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ACTA MEDICA COSfARRICENSE VOL.

33; N' 1; 1989

LA SORDERA HEREDITARIA DE LA FAMILIA MONGE


ARfICULO DE REVISION
Carmen Isabel Vargas *
Jos Ral Snchez **
Pedro Len ***
RESUMEN

SUMMARY
Dominant non-syndromic deajness represent only a small percentage among the different hypoacoustic
diseases. One oJthem has been deseribed genetically as a result oJ a dominant autosomic mutation which is
expressed late in the development 01
the individual, and in Costa Rica it is
manifested within a considerable population. It is distinguishedfrom the
other hypoocusias by the age oJdevelopment and by the degree oJhearing
loss. which is proJound.

Dentro del estudio de las hipoocusias las sorderas dominantes asindrmicas constituyen porcentajes
muy pequeos. En Costa Rica tenemos una poblacin considerable que
presenta una de eUas que ha sido
descrita genticamente como una mutacin dominante autosmica y de expresin tarda. Se diferencia de otras
en su edad de aparicin y Uega a niveles de prdida proJunda.
Los estudios audiolgicos indican que es una sordera neurosensorial. bilateral con prdida inicial de
lasfrecuencias graves e indican patologa coclear. No hay indicios de alteraciones vestibulares.

Audiologic studies indicate that


it consists oJ a neurosensitive bilaterial disorder in which initial loss 01
grave tones perception indicate coclear pathology. There are no indications oJ vestibular alterations.

En esta investigacin se completan los trabajos anteriores. se presenta un estudio citogentico del cariotipo de un individuo sordo cuyos linJocitosJueron cultivados y tratados con
bandeo GTC. Este aparece normal,
segn lo esperado. al ser esta el resultado de una mutacin gentica y
no producto de reestructuraciones cromosmicas.

Earlier work is being completed


with this investlgations. which includes a cytogenetic study oJthe deajindividual's cariotype. utilizing cultured lymphocytes treated with GTC
banding procedures. The band pattems obtained appear normal since
the deajness is a result oJ a gene mutation rather than the product oJchromosomal rearrangements.

Los estudios de ligamiento gni-

co utilizan un marcador polimlj'l.CO


de ubicacin conocida en el genoma
humano. el que segrega una genealo-

Genetic linking studles requiTe a


polymorphic marker 01 known location within the human genome. this
marker is genealogically segregated.
Results were compared to deajness
segregation and submitted to statistical analysis. The resulting number

ga. Los resultados son comparados

Universidad Nacional
Escuela de Enseanza Espcial "Centeno Guell"
Escuela de Medicina-Centro de Investigaciones en Biologa Celular y Molecular. Universidad de Costa Rica.

ACTA MEDICA COsrARRlCENSE VOL. 33; N' 1; 1989

con la segregacin de la sordera y sometidos a un anlisis estadstico. El


nmero resultante es llamado logaritmo de la probabilidad de ligamiento
(WDSCORE).

represents the logarithm oi ligation


probability (LOD SCORE).
Thirty markers were analyzed
among blood groups and serum iozymes. The deafness appears to be associated to the histocompatibility complex haplotype (HLA, chromosome 6)
and blood groups P (chromosome 22).

Se estudiaron 30 marcadores
entre grupos sanguneos e isozimas
delsuero. Lasorderaapareceasociada con el haplotipo de his tocompatibilidad (HLA, cromosoma 6) y el grupo
sanguneo P (cromosoma 22),

Molecular studies are actually


being peiforrned in arder to elucidate
the precise site oi mutation withing
the human genome.

Estudios moleculares se han


puesto en marcha para ubicar esta
mutacin dentro del genoma y dilucidar este ltimo interrogante.

A. Modo de transmisin gentica.

INTRODUCCION

La sordera de la familia Monge ha constitudo


un problema de salud en Costa Rica y una enfermedad hereditaria nica en la nosologa de las sorderas heredadas, desde su descripcin sistemtica en 1981. Estudios no publicados efectuados
por mdicos de la provincia de Cartago reconocen
la existencia de esta sordera en Taras, pueblo vecino a la ciudad capital, desde principios de este siglo.

