenant en compte en particulier lenvironnement
lumineux. Chez les travailleurs nocturnes permanents, les
prols de mlatonine sont htrognes, avec pour certains
sujets une tendance dcaler spontanment leur scrtion
vers la priode de repos matinal [58]. Ladministration de
lumire favorise ce dcalage, conduisant une amlioration
des performances nocturnes et du sommeil de rcupration
diurne. Cette approche luxthrapie est privilgier plutt
que ladministration de mlatonine pendant les temps de
rcupration.

Atteintes neurologiques
Ladministration de mlatonine dans les troubles neurologiques svres dorigine gntique ou acquis, en particulier
neurodgnratifs, a fait lobjet de trs nombreuses tudes.
Le rationnel du traitement repose sur lexistence dun
rythme veille-sommeil irrgulier et/ou dune perturbation
du rythme (avance ou retard de phase). Selon que les
deux symptmes sont associs ou isols, il faut en thorie
sorienter vers une prparation libration contrle ou une
prparation libration immdiate. Dans tous les cas, il est
souhaitable que lefcacit du traitement soit value par
actimtrie.
Chez des enfants prsentant des troubles du dveloppement avec retard mental associs un retard de
lendormissement et/ou un trouble du maintien du sommeil,
une tude contrle rcente impliquant une prparation de
mlatonine (5 mg) libration immdiate et prolonge sest
rvle efcace en rduisant la latence dendormissement
et en augmentant la dure du sommeil nocturne. Une amlioration clinique signicative est globalement perc
ue par
les parents et le personnel soignant [59].
La mlatonine est prescrite dans certains troubles
dorigine gntique, en particulier dans les syndromes

22
dAngelman et de Rett chez lesquels un retard de phase
et une fragmentation du sommeil peuvent tre observs
[60]. Le syndrome de Smith-Magenis, consquence dune
dltion 17p11.2, constitue un bon modle physiopathologique impliquant un trouble majeur de la scrtion de
mlatonine. En effet, les patients prsentent un prol de
scrtion diurne, donc totalement invers, avec un phnotype davance de phase trs marque (endormissement
et veil trs prcoces). Ladministration dun -bloquant
le matin et dune prparation de mlatonine libration
prolonge (Circadin ) lheure dendormissement souhaite provoque une amlioration majeure des troubles du
sommeil, avec pour consquence une meilleure intgration
familiale des patients [61]. Ces prescriptions font lobjet
dune ATU.
Le vieillissement saccompagne dune tendance
lavance de phase et dune fragmentation du sommeil
conduisant une insomnie vraie. Paralllement, il existe
une diminution de la scrtion de mlatonine, plus marque
pour certains auteurs chez les sujets insomniaques. Cette
perturbation du rythme veille-sommeil est patente chez
lAlzheimer, avec une somnolence diurne et une agitation
vesprale (sundowning). La concentration de mlatonine
est diminue dans le LCR de ces patients, par rapport
des tmoins apparis. Ces donnes cliniques et biologiques
ont conduit tester lefcacit de la mlatonine dans
lAlzheimer, ventuellement en association avec la photothrapie. Des effets positifs sont rapports, dont certains
lors dtudes en ouvert. En particulier, lactigraphie montre
un allongement du temps de sommeil. Sur des critres subjectifs, la mlatonine libration prolonge montre une
efcacit sur la dure du sommeil et les veils nocturnes
[62]. Ces tudes doivent tre reprises dans des conditions
mthodologiques strictes, en privilgiant les prparations
libration contrle, qui rpondent au concept de synchroniseur endogne.
Nous avons vu que la rgulation de la scrtion de
mlatonine est complexe, ce qui explique les nombreuses
situations pathologiques saccompagnant dun rythme de
mlatonine perturb. Ainsi, linsomnie, qui constitue une
des squelles observes dans les traumatismes crniens,
peut intgrer une avance ou un retard de phase. Dautres
atteintes de la voie de rgulation telle que tumeur de la
rgion chiasmatique saccompagnent dun rythme veillesommeil perturb, voire dune absence de rythme. Dans
certains cas, il est possible dentraner les rythmes avec
la mlatonine. La condition minimum est la persistance de
rcepteurs la mlatonine fonctionnels dans les NSC et
une voie de rgulation nerveuse intacte jusqu la glande
pinale.

