Farmakokinetik

Dasatinib (Sprycel) adalah inhibitor BCR-ABL/Src kinase ganda yang poten dan
merupakan TKI pertama yang diterima di Amerika Serikat dan Eropa sebagai terapi pasien
resisten imatinib dan intoleran imatinib dari semua fase CML dan Ph+ acute lymphoblastic
leukemia (Ph+ ALL). Walaupun targetnya adalah BCR-ABL, dasatinib secara struktural tidak
mirip dengan imatinib dan berikatan dengan bermacam konformasi dari domain Abl kinase.1
Secara in vitro dasatinib menunjukkan aktivitas 325 lipat lebih kuat dalam melawan
BCR-ABL nativ dibandingkan dengan imatinib, dan menunjukkan efikasi yang lebih baik
melawan semua mutasi BCR-ABL resisten imatinib dengan perkecualian pada T315I.
Dasatinib juga aktif melawan SFKs, c-Kit, PDGFR, dan reseptor ephrin A.2

Gambar 3.3 Struktur Kimia Dasatinib

Penelitian fase I dari dasatinib menunjukkan bukti bahwa dasatinib efektif pada
pasien yang intoleran atau resistensi terhadap imatinib dengan durasi respon yang baik dan
memiliki profil keselamatan yang baik juga. Evaluasi klinis dari penggunaan dasatinib lebih
jauh dilakukan dalam program Src/Abl Tirosine kinase inhibition Activity: Research Trials
of dasatinib (START) yang terdiri dari 5 bagian, yaitu START-A, -B, -C, dan L, serta
START-R. Empat START yang pertama merupakan penelitian besar, multisenter, singlearm, open label pada pasien CML resisten atau intoleran imatinib fase kronik, fase akselerasi,
krisis blastik, dan ALL Ph+. START-R merupakan penelitian randomisasi yang mengevaluasi
pemberian dasatinib 70 mg 2 kali sehari dan imatinib dosis tinggi pada pasien-pasien yang
sebelumnya tercatat sebagai resisten terhadap imatinib.1,2
Secara umum program START menunjukkan respon hematologik dan CR yang lama
pada pasien-pasien yang gagal terhadap terapi imatinib dengan alasan adanya resistensi atau
intoleransi. START-C mengevaluasi 288 pasien resisten imatinib dan 99 pasien intoleran
imatinib pada CML fase kronik. Respon yang dicapai tidak berkaitan dengan adanya dan

lokasi mutasi BCR-ABL. Hal terpenting yang terlihat adalah aktivitas dasatinib tak terbatas
hanya pada subgrupnya, termasuk juga pada pasien dengan mutasi P-loop. Rerata 15 bulan
progression-free survival-nya adalah 88%.2

Tabel 3.3 Ringkasan data dari program START19

Keterangan: HD =high -dose, NA = not applicable.

Program START juga menunjukkan bahwa dasatinib memiliki profil keamanan yang
baik. Neutropenia dan trombositopenia memang sering terjadi namun biasanya reversibel dan
dapat ditangani secara efektif dengan interupsi atau reduksi dosisnya. Tosisitas nonhematologik yang terjadi adalah gejala-gejala gastrointestinal yang ringan sampai sedang
(misalnya nausea dan vomitus) dan retensi cairan. Kejadian efek samping non-hematologik
derajat 3 dan 4 terjadi pada 5% pasien. Efusi pleura hanya sering terjadi pada pasien
dengan fase lanjut dibanding fase kronik (17% versus 0%), dan dapat ditangani dengan
pengurangan dosis, dan jika perlu dapat diberikan diuretik dan/atau steroid. Yang lebih
penting lagi adalah tidak ada intoleransi silang antara dasatinib dan imatinib.2
Penelitian besar lainnya yang mengevaluasi dasatinib pada pasien CML fase kronik
adalah penelitian 034. Penelitian ini membandingkan pemberian dasatinib 100 mg/hari, 50mg
2 kali/hari, 140 mg/hari, dan 70 mg 2 kali/hari. Hasilnya adalah semua rejimen dasatinib
dengan dosis seperti diatas menunjukkan efikasi yang sama. Rejimen 100 mg/hari
berhubungan dengan rendahnya kejadian efusi pleura yang signifikan (7% versus 16%) dan
sitopenia derajat 3 atau 4 (33% versus 42%) jika dibandingkan dengan rejimen 70 mg
2kali/hari. Hasil penelitian ini menyebabkan perubahan rekomendasi dosis harian untuk
pasien CML fase kronik dari 70 mg 2 kali/hari menjadi 100 mg sekali sehari.2

1. Kantarjian H., Pasquini R.,Hamerschlak N.,Rousselot P.,Holowiecki J., Jootar S., et

al. Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia after
failure of first-line imatinib: a randomized phase 2 trial, Journal of The American
Society of Hematology 2007;12: 5143-5150
2. Ramirez, P. & DiPersio, J.F. 2008. Therapy Options in Imatinib Failures. The
Oncologist, 13:424-434