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1

Farmacologia I UNIRIO

MDULO I
CAPTULO

1
Introduo

INTRODUO
A farmacologia pode ser definida como o estudo das
substncias que interagem com sistemas vivos por meio de
processos qumicos, particularmente mediante sua ligao a
molculas reguladoras e ativao ou inibio dos processos
orgnicos normais. Essas substncias podem ser compostos
qumicos administrados com a finalidade de obter um efeito
teraputico benfico sobre algum processo no paciente, ou
pelos seus efeitos txicos sobre processos reguladores em
parasitas que infectam o paciente. Essas aplicaes
teraputicas deliberadas podem ser consideradas como o
papel fundamental da farmacologia mdica, que
freqentemente definida como a cincia das substncias
utilizadas na profilaxia, diagnstico e tratamento das doenas.

INTERAES ENTRE DROGAS E CORPO


As interaes entre uma droga e o corpo so
convenientemente divididas em duas classes. As aes da
droga sobre o organismo so conhecidas como processos
farmacodinmicos, cujos princpios so apresentados no Cap.
2. Essas propriedades determinam o grupo em que a droga
classificada e, com freqncia, desempenham o principal
papel na deciso de qual dos grupos constitui a forma
apropriada de terapia para determinado sintoma ou doena.
As aes do corpo sobre a droga so denominadas processos
farmacocinticos, que so descritos nos Caps. 3 a 7. os
processos farmacocinticos controlam a absoro,
distribuio e eliminao de drogas e so de grande
importncia prtica na escolha e administrao de uma droga
especfica a determinado paciente, como, por exemplo, um
paciente com comprometimento da funo renal.
Referncias
Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9 ed.,
The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de Janeiro,
Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).

Quadro 1.1 Farmacodinmica


Receptores
Interaes droga-receptor

agonistas
antagonistas

Curva dose-resposta

eficcia
potncia

Quadro 1.2 Farmacocintica

Absoro

vias de administrao
permeao*

Distribuio
Biotransformao

Fase I
Fase II

Excreo
*A permeao consiste na passagem da droga atravs das membranas
biolgicas. Ocorre segundo: (1) difuso aquosa; (2) difuso lipdica; (3)
transportadores especiais e (4) endocitose e exocitose.

Farmacologia I UNIRIO

CAPTULO

Farmacodinmica
INTRODUO
A farmacodinmica pode ser definida como o estudo dos
efeitos bioqumicos e fisiolgicos das drogas e de seus
mecanismos de ao. Como mencionado, so, grosso modo,
as aes da droga sobre o organismo. Neste captulo,
trataremos dos receptores, das interaes das drogas com os
receptores e da interpretao dessa interao por meio das
curvas dose-resposta.

RECEPTORES
Um conceito fundamental em farmacologia que, para se
iniciar um efeito em qualquer clula, a maioria dos frmacos
combina-se com alguma estrutura molecular na superfcie ou
no interior da clula. Esta estrutura molecular denominada
receptor. A combinao do frmaco com o receptor resulta
em modificaes moleculares no receptor que desencadeiam
uma srie de eventos que levam a uma resposta. Isso tambm
vlido para substncias endgenas como hormnios e
neurotransmissores. Assume-se que todos os receptores aos
quais as drogas se combinam existam para atuar como
receptores para substncias endgenas. por isso que a
descoberta de um receptor para determinado frmaco leva
busca da substncia endgena que utiliza estes receptores.
Em 1973, descobriu-se que drogas opiides como a
morfina atuavam sobre um receptor especfico. Essa
descoberta levou busca da substncia endgena, cuja funo
fisiolgica dependesse da interao com tais receptores. Em
1975, identificaram-se peptdeos endgenos com atividade
semelhante da morfina. Hoje, sabe-se de uma famlia de
peptdeos que so denominados encefalinas ou endorfinas. A
morfina, simplesmente, simula a ao dessas substncias.

FISIOLOGIA DA PLACA TERMINAL


Receptores so macromolculas (protenas, em sua maioria)
presentes nos tecidos e que se combinam quimicamente com
os frmacos de maneira relativamente especfica. Isto ,
frmacos interagem apenas com alguns receptores e viceversa. A placa terminal de uma fibra muscular esqueltica,
por exemplo, contm uma grande quantidade de receptores
com afinidade para o neurotransmissor acetilcolina.

Cada um desses receptores, que so chamados nicotnicos,


parte de um canal na membrana ps-sinptica que controla o
movimento intracelular de ons Na+. Em repouso, esta
membrana ps-sinptica relativamente impermevel ao Na+.
Contudo, quando o nervo estimulado, ele libera, na placa
terminal, acetilcolina que combina-se com os receptores
nicotnicos e modifica-os de tal forma que os canais se abrem
e o Na+ flui para o interior da clula muscular. Quanto mais
acetilcolina existir na regio da placa terminal, mais
receptores sero ativados e mais canais se abriro. Quando o
nmero de canais abertos atinge um nvel crtico e o Na+ entra
com rapidez suficiente para perturbar o equilbrio inico da
membrana, ocorre uma despolarizao localizada. Essa
despolarizao localizada dispara a ativao de grande
nmero de canais de Na+ dependentes de voltagem e gera a
despolarizao conduzida, conhecida como potencial de ao.
O potencial de ao provoca a liberao para o citosol de
Ca+2 a partir de seus locais de ligao intracelular
(particularmente, retculos endoplasmticos e mitocndrias).
Este Ca+2 interage com protenas contrteis, gerando um
encurtamento da clula muscular.
Stio de ligao da acetilcolina (subunidade )

Figura 2.1 Receptor Nicotnico


O receptor nicotnico, por exemplo, composto de 5
subunidades (duas , uma , uma e uma ) que circundam
uma depresso central, que corresponde ao canal
transmembranoso de Na+. Quando a acetilcolina se liga ao
receptor (na subunidades ), o canal central aberto,
permitindo a passagem de Na+.
Outros receptores que no so canais inicos
desencadeiam uma cascata de eventos graas ao de
segundos mensageiros. Os fatores chave em muitos desses
sistemas de segundos mensageiros so as protenas G (h

Farmacologia I UNIRIO
vrios tipos). Essas protenas hidrolizam o trifosfato de
guanosina (GTP) a difosfato de guanosina (GDP). As
protenas G transmitem a ativao de vrios receptores a uma
etapa seguinte em uma srie de reaes. Em muitos casos, a
etapa seguinte envolve a enzima adenilciclase. Vrios
hormnios, frmacos etc. estimulam ou inibem a
adenilciclase em vrios tipos de receptores atravs das
protenas G diversas (inibitria ou estimulatria). A
adenilciclase catalisa a transformao de ATP em AMPc.
O AMPc ativa enzimas chamadas quinases que iro
fosforilar diversas protenas, resultando na resposta celular
como abertura de canais Ca+2 e ativao de outras enzimas.
As protenas G podem, tambm, ativar outras enzimas ou agir
diretamente em canais inicos. Os receptores para adrenalina
e noradrenalina so acoplados protena G.

acetilcolina e, desta forma, levar contrao muscular. A


nicotina, por exemplo, age desta forma. As substncias que
interagem com um receptor e, com isso, desencadeiam uma
resposta celular, so chamadas agonistas. Assim, a
acetilcolina e a nicotina so agonistas dos receptores da placa
terminal muscular esqueltica (receptores nicotnicos). Por
outro lado, h substncias que, apesar de serem semelhantes
acetilcolina, o so em menor grau. Essas substncias
interagem com o receptor, mas no so capazes de induzir
uma alterao no receptor necessria para provocar a entrada
de Na+ na clula. Com isso, a contrao da fibra no
desencadeada. Mas, por ocupar o stio ativo do receptor, a
substncia inibe a interao da acetilcolina com o mesmo.
Este tipo de frmaco chamado de antagonista.

VARIVEIS DA FARMACODINMICA
LIGAES QUMICAS
Os frmacos combinam-se com os receptores de vrias
formas e diversos tipos de ligaes qumicas participam na
formao inicial do complexo frmaco-receptor. Entre elas,
ligaes covalentes, inicas, de pontes de hidrognio e van
der Waals.
A ligao covalente forte e estvel. responsvel pela
estabilidade na maioria das molculas orgnicas.
irreversvel temperatura corporal e s pode ser desfeita com
muita energia ou na presena de um agente cataltico, como
uma enzima. Esto presentes em ligaes de certos frmacos
anticancergenos e quelantes.
A ligao inica resulta da atrao eletrosttica que
ocorre entre ons de cargas opostas. A fora dessa ligao
bem menor que a da ligao covalente. A maioria dos
receptores macromoleculares apresenta vrios grupamentos
que se ionizam e interagem com frmacos ionizados.
A ligao de pontes de hidrognio muito positiva,
podendo se ligar a um tomo fortemente negativo e, ainda
assim, aceitar mais um eltron de outro tomo doador
eletronegativo como o nitrognio ou oxignio. Forma-se,
assim, uma ponte com esses tomos doadores. So foras
fracas mas, se muitas, podem estabelecer uma reao estvel
embora reversvel entre o frmaco e o receptor. Parece
desempenhar um papel importante na definio da
seletividade e especificidade das ligaes frmaco-receptor.
As foras de van der Waals so muito fracas, mas
parecem ser importantes na determinao da especificidade
frmaco-receptor.
Inicialmente, o frmaco forma ligaes inicas com o
receptor que conferem certa estabilidade ao complexo. Essa
ligao reforada por ligaes do tipo van der Waals e
pontes de hidrognio antes que ocorra uma ativao
significativa do receptor. A no ser que tenham sido
formadas ligaes covalentes, o complexo frmaco-receptor
dissocia-se. Neste momento, a ao do frmaco cessa.

INTERAES FRMACO-RECEPTOR
Uma substncia qumica semelhante acetilcolina pode ser
quimicamente atrada ao receptor da mesma forma que a

Afinidade. Mede a fora de ligao entre droga e receptor e


determinada pelos tipos e nmero de ligaes qumicas.
Reflete a tendncia de um frmaco se ligar ao receptor.
Eficcia. Ou efeito mximo, a resposta mxima produzida
pelo frmaco. Depende de quantos complexos frmacoreceptor so formados e da eficincia com que o receptor
ativado produz a ao celular. Ou seja, enquanto a afinidade
a tendncia de um frmaco se ligar ao receptor, a eficcia a
tendncia de, uma vez ligado, esse frmaco modificar a
funo do receptor desencadeando uma resposta.
Independentemente da concentrao do frmaco, atinge-se um
ponto alm do qual no ocorre mais nenhum incremento na
resposta. Tem-se, a, resposta ou efeito mximo.
Potncia. Ou sensibilidade, a medida de quanto frmaco
necessrio para desencadear uma determinada resposta.
Quanto menor a dose necessria para gerar tal resposta, mais
potente o frmaco. calculada pela dose de frmaco que
desencadeia 50% da resposta mxima (EC50 [effective
concentration 50%] ou DE50). Em geral, os frmacos de alta
potncia apresentam alta afinidade pelos receptores, ocupando
uma proporo significativa destes, mesmo em baixas
concentraes.

AGONISMO
Com base na resposta farmacolgica mxima (eficcia) que
ocorre quando todos os receptores esto ocupados, os
agonistas podem ser divididos em trs classes:
Agonistas integrais. Ou agonistas plenos, constituem os
agonistas clssicos que, quando em concentraes suficientes,
provocam a resposta mxima desencadeada pelo receptor.
Agonistas parciais. Mesmo com uma ocupao total dos
receptores, produzem uma resposta menor do que os agonistas
integrais. Alm disso, por competirem com os agonistas
integrais, desviam a curva para a direita.

Farmacologia I UNIRIO
agonista integral

Resposta (% max.)

100

ambos agonistas
agonista parcial

EC50

EC50

Se tivermos vrias curvas a primeira sem antagonista e


as outras com concentraes crescentes de antagonista
paralelas e cujo efeito mximo se iguala, temos um
antagonismo reversvel. Ou seja, o antagonista desvia a curva
para a direita, mas o efeito mximo continua a ser possvel.
Contudo, necessria uma concentrao maior de agonista
para alcan-lo. A atropina (ver Cap. 12) um exemplo de
antagonista reversvel da acetilcolina.
A

EC50

100

Agonistas inversos. A princpio paradoxalmente, h


exemplos em que pode-se verificar um nvel de ativao de
receptores mesmo na ausncia de ligantes (p. ex., receptores
canabinides e de dopamina). Uma explicao para tal, que
mutaes podem ocorrer espontaneamente ou em processos
patolgicos e resultar nessa ativao. Temos, nesses casos,
uma ativao constitutiva. Os agonistas inversos podem ser
considerados como drogas de eficcia negativa para
diferenci-los dos agonistas (eficcia positiva) e dos
antagonistas (eficcia nula).

agonista

Resposta (% max.)

100

Ativao
Constitutiva
agonista inverso

log [agonista]

Figura 2.3 Agonista Inverso

ANTAGONISMO
O antagonismo entre frmacos mais encontrado na prtica
clnica o competitivo. Esses antagonistas se ligam aos
receptores, mas, ao contrrio dos agonistas, no os ativam.
Ou seja, apresentam eficcia pequena ou nula. Exercem seus
efeitos ao impedir a ligao do agonista ao receptor. Pode ser
de dois tipos:
Antagonismo competitivo reversvel. Se a ligao frouxa,
denomina-se competitivo de equilbrio ou competitivo
reversvel. O antagonismo aumenta medida que a
concentrao do antagonista aumenta. Contudo, a ao deste
antagonista pode ser superada aumentando-se a concentrao
do agonista na biofase (regio onde se encontram os
receptores). A melhor forma de avaliar esta relao por
meio do exame de curvas dose-resposta (ver Fig. 2.4).

50

EC50

EC50

EC50

log [agonista]

Figura 2.4 Antagonista Reversvel


A: agonista isolado;
B: agonista em presena de antagonista reversvel;
C: agonista em presena de mais antagonista irreversvel.

Antagonismo competitivo irreversvel*. Se a ligao


covalente (firme), a combinao do antagonista com o
receptor no desfeita com facilidade e o antagonista
denominado competitivo de no equilbrio ou
irreversvel. Nas curvas dose-resposta, mesmo aumentando
a concentrao do agonista, doses crescentes deste antagonista
diminuem a resposta mxima. Chega-se, ento, a uma
concentrao de antagonista na qual no existe quantidade de
agonista capaz de desencadear qualquer resposta. Inibidores
da colinesterase (ver Cap. 11) so exemplos desse tipo de
antagonismo.
* Esse tipo de antagonismo , por alguns autores, denominado nocompetitivo. Todavia, nesta apostila, consoante Rang et al., o termo nocompetitivo se reserva para o antagonismo que no envolve a ocupao do
stio receptor. Ou seja, o antagonista no-competitivo no compete pelo stio
de ligao do agonista (comparar Figs. 2.5 e 2.6).

100

agonista integral

Resposta (% max.)

Figura 2.2 Agonista Parcial

Resposta (% max.)

log [agonista]

agonista
+
antagonista
irreversvel
EC50

EC50

EC50

log [agonista]

Figura 2.5 Antagonista Irreversvel

Farmacologia I UNIRIO
Antagonismo no-competitivo. Ocorre quando o
antagonista bloqueia, em algum ponto, a cadeia de eventos da
resposta desencadeada pelo agonista. Dessa forma, o
antagonista no compete com o agonista pelo stio de ligao
no receptor, mas bloqueia o sinal que o agonista desencadeia.
Contudo, a curva dose-resposta no desviada para a direita
com esse tipo de antagonista e a concentrao para se atingir
metade da resposta mxima (potncia) mantm-se a mesma.

agonista isolado

Resposta (% max.)

100

agonista
+
antagonista no
competitivo
EC50
log [agonista]

Figura 2.6 Antagonista No-Competitivo

dimercaprol se liga ao mercrio e o composto inativo


excretado na urina.
Antagonismo fisiolgico. Ou funcional, usado para indicar
a interao entre dois frmacos agonistas que atuam de forma
independente, mas que geram efeitos opostos. Cada um tende
a cancelar ou reduzir o efeito do outro. O exemplo clssico
representado por acetilcolina e adrenalina que apresentam
efeitos opostos em vrias funes corporais. A acetilcolina
desacelera o corao, enquanto a adrenalina o acelera. A
acetilcolina estimula os movimentos intestinais e a adrenalina
os inibe. A acetilcolina gera constrio pupilar e a adrenalina
dilatao etc.

FARMACODINMICA CLNICA
ndice teraputico. a razo entre a dose que produz
toxicidade e a dose que produz a resposta clinicamente
desejada. uma medida de segurana do frmaco, calculada
em termos da relao enter a mdia das doses mnimas
eficazes e a mdia das doses mximas toleradas em
determinado grupo de indivduos.
Quadro 2.2 Frmula do ndice Teraputico

Quadro 2.1 Variveis Quanto Competio


Dose mxima no-txica
ndice Teraputico =

ANTAGONISTAS

Reversveis
(s afetam a potncia)

Dose efixaz mnima

Competitivos
Irreversveis
(afetam potncia e eficcia)
No-Competitivos
(s afetam a eficcia)

Nem todos os mecanismos de antagonismo envolvem


interaes de drogas ou ligantes endgenos a receptores,
ou a um nico tipo de receptor. Temos, dessa forma, duas
outras formas importantes de antagonismo:
Antagonismo qumico. Envolve uma interao qumica
direta entre o antagonista e o agonista de forma a tornar o
agonista farmacologicamente inativo. Um bom exemplo est
no emprego de agentes quelantes que se ligam a metais
pesados e, assim, reduzem sua toxicidade. Por exemplo, o
Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 2004
(trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).
Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9th ed.,
The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de Janeiro,
Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).
Hardman, Joel G. & Limbird, Lee E.: Goodman & Gilmans The
Basic Pharmacological Basis Of Therapeutics. 9th ed., The
McGraw-Hill Companies, Inc, 1996.

A Varfarina um anticoagulante (duplica o tempo de


protrombina uma medida da coagulao sangnea) que
apresenta baixo ndice teraputico. Aumentando-se a dose de
Varfarina, mais pacientes respondem, at que mesmo os que
no respondiam, comeam a produzir a anticoagulao
esperada. O problema que, em doses elevadas, a Varfarina
provoca muita anticoagulao e, portanto, hemorragia.
Quando o ndice teraputico baixo, h sobreposio de
efeitos teraputicos e txicos (ver Quadro 2.2). A mesma dose
de Varfarina que leva pacientes a duplicarem seu tempo de
protrombina, faz com que outros pacientes entrem em
hemorragia.
A penicilina, por outro lado, possui um elevado ndice
teraputico. Com isso, pode-se administrar doses em excesso
sem maiores preocupaes com efeitos adversos. At mesmo,
doses dez vezes maiores do que a necessria para obteno da
resposta esperada.

CAPTULO

Farmacologia I UNIRIO

3
Absoro

INTRODUO
Neste captulo, trataremos da absoro e dos fatores que a
afetam. Os demais princpios da farmacocintica sero
tratados nos captulos seguintes. Vale lembrar que a
farmacocintica descreve as relaes entre a administrao de
um frmaco, o tempo de distribuio, sua concentrao
obtida nas diferentes regies do corpo e sua posterior
eliminao.
Esses princpios bsicos da farmacocintica absoro,
distribuio, metabolismo e excreo envolvem a passagem
do frmaco atravs de membranas. Os mecanismos
envolvidos na passagem do frmaco e as caractersticas
fsico-qumicas das molculas e membranas iro influenciar
todos esses processos. A membrana plasmtica representa a
barreira comum entre todos os tipos de difuso e transporte
de frmacos.

ABSORO
Absoro a ida de um frmaco desde seu local de
administrao at a corrente sangnea. Portanto,
importante para todas as vias de administrao (menos a
venosa e a arterial). H casos, como na inalao de um
broncodilatador, em que a absoro, como foi definida, no
necessria para a ao do frmaco. Na maioria dos casos, no
entanto, o frmaco necessita penetrar no plasma para alcanar
o seu local de ao. A velocidade e a eficincia da absoro
dependem da via de administrao. Na via intravenosa, por
exemplo, a absoro j ocorreu. Ou seja, a dose total do
frmaco alcana a circulao sistmica. Por outras vias, pode
ocorrer absoro apenas parcial, o que diminui sua
biodisponibilidade (frao do frmaco que atinge a
circulao).

FATORES QUE ALTERAM A ABSORO


Polaridade do frmaco e pH do meio. A maior parte dos
frmacos so bases ou cidos fracos presentes em soluo na
forma ionizada e no-ionizada. Geralmente, a forma noionizada lipossolvel e pode atravessar a membrana, o que
no acontece com a forma ionizada.

