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La insulina es una hormona que segrega el pncreas cuando aumenta el azcar

sanguneo. Su funcin que se observa con mayor facilidad es la reduccin de la


concentracin sangunea de azcar al valor normal. La unin de la insulina a la
mayora de las clulas del organismo estimula el transporte de glucosa a travs
de la membrana plasmtica. La capacidad de una persona para responder a
una comida con hidratos de carbono reduciendo rpidamente la concentracin
sangunea de glucosa se denomina tolerancia a la glucosa. Los animales con
deficiencia de cromo tienen una menor tolerancia a la glucosa; es decir, no
pueden retirar la glucosa de la sangre con suficiente rapidez. Se cree que el
metal facilita la unin de la insulina a las clulas. Piensa que el cromo acta
como un activador alostrico o como un cofactor?
Estas hormonas realizan esta funcin alterando el estado de fosforilacin de
determinadas protenas diana de la clula heptica, que a su vez modifican la
expresin de los genes. El punto clave a recordar es que es el cociente
insulina/glucagn el que ejerce los principales efectos reguladores sobre el
metabolismo de los hidratos de carbono. Tras una comida con hidratos de
carbono, el cociente insulina/glucagn es elevado y predomina en el hgado la
gluclisis sobre la gluconeognesis. Tras un perodo de ayuno o tras una
comida con pocos hidratos de carbono y muchas grasas, el cociente
insulina/glucagn es bajo y predomina en el hgado la gluconeognesis sobre la
gluclisis. El segundo regulador importante del control recproco de la gluclisis
y la gluconeognesis es la disponibilidad de ATP, ya que las cantidades
elevadas de AMP, el producto de baja energa de la hidrlisis del ATP,
incrementan el flujo a travs de la gluclisis a expensas de la gluconeognesis,
y las cantidades bajas de AMP incrementan el flujo a travs de la
gluconeognesis a expensas de la gluclisis. Aunque el control del ciclo PFKl/fructosa-1 ,6-bisfosfatasa podra parecer suficiente para esta ruta, el control
del paso de la piruvato quinasa es clave, ya que permite la retencin mxima
de PEP, una molcula con un potencial de transferencia de fosfato muy
elevado.
Regulacin del metabolismo del glucgeno
" El metabolismo del glucgeno est regulado de forma cuidadosa para evitar
el derroche de energa. Tanto la sntesis como la degradacin estn controladas
mediante un mecanismo complejo con participacin de la insulina, el glucagn
y la adrenalina. Estas hormonas inician procesos que controlan varios
conjuntos de enzimas. La unin del glucagn a las clulas hepticas estimula la
glucogenlisis e inhibe la glucognesis. Al caer la concentracin sangunea de
glucosa horas despus de una comida, el glucagn asegura la liberacin de
glucosa al torrente sanguneo. Tras unirse el glucagn a su receptor, la
adenilato ciclasa (una enzima de la membrana celular) se estimula y convierte
el ATP en la molcula sealizadora intracelular AMP 3'-5' -cclico, que se abrevia
cAMPo Luego el cAMP inicia una cascada de reacciones (que se describe en el
Captulo 16) que amplifica la seal original. En segundos, unas pocas molculas

de glucagn han iniciado la liberacin de miles de molculas de glucosa.


Cuando est ocupado, el receptor de insulina se convierte en una enzima
tirosina quinasa activa que produce una cascada de fosforilacin que en ltima
instancia tiene el efecto opuesto al sistema glucagnlcAMP: las enzimas de la
glucogenlisis se inhiben y las enzimas de la glllcognesis se activan. La
insulina aumenta tambin el ritmo de la captacin de la glucosa en varias
clases de clulas diana, pero no en las clulas hepticas o cerebrales.
Durante la glucognesis, la glucgeno sinlasa cataliza la transferencia del
grupo glucosilo de la UDP-glucosa a los extremos no reductores del glucgeno,
'j la enzima rnmificante del glucgeno cataliza la formacin de los puntos de
ramificacin. La glcogenlisis requiere la glucgeno fosforilasa y la enzima
desramificante. El metabolismo del glucgeno est regulado por la accin de
tres bormonas: glucagn, insulina y adrenalina.