Toxicit court terme, interactions


mdicamenteuses
La toxicit court terme est trs faible, mme si elle
na pas t systmatiquement rapporte dans les essais.
Elle est surtout connue au travers des essais jet-lag. Les
effets secondaires les plus classiques sont des troubles
gastro-intestinaux et une cphale. Cet effet secondaire
est cependant peine plus frquent cependant quavec le
placebo. Son apparition est logique dans la mesure o la

B. Claustrat
mlatonine est vasodilatatrice aux doses concernes. Les
migraineux ne seront donc pas surpris de voir apparatre une
crise.
Dans une tude jet-lag, 38 % des sujets montraient une
sensation de rocking et un sujet dveloppait des difcults respirer et avaler 20 minutes aprs la prise
de mlatonine. Une revue de dermatologie a rapport
lapparition dune ruption pnienne chez deux voyageurs
italiens [63]. Lanamnse et les tests cutans dallergie
ont montr que la mlatonine tait bien en cause ! Un
cas dhpatite auto-immune sest dclar aprs prise orale
de 3 mg pendant deux semaines [64]. Dailleurs, les fabricants de complments nutritionnels sont prudents dans ce
domaine en recommandant de sabstenir aux patients prsentant une maladie auto-immune (maladie rhumatode), de
mme quaux femmes enceintes et aux sujets ayant des
antcdents de troubles psychiatriques. Ladministration
de mlatonine est une contre-indication majeure dans les
situations o son action chronobiotique pourrait renforcer lavance de phase des rythmes avec une aggravation
des symptmes, par exemple chez certains dpressifs
[65].
Un aspect qui apparat sous-estim est celui de
linteraction avec les mdicaments. En effet, la mlatonine tant mtabolise par les cytochromes hpatiques
(CYP1A2 en particulier), les composs inducteurs, substrats
ou inhibiteurs de ces cytochromes vont modier sa biodisponibilit et inversement. La mlatonine peut donc amplier
les effets secondaires ou la rponse de trs nombreux
mdicaments, dont des psychotropes (antidpresseurs et
hypnotiques surtout), des antalgiques, des antipileptiques
et des hormones strodes. Citons aussi linteraction potentielle avec la warfarine, anticoagulant, antivitamine K. Il est
donc souhaitable de se dispenser dassocier la mlatonine
un mdicament dont le mtabolisme est concern par ces
cytochromes.

Conclusion
La mlatonine constitue un marqueur biochimique dle de
lactivit de lhorloge circadienne. La dtermination de son
prol journalier peut apporter une aide au diagnostic des
troubles du rythme veille-sommeil et au suivi des manipulations thrapeutiques des rythmes avec la mlatonine
exogne et/ou la lumire. Lutilisation de leffet resynchronisant de la mlatonine se justie actuellement dans
certains troubles du rythme veille-sommeil, bien que la toxicit long terme et les interactions mdicamenteuses ne
soient pas connues. La prise en compte individuelle de la
phase de lhorloge circadienne des patients doit conduire
optimiser lheure dadministration, renforc
ant ainsi la signicativit des rsultats.
La connaissance du rle de la mlatonine dans le contrle
des rythmes circadiens, en particulier du rythme veillesommeil, reste incomplte. Signalons que dans une tude
prliminaire chez les patients pinalectomiss une prparation libration prolonge a montr un effet bnque
sur linsomnie, la vigilance diurne et sur les troubles de
lhumeur associs, renforc
ant le concept de la mlatonine
synchroniseur endogne [66].

Mlatonine et troubles du rythme veille-sommeil

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