Os frmacos cidos HA liberam H+, levando formao


de um nion A- (forma ionizada):
HA

H+ + A-

As bases fracas tambm podem liberar H+. A diferena


que, com isso, liberam uma base neutra B, no uma ionizada:
BH+

H+ + B

Dessa forma, HA e B atravessam a membrana. Portanto, a


distribuio de um eletrlito fraco atravs da membrana
determinada pelo gradiente de pH atravs da membrana e por
seu pKa (uma fora de interao do composto com um
prton). Quanto mais baixo for o pKa, mais forte o cido, e
quanto mais alto, mais forte a base. Isso pois o pKa o pH
em que as concentraes das formas ionizada e no-ionizada
so iguais.
Assim, um frmaco cido ir, em equilbrio, se acumular
no lado mais bsico da membrana. O oposto serve para as
bases. Esse fenmeno chamado aprisionamento inico.
Solubilidade. Para que um frmaco possa ser absorvido com
facilidade, necessrio que ele seja lipossolvel. Porm, com
alguma hidrossolubilidade para que possa ser dissolvido em
solues aquosas.
Estabilidade qumica. Certos frmacos, como as penicilinas,
so instveis no pH gstrico. Outros, como a insulina, so
destrudos por enzimas digestivas.
Tipos de formulao do medicamento. O tamanho das
partculas e a forma farmacutica em que a droga
administrada influem na facilidade da dissoluo. Portanto, na
velocidade de absoro.
Concentrao. Os frmacos administrados em solues
altamente concentradas so absorvidos mais rapidamente do
que aqueles em solues de baixa concentrao.
Circulao no local da administrao. O aumento do fluxo
sangneo potencializa a velocidade de absoro.

Farmacologia I UNIRIO

MODALIDADES DE ABSORO

FATORES QUE ALTERAM A BIODISPONIBILIDADE

Nos processos passivos, no h interferncia ativa das


membranas e nem gasto de energia. So exemplos:

O percentual de biodisponibilidade depende da taxa de


absoro do frmaco e quanto do mesmo metabolizado antes
de chegar circulao sistmica. Dessa forma, a
biodisponibilidade leva em considerao fatores de absoro e
metabolizao. Para penetrar da luz do intestino delgado para
a circulao, o frmaco deve passar no s pela mucosa
intestinal, mas por vrias enzimas que podem inativ-lo ainda
na parede intestinal e no fgado. Fatores que limitam a
absoro iro limitar a biodisponibilidade.

Difuso lipdica. o processo mais freqente de absoro.


As molculas do soluto se distribuem a partir de qualquer
regio em que estejam mais concentradas para as regies em
que estejam menos concentradas segundo um gradiente de
concentrao. As molculas do soluto, para atravessarem as
membranas biolgicas por difuso simples, precisam
apresentar as seguintes caractersticas: serem apolares,
lipossolveis e possuir peso molecular pequeno o suficiente
para ser compatvel com a membrana lipdica.
Difuso aquosa. Ocorre atravs de poros aquosos formados
por protenas da membrana chamados aquaporinas. Nela,
tanto o solvente quanto os solutos se difundem. O solvente,
geralmente a gua, transporta consigo molculas
hidrossolveis de pequeno tamanho, molculas polares e
certas apolares. As foras responsveis pelo transporte so a
presso hidrosttica e a presso osmtica.
Nos processos ativos, h interferncia das membranas e gasto
de energia. So exemplos:
Transporte ativo. O soluto combina-se com a protena
transportadora presente na membrana celular e move-se
contra seu gradiente de concentrao. Para isso, existe a
necessidade de energia, que fornecida pela clula. um
processo seletivo e pode haver inibio seletiva.

Metabolismo heptico de primeira passagem. Os frmacos,


aps serem absorvidos pelo trato gastrintestinal, passam pela
circulao porta antes de atingir a circulao sistmica. bloqueadores como propranolol, por exemplo, sofrem extensa
biotransformao durante uma nica passagem pelo fgado, o
que limita consideravelmente sua biodisponibilidade.
Chamamos isso de efeito de primeira passagem. Outros
exemplos de frmacos com efeito heptico de primeira
passagem muito importante so as catecolaminas, morfina,
verapamil, isoniazida e aspirina. Frmacos como o
clonazepam tambm podem ser metabolizados pela flora
intestinal, contribuindo para seu efeito de primeira passagem.
Contudo, h casos em que a capacidade metablica do
fgado pode sofrer alteraes (para cima ou para baixo),
gerando variaes na biodisponibilidade. Isso ocorre:

Transporte vesicular (pinocitose e fagocitose). So os


processos de absoro nos quais a membrana celular se
invagina e evagina, respectivamente, em torno de uma ou
mais pequenas molculas do meio extracelular e as engloba.
Em seguida, formam-se vesculas intracelulares que se
destacam da membrana. Por esse modo, fagcitos alveolares
removem partculas que atingem os alvolos.

1. Quando h uma reduo no fluxo sangneo heptico,


como na cirrose heptica ou no uso de beta-bloqueadores.
Neste caso, h aumento da biodisponibilidade.
2. Quando h diminuio na atividade metablica das
enzimas hepticas, como na insuficincia heptica ou com o
uso de frmacos inibidores das enzimas do metabolismo
heptico. Neste caso, tambm h um aumento da
biodisponibilidade.
3. Quando h frmacos, como os barbitricos, que
aumentam a atividade de enzimas metablicas do fgado. Com
isso, h diminuio da biodisponibilidade.

BIODISPONIBILIDADE

BIOEQUIVALNCIA

Biodisponibilidade a frao do frmaco administrado que


alcana a circulao sistmica quimicamente inalterada. Em
outras palavras, a frao de frmaco que atinge o seu local
de ao ou fluido biolgico, a partir do qual o frmaco tem
acesso ao seu local de ao. Assim, se 100 mg de um certo
frmaco so administrados por via oral e 70 mg chegam
inalterados ao sangue, sua biodisponibilidade de 70%. A
biodisponibilidade determinada comparando-se os nveis
plasmticos do frmaco aps determinada via de
administrao (no exemplo supracitado, a via oral) com os
nveis plasmticos aps administrao intravenosa. Isso pois,
na administrao intravenosa, 100% do frmaco administrado
atinge o plasma. Analisando-se as concentraes plasmticas
contra o tempo em um grfico, pode-se calcular a rea sob a
curva (ASC), que reflete a extenso da absoro do frmaco.
Por definio, esta de 100% para frmacos dados por via
intravenosa.

Biodisponibilidade um conceito conveniente para fazer


generalizaes. Porm, falha quando se tenta utiliz-lo com
uma preciso numrica. A razo desta falha que trata-se de
um conceito que no depende s do frmaco. um valor que
ser afetado por variaes no pH estomacal, nas atividades da
parede intestinal e do fgado etc. Ou seja, varia de indivduo
para indivduo. Dessa forma, no podemos simplesmente falar
da biodisponibilidade de um frmaco, mas sim de um frmaco
em determinado indivduo em determinadas circunstncias.
Alm disso, biodisponibilidade um conceito falho por
no levar em conta a velocidade de absoro. Portanto, a no
ser que a metabolizao e excreo de determinada droga
aumentem na proporo necessria, se essa droga for
absorvida rapidamente, ela atingir uma concentrao
plasmtica mais elevada e, portanto, causar um efeito maior
do que se fosse absorvida lentamente. Por essas razes,
quando se quer, por exemplo, licenciar produtos genricos a

Farmacologia I UNIRIO

produtos j comercializados, usa-se a bioequivalncia. Para


que produtos sejam bioequivalentes, devem apresentar as
seguintes caractersticas:
1. Mesmas reas sob a curva (concentrao x tempo)
aps a administrao de formulaes diferentes;
2. Concentrao plasmtica mxima equivalentes;
3. Tempo para atingir essas concentraes plasmticas
mximas semelhantes.

Cpsulas. Uma cpsula um invlucro duro de gelatina e,


para garantir a estabilidade fsica, usam-se compactantes
como a lactose para preencher a cpsula. Usam-se, tambm,
desintegrantes como o amido que, aps o incio da dissoluo
da cpsula e em contato com o meio aquoso, intumescem e
causam a ruptura da cpsula.
As cpsulas de invlucro mole podem conter lquidos.
Com isso, frmacos de baixa solubilidade podem ser
solubilizados, aumentando sua absoro. A absoro igual
ou maior do que a obtida pela administrao de uma soluo
de frmaco.

VIAS DE ADMINISTRAO

Oral
A absoro de frmacos dados via oral regulada por fatores
do paciente como superfcie de absoro e fluxo sangneo
no local de absoro e por caractersticas da droga como
estado fsico, solubilidade e concentrao no local de
absoro.
Frmacos que so cidos fracos so mais bem absorvidos
a partir do estmago (pH 1-2) que do intestino alto (pH 3-6) e
vice-versa para frmacos que so bases fracas. No entanto,
independentemente do pKa do frmaco, ele ser sempre
melhor absorvido a partir do intestino delgado devido sua
grande superfcie de absoro ( 200 m2). Assim, qualquer
fator que facilitar o esvaziamento gstrico, aumentar a
absoro, e vice-versa.
As formas farmacuticas orais encontradas incluem
solues, suspenses, cpsulas, comprimidos e drgeas. O
fornecimento dos frmacos costuma ser mais rpido no caso
de solues e mais lento no caso de drgeas.
Solues. As frmulas lquidas, como solues e suspenses,
so teis na administrao de frmacos a crianas ou outros
pacientes que no queiram ou no possam ingerir drgeas ou
cpsulas. a forma mais rpida de fornecimento de frmacos
via oral porque as etapas iniciais de liberao do frmaco
(desintegrao e dissoluo) so desnecessrias. A absoro
de um frmaco mais rpida no intestino proximal, e a etapa
que limita a velocidade de absoro global de um frmaco em
soluo o esvaziamento gstrico. Nem todos os frmacos
so solveis em gua, devendo, pois, ser convertidos em uma
forma solvel (como um sal) ou acrescidos de um co-solvente
como lcool. Um inconveniente que alguns frmacos
possuem sabor desagradvel quando em soluo.
Suspenses. So disperses de partculas relativamente
grosseiras geralmente em veculo aquoso. Tambm so teis
em pacientes incapazes de tolerar apresentaes slidas.
Possuem uma vantagem em relao s solues por poderem
conter a dose de uma substncia em um volume menor. Os
agentes de suspenso evitam a sedimentao seja por
aumento na viscosidade do meio, ou por reduo das foras
de atrao entre as partculas. As suspenses apresentam uma
disponibilidade imediata para absoro. Alm disso, como
tornam desnecessria a desintegrao, a etapa limitante em
sua velocidade de absoro a dissoluo.

Comprimidos. o meio mais usado para administrao de


frmacos. A compresso do frmaco e excipientes faz dele
uma apresentao conveniente e eficaz. A dissoluo e,
conseqentemente, a solubilidade poderiam limitar a
velocidade do fornecimento de um frmaco para a circulao
sistmica.
Drgeas. Pode-se, ainda, acrescentar um revestimento
adicional para melhorar o gosto, aspecto ou estabilidade
fsico-qumica. Contudo, a destruio de tal revestimento
pode limitar a velocidade global de absoro. O revestimento
entrico projetado para retardar a desintegrao at que a
formulao atinja o intestino delgado. Isso pode ser feito seja
para proteger o frmaco do meio cido do estmago, seja para
proteger o estmago do frmaco.

Sublingual
Os frmacos que so destrudos pelos lquidos gastrintestinais
ou os que ficam sujeitos a uma degradao pr-sistmica
importante, podem ser administrados sob a forma de
comprimidos a serem colocados na cavidade bucal sob a
lngua. Os comprimidos orais so projetados para se dissolver
lentamente. Os comprimidos sublinguais so pequenos e se
dissolvem rapidamente. Essas formulaes permitem ao
frmaco difundir-se para a trama capilar mucosa e, da, para a
circulao sistmica. H a vantagem de se evitar o intestino e
o fgado. Logo, o frmaco foge a seus metabolismos. A
absoro da nitroglicerina (trinitrato de glicerila) eficaz via
sublingual porque ela lipossolvel e no-inica. Assim, sua
absoro muito rpida. Como a drenagem venosa da boca se
faz para a veia cava superior, o frmaco fica protegido do
metabolismo heptico, que suficiente para inativ-lo
totalmente quando este frmaco dado via oral.

Retal
Aproximadamente 50% da drenagem da regio retal contorna
a circulao porta, minimizando, assim, a biotransformao
heptica. A via retal tambm evita que o frmaco seja
destrudo por enzimas digestivas ou pelo pH baixo do
estmago. Frmacos so administrados via retal para
tratamento de afeces locais como hemorridas ou para
atingir absoro sistmica.
, tambm, til quando se deseja evitar o vmito, sendo
usada para antiemticos (gr. emeo, vmito). Os frmacos

Farmacologia I UNIRIO
costumam ser administrados por via retal sob a forma de
supositrios com bases que variam de manteiga de cacau a
derivados de polietileno. O principal fator determinante da
extenso de absoro por esta via o intervalo entre a
aplicao e a evacuao. A administrao prvia de um
clister (injeo de gua ou lquido medicamentoso no reto)
pode melhorar a absoro.
Adequa-se a pacientes que no so capazes ou no
querem tolerar a medicao oral, tratando-se de uma
alternativa administrao parenteral ([gr. para, ao lado +
enteron, intestinal], que se efetua por uma via que no a
digestiva; tambm chamada injetvel embora muitos
considerem apenas as intravenosa e intra-arterial).

Intravenosa
a via parenteral mais comum, sendo usada para frmacos
de difcil absoro por via oral ou que so destrudos pelo
trato gastrintestinal (p. ex., insulina). O frmaco no sofre o
metabolismo de primeira passagem no fgado, permitindo,
portanto, um grau mximo de controle quanto aos nveis
circulantes do frmaco. A administrao via intravenosa do
frmaco , dessa forma, indicada quando h a necessidade de
um controle cuidadoso da concentrao do frmaco no
sangue. Uma administrao intravenosa lenta do frmaco
evita concentraes transitrias excessivamente elevadas e
minimiza uma precipitao sbita de frmacos insolveis,
reduzindo a formao de mbolos. til em casos de
frmacos com estreito ndice teraputico (ver Quadro 2.2)
pois uma infuso venosa lenta e contnua propicia
concentraes sangneas controladas e persistentes.
especialmente adequada para frmacos de meia-vida curta
(ver Cap. 7).
Certas solues irritantes s podem ser administradas
desta maneira porque as paredes dos vasos so relativamente
insensveis. Alm disso, a injeo lenta do frmaco faz com
que ele seja bastante difundido pelo sangue.
Assim como existem vantagens no uso desta via, h,
tambm, inconvenientes. Os frmacos no podem ser
removidos por manobras como provocao de vmitos ou
ligao a carvo ativado. Tambm pode introduzir bactrias
por contaminao ou causar hemlise ou outras reaes
devido alta velocidade de chegada do frmaco no plasma e
tecidos. Dessa forma, a velocidade de infuso deve ser
cuidadosamente controlada. Podem ser atingidas altas
concentraes de frmacos nos tecidos, resultando em
reaes desfavorveis pois no existe recuperao depois que
o frmaco injetado.
As injees intravenosas repetidas dependem da
capacidade de se manter uma veia prvia. Frmacos presentes
em veculo oleoso e aqueles que precipitam os componentes
do sangue ou lisam os eritrcitos no devem ser
administrados intravenosamente. De maneira geral, a injeo
intravenosa deve ser feita lentamente e com monitorizao
constante das respostas do paciente.

Intra-arterial
usada especialmente na administrao de agentes
antineoplsicos. O local de injeo costuma ser uma pequena
arterola com fluxo sangneo relativamente lento e situada
prxima ao tumor. possvel atingir concentraes elevadas
do frmaco no rgo alvo, minimizando a exposio corporal
total. A injeo intra-arterial requer grande cuidado e deve ser
reservada para os especialistas.

Intramuscular
O msculo estriado dotado de elevada vascularizao,
sendo, em contrapartida, no muito inervado por fibras
sensitivas. Estas duas caractersticas conferem-lhe facilidade
na absoro medicamentosa e, simultaneamente, uma
possibilidade de administrao menos dolorosa para frmacos
irritantes. Contudo, algumas injees intramusculares so
dolorosas, pelo que freqente incluir na sua frmula
anestsicos locais que sejam conservantes ao mesmo tempo
(p. ex., lcool benzlico). Alm disso, a dor concomitante ou
subseqente injeo no depende exclusivamente das
caractersticas fsico-qumicas da frmula, mas pode estar
ligada ao do prprio frmaco. A penicilina, por exemplo,
dolorosa, ao contrrio da estreptomicina, embora o pH e
tonicidade da soluo sejam muito prximos dos valores
ideais.
Pelo fato de possuir uma ao rpida, esta via utilizada
em quadros de reao anafiltica, mediante administrao
intramuscular de betametazona ou dexametasona, como
conduta emergencial.
As injees intramusculares so contra-indicadas em
pacientes com mecanismo de coagulao prejudicados,
doena vascular perifrica oclusiva, edema e choque. Alm de
no serem administrado em locais inflamados, edemaciados,
irritados ou ainda em locais com manchas de nascena, tecido
cicatrizado ou outras leses.
As preparaes para administrao intramuscular podem
apresentar-se sob a forma de solues aquosas, oleosas ou
suspenses.
Solues aquosas. So, em geral, isotnicas ao soro
sangneo. Contudo, pequenos desvios so permitidos no
sentido da hipotonia e, em alguns casos, at aconselhvel
uma ligeira hipertonicidade, uma vez que provoca um leve
derrame local dos fludos tissulares, o que pode originar uma
absoro uniforme.
Solues oleosas. Solues cujo veculo no a gua
embora no seja necessariamente um leo. Trata-se de
compostos que, embora anidros, conseguem se misturar
gua. So exemplos, alguns lcoois como os glicis (p. ex.,
etileno glicol) que, de um modo geral, apresentam elevada
viscosidade (podem ser dolorosos).
A absoro do frmaco mais rpida se o solvente
escolhido for miscvel com a gua. com base neste princpio
que se fundamenta o emprego de formas medicamentosas de
ao prolongada destinadas via intramuscular. Com efeito,
se um frmaco insolvel em gua se dissolver num veculo

10

Farmacologia I UNIRIO

hidromiscvel, ele precipitar no seio do msculo ao


proceder-se a injeo. Essa precipitao in situ ocorre pois a
gua do tecido muscular mistura-se com o solvente injetado,
diminuindo o coeficiente de solubilidade do frmaco (visto
que este tem baixa ou nula solubilidade em gua). Este tipo
de injetveis proporcionar a obteno de um verdadeiro
depsito do frmaco no seio da massa muscular, de onde ir
ser absorvido muito lentamente. Exemplo caracterstico so
os hormnios sexuais; frmacos insolveis na gua, mas
miscveis com o trietilenoglicol (hidrossolvel).
Suspenses. A absoro do frmaco em suspenso processase lentamente. A penicilina procanica, por exemplo,
solvel na proporo de 800 U/ml de gua, enquanto que a
penicilina benzatnica dissolve-se no mesmo volume, mas
apenas numa quantidade correspondente a 200 U. O
coeficiente de solubilidade dos dois antibiticos ocasiona o
diferente comportamento dos dois injetveis. Embora
aplicando-se ambos em suspenso intramuscular aquosa, a
penicilina procanica mensurvel no sangue apenas at
cerca de 24 horas aps a injeo, enquanto que a penicilina
benzatnica ainda evidencivel mesmo decorridos 10 a 15
dias. V-se, pois, que a velocidade de absoro do frmaco
suspenso depende, fundamentalmente, de suas caractersticas
de solubilidade na gua.

Subcutnea (ou hipodrmica)


Depois de injetada por baixo da pele, a droga alcana os
pequenos vasos e transportada pela corrente sangnea.
uma via mais lenta que a intravenosa e seus riscos so
menores. Costuma ser usada para medicamentos proticos
que poderiam ser digeridas pelo trato gastrintestinal.
Cpsulas slidas de contraceptivos e bombas mecnicas
programveis de insulina so exemplos de frmacos
utilizados dessa forma. importante lembrar que os locais de
injeo devem ser alternados para se evitar reaes.
A adrenalina, por seus efeitos vasoconstritores, pode ser
administrada pela via subcutnea para limitar a rea de
atuao de outro frmaco, como o anestsico local lidocana
(ver Cap. 14).