Principales factores que afectan al metabolismo del glucgeno.


La unin del glucagn (liberado por el pncreas como respuesta a un azcar
sanguneo bajo) y/o la adrenalina (Iibel'ada por las glndulas supranenales
como respuesta a la agresin) a sus receptores sobre la superficie de las
clulas diana inicia una cascada de reacciones que convierten el glucgeno en
glucosa-I-fosfdto e inhiben la glucognesis. La insulina inhibe la glucogenlisis
y estimula la glucognesis, en parte disminuyendo la sntesis de AMPc y
activando la fosfoprotena fosfatasa.
Jedyan lo que usted me envo estara difcil de explicar, no es mejor que solo diga ( La formacin
de glucgeno requiere dos enzimas: glucgeno sintasa y enzima ramificante. La degradacin de
glucgeno requiere glucgeno fosforilasa y enzima desramificante. El equilibrio entre la
glucognesis (sntesis de glucgeno) y la glucogenlisis (degradacin de glucgeno) est regulado
de forma cuidadosa por varias hormonas (insulina, glucagn y adrenalina).")

Dependiendo de las necesidades metablicas de un animal, los cidos grasos pueden convertirse
en triacilgliceroles, degradarse para generar energa o utilizarse para la sntesis de membranas.
Por ejemplo, tras una comida las concentraciones sricas de glucosa son elevadas. La hormona
insulina estimula el almacenamiento de triacilgliceroles al inactivar la triacilglicerol lipasa (una
enzima que hidroliza los enlaces ster de las molculas de grasa) en el adipocito, aumentando la
sntesis de triacilgliceroles y el transporte mediante las VLDL desde el hgado. y estimulando la
actividad lipoprotena lipasa y la captacin de cidos grasos por los adipocitos. Debido a que la
gluclisis en los adipocitos proporciona DHAP y, consecuentemente, glicerol-3-fosfato, se forman
nuevos triacilgliceroles en el adipocito. Por el contrario, cuando la glucosa sangunea es baja (la
concentracin de insulina desciende y la concentracin de glucagn aumenta), se libera la
inhibicin de la triacilglicerol lipasa y se movilizan las grasas de los adipocitos formndose glicerol y
cidos grasos. Como se ha presentado, el glicerol es un sustrato del gluconeognesis. Los cidos
grasos se degradan por las clulas del cuerpo para generar energa.
la insulina facilita la agregacin de los dmeros por fosforilacin y activacin de un fosfato asociado.
El dmero de carboxilasa se agrega y slo se activa en su forma desfosforilada.

los cidos grasos pueden transportarse al interior de las mitocondrias, donde se degradan para
generar energa. El efecto de la insulina sobre el metabolismo de los cidos grasos es el opuesto al
del glucagn y la adrenalina. La secrecin de insulina en respuesta a las concentraciones elevadas
de glucosa en sangre estimula la lipognesis. La insulina estimula la sntesis de los cidos grasos
al estimular la fosfolilacin de la acetil-CoA carboxilasa (mediante un proceso que es independiente
del mecanismo del cAMP-protena quinasa). De forma simultnea, la liplisis se inhibe por la
inhibicin por la insulina de la activacin de la protena quinasa por medio del cAMP. Este ltimo
proceso conduce a la desfosforilacin (y, por lo tanto, a la inactivacin) de la lipasa sensible a las
hormonas.

