Antagonistas de hormona de crecimiento.

A pesar de los tratamientos disponibles en la actualidad (ciruga transesfenoidal,

radioterapia, agonistas dopaminrgicos y anlogos de somatostatina), un
porcentaje importante de pacientes con acromegalia (entre un 30 y un 35%) no
alcanza un buen control de su enfermedad(produccin un excesiva de hormona
del crecimiento) Pegvisomant es el primero de un nuevo grupo de frmacos para
el tratamiento de la acromegalia, los antagonistas del receptor de GH, que no
actan directamente sobre el adenoma hipofisario, sino que bloquean la accin de
la GH en los tejidos perifricos. 1
El pegvisomant es una protena que contiene 191 residuos de aminocidos a los que se
han unido covalentemente varios polmeros de polietilenglicol con el fin de retardar el
aclaramiento de la sangre. La protena es una versin modificada de hormona de
crecimiento humano diseada para unirse y bloquear el receptor de la hormona del
crecimiento. Se fabrica utilizando bacterias de E. coli modificadas genticamente. Los
polmeros de polietilenglicol se aaden posteriormente qumicamente 2

Los residuos marcados indican sitios de unin PEG (Phe1, Lys38, Lys41, Lys70,
Lys115, Lys120, Lys145, Lys158)
Mecanismo de accin se une selectivamente a los receptores de la hormona de
crecimiento (GH) en las superficies celulares, donde bloquea la unin de la
hormona de crecimiento endgena, pero no activa la sealizacin JAK-STAT ni
estimula la secrecin de IGF-1 y de este modo afecta la transduccin de seales
de la GH. La inhibicin de accin de la GH da como resultado concentraciones
sricas menores del factor de crecimiento anlogo a la insulina I (IGF-I), as como
tambin otras protenas sricas inducidas por GH, incluyendo la protena de unin
IGF-3 (IGFBP-3), y la subunidad cido lbil (ALS). 3

Va de administracin
Dosis
Cmax
Vida media

va subcutnea
40 mg bajo supervisin mdica y 10 mg
por da administrado por propio paciente.
33 a 77 horas despus de su
administracin
aproximadamente 6 das (74-172 horas)

Propiedades farmacocinticas
Los datos sobre su farmacocintica son limitados, aunque se ha visto que
presenta una absorcin lenta y prolongada

Relacin estructura actividad

La GH es una hormona peptdica compuesta por 191 aminocidos y ejerce su
accin mediante la unin a un receptor de superficie (GHR) que pertenece a la
superfamilia de receptores de citocinas de clase I. Dicha unin desencadena la
transduccin de seales intracelulares, entre las que se encuentran implicadas las
vas JAK2, STAT, MAP y PI3.
En un intento de conseguir un anlogo de GH con muy alta actividad biolgica se
realizaron diversos ensayos sustituyendo ciertos aminocidos por otros, en el sitio
de unin 2, con el resultado inesperado de una nueva molcula que antagonizaba
los efectos de la GH. Posteriores estudios han demostrado que la sustitucin de
glicina (Gly) por cualquier otro aminocido distinto de alanina (Ala) en la posicin
120 de la tercera hlice alfa de la molcula de GH es la que determina dicho
antagonismo. 4
Las molculas de GH as modificadas presentaban una vida media muy corta,
similar a la GH nativa, y un potencial inmunognico importante. Para evitar este
fenmeno y permitir su utilidad clnica se recurri a la adicin de polietilenglicol a
una molcula de GH con una mutacin de Gly por lisina (Lys) en la posicin 120,
proceso conocido como pegilacin. De este modo se logra aumentar la masa
molecular y retrasar su eliminacin renal, por lo que se prolonga la vida media del
anlogo de GH, al tiempo que se disminuye su inmunogenicidad 4 Para aumentar
la afinidad de la molcula de GH por el sitio de unin 1 al GHR se sustituyeron
otros 8 aminocidos, lo que permiti conseguir una molcula que fuera un
antagonista ms potente. Pegvisomant es una molcula muy selectiva; no
presenta reactividad cruzada con otros receptores de la superfamilia de receptores
de citocinas de clase I, incluido el de prolactina (PRL) 5

1
Bates AS, Van't Hoff W, Jones JM, Clayton RN.
Una auditora del resultado del tratamiento en acromegalia.
Q J Med, 86 (1993), pp. 293 - 9

2 Clark R, Olson K, Fuh G, et al. Las hormonas de crecimiento de accin

prolongada producidas por conjugacin con polietilenglicol. J Biol Chem 1996; 271
(36): 21969 - 77.
3 . GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica".
Ed. McGraw-Hill Interamericana. pp. 1113-1114
4 Kopchick JJ, Parkinson C, Stevens EC, entrenador PJ.
Antagonistas de receptores de hormonas de crecimiento: descubrimiento,
desarrollo y uso en pacientes con acromegalia.
Endocr Rev, 23 (2002), pgs. 623-46
5 Goffin V, Bernichtein S, Carriere O, Bennett WF, Kopchik JJ, Kelly PA.
El antagonista de hormona de crecimiento humano B2036 no interacta con el
receptor de prolactina.
Endocrinologia, 140 (1999), pp. 3853 - 6