Tpica
Pele. A medicao administrada por via transdrmica entra
no organismo atravs da pele, podendo ser administrada sob a
forma de cremes ou pomadas. utilizada quando se quer uma
liberao lenta e constante do frmaco pois limitada pela
velocidade com que a substncia atravessa a pele,. Apenas
medicamentos que devem ser administrados em doses dirias
relativamente pequenas podem ser dados por essa via. Alguns
exemplos so: nitroglicerina (para angina), escopolamina
(contra o enjo de viagem ver Cap. 12), nicotina (para a
cessao do fumo), clonidina (contra a hipertenso) e fentanil
(para o alvio da dor).
No obstante, poucos frmacos penetram de forma rpida
a pele ntegra. A absoro daqueles que o fazem
proporcional rea de superfcie aplicada e sua

lipossolubilidade, uma vez que a pele comporta-se como uma


barreira lipdica. No entanto, a derme livremente permevel
a muitos solutos, o que faz com que a absoro sistmica de
frmacos seja muito maior quando a pele est escoriada,
queimada etc. Alm disso, a inflamao, por aumentar o fluxo
sangneo cutneo, tambm potencializa a absoro. Algumas
vezes, a absoro de substncias altamente lipossolveis pela
pele, como inseticidas dissolvidos em solventes orgnicos,
causa efeitos txicos. A absoro pela pele pode ser
potencializada suspendendo-se o frmaco em um veculo
oleoso e friccionando-se a suspenso na pele.
Mucosas. Os frmacos so aplicados nas mucosas da
conjuntiva, nasofaringe, orofaringe, vagina, clon, uretra e
bexiga para efeitos principalmente locais. Algumas vezes, o
objetivo a absoro sistmica, como na aplicao de
hormnio antidiurtico na mucosa nasal. A absoro pelas
mucosas rpida e, algumas vezes, anestsicos locais causam
efeitos sistmicos.
Olho. Utilizada quando se quer um efeito local (p. ex., creme
ou atropina no globo ocular). A absoro sistmica pelo canal
nasolacrimal , geralmente, um efeito indesejado e o frmaco
absorvido dessa forma no sofrer o efeito de primeira
passagem. Assim, colrios que contm frmacos adrenrgicos podem causar efeitos sistmicos indesejveis
(ver Cap. 9). Os efeitos locais, em geral, precisam da absoro
pela crnea. Quando esta estiver danificada, a absoro ser
maior. A descoberta recente de implantes oculares permitiu a
liberao contnua de pequenas quantidades de frmaco com
pouca
perda
pela
drenagem
nasolacrimal
e,
conseqentemente, poucos efeitos sistmicos.

Intratecal
A barreira hematoenceflica formada por uma camada
contnua de clulas endoteliais unidas por junes firmes
(tight junctions) geralmente impede ou retarda a entrada de
frmacos no sistema nervoso central (SNC). Apenas os
frmacos com alta lipossolubilidade conseguem transpor essa
barreira ntegra (inflamaes, p. ex., podem romp-la). Essa
barreira faz com que, algumas vezes, se injetem frmacos
diretamente no espao subaracnideo vertebral quando se
desejam efeitos locais e rpidos nas meninges ou no eixo
cerebromedular, como na raquianestesia ou em infeces
agudas do SNC.

Intraperitoneal
A cavidade peritoneal oferece uma grande superfcie de
absoro a partir da qual os frmacos entram rapidamente na
circulao, em especial, atravs da veia porta. Dessa forma,
ocorrem perdas pelo efeito de primeira passagem no fgado. A
injeo intraperitoneal um procedimento laboratorial
comum, mas raramente empregado na clnica por perigo de
infeco.

Farmacologia I UNIRIO

11

Pulmonar

REABSORO NTERO-HEPTICA

Os frmacos gasosos e volteis podem ser inalados e


absorvidos pelo epitlio pulmonar e pelas mucosas do trato
respiratrio. O acesso circulao rpido por essa via
porque a rea de superfcie muito grande. Alm disso,
solues de frmacos podem ser atomizadas e as finas
gotculas suspensas no aerossol, inaladas. As vantagens so a
absoro quase instantnea do frmaco para o sangue, a
eliminao da perda pela primeira passagem heptica e, no
caso de enfermidades como a asma, a aplicao do frmaco
no local desejado. As principais desvantagens so a pequena
capacidade de ajustar a dose, mtodos de administrao
trabalhosos e a irritao do epitlio pulmonar.

Refere-se reabsoro de um frmaco ou metablito ativo a


partir do intestino aps ser excretado pelo fgado. Frmacos
podem ser excretados inalterados pelo fgado ou este pode
gerar metablitos ativos que so, ento, excretados na bile.
Como a bile reabsorvida durante a digesto, o frmaco ou
metablito ativo reabsorvido tambm, o que resulta num
aumento em sua durao de ao.

Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone,
2004 (trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).

Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology.


9 ed., The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt.
Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).

12

CAPTULO

Farmacologia I UNIRIO

4
Distribuio

INTRODUO
A distribuio o processo pelo qual um frmaco abandona
reversivelmente a corrente circulatria, passando para o
interstcio e/ou interior das clulas. Depende do fluxo
sangneo, da permeabilidade capilar, das caractersticas
qumicas (polaridade/hidrofobicidade) do composto e do grau
de ligao do frmaco a protenas plasmticas e teciduais.
Fluxo sangneo. Varia de rgo para rgo. maior, por
exemplo, no crebro, fgado e rins, e menor no tecido
adiposo.
Permeabilidade capilar. No crebro, a estrutura do capilar
contnua, no havendo fendas. Portanto, para ultrapassar a
barreira hematoenceflica, os frmacos precisam transpor as
clulas endoteliais dos capilares do sistema nervoso central
(SNC), ou serem transportados de modo ativo. Por exemplo,
um carregador de aminocidos neutros transporta levodopa
para o crebro.
J frmacos lipossolveis penetram facilmente no SNC,
mesmo na ausncia de fendas entre as clulas endoteliais
adjacentes. Isso ocorre devido ao carter lipoflico da
membrana celular.
Ligao de frmacos a protenas. No plasma, em
concentraes teraputicas, muitos frmacos encontram-se,
principalmente, na forma ligada a protenas. A frao noligada constitui a forma farmacologicamente ativa. A ligao
Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 2004
(trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).

reversvel a protenas plasmticas seqestra frmacos do


plasma. Com isso, so mantidos na forma de compostos no
difusveis, retardando sua transferncia para fora do
compartimento vascular. A ligao relativamente noseletiva quanto estrutura qumica, ocorrendo em stios da
molcula protica aos quais se ligam compostos endgenos,
como a bilirrubina. medida que a concentrao do frmaco
livre decai por eliminao devida ao metabolismo ou
excreo, o frmaco ligado se dissocia da protena. Isso
mantm a concentrao do frmaco livre como frao
constante do frmaco total do plasma. A maior parte dos
frmacos cidos se liga albumina e a maior parte dos
frmacos bsicos -1-glicoprotena.
Dessa forma, uma albuminemia devido a desnutrio ou
doenas hepticas aumentar a concentrao plasmtica de
frmacos cidos livres. Por outro lado, cncer, artrite e infarto
agudo do miocrdio aumentam a concentrao plasmtica de
-1-glicoprotena, resultando em efeito oposto em frmacos
bsicos.
Muitos frmacos acumulam-se em tecidos em
concentraes mais altas que aquelas dos fluidos
extracelulares e sangue. Essa acumulao pode ser resultado
de transporte ativo ou ligao tecidual a protenas
(citoplasmticas ou nucleares) ou fosfolipdeos e, geralmente,
reversvel. Uma grande parte do frmaco no corpo pode ser
ligada deste modo e este mecanismo cria um reservatrio que
prolonga a ao do frmaco, seja no prprio tecido, seja nos
demais tecidos que possam ser atingidos pela circulao.

Farmacologia I UNIRIO

CAPTULO

13

5
Biotransformao

INTRODUO
Frmacos pequenos ou que apresentam caractersticas
polares, so facilmente eliminados pelos rins (ver Cap. 6).
Entretanto, os frmacos em sua forma ativa tendem a ser
lipoflicos, a permanecerem no ionizados e, com freqncia,
ligados a protenas. Substncias com essas caractersticas so
dificilmente excretadas na urina. Dessa forma, um processo
alternativo que pode levar ao trmino da atividade da droga
o metabolismo. Por exemplo, barbitricos lipoflicos, como o
tiopental, teriam uma meia-vida muito longa, no fosse sua
converso metablica em compostos hidrossolveis. Assim,
muitos frmacos, para serem excretados, necessitam sofrer
transformaes qumicas.

METABOLISMO
As biotransformaes dos frmacos constituem processos
complexos de interao entre frmaco e organismo que
ocorrem em algum ponto entre a absoro e a eliminao
renal. Embora todos os tecidos tenham capacidade de
metabolizar frmacos, o fgado o principal rgo envolvido
no metabolismo. Outros tecidos que apresentam atividade
metablica importante incluem o trato gastrintestinal, pele,
rins e plasma sangneo. O metabolismo envolve,
basicamente, dois tipos de reaes bioqumicas conhecidas
como reaes de fase I e fase II.
Essas reaes ocorrem principalmente por meio de
enzimas localizadas no retculo endoplasmtico (R.E.)
agranular heptico. Como os frmacos hidrossolveis
demoram a chegar no R.E. a no ser que disponham de
sistemas de transporte especficos o metabolismo heptico
mais importante para frmacos lipossolveis. At porque,
como dito, frmacos hidrossolveis so facilmente excretados
pelos rins.
As enzimas encerradas nos R.E.s tambm so chamadas
enzimas microssmicas. Durante centrifugaes, os R.E.s
se rompem e, como suas membranas tendem a se soldar,
durante a homogeneizao, formam-se vesculas chamadas
microssomos. O grupo de enzimas microssmicas mais
importante no metabolismo de frmacos faz parte do sistema
citocromo P450. Uma famlia de enzimas que possuem um
grupamento heme (como os citocromos da cadeia
respiratria) e, por isso, se ligam ao oxignio. So, dessa

forma, enzimas envolvidas em reaes de oxidao. O sistema


oxidativo microssomal tambm metaboliza cidos graxos
exgenos e esterides.
Em alguns casos, o frmaco s se torna
farmacologicamente ativo aps ter sofrido metabolizao. Por
exemplo, o enalapril hidrolisado em sua forma ativa
enaprilat.
Reaes de fase I. Consistem em oxidao, reduo ou
hidrlise, e convertem o frmaco original num metablito
mais polar. Os produtos destas reaes so, freqentemente,
mais reativos quimicamente. Portanto, algumas vezes, os
metablitos da fase I so mais txicos ou carcinognicos que
o frmaco original. So reaes, por assim dizer, preparatrias
para as snteses de fase II.
As reaes de fase I mais freqentes so reaes de
oxidao catalisadas pelo sistema citocromo P450 (ver
Quadro 5.1).
Contudo, nem todas as reaes de oxidao envolvem o
sistema citocromo P450. H enzimas nas mitocndrias ou
solveis no citosol que so responsveis pela metabolizao
de um pequeno nmero de compostos. O etanol, por exemplo,
metabolizado por uma enzima citoplasmtica solvel, a
lcool desidrogenase. Outras excees so a tirosina
hidroxilase que hidroxila a tirosina em DOPA (ver Fig. 9.2) e
a monoamina oxidase MAO (ver Cap. 9), importante no
metabolismo das aminas simpaticomimticas.
As redues de fase I tambm ocorrem tanto no sistema
microssomal quanto no microssomal do metabolismo, sendo
de ocorrncia menos freqente que as reaes de oxidao.
Um frmaco metabolizado por reduo microssomal o
cloranfenicol, e por no microssomal, hidrato de cloral.
O metabolismo por hidrlise tambm ocorre em ambos os
sistemas microssomal e no microssomal. Como exemplo,
temos as reaes com esterases inespecficas de frmacos
como a acetilcolina (ver Cap. 11).
Reaes de fase II. Envolvem a conjugao, resultando,
geralmente, em compostos inativos. Com freqncia, as
reaes de fase I introduzem um grupo relativamente reativo,
como uma hidroxila, na molcula (funcionalizao), que
servir como ponto de ataque para o sistema de conjugao
fixar um substrato endgeno como, por exemplo,
glicurondio. Como outros exemplos de grupos funcionais de

14

Farmacologia I UNIRIO

substncias endgenas, temos metila, cido actico, cido


sulfrico e aminocidos. Em geral, ambas as etapas
diminuem a lipossolubilidade, aumentando, assim, a
eliminao renal do frmaco que, caso contrrio, poderia
ficar indefinidamente no organismo.
Se o metablito oriundo da fase I for suficientemente
polar, ser eliminado pelos rins. Entretanto, muitos
metablitos so lipoflicos demais para ficarem retidos nos
tbulos renais. Uma reao de conjugao subseqente com
um substrato endgeno resulta no aparecimento de compostos
mais polares. Em geral, mais hidrossolveis e
terapeuticamente inativos. A glicuronidao a reao mais
comum e mais importante de conjugao. Os recm-nascidos
so deficientes deste sistema de conjugao, o que os torna
particularmente vulnerveis a frmacos como o cloranfenicol.
Frmacos que j possuem um grupamento OH, HN ou
COOH podem passar diretamente ao metabolismo de fase II.
Os conjugados de frmacos, altamente polares, podem, ento,
ser eliminados pelos rins.
A isoniazida (cido isonicotnico) uma exceo e sofre
uma reao de fase II (acetilao) antes de passar por uma
reao de fase I, sendo, ento, hidrolizada a cido nicotnico.

INTERAO FARMACOLGICA
Alguns frmacos agem nas enzimas que os metabolizam,
aumentando a atividade ou o nmero de molculas de

enzimas presentes. Isto denominado induo metablica de


enzimas e uma droga que apresenta este efeito o etanol.
H frmacos, por exemplo, capazes de induzir aumento
nos nveis de citocromo P450, o que provoca aumento da
velocidade de metabolizao do frmaco indutor, bem como
de outros frmacos biotransformados pelo sistema P450. Por
outro lado, muitos frmacos podem inibir o sistema P450 e,
assim, potencializar as aes de outros frmacos que so
metabolizados pelas enzimas do citocromo (p. ex., quinidina).

FATORES QUE AFETAM O METABOLISMO


1. Genticos;
2. Idade (efeitos txicos mais comuns em muito jovens e
idosos);
3. Diferenas individuais (h variaes de at 30 vezes no
metabolismo de uma droga);
4. Fatores ambientais (p. ex., fumo);
5. Propriedades qumicas dos frmacos;
6. Via de administrao;
7. Dosagem;
8. Sexo;
9. Doena (p. ex., hepatite crnica, cirrose, cncer
heptico);
10. Interaes entre frmacos durante o metabolismo
(barbitricos podem ocasionar a necessidade de doses maiores
de cumarnicos para manter o tempo de protrombina elevado).

Quadro 5.1 Apndice


O Ciclo da Monooxigenase P450
A oxidao microssmica de frmacos necessita do
citocromo P450, da enzima NADPH-citocromo P450
redutase e do oxignio molecular (O2).
O P450, que contm ferro na forma frrica (Fe3+) em seu
heme, combina-se com uma molcula da droga (DH). Ento,
recebe um eltron da NADPH-P450 redutase, que reduz o
ferro a (Fe2+). Depois, combina-se com o oxignio molecular,

Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone,
2004 (trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).

Junqueira L. C. e Carneiro J.: Biologia Celular e Molecular.


7 ed., Rio de Janeiro, RJ, Guanabara Koogan, 2000.

um prton e outro eltron da NADPH-P450 redutase para


formar um complexo Fe2+OOHDH. Esse complexo combinase com outro prton, produzindo gua e um complexo oxeno
frrico (FeO)3+DH. O (FeO)3+ extrai um tomo de hidrognio
da DH, com formao de um par de radicais livres de vida
curta, liberao da droga oxidada (DOH) do complexo e
regenerao da enzima P450.

Farmacologia I UNIRIO

CAPTULO

15

6
Excreo

INTRODUO
Os frmacos podem ser eliminados inalterados ou, como
visto no captulo 5, convertidos em metablitos. Os rgos
excretrios (com exceo dos pulmes) eliminam substncias
polares com mais facilidade.
A via excretria mais importante a renal, por meio da
urina. Outras vias excretrias incluem a bile, o intestino, os
pulmes, o leite etc.

seletivos. Um deles transporta cidos e, o outro, bases


orgnicas. Esses sistemas podem reduzir a concentrao
plasmtica do frmaco a quase zero, transportando-o contra
um gradiente qumico. Como, pelo menos, 80% do frmaco
que chega ao rim apresentado ao transportador, a secreo
tubular representa o mecanismo mais eficaz para eliminao
de frmacos pelos rins.
A probenecida compete pelo mesmo sistema de
transporte que a penicilina, diminuindo, dessa forma, sua
eliminao.

ELIMINAO RENAL DE FRMACOS


Filtrao glomerular. Os frmacos penetram nos rins pelas
artrias renais, as quais se dividem para formar o plexo
capilar glomerular. Os frmacos livres (no ligados a
protenas) atravessam a rede capilar para o espao de
Bowman como parte do filtrado glomerular.
Os capilares glomerulares permitem a difuso de
molculas de frmacos com peso molecular inferior a 20.000
(molculas pequenas) no filtrado glomerular. Raros frmacos,
como a heparina, so retidos. Como a albumina no atravessa
livremente a barreira, quando um frmaco se liga
consideravelmente albumina plasmtica, sua concentrao
no filtrado menor que a concentrao plasmtica. Um
frmaco como a Varfarina liga-se em 98% albumina e s
2% permanecem no filtrado. Portanto, a depurao por
filtrao ser muito reduzida.
Secreo e reabsoro tubulares. At 20% do fluxo
plasmtico renal so filtrados atravs do glomrulo, de modo
que, pelo menos 80% do frmaco podem passar para os
capilares peritubulares do tbulo proximal. Neste local, os
frmacos so transferidos para a luz tubular mediante dois
sistemas transportadores independentes e relativamente no
Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 2004
(trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).

Difuso pelo filtrado. medida que o filtrado glomerular


atravessa o tbulo, a gua reabsorvida, sendo que o volume
que emerge como urina apenas 1% daquele filtrado. Se o
tbulo fosse livremente permevel a molculas de frmacos,
99% do frmaco seriam reabsorvidos passivamente. De forma
que frmacos com alta lipossolubilidade e, portanto, elevada
permeabilidade tubular, so excretados lentamente. Ou seja,
frmacos lipossolveis so mais reabsorvidos por
atravessarem mais facilmente as membranas das clulas
tubulares.
Se, por outro lado, o frmaco for polar, o mesmo
permanecer no tbulo e sua concentrao aumentar at ficar
cerca de 100 vezes mais alta na urina que no plasma (p. ex.,
digoxina e antibiticos aminoglicosdeos). Muitos frmacos,
por serem cidos fracos ou bases fracas, alteram sua ionizao
com o pH, o que afeta sua excreo renal. O efeito de
aprisionamento de ons, significa que um frmaco bsico
mais rapidamente excretado na urina cida, visto que o pH
baixo no interior do tbulo favorece sua ionizao e, portanto,
inibe sua reabsoro. Por outro lado, os frmacos cidos so
mais facilmente excretados se a urina for alcalina. A
alcalinizao da urina, por exemplo, usada para acelerar a
excreo da aspirina em casos de superdosagem.

16

Farmacologia I UNIRIO

CAPTULO

Farmacocintica Clnica
INTRODUO
Uma hiptese fundamental da farmacocintica clnica que
existe uma relao entre os efeitos farmacolgicos de um
frmaco e a concentrao acessvel desse frmaco (no sangue
ou plasma). As diferentes variveis fisiolgicas e
fisiopatolgicas que determinam o ajuste de dosagem em
pacientes individuais muitas vezes acontecem em funo de
parmetros farmacocinticos.
Os quatro parmetros farmacocinticos mais importantes
so: depurao (uma medida de eficincia do organismo em
eliminar um frmaco); volume de distribuio (uma medida
do espao aparente para conter o frmaco do corpo);
biodisponibilidade (frao do frmaco inalterado a atingir a
circulao sistmica. Ver Cap. 3) e meia-vida de eliminao
(uma medida da velocidade de remoo do frmaco do
organismo).

DEPURAO (ou clearance)


Assumindo uma biodisponibilidade completa, o estado de
equilbrio ser atingido quando a velocidade de eliminao
do frmaco igualar sua velocidade de administrao.
Assim, se um desejado estado de equilbrio dinmico
conhecido, a velocidade de depurao do frmaco pelo
paciente determinar a velocidade com que o frmaco deve
ser administrado. um conceito muito til porque seu valor
para um determinado frmaco usualmente constante nos
limites de concentrao utilizados clinicamente. Isto , a
eliminao no , normalmente, passvel de saturao e a taxa
de eliminao de uma droga diretamente proporcional sua
concentrao.
Esse tipo de eliminao denominado eliminao de
primeira ordem. Isso acontece porque os mecanismos de
eliminao do frmaco no esto saturados. Quando os
mecanismos de eliminao saturam (p. ex., etanol e aspirina),
a cintica torna-se uma cintica de saturao (tambm
chamada de ordem zero). Ou seja, a droga removida numa
velocidade constante, que independe da concentrao
plasmtica. Com isso, se a dose administrada superar a
capacidade de eliminao, no ser possvel alcanar um
estado de equilbrio dinmico: a concentrao continuar
aumentando enquanto continuar a administrao da droga.
Clearance (CL) de um frmaco, de modo simples, a

velocidade de eliminao por todas as vias, normalizada em


relao concentrao do frmaco (C) em algum fluido
biolgico.
Quadro 7.1 Equao de Depurao
Taxa de Eliminao
CL =
C

VOLUME DE DISTRIBUIO
Volume o outro parmetro fundamental quando se considera
processos de distribuio de frmacos. O volume de
distribuio (Vd) relaciona a quantidade total de frmaco no
corpo (Q) com a concentrao do frmaco (Cp) no plasma (ou
no fluido medido). Esse volume no se refere a um volume
fisiolgico identificado, mas meramente ao volume de fluido
que seria necessrio para armazenar todo o frmaco contido
no corpo na mesma concentrao presente no plasma.
Quadro 7.2 Equao de Volume de Distribuio
Q

Vd =

Cp

Nessa equao, estamos considerando o corpo como um


compartimento homogneo. Nesse modelo de um s
compartimento, todo o frmaco administrado o diretamente
no compartimento central e a distribuio do frmaco
instantnea pelo volume. A depurao do frmaco desse
compartimento ocorre segundo cintica de primeira ordem.
Quer dizer, a quantidade de frmaco eliminada por unidade de
tempo depende da quantidade (concentrao) de frmaco no
compartimento do corpo.
O volume de distribuio varia de acordo com sexo, idade,
doenas etc. Os benzodiazepnicos como o diazepam, por
exemplo, devido sua alta lipossolubilidade, acumulam-se
gradualmente na gordura corporal. Com isso, pacientes
idosos tendem a acumular drogas lipossolveis em maior
quantidade.