Al ir la glucosa a travs de la sangre desde el intestino delgado al hgado, se


estimu lan las clulas f3 del pncreas para liberar insulina. (Las
concentraciones sanguneas elevadas de glucosa e insulina inhiben la
secrecin de glucagn por las clulas pancreticas ll. En la Figura 16-5 se
presentan los efectos opuestos de la insulina y el glucagn sobre el
metabolismo de la glucosa y las grasas.) La liberacin de insulina desencadena
diversos procesos que garantizan el almacenamiento de nutrientes. Entre ellos,
la captacin de glucosa por el msculo y el tejido adiposo, la glucognesis en el
hgado y el msculo, la sntesis de grasas en el hgado, el almacenamiento de
grasa en los adipocitos, y la gluconeognesis (utilizando el exceso de
aminocidos ylactato). Recuerde que en el hgado, la mayora del glucgeno y
los cidos grasos se sintetizan a partir de molculas de tres carbonos como el
lactato, y no directamente a partir de la glucosa sangunea. Adems, la insulina
tambin afecta el metabolismo de los aminocidos. Por ejemplo, la insulina
estimula el transporte de los aminocidos al interior de las clulas
(especialmente las clulas musculares y hepticas). En general, la insulina
estimula la sntesis de protenas en la mayora de los tejidos. Aunque los
efectos de la insulina sobre el metabolismo posprandial son profundos, otros
factores (p. ej., aporte de sustratos y efectores alostricos) afectan tambin a
la velocidad y al grado en que se producen estos procesos. Por ejemplo, las
concentraciones en sangre elevadas de cidos grasos estimulan la lipognesis
en el tejido adiposo. La regulacin por varios efectores alostricos aseguran
an ms que las rutas que compiten no se produzcan de forma simultnea; por
ejemplo, en muchas clases celulares la sntesis de cidos grasos se estimula
por citrato (un activador de la acetil-CoA carboxilasa), mientras que la
oxidacin de los cidos grasos est inhibida por la malonil-CoA (un inhibidor de
la actividad carnitina aciltransferasa 1). En la Seccin 12.1 se describe el
control del metabolismo de los cidos grasos.

Efectos opuestos de la insulina y el glucagn sobre las concentraciones


sanguneas de glucosa.
En general, la insulina estimula los procesos anablicos (p. ej., sntesis de
grasas, glucognesis y sntesis de protenas). El glucagn aumenta las
concentraciones sanguneas de glucosa estimulando la glucogenJisis en el
hgado y la degradacin de las protenas en el msculo. Tambin estimula la
liplisis.

Fase de ayuno
El estado de postabsorcin inicial (Fig. 16-6) del ciclo alimentacin-ayuno
comienza al disminuir el flujo de nutrientes desde el intestino. Al volver a los
valores normales las concentraciones de glucosa e insulina, se libera glucagn.
ste acta para evitar la hipoglucemia estimulando en el hgado la
glucogenlisis y la gluconeognesis. El descenso de la insulina reduce el
almacenamiento de la energa en varios tejidos y conduce a un aumento de la
liplisis y de la liberacin por el msculo de aminocidos como la alanina y la
glutamina. (Recuerde que varios tejidos utilizan los cidos grasos con
preferencia a la glucosa. El glicerol y la alanina son sustratos de la
gluconeognesis, y la glutamina es una fuente de energa para los enterocitos.)
Si se prolonga el ayuno (p. ej., durante la noche), varias estrategias
metablicas mantienen las concentraciones sanguneas de glucosa. La
noradrenalina estimula el aumento de la movilizacin de los cidos grasos por

el tejido adiposo durante el estado de postabsorcin. Estos cidos grasos


representan para el msculo una alternativa a la glucosa. (El consumo reducido
de glucosa por el msculo esqueltico la ahorra para su utilizacin por el
cerebro. Recuerde que la glucosa normalmente es el nico combustible del
cerebro.) Adems, la accin del glucagn incrementa la gluconeognesis,
utilizando los aminocidos procedentes del msculo. (Durante el ayuno, las
concentraciones de insulina disminuyen significativamente.) En situaciones de
ayuno muy prolongado (inanicin), el organismo realiza cambios metablicos
para garantizar que se dispone de cantidades adecuadas de glucosa en sangre
para mantener la produccin de energa en el cerebro y otras clulas que
requieren glucosa. Adems, se movilizan los cidos grasos del tejido adiposo y
los cuerpos cetnicos del hgado para mantener a los otros tejidos, Debido a
que el glucgeno se agota tras varias horas de ayuno, la gluconeognesis
desempea un papel esencial en la provisin de suficiente glucosa. Durante el
comienzo de la inanicin, se utilizan para este fin grandes cantidades de
aminocidos del msculo. Sin embargo, tras varias semanas, la degradacin de
la protena muscular desciende significativamente debido a que el cerebro
utiliza los cuerpos cetnicos como fuente de energa. En la Figura 16-7 se
presentan las concentraciones plasmticas de glucosa, cidos grasos y cuerpos
cetnicos al avanzar la inanicin durante varios das.

Hormonas de mamferos seleccionadas

Las clulas diana poseen tambin mecanismos que las protegen frente a la
sobreestimulacin por las hormonas. Mediante un proceso que se denomina
desensibilizacin, las clulas diana se ajustan a las variaciones de los niveles
de estimulacin disminuyendo el nmero de receptores de la superficie celular
o inactivando esos receptores. La reduccin de los receptores de la superficie
celular en respuesta a la estimulacin por molculas hormonales especficas se
denomina regulacin por disminucin. En la regulacin por disminucin, los
receptores se internalizan mediante endocitosis. Dependiendo del tipo celular y
de diversos factores metablicos, los receptores pueden finalmente reciclarse a
la superficie celular o degradarse. Si se degradan, deben sintetizarse protenas
para reemplazar a los receptores. Algunas enfermedades estn producidas o
asociadas con una insensibilidad de las clulas diana a las hormonas
especficas. Por ejemplo, algunos casos de diabetes estn asociados con una
resistencia a la insulina, producida por un descenso de los receptores
funcionales de insulina. (La diabetes se considera en el Recuadro de Inters
Especial 16.3.)
Las somatomedinas son un grupo de polipptidos que intermedian en las
acciones promotoras del crecimiento de la GH. Las somatomedinas, que se
producen en el hgado y en otras clulas tisulares (p. ej., msculo, fibroblastos,
hueso y rin) cuando la GH se une a sus receptores de superficie, son las
estimuladoras principales del crecimiento en los animales. Las somatomedinas
se segregan por el hgado al torrente sanguneo, en contraste con la accin
paracrina que exhiben otras clulas productoras de somatomedinas. Adems
de estimular la divisin celular, las somatomedinas estimulan (aunque en
menor grado) los mismos procesos metablicos que la hormona insulina (p. ej.,
transporte de glucosa y sntesis de grasas). Por esta razn, las dos
somatomedinas que se encuentran en el ser humano se han redenominado
factores de crecimiento insulinoide 1 y 11 (IGF-I e IGF-II). Como otros factores
de crecimiento polipeptdicos, las somatomedinas desencadenan procesos
intracelulares al unirse a receptores celulares de superficie. No sorprende que
los receptores de las somatomedinas sean tambin tirosina quinasas.

Diabetes Mellitus
La diabetes mellitus es un grupo de enfermedades metablicas devastadoras
producidas por una sntesis insuficientc de insulina, un aumento de la
destruccin de la insulina, o una accin ineficaz de la insulina. Todos sus
efectos metablicos son consecuencia del fatlo de las clulas del organismo
para adquirir glucosa de la sangre. Los desequilibrios me18blicos que se
producen tienen consecuencias importantes, potencialmente mortales (Fig.
16A). En la diabetes mellitlls dependiente de insulina (DMDI), que tambin se
denomina diabetes de tipo 1, se segregan cantidades inadecuadas debido a
que las clulas fi del pncreas se han destruido. Dado que la DMDI
normalmente se produce antes de los 20 aIl0S de edad, hasta hace poco se ha
denominado diabetes de comienzo juvenil. La diabetes mellillls no dependiente

de insulina (DMNDI), que tambin se denomina diabetes de tipo 2 o de inicio en


la edad adulta, cst producida por la insensibi
lidad de los tejidos diana a la insulina. Aunque estas formas de diabetes
comparten algunas caractersticas, se diferencian significativamente. Hace un
tiempo la diabetes era poco frecuente, pero en la al:tualidad es la tercera
causa de ll1'uerte en los Estados Unidos, donde afecta al menos al 5% de la
poblacin. El sntoma m<s evidente de la diabetes es la hiperglllcemia
(concentraciones elevadas dc glucosa en sangre), que se produce por una
captacin celular inadecuada de la glucosa. La gravedad de la diabetes vara
considerablemente entre los diabticos. Debido a que est limitada la
capacidad del rilln para reabsorber la glucosa del filtrado urinario, aparece
glucosa en orina (glucosuria). (El rin filtra la sangre y luego reabsorbe del
filtrado las sustancias como la glucosa. los amino<cidos y los iones.) La
glucosuria produce diuresis osmtica, un proceso en el que la presencia de
SOlulOS en el filtrado produce una