17

Farmacologia I UNIRIO
MEIA-VIDA
o tempo necessrio para a concentrao de determinado
frmaco no corpo ser reduzida pela metade. Meia-vida (t)
um parmetro derivado da depurao e do volume de
distribuio e varia em funo deles, como na equao:
Quadro 7.3 Equao de Meia-Vida
0,7* x Vd
t =
CL

* A constante 0,7 uma aproximao do logaritmo natural de 2. Como a


eliminao de drogas pode ser descrita por um processo exponencial, o
tempo necessrio para uma reduo de duas vezes pode ser demonstrado
como proporcional a ln (2).

A meia-vida do diazepam, por exemplo, aumenta com a


idade no porque a depurao diminui, mas porque o volume
de distribuio aumenta.
A meia-vida propicia uma boa indicao do tempo
requerido para se atingir um estado de equilbrio. Depois que
um regime teraputico iniciado ou alterado, so necessrias
quatro meias-vidas para atingir aproximadamente 94% de um
novo estado de equilbrio (ver Quadro 7.4).
Ou seja, aps a primeira meia-vida, a concentrao da
primeira dose do frmaco cair para 50%, quando, ento,
ministra-se a segunda dose. Passando uma segunda meia-vida,
esses 50% cairo para 25%, mas, como foi ministrada uma
segunda dose, a concentrao total subir para 75% (25 + 50).
Na terceira, atinge-se 87,5% (12,5 + 25 + 50). J na quarta
dose, finalmente, 93,75% (6,25 + 12,5 + 25 + 50) da dosagem
ministrada, um percentual considervel. Conclumos, ento,
que o tempo para um frmaco ser removido do corpo um
meio de estimar um intervalo de dosagem apropriado.

Quadro 7.4 Evoluo para um Estado de Equilbrio (baseado em doses de 100 mg)

1 Dose:
100 mg

2 Dose:
100 mg
1 t

0 mg +

3 Dose:
100 mg
2 t

50 mg +

4 Dose:
100 mg
3 t

75 mg +

Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone,
2004 (trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).
Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9 ed.,
The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de
Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).

4 t
87,5 mg +

93,75 mg ...

18

Farmacologia I UNIRIO

MDULO II
CAPTULO

Sistema Nervoso Autnomo


INTRODUO
O sistema nervoso pode ser analisado segundo duas
importantes divises: (1) diviso anatmica e (2) diviso
funcional. Para o estudo da Farmacologia I, focaremos a
diviso funcional. Mais precisamente, o componente eferente
do Sistema Nervoso Visceral, tambm chamado Sistema
Nervoso Autnomo. Interessa-nos, particularmente, a
fisiologia de seus componentes simptico e parassimptico.

O sistema nervoso central constitudo por encfalo e medula


espinhal (neuro-eixo).
O sistema nervoso perifrico constitudo, basicamente,
pelos nervos. Estes so cordes de clulas nervosas que unem
o sistema nervoso central aos rgos perifricos. So ditos
cranianos caso essa unio se d com o encfalo e espinhais
caso com a medula.
Existem certas dilataes nos nervos constitudas,
principalmente, de corpos de neurnios chamadas gnglios.

DIVISES DO SISTEMA NERVOSO


Baseada em Critrios Anatmicos. Quanto aos critrios
anatmicos, a diviso desses sistemas se baseia na sua
localizao em relao ao esqueleto axial (cavidade craniana
e canal vertebral). O sistema nervoso central est dentro e o
perifrico, fora. Contudo, h excees como gnglios dentro
do esqueleto axial. Alm disso, os nervos e suas razes
devem, obviamente, penetrar no esqueleto axial para fazer
conexo com o sistema nervoso central.
Quadro 8.1 Diviso Anatmica

Sistema
Nervoso
Central

Baseada em Critrios Funcionais. Quanto funcionalidade,


o sistema nervoso pode ser dividido em sistema nervoso
somtico (da vida de relao) e sistema nervoso visceral (da
vida vegetativa). Ambos apresentam componentes aferentes e
eferentes.
Quadro 8.2 Diviso Funcional*

Sistema
Nervoso
Somtico

aferente

Sistema
Nervoso
Visceral

aferente

eferente

encfalo
medula espinhal

simptico
eferente
(ou S.N. autnomo)

parassimptico

nervos
Sistema
Nervoso
Perifrico

gnglios
terminaes nervosas

* Cumpre ressaltar que os termos simptico e parassimptico so


anatmicos e no dependem do tipo de transmissor qumico liberado pelas
terminaes nervosas nem mesmo do tipo de efeito excitatrio ou inibitrio
produzido pela atividade do nervo. Ou seja, resultam de uma subdiviso
anatmica dentro da diviso funcional sistema nervoso autnomo.

19

Farmacologia I UNIRIO
No sistema somtico, importante na interao com o meio
externo, o componente aferente conduz impulsos originados
em receptores perifricos aos centros nervosos. O
componente eferente leva comandos desses centros nervosos
para os msculos estriados esquelticos. Com isso, tm-se
movimentos voluntrios.
Analogamente, no sistema visceral, importante na
interao com o meio interno, o componente aferente conduz
os impulsos originados nos receptores das vsceras aos
centros nervosos. O componente eferente encaminha os
impulsos gerados nos centros nervosos at as vsceras como
glndulas,
msculos
lisos
e
msculo
cardaco.
Encaminhamento esse que percorre dois neurnios efetores
autnomos: (1) pr-ganglionares e (2) ps-ganglionares. Esse
componente eferente do sistema nervoso visceral
denominado sistema nervoso autnomo e pode ser
subdividido em simptico e parassimptico.

OS SISTEMAS SIMPTICO E PARASSIMPTICO

FUNES
Sistema Simptico. Apesar de manter funes permanentes
como tnus vascular, sua funo principal responder a
situaes no-permanentes de estresse como frio, trauma,
medo, hipoglicemia, exerccio etc. Aumenta a presso arterial,
a freqncia cardaca, mobiliza estoques energticos, causa
vasoconstrio perifrica e interna, provoca dilatao de
pupilas e bronquolos.
As alteraes provocadas pelo organismo durante
emergncias so mediadas por ativao direta simptica dos
rgos efetuadores e por estmulo da medula adrenal
liberando adrenalina e, em pequenas quantidades,
noradrenalina. So tambm conhecidas como reaes de luta
ou fuga.
Sistema Parassimptico. Mantm funes essenciais vida,
tais como processos digestivos e eliminao de substncias
inaproveitveis. Opera isoladamente em rgos especficos
como corao, msculo liso brnquico, ris, glndulas
salivares e bexiga.

ANATOMIA
NEUROTRANSMISSORES
A inervao do sistema autnomo usualmente dupla.
Todavia, um sistema costuma predominar. No corao, por
exemplo, a freqncia cardaca controlada marcadamente
pelo parassimptico. H casos, ainda, em que a inervao de
determinados rgos limitada a um dos sistemas. Por
exemplo, medula adrenal, rim e aes fisiolgicas como o
controle de presso arterial so reas limitadas influncia do
sistema simptico.
Sistema Simptico. As fibras simpticas pr-ganglionares,
cujos corpos celulares esto localizadas dentro do sistema
nervoso central, abandonam o mesmo a partir de T1 a L2
(toracolombares). Passam, ento, pela cadeia simptica e
seguem para os tecidos e rgos pelos neurnios psganglionares.
As cadeias simpticas so cadeias de gnglios
paravertebrais simpticos dispostos dos dois lados da coluna
vertebral. Neles, h a sinapse dos neurnios pr-ganglionares
com os corpos celulares dos neurnios ps-ganglionares.
Uma exceo ocorre nas adrenais (ou supra-renais). Neste
caso, as fibras pr-ganglionares passam sem fazer sinapses
desde a medula espinhal at atingirem clulas neuronais
modificadas nas medulas das adrenais que secretam
adrenalina e noradrenalina.
Sistema Parassimptico. As fibras parassimpticas
(craniossacrais) abandonam o sistema nervoso central pelos
nervos cranianos III, VII, IX e X e pela terceira e quarta
razes espinhais sacrais. Contudo, cerca de 75% de todas as
fibras nervosas parassimpticas esto nos dois nervos vagos
que proporcionam uma extensa inervao toracoabdominal
Uma diferena quanto s fibras simpticas que as fibras
parassimpticas ps-ganglionares, na grande maioria das
vezes, encontram-se nas paredes dos rgos.

A neurotransmisso um exemplo de comunicao qumica


entre clulas. E no caso do sistema nervoso autnomo
(simptico e parassimptico), as fibras nervosas secretam,
principalmente, acetilcolina e noradrenalina (termo britnico
para norepinefrina).
Os neurnios so clulas individualizadas e, tanto a sua
comunicao entre si como com outras clulas mediada por
neurotransmissores. Esses se difundem atravs da fenda
sinptica e agem sobre receptores ps-sinpticos. Podem,
tambm, voltar e agir em receptores pr-sinpticos. Os
neurotransmissores so muito hidroflicos e seu efeito
mediado por receptores especficos na clula alvo.
Quadro 8.3 Neurotransmissores Autonmicos
Neurotransmissor
Acetilcolina

Noradrenalina*

rea de Ao
Todos os neurnios prganglionares
Neurnios parassimpticos
ps-ganglionares
Medula das adrenais
Nervos somticos
Neurnios simpticos psganglionares

* As fibras nervosas simpticas ps-ganglionares para as glndulas


sudorparas, para os msculos eretores dos plos (piloeretores) e para
alguns dos vasos sangneos so colinrgicas.

Acetilcolina. Se a transmisso autonmica mediada por


acetilcolina, o neurnio dito colinrgico. E todos os
neurnios pr-ganglionares so colinrgicos. Dessa forma, a
acetilcolina medeia a transmisso nervosa dos gnglios
autonmicos, tanto simpticos como parassimpticos. Alm
disso, , tambm, o neurotransmissor na medula adrenal

20

Farmacologia I UNIRIO

(lembrar que o neurnio simptico pr-ganglionar faz sinapse


diretamente nela). O transmissor tambm a acetilcolina no
sistema parassimptico ps-ganglionar e nos nervos
somticos.
Dessa forma, quando aplicadas nos gnglios, a
acetilcolina ou substncias semelhantes a ela, estimularo os
neurnios ps-ganglionares, sejam eles simpticos ou
parassimpticos.
Noradrenalina. No caso de o transmissor ser noradrenalina
ou adrenalina, a fibra denominada adrenrgica. A
noradrenalina medeia a transmisso ps-ganglionar no
sistema simptico.
Assim, praticamente todas as terminaes nervosas do
sistema parassimptico secretam acetilcolina, enquanto que a
maioria das terminaes do simptico libera noradrenalina.
Por isso, a acetilcolina chamada de transmissor
parassimptico e a noradrenalina de transmissor simptico.
Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone,
2004 (trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).
Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9th
ed., The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de
Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).
Hardman, Joel G. & Limbird, Lee E.: Goodman & Gilmans The
Basic Pharmacological Basis Of Therapeutics. 9th ed., The
McGraw-Hill Companies, Inc, 1996.
Guyton, Arthur C., Hall, John E.: Textbook of Medical Physiology.
10 ed., Philadelphia, PA, W.B. Sauders Company, 2000 (trad.
pt. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2002).
Machado, ngelo: Neuroanatomia Funcional. 2 ed., So Paulo
Editora Atheneu, 2000.

SEGUNDOS MENSAGEIROS
Os neurotransmissores, ao atuar em seus receptores, ativam
processos enzimticos resultando em respostas celulares como
fosforilao de protenas e ativao de canais inicos.
Segundos mensageiros so molculas que propagam a
mensagem originada pela unio do transmissor com o
receptor. Ou seja, intervm entre a mensagem original e o
efeito final sobre a clula. So exemplos a adenilciclase,
xido ntrico e fosfatidilinositol.
Os receptores ps-sinpticos de neurnios e fibras
musculares esto diretamente ligados a canais inicos. Alguns
receptores que no esto ligados a canais inicos iniciam uma
srie de reaes que culminam em uma resposta celular
especfica.

21

Farmacologia I UNIRIO

CAPTULO

Agonistas Adrenrgicos
INTRODUO
Neurnios adrenrgicos liberam noradrenalina como
neurotransmissor e so encontrados tanto no sistema nervoso
central como no sistema perifrico simptico, onde fazem a
associao entre gnglios e rgos efetuadores. Os agonistas
adrenrgicos atuam em receptores que so estimulados por
adrenalina ou noradrenalina. Logo, agonistas adrenrgicos
so frmacos que, direta ou indiretamente, estimulam o
adrenorreceptor e mimetizam os efeitos simpticos.
Alm disso, em resposta a uma variedade de estmulos
como estresse, a medula da supra-renal libera adrenalina, que
transportada pelo sangue at os tecidos-alvo em outras
palavras, a adrenalina tambm atua como hormnio. Assim,
de se esperar que drogas que imitam as aes da adrenalina
ou noradrenalina drogas simpaticomimticas apresentem
ampla gama de efeitos.
O sistema simptico, freqentemente, tem seus
constituintes ativados ao mesmo tempo como uma unidade
completa. Esse fenmeno recebe o nome de descarga em
massa. Isso ocorre quando o hipotlamo ativado por susto,
medo ou dor severa. O resultado uma ampla reao em todo
o corpo chamada de resposta de alarme. So caractersticas
da descarga em massa:
1. Aumento da presso arterial;
2. Aumento do fluxo sangneo para os msculos ativos
concomitante com a diminuio do fluxo para rgos tais
como trato gastrintestinal e rins;
3. Aumento do metabolismo celular corporal;
4. Aumento da concentrao de glicose no sangue;
5. Aumento da gliclise no fgado e nos msculos;
6. Aumento da fora muscular;
7. Aumento da atividade mental;
8. Aumento da velocidade de coagulao do sangue.

O processo de sntese da noradrenalina tem incio no


citoplasma axonal, na extremidade da terminao nervosa das
fibras adrenrgicas, sendo complementada pelas vesculas
secretoras. As etapas bsicas (ver Fig. 9.2) so as seguintes:
1.
2.
3.
4.

hidroxilao
Tirosina
DOPA
descarboxilao
DOPA
Dopamina
Transporte da dopamina para as vesculas
hidroxilao
Dopamina
Noradrenalina

Na medula adrenal, essa reao passa por uma etapa


adicional, transformando cerca de 80% da noradrenalina em
adrenalina, de acordo com o seguinte:
5. Noradrenalina

metilao

Adrenalina

Tudo comea com o transporte de tirosina e Na+


extracelulares para o citoplasma neuronal (transportador
sdio-dependente da tirosina). L, a tirosina hidroxilada a
diidroxifenilalanina (DOPA) pela tirosina-hidroxilase (etapa
limitante da velocidade na sntese de noradrenalina). A dopa
, ento, descarboxilada pela dopa descarboxilase, formando
dopamina que transportada para as vesculas por um sistema
de transporte de aminas (como noradrenalina, dopamina e
serotonina). O mesmo transporte, na fenda sinptica, ir
transportar a noradrenalina de volta ao neurnio pr-sinptico.
Dentro das vesculas, a dopamina hidroxilada pela dopamina
-hidroxilase, transformando-se em noradrenalina. Parte da
noradrenalina, contudo, no se encontra nas vesculas, mas
livre no citoplasma.
Um potencial de ao (criado por uma corrente
intracelular de ons sdio) faz com que ons clcio entrem no
neurnio levando as vesculas a se fundirem membrana,
liberando noradrenalina na fenda sinptica.

NEUROTRANSMISSO NOS NEURNIOS


ADRENRGICOS
Ocorre usando estruturas intracitoplasmticas em vesculas
que terminam por associar-se membrana plasmtica
neuronal. A noradrenalina sintetizada nestas vesculas,
armazenada e liberada no espao sinptico, onde liga-se ao
receptor e, finalmente, removida da fenda sinptica.

Figura 9.1 Frmula Estrutural do Catecol


As catecolaminas esto sujeitas inativao pela catecol-orto-metiltransferase (COMT), uma enzima encontrada no trato digestivo e no fgado e
que diminui sua biodisponibilidade aps administrao oral.

22

Farmacologia I UNIRIO
A Importncia das Medulas Adrenais na Funo do
Sistema Nervoso Simptico. Adrenalina e noradrenalina,
quase sempre, so liberadas pelas medulas das adrenais ao
mesmo tempo que os diferentes rgos so estimulados
diretamente pela ativao simptica generalizada. Portanto, os
rgos so, na verdade, estimulados pelos dois modos
simultaneamente. Esses dois modos de estimulao
adrenrgica apiam-se mutuamente e, na maioria dos casos,
podem substituir um ao outro (por ex., na destruio das vias
simpticas ou perda das medulas adrenais).
Outra importncia das medulas adrenais a capacidade da
adrenalina e noradrenalina estimularem estruturas do corpo
que no so inervadas diretamente por fibras simpticas.

MECANISMO DE AO DOS AGONISTAS


ADRENRGICOS
Ao Direta. Adrenalina, noradrenalina, isoproterenol e
fenilefrina agem diretamente em receptores e/ou ,
mimetizando a ao do sistema simptico.
Figura 9.2 Biossntese das Catecolaminas
A noradrenalina liberada liga-se a receptores pssinpticos do rgo efetor, mas tambm a receptores prsinpticos no prprio neurnio (2). A ligao com os
receptores leva ativao de segundos mensageiros como o
AMPc, ou o ciclo dos fosfoinositdeos, que iro transformar o
sinal em efeito. A noradrenalina pode passar para a
circulao geral, pode ser metabolizada pela enzima catecolO-metiltransferase (COMT) ou ser transportada de volta ao
neurnio de forma ativa. Transporte este que inibido por
imipramina e cocana, que, ao aumentarem a concentrao de
noradrenalina no espao sinptico, potencializam a ao
adrenrgica.
Aps reentrar no citoplasma, a noradrenalina pode ser
transportada para as vesculas, ficar no pool citoplasmtico
ou ser oxidada pela monoamina oxidase (MAO) na
mitocndria. So metablitos da noradrenalina eliminados na
urina: cido vanilmandlico, metanefrina e normetanefrina.
Quadro 9.1 Receptores Adrenrgicos / Efeitos
Receptor alfa
Vasoconstrio
Dilatao da ris
Relaxamento intestinal
Contrao dos
esfncteres intestinais
Contrao pilomotora
Contrao do esfncter
da bexiga

Receptor beta
Taquicardia (1)
Aumento da fora do
miocrdio (1)
Vasodilatao (2)
Broncodilatao (2)
Relaxamento intestinal
(2)
Relaxamento do tero
(2)
Relaxamento da parede
da bexiga (2)
Termognese (2)
Glicogenlise (2)
Liplise (3)

Ao Indireta. Anfetamina e tiramina agem liberando


noradrenalina do citosol ou vesculas. Esta noradrenalina
comporta-se como na ativao neuronal.
Ao Mista. Efedrina e metaraminol combinam os dois
mecanismos.

I. CATECOLAMINAS
ADRENALINA
Natureza. Catecolamina de ao direta.
Fisiologia. sintetizada na medula adrenal pela metilao da
noradrenalina. Age tanto em receptores quanto . No
sistema vascular, os efeitos (vasoconstrio) predominam
com doses altas. Contrai as arterolas da pele e vsceras (efeito
1), e o resultado um aumento de presso mais sistlico do
que diastlico. Com doses baixas, todavia, os efeitos
predominam na vasculatura (vasodilatao). Nas vias areas, a
adrenalina causa potente broncodilatao (2). No corao,
devido a suas aes nos receptores 1, a adrenalina tem efeitos
inotrpico e cronotrpico positivos (aumento da fora e da
velocidade de contrao, respectivamente). Dilata os vasos do
fgado e musculatura esqueltica (2). Apresenta efeito
hiperglicemiante em razo de estimular a glicogenlise
heptica e muscular (2). Causa um aumento na liberao de
glucagon (2) e diminuio na liberao de insulina (2). No
tecido adiposo, a adrenalina estimula a liplise (3).
metabolizada pela COMT e MAO.
Usos teraputicos. usada em broncoespasmos, glaucoma,
choque anafiltico e parada cardaca. No choque anafiltico, a
adrenalina constitui o agente de escolha devido vasta prtica
experimental e clnica com a droga na anafilaxia, e por sua
propriedade de ativar os receptores , 1 e 2, que podem ser
todos importantes para reverter o processo fisiopatolgico

Farmacologia I UNIRIO
subjacente anafilaxia. Alm disso, como veremos no
captulo 14 Anestsicos Locais, devido a seu efeito
vasoconstritor, usada em soluo com anestsicos locais por
diminuir o risco de efeitos sistmicos, bem como a dosagem
de anestsico necessria.
Efeitos adversos. Alteraes psquicas, hemorragia cerebral
por seus efeitos pressores, arritmias principalmente na
presena de digitlicos (ver Quadro 9.3) e edema pulmonar
devido hipertenso pulmonar.
Interaes. Efeitos aditivos em hipertireoidismo e uso de
cocana.

NORADRENALINA
Natureza. Catecolamina de ao direta.
Fisiologia. o neurotransmissor adrenrgico fisiolgico,
mas, na prtica, quando administrado em humanos, apresenta
ao -adrenrgica. Causa vasoconstrio generalizada e,
conseqentemente, aumento da presso sistlica e diastlica.
Devido ao reflexo barorreceptor, a presso cardaca
aumentada leva estimulao vagal reflexa e, com isso,
desenvolve-se bradicardia. O resultado final que a
noradrenalina, in vivo, mesmo possuindo ao inotrpica
positiva, no causa estimulao cardaca.
Usos
teraputicos.
Choque
(complexa
sndrome
cardiovascular aguda), hipotenso durante cirurgia.
Efeitos adversos. Semelhantes aos da adrenalina.

ISOPROTERENOL
Natureza. Catecolamina sinttica de ao direta.
Fisiologia. um agonista muito potente dos receptores
(tanto 1 quanto 2), mas exerce pouco efeito sobre os
receptores . Dessa forma, trata-se de um potente
vasodilatador. Atua em receptores 2 na musculatura
esqueltica, provocando vasodilatao perifrica. Alm disso,
apresenta aes cronotrpica e inotrpica positivas (1).
Produz rpida e intensa broncodilatao. Causa liplise, com
liberao de cidos graxos livres (AGLs) (3). H, tambm,
um aumento na secreo de insulina (2). Sua absoro oral
no confivel.
Usos teraputicos. Usado em emergncias cardacas e como
broncodilatador.
Efeitos adversos. Semelhante aos da adrenalina.

23

Usos teraputicos. o frmaco de escolha em tratamento de


choque.
Efeitos adversos. Doses altas reproduzem uma ao
semelhante hiperativao simptica.

DOBUTAMINA
Natureza. Catecolamina sinttica de ao direta.
Fisiologia. uma agonista direta de receptores 1 (agonista 1
seletivo). No absorvida via oral e apresenta meia-vida de 2
minutos quando administrada via intravenosa.
Usos teraputicos. Usada em insuficincia cardaca por
aumentar o dbito cardaco sem afetar a freqncia.
Efeitos adversos. Deve ser usada com cautela em fibrilao
atrial. Possui outros efeitos adversos semelhantes aos da
adrenalina. Alm disso, pode gerar tolerncia.

II. OUTROS SIMPATICOMIMTICOS


FENILEFRINA
Natureza. Frmaco no-catecolamnico de ao direta.
Fisiologia. um adrenrgico sinttico que se liga a receptores
, principalmente 1. Como no se trata de um derivado
cateclico, no metabolizada pela COMT e, por isso, possui
uma durao de ao maior que a adrenalina, com efeitos
semelhantes, mas mais fracos. um vasoconstritor que
aumenta tanto a presso sistlica quanto diastlica, causando
bradicardia reflexa.
Usos teraputicos. usada topicamente em mucosas nasais e
em solues oftlmicas para provocar midrase.
Efeitos adversos. Altas doses provocam hipertenso e
arritmias.

METOXAMINA
Natureza. Frmaco no-catecolamnico de ao direta.
Fisiologia. Adrenrgico que, de forma semelhante
fenilefrina, se liga a receptores , principalmente 1. usada
para interromper episdios de taquicardia supraventricular
paroxstica e crises de hipotenso provocadas por halotano.
Efeitos adversos. Causa vmitos e crise hipertensiva.

DOPAMINA

ANFETAMINA

Natureza. Catecolamina de ao direta (precursor metablico


imediato da noradrenalina).
Fisiologia. um neurotransmissor no SNC e medula adrenal.
Em doses mais altas, causa estimulao 1 e, em doses
baixas, estimula receptores cardacos 1. Causa aumento da
presso sistlica. Liga-se, tambm, a receptores D1 e D2
existentes em leitos mesentricos e renais, causando
vasodilatao em doses baixas e moderadas. Em doses altas,
provoca vasoconstrio (1) com perda da funo renal.

Natureza. Frmaco no-catecolamnico de ao indireta.


Fisiologia. Penetra com muita facilidade no sistema nervoso
central, onde exerce efeitos estimulantes acentuados sobre o
humor e o estado de alerta, com efeito depressor sobre o
apetite. Suas aes perifricas so mediadas, primariamente,
pela liberao de catecolaminas. Atua, tambm, como
estimulante de receptores 1 no corao.

24

Farmacologia I UNIRIO

Usos teraputicos. usada em depresso, distrbio de


hiperatividade com dficit de ateno (DHDA) em crianas,
narcolepsia e controle do apetite.
Efeitos adversos. Seu uso crnico leva a um estado de
esquizofrenia paranide. No deve ser usada em gravidez.

TIRAMINA
Natureza. Frmaco no-catecolamnico de ao indireta.
Fisiologia. um subproduto normal do metabolismo da
tirosina no organismo. altamente encontrada em alimentos
fermentados como queijos e vinhos. A tiramina
rapidamente metabolizada pela MAO no fgado. Se a pessoa

estiver tomando inibidores de MAO, a tiramina no ser


metabolizada, o que pode levar a crises hipertensivas graves.

EFEDRINA
Natureza. Frmaco no-catecolamnico de ao mista.
Fisiologia. Produz aes semelhantes adrenalina, mas
menos intensas. Como todos os no-catecolamnicos, no
metabolizada pela COMT, tendo ao mais duradoura.
Usos teraputicos. Seu uso clnico (asma, miastenia gravis
(ver Quadro 11.1), hipotenso, descongestionante nasal) est
em declnio.

Quadro 9.2 Resumo dos Agonistas Adrenrgicos mais Importantes


Frmaco

Usos Teraputicos
broncoespasmo ( broncodilatadora)
parada cardaca
choque anafiltico
em soluo com anestsicos (causa
vasoconstrio)
glaucoma

Efeitos Adversos*
hemorragia cerebral (devido a seus efeitos
pressores)
arritmias
edema pulmonar (causa hipertenso
pulmonar)

Noradrenalina

choque
hipotenso durante cirurgias

semelhantes aos da adrenalina

Isoproterenol

emergncia cardaca
broncoespasmo

semelhantes aos da adrenalina

Dopamina

frmaco de escolha no tratamento de


choque

Altas doses geram efeitos de


superestimulao simptica

Dobutamina

Insuficincia cardaca (aumenta o dbito


sem alterar a freqncia)

semelhantes aos da adrenalina

Fenilefrina

usado topicamente para provocar midrase

altas doses levam a hipertenso e arritmias

Adrenalina

* Os efeitos adversos dos agonistas adrenrgicos constituem, basicamente, extenses de seus efeitos farmacolgicos no sistema cardiovascular e no sistema
nervoso central. Contudo, catecolaminas ou drogas como a fenilefrina raramente provocam toxicidade no SNC (ao contrrio de anfetaminas e cocana).

Quadro 9.3 Apndice


Clnica: Digitlicos
Digitalis o nome do gnero da famlia de plantas (p. ex.,
Digitalis purpurea) que fornecem a maioria dos glicosdios
cardacos (ou cardenoldios) de utilidade clnica, como a
digoxina. Alis, esta o prottipo dos cardenoldios.
Fato curioso, que alguns sapos apresentam glndulas
cutneas capazes de elaborar compostos semelhantes aos
cardenoldios
Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone,
2004 (trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).
Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9th
ed., The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de
Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).
Guyton, Arthur C., Hall, John E.: Textbook of Medical Physiology.
10 ed., Philadelphia, PA, W.B. Sauders Company, 2000 (trad.
pt. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2002).

Os digitlicos aumentam a contratilidade cardaca e


encurtam a durao do potencial de ao. O aumento da
intensidade da interao dos filamentos de actina e miosina
do sarcmero cardaco ocorre aps aumento da
concentrao de clcio livre nas proximidades das protenas
contrteis durante a sstole.

Farmacologia I UNIRIO

CAPTULO

25

10

Bloqueadores Adrenrgicos
INTRODUO
Este captulo trata das drogas que antagonizam os agonistas
adrenrgicos e cujo principal efeito consiste em ocupar os
receptores ou fora do sistema nervoso central. So, por
isso, chamadas antagonistas ou bloqueadores de receptores
ou . A atividade adrenrgica pode ser bloqueada em vrios
pontos do processo estimulante simptico. Entre eles, temos:
1. Inibio da sntese e/ou do armazenamento da
noradrenalina nas terminaes nervosas. Um frmaco
conhecido por esse efeito a reserpina. Ela bloqueia a
capacidade de captao e armazenamento da dopamina
(precursor da noradrenalina) pelas vesculas transmissoras
aminrgicas do axoplasma pr-sinptico. Com isso, a MAO
pode metabolizar a prpria dopamina, bem como a
noradrenalina citoplasmtica. Dessa forma, ela diminui o
estoque de catecolaminas no neurnio pr-sinptico;
2. A liberao de noradrenalina pelas terminaes
nervosas simpticas pode ser bloqueada. Efeito que pode ser
causado pela guanetidina;
3. Os receptores simpticos podem ser bloqueados
especificamente. Dois frmacos que causam esse efeito so a
fenoxibenzamina e a fentolamina;
4. Os receptores tambm podem ser bloqueados
especificamente. O frmaco que bloqueia todos os receptores
o propranolol. Um que bloqueia somente os receptores
1, por exemplo, o metoprolol;
5. H frmacos que bloqueiam a transmisso dos
impulsos nervosos atravs dos gnglios autonmicos. Um
exemplo importante no bloqueio das transmisses tanto
simpticas quanto parassimpticas o hexametnio.

Na teraputica clnica, os antagonistas no-seletivos tm


sido utilizados no tratamento do feocromocitoma (tumores
que secretam catecolaminas), enquanto os antagonistas 1seletivos so utilizados em hipertenso e, recentemente, se
estabeleceu seu uso na hiperplasia prosttica. Por outro lado,
antagonistas de receptores mostram-se teis numa variedade
ampla de situaes clnicas, e seu uso est bem estabelecido.

I. BLOQUEADORES ALFA
Apresentam vigoroso efeito sobre a presso arterial. O sistema
simptico, normalmente, controla a presso arterial com aes
agonsticas sobre receptores e seu bloqueio causa
vasodilatao. Como conseqncia, temos taquicardia
barorreflexa em resposta queda de presso arterial
secundria vasodilatao.
Os antagonistas podem ser reversveis ou irreversveis.
Reversveis: fentolamina, tolazonine, labetalol e prazosin.
Irreversvel: fenoxibenzamina.
A durao de efeito de um antagonista reversvel est
associada meia-vida do frmaco e constante de dissociao
frmaco-receptor, enquanto que no caso de antagonismo
irreversvel, ele se manifesta por muito tempo aps o frmaco
ter desaparecido do plasma. No caso da fenoxibenzamina,
necessria a sntese de novos receptores, o que pode levar
dias.

Quadro 10.1 Localizaes dos Receptores Autonmicos


Receptor Adrenrgico

Localizaes Tpicas

Alfa 1

Clulas efetoras ps-sinpticas, particularmente do msculo liso

Alfa 2

Terminaes nervosas adrenrgicas pr-sinpticas, plaquetas, lipcitos, msculo liso

Beta 1

Clulas efetoras ps-sinpticas, particularmente no corao, lipcitos, crebro;


terminaes nervosas pr-sinpticas adrenrgicas e colinrgicas

Beta 2

Clulas efetoras ps-sinpticas, particularmente no msculo liso e msculo cardaco

Beta 3

Clulas efetoras ps-sinpticas, particularmente lipcitos

26

Farmacologia I UNIRIO

Efeitos cardiovasculares. O tnus arterial e venoso depende


da ativao de receptores no msculo liso vascular.
Portanto, antagonismo de -receptores causa uma diminuio
na resistncia vascular perifrica e presso arterial. No caso
de se usar concomitantemente um agonista com efeito tanto
quanto (adrenalina, por exemplo), os antagonistas , ao
bloquearem apenas os efeitos , convertem a resposta da
adrenalina de hipertensora para hipotensora, o que chamado
de reverso vasomotora da adrenalina. Ou seja, o
antagonista -seletivo bloquear a ao , mas os efeitos
vasodilatadores do agonista permanecem ativos.
Como os antagonistas de receptores relaxam as fibras
dos msculos lisos vasculares, eles podem causar hipotenso
postural e taquicardia reflexa. A contrao de veias (mediada
por estimulao simptica 1) muito importante para a
capacidade de levantar-se. A taquicardia reflexa ainda mais
acentuada com antagonistas que bloqueiam tambm os
receptores 2 pr-sinpticos no corao como fentolamina
, porque a liberao aumentada de noradrenalina estimular
ainda mais os receptores 1 cardacos. O uso crnico de
antagonistas resulta em um aumento compensatrio de
volume sangneo.
Outros efeitos. Os efeitos de menor importncia que indicam
bloqueio dos receptores em outros tecidos incluem miose e
congesto nasal. O bloqueio dos receptores 1 da base da
bexiga e da prstata est associado a uma reduo da
resistncia ao fluxo de urina.

FARMACOLOGIA CLNICA DOS ALFABLOQUEADORES


Disfuno sexual masculina. Fentolamina, junto com o
vasodilatador inespecfico papaverina, quando administrados
conjuntamente, causam ereo masculina. Fentolamina tem
sido sugerida como frmaco a ser usado em disfuno ertil
masculina.
Excesso de vasoconstritores locais. Fentolamina usada em
casos de intensa vasoconstrio local provocada por acidentes
com aplicaes locais de norepinefrina durante cirurgias.
Feocromocitoma. Maior uso da fenoxibenzamina
(irreversvel) e fentolamina (reversvel). Feocromocitoma
um tumor da medula adrenal que libera, anormalmente,
noradrenalina e adrenalina. Os pacientes apresentam sinais de
excesso de catecolaminas como hipertenso, taquicardia e
arritmias. Infuses de fentolamina eram recomendadas no
passado como mecanismo de diagnstico de feocromocitoma
porque, nestes pacientes, ela causa uma diminuio mais
acentuada de presso do que em pessoas normais. Hoje em
dia, usa-se a anlise de catecolaminas e metablitos de
catecolaminas como mtodo diagnstico de feocromocitoma.
O manejo cirrgico de feocromocitoma pode levar a uma
elevao abrupta de presso, que deve ser controlada com
nitroprussiato de sdio ou fentolamina. Fenoxibenzamina
tambm usada na pr-cirurgia de feocromocitoma.

Beta-bloqueadores podem ser usados, aps o bloqueio ,


para minimizar os efeitos simpticos no corao. Mas nunca
antes, porque poderiam levar a um aumento na presso
arterial por deixar a estimulao vasoconstritora 1 perifrica
sem nenhuma estimulao compensatria vasodilatadora 2.
Hiperplasia prosttica benigna. Fenoxibenzamina reverte a
contrao muscular da prstata aumentada e do colo da
bexiga. Tamsulosina um antagonista de receptores 1 que
quase no possui efeito colateral na presso arterial. Prazosin,
por outro lado, pode ser indicado em pacientes hipertensos
com hipertrofia prosttica.
Hipertenso crnica. Frmacos da famlia do prazosin
(prazosin, terazosin, doxazosin) so usados no tratamento de
hipertenso leve a moderada. A hipotenso postural o maior
efeito colateral destes frmacos. Diferentemente da
fenoxibenzamina e fentolamina, exercem pouco efeito na
funo renal, dbito cardaco e fluxo sangneo renal.

FRMACOS ESPECFICOS
Fentolamina. A diminuio na resistncia perifrica que ela
causa est associada ao antagonismo 1 e 2 no msculo liso
vascular. Causa uma estimulao simptica cardaca em
resposta a mecanismos barorreflexos compensatrios
induzidos pela queda de presso arterial. O antagonismo de
receptores pr-sinpticos 2 leva a um aumento na liberao
de norepinefrina, o que estimula os receptores cardacos 1.
Fentolamina tambm antagonista a receptores de serotonina
e um agonista dos receptores histamnicos H1 e H2. Tem sido
usada em feocromocitoma e disfuno ertil masculina.
Fenoxibenzamina. Liga-se de forma covalente e irreversvel
a receptores 2 pr-sinpticos e 1 ps-sinpticos. um
bloqueio irreversvel e suas aes prolongam-se por 24 horas.
Por antagonizar os receptores 1 causa vasodilatao, mas sua
ao nos receptores 2 cardacos, aumenta o dbito cardaco,
tornando seu uso em hipertenso ineficaz. O uso de
fenoxibenzamina faz com que a resposta hipertensora
adrenalina
transforme-se
em
hipotensora
(ao
vasoconstritora 1 da adrenalina bloqueada, mas no a 2
vasodilatadora, ocasionando a reverso vasomotora da
adrenalina).
Prazosin. altamente seletivo para receptores 1 e, por isso,
usado no tratamento da hipertenso. Por no se ligar muito a
receptores 2 pr-sinpticos, causa pouca taquicardia. A sua
meia-vida de 3 horas e muito metabolizado no fgado
humano. Aproximadamente, apenas 50% fica disponvel aps
administrao oral devido ao efeito de primeira passagem que
reduz sua biodisponibilidade. Um de seus efeitos colaterais
importantes a hipotenso postural significativa que aparece
em suas primeiras doses.
Alcalides do esporo de centeio (ergotamina,
metilsergida). Atuam como bloqueadores fracos, tendo
alguma ao agonista em receptores e so, tambm,

Farmacologia I UNIRIO
antagonistas de serotonina. So vasoconstritores usados em
enxaqueca.
Iombina um alcalide bloqueador seletivo de receptores
2 com uso clnico restrito e que bloqueia abruptamente as
aes anti-hipertensivas da clonidina.

II. BLOQUEADORES BETA


Em termos operacionais, os receptores 1 e 2 so definidos
por suas afinidades pela adrenalina e noradrenalina. Os
receptores 1 apresentam afinidade aproximadamente igual
por adrenalina e noradrenalina, enquanto os receptores 2
possuem maior afinidade pela adrenalina do que pela
noradrenalina.
Os bloqueadores constituem-se, na sua grande maioria,
de antagonistas competitivos, sem ao estimuladora prpria.
No obstante, alguns poucos (p. ex., pindolol) so agonistas
fracos, desempenhando pequena ao simpaticomimtica.
Diferem, entre si, quanto sua especificidade por receptores
1 e 2. Quimicamente, se parecem com isoproterenol, um
agonista potente. Os ditos -bloqueadores seletivos
bloqueiam primariamente receptores 1.
FARMACOCINTICA DOS BETA-BLOQUEADORES
So bem absorvidos e seu pico de ao ocorre em 2-3 horas.
A biodisponibilidade do propranolol, por exemplo, baixa
pois ele sofre extensa metabolizao heptica. De modo
geral, a biodisponibilidade uma limitao na ao de grande
parte dos -bloqueadores. So excees o pindolol, sotalol,
betaxolol e penbutolol. A proporo de propranolol que
atinge a circulao aumenta medida que aumenta a
concentrao do frmaco, sugerindo que os mecanismos
responsveis por seu metabolismo so saturveis.
A maior parte dos -bloqueadores tem meia-vida de 3-10
horas. So rapidamente distribudos e possuem grande
volume de distribuio. O propranolol atravessa a barreira
hematoenceflica.

EFEITOS ADVERSOS
Sedao, distrbio do sono e depresso podem ocorrer em
pacientes usando -bloqueadores. Devem ser usados com
cautela em pacientes com doena vascular perifrica, asma,
doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC) e insuficincia
cardaca. -bloqueadores podem interagir com verapamil e
causar distrbios de conduo severos no corao. A retirada
de -bloqueadores deve ser lenta, porque h relato de piora
em pacientes com cardiopatia isqumica aps retirada abrupta
do frmaco. Podem, tambm, mascarar os sinais de
hipertireoidismo e devem ser usados com cautela em
pacientes diabticos, especialmente os que apresentam
episdios hipoglicmicos.