Diabetes dependiente de insulina En la mayora de los casos de diabetes


dependiente de insulina, las clulas fJ productoras dc insulina han sido
destmidas por el sistem<l inmunitario. Aunque los sntomas dc la DMDI suclen
manifestarse de forma brusca, actualmente parece que la destruccin de las
clul<lS fJ la produce un proceso inflamatorio que dura varios aos. Los
sntomas no son evidentes hasta que virtualmente se ha destl1lido la
c<lpacidad de produccin de insulina. Como en otros procesos inflamatorios y
autoinIlllmitarios, la destlllccin de las clulas fJ se inicia Clmnelo un anticuerpo
se une <l un antgeno de la supcrficie celular. Uno de los autoalllicuerpos que
se encucntra con mayor frccuenci<l en l; diabetes ele tipo l se cree que se une
espeCficamente a un antgeno con <lClividad glutamato descarboxilasa.
(Recucrde que la glutamato descarboxilasa cataliza la sntesis de GABA a partir
de glutamato.) Se han detectado tambin anticuerpos frente a la insulina ya I l
a lirosina fosfatasa lA-2. (La tirosill<l fosfatasa IA-2, una de las diversas
enzimas que eliminan los grupos fosfato de residuos especticos de
fosfotirosina en protenas reguladoras clave, slo se encuentra en el cerebro y
en las clulas del pncre<ls quc producen insulina). Se desconoce el
significado de este fenmeno.
Diabetes no dependiente de insulina L<l diabetes no dependiente de insulina
es ulla enfermedad ms leve que la rorm<l dependiente de insulina. Su
comienzo es lento, y a menudo se producc despus de los 40 aos de ed<ld.
En contraste con I los pacientes de tipo 1, la mayora de las personas con
di<lbetes de tipo 2 tienen concentraciones sanguneas de insulina normales o
a veces elevadas. Por diversas razones. los p<lcientes de tipo 2 son resistentes
a la insulina. La causa ms frecuente de resistencia a la insulin<l es la
regulacin por disminucin de los receptores de insulina. (Los receptores de
insulina defectuosos o un procesamiento inadecuado del receptor de insulin<l
producen tambin cn algunos pacientes di<lbctes dc tipo 2.) Aproximadamcnte

el HS% de los diabticos de tipo 2 son obesos. Debido a que l<l obesidad por s
misma produce insensibilidad tisular a la insulina. las personas que son
propensas a esta forma elc diabetes tiencn mayor riesgo de padecer la
enfermedad cuando aumentan de peso

Los diabticos tambin padecen otra consecuencia dc la hipcrglucemia:


aumento del metabolismo de la ruta del sorbitol. En algunas clulas que no
requieren insulina para captar la glucosa (p. ej .. las clulas de Schwann de los
nervios perifricos y las del tejido ocular. como las clulas epiteliales del
cristalino). la hexosa penetra mediante transporte facilitado a favor de su
gradiente de concentracin.

El receptor de insulina (Fig. 16-1 S) es una glucoprotena transmembrana


formada por dos clases de subunidades conectadas por puentes disulfuro. Las
subunidades CI. grandes (130 kD) se extienden extracelularmente, donde
fonnan el lugar de unin de la insulina. Cada una de las dos subunidades f3 (90
kD) contiene un segmento transmembrana y un dominio tirosina quinasa. La
unin de la insulina activa la actividad tirosina quinasa del receptor y produce
una cascada de fosforilaciones que modula varias protenas intracelulares. Por
ejemplo, la unin de la insulina inhibe en los adipocitos la lipasa sensible a las
hormonas. Aparentemente lo hace activando una fosfatasa que desfosforila la
lipasa. Adems, diversos modelos de accin de la insulina sugieren que en la
activacin de la protena quinasa C se emplean varios segundos mensajeros,
por ejemplo, el inositol monofosfato o el DAO. La unin de la insulina parece
iniciar una cascada de fosforilaciones que induce la transferencia de varias
clases de protenas a la superficie celular. Entre los ejemplos de estas
molculas se encuentran varias isoformas del transportador de glucosa y los
receptores de LDL e IOF-II. El movimiento de estas molculas hacia la
membrana plasmtica en la fase de postabsorcin del ciclo alimentacin-ayuno
estimula la adquisicin celular de nutrientes y seales promotoras del
crecimiento.