27

EFEITOS SOBRE SISTEMAS E RGOS


Sistema cardiovascular. Possuem efeitos cronotrpicos e
inotrpicos negativos e diminuem a velocidade de conduo
no nodo atrioventricular (A.V.) (aumentam o intervalo PR no
eletrocardiograma). A bradicardia resultante limita o uso de bloqueadores. Dbito, trabalho e consumo de oxignio
cardacos so reduzidos pelo bloqueio dos receptores 1,
efeitos muito teis no tratamento das arritmias
supraventriculares, e nas ventriculares secundrias a exerccio
e emoes (situaes em que h um excesso de catecolaminas
circulantes). So usados, tambm, em pacientes aps infarto
do miocrdio, porque vrios (propranolol, metoprolol,
timolol) mostraram, em grandes estudos, que prolongam a
vida destes pacientes.
Dados cronicamente, os -bloqueadores diminuem a
presso arterial em pacientes com hipertenso. O propranolol,
por exemplo, diminui a presso arterial, principalmente em
decorrncia de uma reduo do dbito cardaco. Alm disso,
inibe a estimulao da produo de renina pelas catecolaminas
(mediada pelos receptores 1). Ou seja, o beta-bloqueio
antagoniza a liberao simptica de renina. Contudo, doses
convencionais destes frmacos no causam hipotenso em
indivduos normais.
Estes efeitos podem ser desejveis em alguns pacientes e
indesejveis em outros. Embora doses pequenas de bloqueadores sejam muito teis em alguns pacientes, devido
ao aumento na estimulao simptica, seu uso pode ser
trgico em grande parte dos indivduos com insuficincia
cardaca
Trato respiratrio. O bloqueio dos receptores 2 no msculo
liso brnquico leva a um aumento na resistncia das vias
areas, especialmente em pacientes com doenas nas vias
respiratrias. Embora haja alguma vantagem em se usar bloqueadores 1 seletivos como atenolol, a seletividade
longe de ser perfeita e eles devem ser evitados em pacientes
com, por exemplo, asma.
Globo ocular. Reduzem a produo de humor aquoso e so
usados em glaucoma (timolol).
Efeitos endcrinos e metablicos. Inibem a estimulao
simptica da liplise. J os efeitos no metabolismo de
carboidratos no so to claros. Inibem a glicogenlise
heptica e reduzem a secreo de glucagon (principal
hormnio de reao hipoglicemia) e devem ser usados com
grande cautela em pacientes diabticos pois estes podem
apresentar profunda hipoglicemia, aps injeo de insulina, se
estiverem usando -bloqueadores. Isso bastante verdadeiro
em pacientes que apresentam episdios de hipoglicemia, visto
que catecolaminas parecem ser o mais importante mecanismo
no estmulo liberao de glicose no fgado em resposta
hipoglicemia. -bloqueadores 1 especficos parecem inibir
menos a recuperao de episdios hipoglicmicos. Alm
disso, mascaram os sintomas simpticos da hipoglicemia
como taquicardia, tremores, sudorese. O uso crnico de bloqueadores acarreta uma diminuio nas concentraes
plasmticas de HDL, e a um aumento nas de VLDL, enquanto

28

Farmacologia I UNIRIO

as concentraes de LDL no so afetadas. Portanto,


possuem um efeito potencialmente aterosclertico. Isso no
to verdadeiro para -bloqueadores com atividade simptica
intrnseca. Interessantemente, antagonistas de receptores ,
como prazosin, tm sido associados a aumento na
concentrao plasmtica de HDL. Contudo, os mecanismos
que participam na modulao plasmtica de lipdios por
frmacos adrenrgicos no so conhecidos.
Efeitos no relacionados ao -bloqueio. No se sabe at que
ponto o efeito simptico intrnseco (-bloqueadores com
agonismo parcial) realmente benfico. H sugestes de que
a atividade simptica intrnseca beneficiaria os pacientes com
doenas nas vias respiratrias. Eles parecem ser teis em
pacientes que desenvolvem broncoespasmos ou bradicardia
com -bloqueadores puros. A ao anestsica local, tambm
conhecida como ao estabilizadora de membrana, uma
ao tpica de muitos bloqueadores e uma ao tpica de
bloqueio dos canais de Na+, que no parece ser muito
importante na prtica pois as concentraes necessrias para
atingir este efeito no so alcanadas farmacologicamente.

FARMACOLOGIA CLNICA DOS BETABLOQUEADORES


Hipertenso. Apresentam meia-vida curta e podem ser
usados 2-3 vezes por dia. H a idia de que seriam menos
eficazes em negros e idosos, mas as diferenas so pequenas
e no se aplicam a pacientes individualmente. No ocorre
hipotenso postural porque os receptores 1 no so afetados.
Em alguns pacientes, podem levar reteno de Na+ por
diminuio da perfuso renal. Isto ocasiona um aumento no
volume do plasma que pode elevar a presso sangnea.
Nestes casos, adiciona-se um diurtico ao -bloqueador. As
vantagens da seletividade e da atividade simptica
intrnseca, que uma ao 2, so, teoricamente,
interessantes, mas no totalmente comprovadas na prtica.
Cardiopatia isqumica. Diminuem os episdios anginosos
ao diminuir o trabalho cardaco e o consumo de oxignio.
Estudos mostraram que o uso de timolol, metoprolol e
propranolol em pacientes infartados aumentam a sobrevida.
Em animais, o uso de -bloqueadores, durante a fase aguda
do infarto, limita sua rea, mas esta possvel diminuio da
rea de infarto , ainda, um assunto controverso.
Arritmias cardacas. So usados em taquicardia sinusal,
arritmias supraventriculares e ventriculares. Alm disso,
diminuem extra-sstoles. Por sua ao no ndulo A.V.,
diminuem a freqncia ventricular em flutter e fibrilao
atrial.
Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone,
2004 (trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).
Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9 ed.,
The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de
Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).

Outras doenas cardiovasculares. Aumentam a frao de


ejeo em pacientes com miocardiopatia obstrutiva. Tornam
mais lenta a ejeo ventricular e diminuem a resistncia ao
fluxo de sada. So teis em aneurisma dissecante da aorta por
diminuir a presso sistlica.
Glaucoma. Tpica e sistemicamente, diminuem a presso
intra-ocular. Timolol recomendado topicamente. Deve-se,
no entanto, tomar cuidado com efeitos sistmicos do frmaco,
que pode potencializar, por exemplo, a ao bloqueadora do
verapamil um bloqueador de cana de Ca2+ no ndulo A.V..
Hipertireoidismo. Propranolol tem uma ao muito boa
sobre a ao catecolamnica exagerada do hipertireoidismo.
Ele muito eficaz na tormenta tirotxica do
hipertireoidismo agudo, e usado para prevenir taquicardias
supraventriculares
que,
freqentemente,
precipitam
insuficincia cardaca nestes pacientes.
Doenas neurolgicas. Os -bloqueadores reduzem a
freqncia e intensidade de episdios de enxaqueca (so
usados propranolol e metoprolol). Reduzem, tambm,
tremores e manifestaes somticas de ansiedade. Alm disso,
so usados na doena do pnico.

FRMACOS ESPECFICOS
Propranolol. Frmaco prottipo dos -bloqueadores. Possui
biodisponibilidade baixa, que dose dependente. Pode
bloquear alguns receptores para serotonina no crebro.
Metoprolol, atenolol. So seletivos para receptores 1, mas,
mesmo assim, devem ser usados com grande cautela em
pacientes com histria de asma. So preferveis em pacientes
com diabete e doena vascular perifrica pois receptores 2
so importantes no fgado para recuperao de episdios
de hipoglicemia e na vasculatura perifrica promovendo
vasodilatao.
Nadolol, timolol. Possuem ao hipotensora ocular local.
Pindolol, acebutolol, carteolol, bopindolol, oxprenolol e
penbutol. Possuem atividade simptica intrnseca.
Labetalol. uma mistura racmica em que um ismero um
bloqueador 1 e, o outro, um potente -bloqueador no
seletivo. A hipotenso induzida por labetalol acompanhada
de menos taquicardia que outros bloqueadores . Pode causar
hipotenso postural e ictercia.

Farmacologia I UNIRIO

CAPTULO

29

11

Agonistas Muscarnicos e
Colinestersicos
INTRODUO
Em 1914, Dale, estudando as aes farmacolgicas da
acetilcolina, distinguiu dois tipos de atividade que designou
muscarnica e nicotnica. As aes muscarnicas da
acetilcolina so as que podem ser reproduzidas pela injeo
de muscarina e abolidas com pequenas doses de atropina. Em
seu conjunto, as aes muscarnicas correspondem quelas da
estimulao parassimptica. Aps bloqueio dos efeitos
muscarnicos (aumento da secreo glandular, contrao da
musculatura lisa, inibio cardaca etc.) pela atropina, doses
maiores de acetilcolina produzem os efeitos nicotnicos, que
incluem estimulao de todos os gnglios autnomos (ver
Quadro 8.3), estimulao da musculatura voluntria e
secreo da adrenalina pela medula da glndula supra-renal.
Assim, se injetarmos doses moderadas de acetilcolina em
um animal, h uma queda da presso arterial pela
vasodilatao arterial e reduo da freqncia cardaca
(efeitos muscarnicos). Aps a inibio pela atropina, a
administrao de uma dose elevada de acetilcolina produz os
efeitos nicotnicos: vasoconstrio, elevao inicial da
presso arterial por estmulo dos gnglios simpticos bem
como elevao secundria da presso arterial pelo aumento
na secreo de adrenalina pela supra-renal.
A ao parassimpaticomimtica da muscarina ocorre
mediante seu efeito sobre os receptores presentes nas clulas
efetoras autnomas (msculo liso, corao, glndulas
excrinas), e no nos gnglios.
J a nicotina estimula os gnglios autnomos e as junes
neuromusculares do msculo esqueltico, mas no as clulas
efetoras autnomas. De qualquer forma, trataremos,
principalmente, dos efeitos e dos receptores muscarnicos no
presente captulo.
As aes muscarnicas correspondem s aes da
acetilcolina
liberada
nas
terminaes
nervosas
parassimpticas ps-ganglionares com duas excees
importantes:
1. Embora a maioria dos vasos carea de inervao
parassimptica, uma infuso de acetilcolina causa
vasodilatao generalizada. Essa vasodilatao ocorre porque
os agonistas muscarnicos, como a acetilcolina, liberam uma

substncia (fator de relaxamento do endotlio ou EDRF


[endothelium-derived relaxing factor]) das clulas endoteliais,
que produz relaxamento do msculo liso. O EDRF parece ser
constitudo, em grande parte, de xido ntrico (NO);
2. A acetilcolina age como agonista em glndulas
sudorparas que so inervadas por fibras colinrgicas do
sistema simptico.
As aes nicotnicas correspondem s aes da
acetilcolina sobre os gnglios autnomos (do simptico e
parassimptico), sobre a placa terminal motora do msculo
voluntrio e sobre as clulas secretoras da medula suprarenal.

RECEPTORES COLINRGICOS
Os receptores colinrgicos so membros das famlias ligadas a
protenas G (receptores muscarnicos) ou de canais inicos
(receptores nicotnicos).

Nicotnicos
So divididos em musculares e neuronais. Os musculares so
encontrados na juno neuromuscular e, os neuronais, nos
gnglios autnomos e crebro, onde a acetilcolina um
transmissor. A estrutura desses receptores a de um canal
inico regulado pelo ligante acetilcolina (ver Fig. 2.1).

Muscarnicos
A biologia molecular revelou que existem cinco diferentes
tipos de receptores muscarnicos. Desses, trs foram melhor
distinguidos funcional e fisiologicamente.
M1 (neuronais). Encontrados, principalmente, em neurnios
(tanto do sistema nervoso central quanto perifrico) e clulas
parietais gstricas. Atuam como mediadores excitatrios. Por
exemplo, intermediando a excitao muscarnica lenta da
acetilcolina nos gnglios simpticos e SNC. A deficincia

30

Farmacologia I UNIRIO

deste efeito no crebro est, provavelmente, associada


demncia. Alm disso, esto envolvidos no aumento da
secreo do cido gstrico e motilidade gastrintestinal.
M2 (cardacos). So encontrados no corao e terminaes
pr-sinpticas dos neurnios (perifricos e centrais). Exercem
efeitos inibitrios e a ativao dos receptores M2
responsvel pela inibio vagal do corao e inibio prsinptica no sistema nervoso.
M3 (glandulares / musculares lisos). Produzem efeitos
excitatrios como estimulao das secrees glandulares
(salivares, brnquicas, sudorparas etc.) e contrao da
musculatura lisa visceral. So, tambm, responsveis pelo
relaxamento da musculatura lisa vascular em resposta ao
xido ntrico proveniente de clulas endoteliais adjacentes.
Como dito, todos os receptores muscarnicos pertencem
famlia dos receptores acoplados protena G. Os de nmero
mpar (M1, M3 e M5) atuam pela via de inositol (fosfolipase
C), enquanto que os receptores pares (M2 e M4) inibem a
adenil-ciclase, reduzindo o AMPc.

FISIOLOGIA DA TRANSMISSO COLINRGICA


A acetilcolina sintetizada na terminao nervosa a partir da
colina captada por um sistema de transporte ativo. Ao
contrrio do sistema de transporte da noradrenalina, este
sistema transporta s o precursor colina e no a
acetilcolina. Portanto, no participa no trmino de ao do
neurotransmissor. A colina, no citoplasma das terminaes
nervosas, acetilada pela enzima colina acetiltransferase. A
maior parte da acetilcolina sintetizada acondicionada em
vesculas a partir das quais ocorre liberao por exocitose,
desencadeada pela entrada de clcio na terminao nervosa.
A acetilcolina acumula-se nas vesculas pela ao de um
transportador especfico, diferente do transportador de colina
(que por transporte ativo). O processo que limita a
velocidade de sntese da acetilcolina parece ser o transporte
de colina que, por sua vez, regulado pela taxa de liberao
da acetilcolina. A colinesterase presente nas terminaes
nervosas pr-sinpticas faz com que a acetilcolina seja
constantemente hidrolisada e ressintetizada.
Aps sua liberao, a acetilcolina sofre difuso atravs da
fenda sinptica para se combinar com receptores na clula
ps-sinptica.
Uma
parte

hidrolisada
pela
acetilcolinesterase situada entre as membranas pr e pssinpticas.
Eventos eltricos na transmisso da sinapse colinrgica. A
acetilcolina, ao atuar na membrana ps-sinptica, provoca
acentuado aumento na entrada de ctions, particularmente,
sdio e potssio. A conseqente despolarizao
denominada potencial de placa terminal (ppt) se ocorre em
uma fibra muscular esqueltica, e potencial excitatrio pssinptico rpido (peps rpido) se ocorre na sinapse
ganglionar.

Bloqueio de despolarizao. Nas sinapses colinrgicas,


ocorre quando os receptores nicotnicos excitatrios so
persistentemente ativados por agonistas nicotnicos,
resultando em uma diminuio na excitabilidade eltrica pssinptica.

I. COLINOMIMTICOS DE AO DIRETA
So agonistas de receptor. Alguns desses frmacos
apresentam alta seletividade para os receptores muscarnicos
ou nicotnicos. Muitos possuem efeitos sobre ambos os
receptores, como a acetilcolina.

AGONISTAS MUSCARNICOS
So chamados parassimpaticomimticos em virtude de seus
efeitos se assemelharem estimulao parassimptica. A
acetilcolina e outros steres relacionados colina so
agonistas tanto nos receptores muscarnicos quanto
nicotnicos. Porm, so mais potentes em receptores
muscarnicos. Apenas o betanecol e a pilocarpina so
utilizados clinicamente.
Efeitos. Diminuem freqncia e dbito cardaco e causam
vasodilatao generalizada devido liberao xido ntrico. O
resultado final uma queda importante na presso arterial.
A musculatura lisa visceral sofre contrao, aumentando a
atividade peristltica do trato gastrintestinal, podendo gerar
clica. Ocorrem contraes tambm na bexiga e msculo liso
brnquico. Alm disso, aumentam a secreo brnquica,
salivao, lacrimejamento e sudorese.
No olho, reduzem a presso intra-ocular em pacientes com
glaucoma, com pouco efeito sobre o indivduo normal.
Uso clnico. Pilocarpina utilizada no tratamento do
glaucoma na forma de gotas oftlmicas. Betanecol utilizado,
ocasionalmente, para ajudar no esvaziamento da bexiga ou
estimular a motilidade gastrintestinal.

II. COLINOMIMTICOS DE AO INDIRETA


So inibidores da colinesterase. A ao da acetilcolina
interrompida por sua hidrlise pela enzima acetilcolinesterase.
Essa enzima est presente em altas concentraes nas sinapses
colinrgicas. Os colinomimticos de ao indireta exercem
seus efeitos, principalmente, sobre os stios ativos dessa
enzima. Dessa forma, os inibidores da colinesterase, ou
anticolinestersicos, aumentam a concentrao de acetilcolina
endgena nos receptores colinrgicos.
Existem dois tipos de colinesterases, que so semelhantes
estruturalmente, mas diferem em suas funes, distribuio e
especificidade de substrato. So elas a acetilcolinesterase e a
butirilcolinesterase.
A acetilcolinesterase encontra-se tanto na fenda sinptica,
onde hidrolisa o transmissor liberado, como nas terminaes
nervosas colinrgicas, onde influi na concentrao de

Farmacologia I UNIRIO
acetilcolina livre. A butirilcolinesterase no est
particularmente associada a sinapses colinrgicas e apresenta
uma especificidade de substrato mais ampla que a
acetilcolinesterase. Normalmente, a acetilcolinesterase e a
butirilcolinesterase mantm as concentraes plasmticas de
acetilcolina em nveis indetectveis, de modo que a
acetilcolina, ao contrrio da noradrenalina, no funciona
como um hormnio, mas como um neurotransmissor apenas.

FRMACOS ESPECFICOS
1. Anticolinestersicos de ao curta: edrofnio usado
para diagnstico de miastenia gravis (ver Quadro 11.1) por
melhorar a fora muscular nesses pacientes;
2. Anticolinestersicos de ao mdia: neostigmina,
piridostigmina e fisostigmina possuem ao muito
prolongada;
3. Anticolinestersicos
irreversveis:
compostos
organofosforados (derivados orgnicos do cido fosfrico).
Esses compostos se ligam acetilcolinesterase e sofrem uma
hidrlise, resultando num stio ativo fosforilado. A ligao
covalente fsforo-enzima extremamente estvel e sua
hidrlise muito demorada. No caso de certos frmacos
como o diflos, no ocorre hidrlise e a enzima deve ser
sintetizada novamente, o que pode levar vrias semanas.
Devido sua alta lipossolubilidade ( exceo do
ecotiofato), os organofosforados so bem absorvidos pela
pele, pulmes, trato digestivo e conjuntiva. Dessa forma,
tornam-se perigosos para os seres humanos (j foram muito
usados como gases blicos) e altamente eficazes como
inseticidas. Alguns, porm, apresentam usos clnicos, como o
ecotiofato para uso oftlmico (glaucoma).

31

EFEITOS DOS ANTICOLINESTERSICOS


Afetam as sinapses colinrgicas autonmicas, a juno
neuromuscular e o SNC. Nas sinapses ps-ganglionares
parassimpticas, potencializam os efeitos da acetilcolina
levando a um aumento de secrees, peristaltismo etc.
A intoxicao com anticolinestersicos provoca
bradicardia, hipotenso e dificuldade respiratria. Na juno
neuromuscular, as doses elevadas da intoxicao provocam,
inicialmente, contraes espasmdicas que evoluem para
paralisia.
Os compostos tercirios como fisostigmina e os
organofosforados apolares penetram livremente no SNC, que
pode resultar em excitao inicial, convulses, depresso e
parada respiratria.

APLICAES CLNICAS
Miastenia gravis. Anticolinestersicos melhoram a funo
neuromuscular nesses pacientes (ver Quadro 11.1). Na
teraputica, so usados neostigmina e piridostigmina via oral
(edrofnio usado no diagnstico).
Glaucoma. Usa-se ecotiofato em gotas oftlmicas.
Anestesia. Usa-se neostigmina via intravenosa para reverter a
ao dos frmacos bloqueadores neuromusculares nodespolarizantes (bloqueadores competitivos de acetilcolina).

Quadro 11.1 Apndice


Clnica: a Miastenia Grave
A miastenia grave uma doena que afeta as junes
neuromusculares dos msculos esquelticos. Um processo
auto-imune leva produo de anticorpos, diminuindo o
nmero de receptores nicotnicos funcionais nas placas
terminais ps-juncionais (ver Fig. 2.1).

Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone,
2004 (trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).
Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9 ed.,
The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de
Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).

Os achados freqentes incluem ptose (queda) palpebral,


diplopia (viso dupla), dificuldade na fala e deglutio e
fraqueza nos membros. A doena grave pode acometer todos
os msculos, inclusive os necessrios respirao.