Rotura proteoltica. El procesamiento proteoJtico de las protenas es un


mecanismo de regulacin habitual en las clulas eucariotas. Entre los ejemplos
tpicos de rotura proteoltica (la hidrlisis de enlaces peptdicos especficos en
determinadas protenas mediante proteasas) se encuentran la eliminacin de
la metionina N-terminal y los pptidos seal (vase la pg. 674). La rotura
proteoltica tambin se utiliza para convertir a las protenas precursoras
inactivas, que se denominan proprotefuas, en sus formas activas. Por ejemplo,
recuerde que determinadas enzimas, que se denominan proenzimas o
zimgenos, se transforman en sus formas activas mediante la rotura de
enlaces peptdicos especficos. El procesamiento proteoltico de la insulina (Fig.
19-12) proporciona un ejemplo muy estudiado de la conversin de una

hormona polipeptdica en su forma activa. El precursor inactivo de la insulina


que se produce por eliminacin del pptido seal se denomina proinsulina. Las
protenas precursoras inactivas con pptidos seal que deben eliminarse se
denominan preproprotenas. El precursor de la insulina que contiene un pptido
seal se denomina pre-proinsuna.
La insulina producida por biotecnologa es insulina humana, al contrario que las
formas ms viejas que se aislaban del pncreas de bueyes y cerdos. La insulina
humana produce una cantidad significativamente menor de reacciones
antignicas y es, por lo tanto, ms segura. Adems es menos costoso, una vez
recuperados los costes de la investigacin original y de su desarrollo, el uso de
microorganismos modificados genticamente para producir insulina.
La insulina producida por biotecnologa es insulina humana, al contrario que las
formas ms viejas que se aislaban del pncreas de bueyes y cerdos. La insulina
humana produce una cantidad significativamente menor de reacciones
antignicas y es, por lo tanto, ms segura. Adems es menos costoso, una vez
recuperados los costes de la investigacin original y de su desarrollo, el uso de
microorganismos modificados genticamente para producir insulina.
La insulina facilila el transporte al interior de los adipocitos y estimula la
sntesis de cidos grasos y Ji! sntesis de triaclgliceroles. la aJ inhibir a la
protena quinasa
Al caer las concentraciones sangunea~ de glucosa y de insulina a los valores
normales, se libera glucaglln por el pncreas. El g]ucagn acta sobre el
hgado pa,a evitar la hipoglucemia estimulando la glucogenlisis y III
gluconeognesis. El glucagn estimula la glucogenlisis des"ncadenando la
sntesis de cAMP, el cual inicia una cascada de re.acciones que conduce a la
activacin de la glucgeno fosforilasa. El aumento de la liplisis, la hidrliSIS de
las mollculas de grasa, proporciona molculas de glicerol que son sustratos de
la gluconeognesis.
La cortisona, un esterode, no se degrada pOI el s,tema digestivo. Por el
contrario, la insulina, una protena, se inactiva debido a que se degrada a sus
aminoCIdos componentes.
Acetosis hiperglucmica hiperosmolar. Deshidratacin grave en los diabticos
no dependientes de insulina. Producida por concentl'aciones de glucosa
persistenremente elevadas.
Factor de crecimiento semejante a la insulina. Protena del ser humano que
interviene en las accioncs promotoras de crecimiento de la hormona de
crecimiento. Posee propiedades semejantes a la insulina (p. ej., promueve el
transporte de glucosa y la sntesis de gr8sas), Factor de liberacin. Protena
que participa en la fase de terminacin de la traduccin.