32

Farmacologia I UNIRIO

CAPTULO

12

Antagonistas Muscarnicos
INTRODUO
Os bloqueadores dos receptores muscarnicos so,
freqentemente, denominados parassimpaticolticos, pois
bloqueiam, seletivamente, a atividade parassimptica.
Entretanto, como no lisam os nervos ou receptores
parassimpticos e exercem certos efeitos que no podem ser
previstos com base no bloqueio do sistema parassimptico,
prefervel utilizar o termo antimuscarnico.
Apresentam estrutura semelhante da acetilcolina, mas
com um grupo aromtico no lugar do grupo acetil. E como
so lipossolveis, so rapidamente absorvidos pelo intestino e
atravessam a barreira hematoenceflica.
Os antimuscarnicos incluem alcalides naturais (ver
Quadro 12.1) como a atropina e a escopolamina (compostos
de amnio tercirio muito lipossolveis), derivados semisintticos desses alcalides e substncias sintticas. Esses
frmacos competem com a acetilcolina por um stio comum
de ligao no receptor muscarnico.
A atropina provoca um bloqueio reversvel das aes
colinomimticas nos receptores muscarnicos. Ou seja, o
bloqueio por uma pequena dose de atropina pode ser
superado com uma concentrao maior de acetilcolina ou
agonista muscarnico equivalente. Trata-se, portanto, de um
caso de antagonismo competitivo reversvel (ver Fig. 2.4).
A atropina apresenta alta seletividade para os receptores
muscarnicos e suas aes em receptores no-muscarnicos,
geralmente, so clinicamente indetectveis. Alm disso, a
atropina no distingue os subgrupos M1, M2 e M3 dos
receptores muscarnicos; (h, entretanto, frmacos
antimuscarnicos que apresentam seletividade moderada para
um ou outro desses subgrupos).
A fim de evitar muitas repeties, lembre-se, ao longo do
captulo, de que atropina e escopolamina so lipossolveis,
mas a escopolamina o em maior grau. Com isso, atravessa
mais facilmente a barreira hematoenceflica e distribui-se de
forma completa pelo sistema nervoso central.
Hierarquia de ao. Doses pequenas de atropina deprimem
as secrees salivares, brnquicas e sudorese. Com doses
maiores, a pupila dilata, a acomodao do cristalino para
viso prxima inibida e a freqncia cardaca aumenta
devido inibio da ao vagal cardaca. Doses ainda
maiores inibem a micturao e diminuem o tnus e
motilidade do intestino.

Essa hierarquia de aes resultado do grau com que as


funes dos rgos so reguladas pelo tnus parassimptico, e
no de diferenas na afinidade da atropina pelos receptores.
Uma conseqncia dessa hierarquizao de efeitos que, por
exemplo, uma dosagem de atropina que causa efeitos no tato
gastrintestinal, invariavelmente, afeta a secreo salivar,
acomodao ocular e micturao.

FARMACOCINTICA DOS ANTIMUSCARNICOS


Absoro, distribuio e excreo. Os alcalides naturais e
demais antimuscarnicos tercirios so bem absorvidos a
partir do trato gastrintestinal e mucosas. Por outro lado,
antimuscarnicos de amina quaternria, em funo de sua
baixa lipossolubilidade, so mal absorvidos, seja por via oral,
pulmonar ou pela conjuntiva. Sua diminuda lipossolubilidade
tambm dificulta sua penetrao no crebro.
Quanto atropina, o metabolismo heptico elimina metade
da dose absorvida e o resto excretado inalterado na urina.

EFEITOS SOBRE SISTEMAS E RGOS


Corao. Os receptores muscarnicos M2 esto presentes no
corao e nas terminaes neuronais pr-sinpticas e, quando
ativados, exercem efeitos inibitrios. Dessa forma, a atropina,
ao bloquear os receptores M2 no corao (n sinoatrial), causa
taquicardia pois inibe o bloqueio vagal sobre o corao.
Contudo, em doses muito baixas, a atropina causa bradicardia
paradoxal. Isso ocorre pois, inicialmente, ela bloqueia os
receptores M2 neuronais pr-sinpticos das fibras psganglionares que suprimiam a liberao de acetilcolina. Ou
seja, os receptores que impediam a liberao de acetilcolina
no corao so inibidos pela atropina. H, com isso, um
aumento inicial e passageiro na atividade vagal.
Sistema circulatrio. Antes de mais nada, vale lembrar que
os termos simptico e parassimptico so baseados em
critrios anatmicos e no fisiolgicos (ver Quadro 8.2) e que
a acetilcolina no um neurotransmissor exclusivo do sistema
parassimptico (ver Quadro 8.3). Com efeito, nervos
somticos, como os que inervam a musculatura esqueltica,
tambm usam a acetilcolina como transmissor.

Farmacologia I UNIRIO
Alm disso, mesmo os neurnios ps ganglionares do
sistema simptico que, em sua maioria, liberam
noradrenalina, podem ser colinrgicos, como por exemplo, os
que inervam a maioria das clulas sudorparas. Outro
exemplo so os que inervam alguns vasos que irrigam tecido
muscular.
Essa inervao simptica da vasculatura dos msculos
esquelticos importante pois os vasos sangneos no
recebem inervao direta do sistema nervoso parassimptico.
No obstante, os nervos simpticos colinrgicos causam
vasodilatao nos vasos dos msculos esquelticos. Note que
essa vasodilatao mediada pela acetilcolina e no pela
ao da adrenalina nos receptores 2 adrenrgicos (ver
Quadro 9.1).
Antagonistas muscarnicos, como a atropina, apresentam
a capacidade de bloquear essa vasodilatao simptico
colinrgica. Alm disso, quase todos os vasos contm
receptores muscarnicos endoteliais, que medeiam a
vasodilatao por meio do EDRF (ver Cap. 11).
Olhos. A pupila dilatada (midrase), paralisam a
acomodao ocular e a lente fixada para viso distncia.
Sistema nervoso central. Nas doses habitualmente
utilizadas, a atropina exerce efeitos estimulantes mnimos
sobre o sistema nervoso central, com efeito sedativo lento e
duradouro sobre o crebro. A escopolamina, possui efeitos
centrais mais pronunciados, produzindo sonolncia quando
administrada nas doses recomendadas, bem como amnsia
nos indivduos sensveis. Foi usada em anestesia por essas
propriedades depressivas e amnsicas. Em doses txicas, a
escopolamina e, em menor grau, a atropina podem causar
excitao, agitao, alucinaes e coma.
O frmaco anticolinestersico fisostigmina um antdoto
eficaz no envenenamento por atropina pois diminui a
degradao de acetilcolina e esta desloca a atropina segundo
o antagonismo competitivo reversvel.
Trato respiratrio. Tanto o msculo liso quanto as
glndulas secretoras das vias areas recebem inervao vagal
e contm receptores muscarnicos. A atropina, portanto,
promove relaxamento muscular (broncodilatao) e
diminuio das secrees. Esses efeitos so muito mais
significativos em indivduos com doena das vias areas.
Apesar disso, os antimuscarnicos no so to teis quanto os
frmacos estimulantes dos receptores -adrenrgicos (ver
Cap. 9).
Trato gastrintestinal. O interesse no uso destes frmacos
vem de suas aes antiespasmdicas e no tratamento da
lcera pptica. A atropina abole a ao da acetilcolina e
outros colinrgicos na motilidade e secreo gastrintestinais.
Mas no inibe completamente os estmulos vagais. Esta
diferena de ao se mostra mais acentuada na motilidade do
intestino e se deve ao de outros transmissores excitatrios
como serotonina. A pirenzepina (antagonista M1-seletivo) age
nos receptores M1 presentes no estmago e inibe a secreo
de cido gstrico.

33

APLICAES CLNICAS
As maiores limitaes ao seu uso so os efeitos colaterais.
Cardiovascular. Por provocar taquicardia em doses
teraputicas, a atropina usada no tratamento da bradicardia
sinusal. Alm disso, a remoo da influncia vagal no corao
pela atropina tambm pode facilitar a conduo A.V. e
aumentar a freqncia cardaca em pacientes com fibrilao
atrial ou flutter.
Oftalmologia. O uso de antagonistas muscarnicos causa
midrase e a viso acomodada para longe. A aplicao local
ocular de atropina ou escopolamina apresenta uma longa
durao de ao (7-10 e 3-7 dias, respectivamente). O
ciclopentolato (1 dia) e a tropicamida (1/4 dia) possuem uma
durao de ao menor e so usados quando se precisa fazer
um exame completo. Apesar disso, simpaticomimticos como
a fenilefrina (agonista -adrenrgica), por sua curta durao
de ao e por no causarem dificuldade de acomodao, so
utilizados como midriticos em exames simples de fundo de
olho.
Cinetose. Por sua alta lipossolubilidade, a escopolamina
atravessa mais fcil e rapidamente a barreira
hematoenceflica, distribuindo-se pelo sistema nervoso
central. A escopolamina um dos remdios mais antigos para
o enjo no mar e to eficaz quanto qualquer frmaco
recentemente introduzido. Tem forte ao anti-cinetose
(distrbio vestibular que causa tontura ou enjo do
movimento).
Parkinson. O tremor da doena reduzido pelos
antimuscarnicos de ao central, como a escopolamina, til
como terapia adjuvante em alguns pacientes.
Pneumologia. So usados em rinite com coriza. As misturas
de anti-histamnicos devem sua ao contra resfriados,
provavelmente, s suas propriedades anticolinrgicas.
Tiotrpio e ipratrpio so utilizados em inalaes no
tratamento de asma e DPOC (doena pulmonar obstrutiva
crnica).
Por inibir secrees do nariz, boca e faringe, os
antagonistas muscarnicos tambm podem ser usadas como
pr-anestsicos.
Gastroenterologia. Escopolamina pode proporcionar alvio
no tratamento da diarria do viajante por promover o
relaxamento da musculatura lisa gastrintestinal. Na
atualidade, agentes antimuscarnicos so raramente utilizados
para lcera pptica nos Estados Unidos.

34

Farmacologia I UNIRIO

Quadro 12.1 Apndice


Antimuscarnicos Naturais
A atropina e seus congneres de ocorrncia natural consistem
em steres alcalides de amina terciria do cido trpico. A
atropina (hiosciamina) encontrada na planta Atropa
belladonna, tambm conhecida como beladona, e na Datura
stramonium, tambm conhecida como figueira-do-inferno. J
a escopolamina (hioscina) ocorre em Hyoscyamus niger ou
meimendro negro.

Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone,
2004 (trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).
Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9 ed.,
The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de
Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).

Pupilas dilatadas eram consideradas esteticamente


desejveis durante a renascena, explicando o nome beladona
(em italiano, mulher bonita) dado planta e a seu extrato
ativo, devido ao uso do extrato como gotas oftlmicas
naquela poca.

35

Farmacologia I UNIRIO

CAPTULO

13
Bloqueadores
Neuromusculares

INTRODUO
Bloqueadores neuromusculares so usados, via intravenosa,
como adjuvantes na anestesia geral por provocarem
relaxamento muscular. Podem exercer seu bloqueio na prsinapse (neurnio) ou na ps-sinapse (fibra muscular).
Porm, todos os frmacos clinicamente importantes atuam na
ps-sinapse (placa terminal), carecendo de atividade no SNC.
Antes da introduo dos bloqueadores neuromusculares, o
relaxamento profundo do msculo esqueltico para operaes
era obtido somente com altos nveis de anestesia. O que,
contudo, deprimia os sistemas cardiovascular e respiratrio.
Na prtica, o bloqueio neuromuscular ocorre por meio de
dois mecanismos bsicos: (1) bloqueio no-despolarizante
por meio de um antagonista e (2) bloqueio despolarizante
por meio de um agonista.

BLOQUEIO NO-DESPOLARIZANTE
exceo da succinilcolina, todos os bloqueadores
neuromusculares utilizados nos Estados Unidos so nodespolarizantes. A tubocurarina considerada o prottipo
desses bloqueadores neuromusculares e derivada do curare.
Frmacos sintticos, desenvolvidos a partir da tubocurarina e
usados em anestesia, atuam como bloqueadores competitivos
da acetilcolina nos receptores nicotnicos da placa terminal.
Acarretam, dessa forma, paralisia motora.
Em geral, os msculos volumosos (p. ex., msculos
abdominais, eretores da espinha e diafragma) so mais
resistentes ao bloqueio e se recuperam mais rapidamente que
os msculos de menor volume (p. ex., msculos oculares
extrnsecos e da face). Geralmente, o diafragma o ltimo a
ser paralisado (ver Quadro 11.1). Com isso, os primeiros
Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone,
2004 (trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).
Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9 ed.,
The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de
Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).

eventos so diplopia dificuldades na fala e deglutio. A


paralisia respiratria seria um evento derradeiro.
Acetilcolina
CH3
O
|
||
CH3N+CH2 CH2OC CH3
|
CH3

Succinilcolina
CH3
O
|
||
CH3N+CH2 CH2OC CH2
|
CH3
CH3
O
|
||
CH3N+CH2 CH2OC CH2
|
CH3

Quadro 13.1 Relao Estrutural


Todas as drogas bloqueadoras neuromusculares disponveis apresentam
semelhana estrutural com a succinilcolina. De fato, a succinilcolina
constituda por duas molculas de acetilcolina ligadas por suas
extremidades.

BLOQUEIO DESPOLARIZANTE
A ao dos bloqueadores despolarizantes consiste em causar
despolarizao persistente na placa terminal da fibra
muscular, levando perda da excitabilidade eltrica. A
succinilcolina, por exemplo, produz os mesmos efeitos
neuromusculares da acetilcolina. Contudo, sua durao de
ao na juno neuromuscular mais prolongada pois a
succinilcolina no efetivamente metabolizada nas sinapses.
Com isso, as membranas permanecem despolarizadas e no
respondem a impulsos subseqentes. Ou seja, permanecem
num estado de bloqueio despolarizante. Alm disso, como so
necessrias descargas repetidas para manter a tenso
muscular, ocorre paralisia flcida.

36

Farmacologia I UNIRIO

CAPTULO

14

Anestsicos Locais
INTRODUO

MECANISMO DE AO

Anestesia local a perda de sensao em uma parte do corpo


sem a perda da conscincia ou prejuzo do controle central
das funes vitais (perturbaes fisiolgicas associadas a uma
anestesia geral). Quando aplicados localmente no tecido
nervoso em concentraes adequadas, os anestsicos locais
bloqueiam, reversivelmente, os potenciais de ao
responsveis pela conduo nervosa. Eles agem em qualquer
parte do sistema nervoso e em qualquer tipo de fibra nervosa,
podendo causar paralisia tanto motora quanto sensorial na
rea inervada. A vantagem prtica dos anestsicos locais
que sua ao reversvel em condies clnicas e seu uso
seguido pela recuperao completa da funo nervosa sem
evidncia de dano a fibras nervosas ou clulas. Sigmund
Freud estudou a fisiologia da cocana no sculo XIX e Karl
Koller (1884) a introduziu na prtica clnica como anestsico
local em cirurgias oftlmicas. Foram as primeiras
observaes do uso de anestsicos locais. Por seus problemas
relacionados dependncia e toxicidade, logo comeou a
procura por substitutos sintticos para a cocana, que resultou
na sntese de procana (1902), a qual foi o prottipo de
anestsicos locais por meio sculo.

Os anestsicos locais bloqueiam reversivelmente o incio e a


propagao dos potenciais de ao da conduo nervosa,
impedindo o aumento na condutncia ao sdio dependente de
voltagem. Sua principal ao consiste em bloquear os canais
de sdio, o que fazem bloqueando fisicamente o poro
transmembranar, interagindo com radicais da hlice
transmembrana S6.
A atividade anestsica local dependente do pH, sendo
aumentada em pH alcalino (quando as molculas esto pouco
ionizadas). Isso se deve necessidade de a substncia penetrar
a bainha do nervo e a membrana do axnio para alcanar a
extremidade interna do canal (onde residem seus stios
ligantes).
No entanto, uma vez no interior do axnio, a forma
ionizada da molcula anestsica que se liga ao canal. Essa
dependncia em relao ao pH pode ser clinicamente
importante, visto que os tecidos inflamados so
freqentemente cidos e, portanto, no permitem a entrada do
anestsico, sendo levemente resistentes a anestsicos locais.
Muitos anestsicos locais tambm exibem a propriedade
de bloqueio dos canais de sdio dependentes de uso. A
dependncia de uso significa que, quanto mais os canais esto
abertos, maior o bloqueio. Este fenmeno ocorre porque a
molcula penetra mais facilmente no canal quando ele est
aberto. Os anestsicos lipossolveis, por comparao, podem
causar bloqueio mesmo quando o canal no est aberto. Neste
caso, a molcula bloqueadora no apresenta carga e penetra
no canal diretamente a partir da membrana.
O canal pode existir em trs conformaes: em repouso,
aberto e inativado. Os anestsicos locais ligam-se mais ao
estado inativado do canal. Assim, em qualquer potencial de
membrana, o equilbrio entre canais em repouso e inativado
ser deslocado na presena de um anestsico local em
favor do estado inativado, e este fator contribui para o efeito
bloqueador geral. A passagem de um potencial de ao faz
com que os canais passem pelo estado aberto e inativado de
seu ciclo, os quais tm maior possibilidade de ligar-se a
molculas de anestsicos do que o estado em repouso.

QUMICA
Um anestsico local consiste de uma poro hidrofbica
separada de uma poro hidroflica por uma ligao amida ou
ster. O grupo hidroflico , geralmente, uma amina
secundria ou terciria e a parte hidrofbica deve ser
aromtica. A lipossolubilidade aumenta tanto a potncia
quanto a durao de ao dos anestsicos locais. Isto
acontece porque a lipossolubilidade aumenta o transporte do
frmaco a seus locais de ao e diminui seu metabolismo por
esterases plasmticas e enzimas hepticas.
Os anestsicos locais amdicos so quimicamente estveis
e so os que mais fornecem dados de farmacocintica. Os
steres so rapidamente hidrolisados pela butirilcolinesterase
plasmtica e seus estudos so mais limitados.

Farmacologia I UNIRIO
DIFERENAS NA SENSIBILIDADE DE FIBRAS
NERVOSAS A ANESTSICOS LOCAIS
As funes dos nervos no so igualmente afetadas pelos
anestsicos locais. Embora exista uma grande variabilidade
individual na maior parte dos pacientes, o tratamento com
anestsicos locais causa desaparecimento da dor, seguido
pelo desaparecimento da sensao de temperatura, tato,
presso profunda e, finalmente, funo motora. O bloqueio
diferencial relaciona-se s dimenses do nervo e presena,
ou no, de mielina. As fibras nervosas so classificadas em
trs classes principais com base na velocidade de conduo:
A, B e C.
Fibras A. Correspondem aos grandes nervos somticos
mielinizados e de rpida transmisso, cujo grupo mais fino, o
delta (), tambm transmite dor aguda e bem localizada.
Fibras B. Nervos simpticos pr-ganglionares finamente
mielinizados.
Fibras C. Correspondem aos nervos no mielinizados de
transmisso lenta que transmitem a dor difusa e profunda .
Os anestsicos locais bloqueiam a conduo na seguinte
ordem: B C A

PROLONGAO DE AO POR
VASOCONSTRITORES (ADRENALINA)
A durao de ao de um anestsico local proporcional ao
tempo em que ele est em contato com o nervo. Portanto,
manobras que mantm o frmaco junto ao nervo, prolongam
a anestesia. A cocana, por inibir o transporte da
noradrenalina de volta ao neurnio, causa vasoconstrio pois
potencializa a ao da norepinefrina. Desta forma, previne
sua prpria absoro. Em condies clnicas, preparaes de
anestsicos
locais,
freqentemente,
contm
um
vasoconstritor, geralmente adrenalina. O vasoconstritor, ao
diminuir a velocidade de reabsoro, restringe o anestsico ao
local desejado e reduz sua toxicidade sistmica. Alguns dos
agentes vasoconstritores podem ser absorvidos ocasionando
reaes secundrias indesejveis e tambm podem causar
atraso na cicatrizao de feridas, edema tecidual e, mesmo,
necrose. Assim, seu uso contra-indicado em locais com
circulao colateral limitada.

EFEITOS INDESEJVEIS DE ANESTSICOS


LOCAIS
SNC. Podem causar estimulao, produzindo inquietude e
tremores que podem evoluir para convulses. Em geral,
quanto mais potente o anestsico, mais facilmente ocorrem
convulses. Pode ou no haver uma estimulao central
inicial que seguida por depresso e morte por insuficincia
respiratria. Na realidade, o mecanismo parece ser depressivo
e a fase excitatria conseqncia da inibio de neurnios

37

inibidores. Sonolncia a queixa mais comum e a lidocana


pode produzir alteraes de humor e contraes musculares.
Cocana tem um efeito especial no comportamento e no
humor e produz euforia em doses bem inferiores s que
causam convulses. Isto decorre de sua ao de inibir a
captao de monoaminas (bloqueio de canais), o que no
compartilhado por outros anestsicos locais.
Sistema cardiovascular. So depressores cardacos:
diminuem a excitabilidade, velocidade de conduo e a fora
de contrao do miocrdio (por inibio da corrente de sdio
no msculo cardaco, o que diminui estoques intracelulares de
clcio e diminui a fora de contrao). Tambm causam
dilatao arterial, em parte por um efeito direto no msculo
liso vascular e, em parte, por inibio do sistema simptico.
Os efeitos cardacos e vasculares levam a uma queda na
presso arterial que pode ser sbita e potencialmente fatal.
Lidocana e procainamida so usados como antiarrtmicos. A
cocana tambm uma exceo em relao aos efeitos
cardiovasculares e, por inibir a reabsoro de noradrenalina,
potencializa a atividade simptica. A cocana, portanto,
provoca taquicardia, aumento do dbito cardaco,
vasoconstrio e aumento da presso arterial.
Msculo liso. Relaxamento, em geral. Deprimem a
contratilidade do intestino delgado, msculo liso vascular e
brnquico (embora pequenas doses possam produzir
contrao).
Hipersensibilidade a anestsicos locais. Pode se manifestar
como uma dermatite alrgica ou um ataque tpico de asma.
Parecem estar limitadas a anestsicos do tipo ster, e no aos
do tipo amida.

METABOLISMO
A velocidade de absoro pode ser muito reduzida pela
incorporao de um vasoconstritor. Visto que a toxicidade
relacionada concentrao do frmaco livre, a ligao do
anestsico a protenas no plasma e tecidos reduz a toxicidade
do frmaco. Alguns dos anestsicos comuns (p. ex.,
tetracana, procana, benzocana, cocana) so steres. Eles
so hidrolisados e inativados pela butirilcolinesterase
plasmtica, enquanto a ligao amdica resistente
hidrlise. Devido a isso, a procana, por exemplo, possui uma
meia-vida plasmtica de menos de um minuto.
Pelo fluido espinhal conter pouca colinesterase, a anestesia
produzida pela injeo intratecal de um agente anestsico
persistir at o anestsico ser absorvido pela circulao.
Os anestsicos que possuem uma ligao amida (lidocana,
mepivacana, bupivacana, etidocana, prilocana) so, em
geral, degradados pelo retculo endoplasmtico do fgado
(desalquilao e subseqente hidrlise) e devem ser
administrados com cuidado em pacientes com doena
heptica. Os anestsicos locais com ligao amida so
extensivamente
ligados
a
protenas
plasmticas,
particularmente -1-glicoprotena cida. Muitos fatores
aumentam a concentrao desta protena plasmtica (cncer,
cirurgia, trauma, infarto do miocrdio, fumo, uremia) ou

38

Farmacologia I UNIRIO

diminuem (agentes anticoncepcionais orais). Isso vai


ocasionar mudanas na quantidade de anestsico que
metabolizado pelo fgado, influenciando a toxicidade
sistmica. O recm-nascido deficiente em protenas
plasmticas que se ligam a anestsicos e mais suscetvel
toxicidade. A cocana, apesar de ser um ster, tambm
metabolizada no fgado.

FRMACOS ESPECFICOS
Cocana. As aes clinicamente desejadas da cocana so: (1)
o bloqueio do impulso nervoso como conseqncia de suas
aes locais anestsicas; e (2) vasoconstrio local secundria
inibio local da reentrada de noradrenalina
(potencializando a atividade simptica). Sua toxicidade e seu
potencial para abuso diminuram seus usos clnicos. Sua
toxicidade est associada ao bloqueio da entrada de
catecolaminas tanto no sistema nervoso perifrico quanto no
central. Suas propriedades euforizantes (em pequenas doses;
convulses em grandes) so devidas, primariamente,
inibio da entrada de catecolaminas, principalmente
dopamina, nas sinapses do SNC. Atualmente, a cocana
usada, primariamente, para anestesia tpica das vias areas
superiores, onde suas propriedades vasoconstritoras
combinadas com suas aes anestsicas proporcionam
contrao e anestesia das mucosas com um nico agente.
Alm disso, aumenta a freqncia cardaca, dbito
cardaco, P.A. e causa vasoconstrio.
Lidocana. Introduzida em 1948, , hoje, o anestsico local
mais utilizado. Por ser uma amina, produz uma anestesia
mais rpida, mais extensa, de durao maior e mais intensa
que a procana, que um anestsico local do tipo ster. Na
presena de adrenalina (vasoconstritor), sua toxicidade
menor, e sua durao de ao mais prolongada.
Os efeitos colaterais da lidocana so sonolncia,
tremores, contrao muscular e alteraes de humor. Com
doses maiores, convulses, coma, paradas respiratria e
cardaca. usada como anestsico local e frmaco
antiarrtmico.
Bupivacana. Possui uma estrutura similar da lidocana e,
sendo muito potente, produz anestesia de longa durao.
Ocasiona um bloqueio mais sensrio que motor e usada em
trabalho de parto ou ps-operatrio. mais cardiotxica que
a lidocana, causando arritmias ventriculares difceis de tratar
e que so agravadas por acidose e hipoxemia.
Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 2004
(trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).
Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9 ed.,
The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de Janeiro,
Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).

APLICAES CLNICAS
Anestesia tpica. a injeo de anestsico diretamente no
tecido, sem tomar em considerao a rota de nervos
sistmicos. Pode incluir desde pele at estruturas profundas
como rgos. Lidocana, bupivacana e procana so usadas
em infiltraes.
A vantagem deste tipo de anestesia que no interrompe
as funes corporais normais e sua desvantagem que grande
quantidade do frmaco precisa ser usada para anestesiar reas
relativamente pequenas. utilizada em cirurgias menores.
Anestesia de bloqueio nervoso. Produz efeitos maiores que a
anestesia tpica e consiste em injetar uma soluo de
anestsico local ao redor de nervos ou plexos perifricos.
Tambm produz bloqueio de nervos somticos, causando
relaxamentos musculares, o que interessante em alguns
procedimentos cirrgicos. So usadas lidocana e bupivacana.
Anestesia regional intravenosa. Usa a vasculatura para levar
a soluo de anestsico local para os troncos e terminaes
nervosas. Lidocana usada preferencialmente.
Anestesia raquidiana ou espinhal. Consiste na injeo de
anestsico local na regio lombar dentro do espao
subaracnide que contm o fluido crebro-espinhal. , ainda,
uma das formas mais populares de anestesia por atingir uma
considervel parte do corpo com nveis plasmticos pequenos.
A maior parte dos efeitos fisiolgicos da anestesia
raquidiana conseqncia da inibio simptica produzida
pelo bloqueio anestsico local das fibras simpticas nas razes
de nervos espinhais. A vasodilatao gerada mais venosa
que arterial, resultando em seqestro sangneo venoso e
queda do dbito cardaco. Hipotenso um efeito colateral
importante. Lidocana, tetracana e bupivacana so
anestsicos usados em anestesia raquidiana. um mtodo
seguro e eficiente de anestesia em cirurgias envolvendo a
poro baixa do abdmen, extremidades inferiores e perneo,
quando no se pode usar a anestesia geral.
Anestesia epidural. obtida pela injeo de anestsico local
no espao epidural. Pode levar a maiores concentraes
plasmticas do anestsico que a raquidiana e necessita de
habilidade maior na execuo tambm. O risco de uma
injeo intravascular tambm maior. As respostas simpticas
cardiovasculares, por outro lado, so menores. Geralmente,
usa-se lidocana e bupivacana.

Farmacologia I UNIRIO

CAPTULO

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15

Anestsicos Gerais
INTRODUO

TEORIAS ANESTSICAS

Em 1800, Humphrey Davy sugeriu o uso de xido nitroso


(N2O) em cirurgias ao observar que o mesmo causava
euforia, analgesia e perda da conscincia. O xido nitroso
comeou a ser usado em apresentaes pblicas como gs
hilariante e Horace Wells realizou uma extrao de dentes
usando este gs em 1846. No mesmo ano, ocorreu a primeira
extrao dentria em Boston e, logo a seguir, a primeira
cirurgia com uso de ter dietlico por William Morton. Menos
de um ano aps, o clorofrmio foi introduzido por James
Simpson para aliviar a dor do parto. A anestesia moderna
data da dcada de 1930, quando foi introduzido o barbitrico
intravenoso tiopental. Uma dcada depois, utilizou-se o
curare para obteno do relaxamento muscular esqueltico.
Halotano, o primeiro hidrocarboneto halogenado moderno,
foi introduzido em 1956 e tornou-se o padro de comparao
para novos frmacos anestsicos. At o advento dos
anestsicos gerais, os cirurgies usavam tcnicas de operar
em alta velocidade e a maioria das cirurgias constava de
amputaes.

Os anestsicos inalatrios incluem substncias completamente


diversas quimicamente e a forma e configurao eletrnica da
molcula no parecem ser muito importantes. A ao
farmacolgica est relacionada a determinadas propriedades
fsico-qumicas. Devido inespecificidade qumica, deve-se
pensar no em receptores especficos, mas em uma ao mais
diversa na clula. Os anestsicos gerais parecem atuar
principalmente sobre a membrana celular e, em conseqncia,
as teorias da anestesia se relacionam a interaes com os dois
principais componentes da membrana, as protenas e os
lipdios.

CONCEITO DE ANESTESIA
Anestesia geral refere-se a um conjunto de analgesia,
amnsia, perda de conscincia, inibio dos reflexos
sensoriais e autnomos e, em muitos casos, relaxamento dos
msculos esquelticos. O grau com que determinado
anestsico individual exerce esses efeitos depende do
frmaco, dose e circunstncias clnicas. Os anestsicos gerais
so administrados sistemicamente, exercendo seu efeito sobre
o sistema nervoso central, ao contrrio dos anestsicos locais,
que agem por bloquear a conduo dos impulsos nos nervos
sensoriais perifricos. Para que um frmaco seja til como
anestsico, ele deve ser prontamente controlvel, de modo
que a induo e a recuperao sejam rpidas, permitindo um
ajuste do nvel de anestesia de acordo com as necessidades
durante a cirurgia. A inalao continua sendo a via mais
comum de administrao de anestsicos, embora a induo
seja geralmente executada com agentes intravenosos.

Teoria lipdica. Overton e Meyer mostraram, no incio do


sculo XX, que existe uma estreita correlao entra a potncia
anestsica e a lipossolubilidade da droga, usando compostos
orgnicos simples e no-reativos. Os estudos de OvertonMeyer no sugerem qualquer mecanismo especfico, mas
revelam uma correlao muito forte que deve ser levada em
considerao. A partio leo/gua deve prever a partio nos
lipdios da membrana em concordncia com as evidncias de
que a anestesia causada por alteraes na funo da
membrana. H algumas evidncias de que a expanso de
volume o mecanismo ligado ao anestsica e especula-se
que ocorra anestesia quando o volume da fase lipdica
expandido em cerca de 0,4% pela intruso da molcula
anestsica, mas esta teoria muito controversa. Outra hiptese
sugere que a ao anestsica seria conseqncia de um
aumento na fluidez por desorganizao de fosfolipdios da
membrana, embora isso s ocorra com concentraes elevadas
de anestsicos.
Teoria protica. Os anestsicos podem ligar-se a protenas
assim como a lipdios, tendo sido provado que anestsicos
interagem com protenas funcionais da membrana,
particularmente com canais inicos acionados por ligantes.
Muitos anestsicos so capazes de, em concentraes obtidas
durante anestesia, inibir receptores excitatrios como os de
glutamato inotrpicos, acetilcolina ou de serotonina, alm de
potencializar a funo de receptores inibitrios como GABAA
e glicina. Estudos com receptores obtidos por engenharia
gentica mostram que existem stios moduladores especficos
na protena receptora por meio dos quais os anestsicos
exercem seus efeitos sobre a funo do canal. A comprovao

40

Farmacologia I UNIRIO

definitiva de que estes stios medeiam a ao dos anestsicos


ser feita quando se criarem camundongos transgnicos com
mutaes nesses stios.
Existem grupos que preconizam uma teoria intermediria,
na qual os anestsicos encontrariam-se na interface lipdioprotena dentro da membrana, afetando o funcionamento das
protenas a localizadas.. provvel que mais de um tipo de
interao contribua para os efeitos dos anestsicos.
Os anestsicos individuais diferem em suas aes e
afetam a funo celular de vrias maneiras, sendo improvvel
para alguns tericos, uma teoria unitria simples que explique
seu funcionamento.

EFEITOS DOS ANESTSICOS SOBRE O SISTEMA


NERVOSO
No nvel celular, os anestsicos inibem a transmisso
sinptica, no sendo, na prtica, importante qualquer efeito
sobre o axnio. A inibio da transmisso sinptica pode ser
devido a uma reduo na liberao de transmissores, inibio
da ao do transmissor ou reduo da excitabilidade da clula
ps-sinptica. Os mecanismos que diminuem a liberao do
transmissor e uma resposta ps-sinptica diminuda parecem
ser os mais importantes. H uma diminuio na liberao de
acetilcolina em sinapses perifricas e uma sensibilidade
reduzida aos transmissores excitatrios, tanto nas sinapses
perifricas como nas centrais, com o uso de anestsicos.
A ao das sinapses inibitrias pode ser aumentada ou
reduzida pelos anestsicos. Seu aumento ocorre
principalmente com o uso de barbitricos e anestsicos
volteis.
A regio do crebro onde ocorre a ao dos anestsicos
no est completamente esclarecida. As mais sensveis
parecem ser os ncleos de transmisso sensoriais talmicos e
a camada profunda do crtex, onde projetam-se estes ncleos
( a via seguida pelos impulsos sensoriais portanto a
inibio pode resultar em uma falta de informao da
aferncia sensorial). A funo hipocampal tambm parece
estar envolvida e ser responsvel pela amnsia de curto
prazo.
Quando, porm, a concentrao anestsica aumentada,
so afetadas todas funes cerebrais, incluindo controle
motor, atividades reflexas e regulao da respirao
autnoma. Portanto no possvel identificar um local alvo
crtico e especfico no crebro responsvel por todo efeito da
anestesia geral.

ESTGIOS DA ANESTESIA
Induo. Caracteriza o lento incio da ao do anestsico at
o desenvolvimento da anestesia cirrgica do paciente.
Normalmente, a anestesia geral induzida com um anestsico
intravenoso e cerca de 25 segundos aps a injeo, ocorre a
inconscincia. A partir deste momento, pode ocorrer a
complementao com drogas inalatrias ou intravenosas para
levar profundidade necessria.

Manuteno. o perodo de tempo no qual se mantm


anestesiando o paciente durante a cirurgia. Ocorre
monitorizao dos sinais vitais e da resposta a vrios
estmulos para ajustar a profundidade da anestesia.
Recuperao. a interrupo do fornecimento do anestsico
e retorno da conscincia.

PROFUNDIDADE DA ANESTESIA
Quando um anestsico de ao lenta administrado sozinho,
transpem-se certos estgios bem definidos conforme sua
concentrao sangnea aumenta:
Estgio 1 Analgesia. O indivduo est consciente, porm,
sonolento. A resposta a estmulos dolorosos est reduzida. O
grau de analgesia varia de acordo com os agentes anestsicos.
Estgio 2 Excitao. O indivduo perde a conscincia e no
responde mais a estmulos indolores. Porm, responde de
maneira reflexa a estmulos dolorosos. A respirao fica
irregular e a P.A. aumenta.
Estgio 3 Anestesia Cirrgica. A respirao torna-se
regular e leve. Alguns reflexos e o tnus muscular continuam
apreciveis. Com o aprofundamento da anestesia, os reflexos
desaparecem e os msculos relaxam.
Estgio 4 Paralisia Bulbar. A respirao e controle
vasomotor desaparecem.
Na prtica, agentes anestsicos dificilmente so utilizados
sozinhos e a progresso por esses estgios raramente
observada. O estgio anestsico para fins clnicos consiste em
trs componentes principais: (1) perda da conscincia; (2)
analgesia; e (3) relaxamento muscular. Essa trade de efeitos
geralmente conseguida pela combinao de frmacos.

EFEITOS DOS ANESTSICOS


Sistema cardiovascular. Todos diminuem a contratilidade
cardaca, mas os efeitos sobre o dbito cardaco e a P.A.
variam devido a aes concomitantes no SNC. Alguns agentes
(p. ex., o xido ntrico) aumentam a descarga simptica e
tendem a aumentar a P.A.. Outros exercem efeito contrrio (p.
ex., halotano). Alm disso, podem causar arritmia,
principalmente, extra-sstoles (p. ex., halogenados), podendo
levar fibrilao ventricular em alguns casos em decorrncia
da excessiva secreo de catecolaminas.
Sistema respiratrio. Causam depresso acentuada da
respirao e aumentam a PCO2, exceo do xido nitroso e
da quetamina.

Farmacologia I UNIRIO

41

ANESTSICOS INALATRIOS

ANESTSICOS INTRAVENOSOS

Geralmente, so usados para manter o estado anestsico aps


administrao de um agente intravenoso. A induo e a
recuperao com o uso dos inalatrios so rpidas,
permitindo um controle flexvel sobre a profundidade da
anestesia. A concentrao sangnea do anestsico varia
rapidamente em relao dose administrada pois a passagem
dos anestsicos, pequenas molculas insolveis, pela
membrana alveolar rpida.
A solubilidade dos anestsicos inalatrios expressa
como coeficiente de partio, definido como a relao da
concentrao do agente em equilbrio nas duas fases:
sangue/gs. Agentes com coeficiente sangue/gs baixos
produzem induo e recuperao rpidas. Por outro lado,
agentes com coeficiente sangue/gs altos produzem induo e
recuperao lenta.

So usados para a rpida induo de anestesia, a qual , ento,


mantida com um agente inalatrio. Isso porque, mesmo o
mais rpido agente inalatrio leva alguns minutos para agir.
Dessa forma, causa, a princpio, um perodo de excitao
antes da anestesia. Os agentes intravenosos agem
rapidamente, produzindo inconscincia to logo o frmaco
atinja seu local de ao (em geral, cerca de 20 segundos).
Porm, por sua eliminao corprea lenta, no so
satisfatrios para manuteno de uma anestesia.

FRMACOS ESPECFICOS
xido nitroso. Analgsico eficaz (usado, p. ex., para reduzir
a dor no trabalho de parto) mas anestsico fraco. Sua baixa
potncia faz com que raramente seja usado isoladamente.
Normalmente usa-se combinado como adjuvante dos
anestsico volteis. Possui uma rpida induo/recuperao e
no causa efeito adverso sobre sistema respiratrio.
Halotano. o agente de escolha em crianas. No
analgsico, sendo, porm, um potente anestsico. Como leva
a um relaxamento na musculatura uterina, no usado em
trabalho de parto. No irritante e a induo/recuperao so
relativamente rpidas. A concentrao administrada deve ser
cuidadosamente calculada a fim de evitar falncia respiratria
e cardiovascular. Mesmo em concentraes normais o
halotano causa queda da P.A. (devido depresso miocrdica
e vasodilatao) e arritmias. Dois efeitos adversos raros, mas
preocupantes, do uso desse agente so a necrose heptica e
hipertermia maligna.
Metoxiflurano. Mais potente anestsico inalatrio.
Nefrotoxicidade pelo fluoreto. Portanto, pouco usado na
prtica atual. Usado em obstetrcia por no relaxar o tero.
Enflurano. Alternativa ao metoxiflurano, pois gera pequena
concentrao de fluoreto. Menos potente que o halotano, mas
com induo e recuperao mais rpidas. Pode causar
convulso durante a induo ou aps a recuperao, alm de
haver risco, em comum com outros agentes halotanos, de
desencadear hipertermia maligna.
Isoflurano. Anestsico voltil mais utilizado e recente.
pouco txico e sem o efeito convulsivo do enflurano.
Hipotensor e vasodilatador coronariano, pode causar,
paradoxalmente, isquemia miocrdica em pacientes com
doenas coronarianas.
Referncias
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone,
2004 (trad. pt. So Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).

FRMACOS ESPECFICOS
Tiopental. Anestsico intravenoso mais utilizado. Sua alta
lipossolubilidade explica seu efeito rpido e transitrio, alm
de sua redistribuio (a responsvel pelo fim de sua funo).
Tal redistribuio gera a ressaca de longa durao. Alm
disso, doses intravenosas repetidas causam perodos
progressivamente mais longos de anestesia, pois o plat na
concentrao sangnea torna-se progressivamente mais
elevado quanto mais o frmaco acumula-se no corpo. Por essa
razo o tiopental no usado para manter anestesia cirrgica.
O tiopental liga-se albumina (70% do contedo
sangneo), sendo a frao ligada menor em estados de
desnutrio, doena heptica e renal e em pacientes com
qualquer fator que ocasione hipoalbuminemia, o que interfere
na dose necessria para induzir anestesia.
um hipotensor leve e causa broncoespasmo. As suas
aes sobre SNC so semelhantes s dos anestsicos
inalatrios, embora no cause analgesia.
Quetamina. Ou Ketamina, possui efeito mais lento que o do
tiopental, causando uma anestesia dissociativa, na qual o
paciente parece estar acordado, no perdendo inteiramente a
conscincia, mas ocorrendo analgesia, perda sensorial,
amnsia e paralisia dos movimentos. Igualmente diferente de
outros anestsicos, causa aumento da presso arterial e do
dbito cardaco. O sistema respiratrio no afetado. Sua
principal desvantagem a ocorrncia de alucinaes e de
comportamentos irracionais no paciente em recuperao. Tais
efeitos so menos marcantes em crianas ( mais usada em
procedimentos curtos em crianas).
Etomidato. prefervel ao tiopental pela maior margem entre
a dose anestsica e a dose necessria para produzir depresso
respiratria ou cardaca. Alm disso, tambm metabolizado
mais rapidamente, produzindo uma ressaca menor. Sua
utilizao prolongada pode causar supresso adrenocortical.
Propofol. um sedativo/hipntico usado na induo ou
manuteno da anestesia (sem a necessidade de um agente
inalatrio). Tem o metabolismo muito rpido, no havendo
ressaca. Muito usado em cirurgias ambulatoriais.