La prdida de la audicin asociada con factores hereditarios, ocurre de un 30% a un 40% de las
sorderas profundas (Bruneaud et. al. 1975; Schuknecht, 1974; Suga et al, 1976). Las mutaciones
mendelianas recesivas constituyen la mayora de
las 70 sorderas hereditarias descritas (Konigsmark, 1969; Makishina y Snow, 1975). Las sorderas de transmisin dominante representan solo un
pequeo grupo de todas las sorderas, pero por su
forma de transmisin contribuyen significativamente a los problemas de audicin en las poblaciones. Se caracterizan por una gran variabilidad en
la expresividad de los genes ya menudo estn asociadas con trastornos en otros rganos y sistemas.
En un pequeo porcentaje de estas sorderas, sin
embargo, no se conocen anomalas asociadas.

Enjunio de 1976, un grupo de investigadores


de la Escuela de Medicina de la Universidad de
Costa Rica respondi a una iniciativa del Departamento de Educacin Especial y de la Escuela de
Sordos de Cartago, e inici las investigaciones clnicas y de campo sobre esta enfermedad denominada "sordera de los Monge" por los habitantes de
la regin. Los hallazgos de los ltimos diez aos se
presentan en cuatro secciones en esta revisin:
A.
B.
C.
D.

Las mutaciones mendelianas pueden estar ligadas a los cromosomas sexuales o a las autosomas. De todas las sorderas. solamente dos han sido localizadas con precisin en los cromosomas
humanos; la sordera de Waardenburg ligada al
grupo ABO en el cromosoma 9 (Arias y Mota, 1978)
y un tipo de otoesclerosis.

Modo de transmisin gentica.


Hallazgos audiolgicos.
Estudios clnicos.
Estudios citogenticos y moleculares.

ACTA MEDICA COsrARRICEN5E VOL. 33; N' 1; 1989

Los trabajos de campo y los estudios clnicos


revelaron que la sordera de los Monge presenta un
tipo de herencia mendeliana de transmisin dominante autosmica (Len et. al. 1981). La mutacin
se distribuye aleatoriamente entre los dos sexos.
con valores muy significativos en las pruebas de
Chi-cuadrado. La mutacin gnica es de penetrancia completa. Penetrancia es un concepto estadstico que mide la proporcin de individuos que
portando una mutacin manifiesta el fenotipo esperado. en este caso la sordera. La penetrancia en
la sordera de los Monge es de aproximadamente
1000 y no de un 20% como por ejemplo ocurre en
el sndrome de Waardenburg (DiGeorge et al. 1960).
No se conocen casos de hijos oyentes que transmitan la sordera a su descendencia. y la proporcin
de sordos a oyentes (1: 1) se cumple. segn las
pruebas estadsticas (Len et al, 1981a).

Figural

Genealoga de la poblacin estudiada donde se observa el patrn de segregacin de la sordera de una


forma autosmica dominante. genealoga ampliada de Len et al (198lb).
v v

'v---,~

La Fig. 1 presenta la genealoga actualizada


de la familia Monge. obtenida de entrevistas personales y estudios de archivos civiles y eclesisticos.
Los datos parecen indicar que uno de los cuatro
ancestros nacidos alrededor de 1770 introdujo el
gen mutado a la poblacin. Los estudios sealan
que todos los sordos incluidos son heterocigotos ya
que no se han realizado matrimonios entre dos afectados con este mismo tipo de sordera.

o Hombre sordo
Mujer sorda
+ Individuos fallecidos
L\ Situacin audiolgica desconocida
x Situacin audiolgica conocida.

B. Estudios cUnicos.
La sordera heredada puede estar aociada a
otras anomalas en diversos rganos y sistemas
(14). Cuando todos los desrdenes tienen un origen comn se denominan sindrmicas. La variacin en el grado de severidad fenotpica se define
como la expresividad gnica (5). Los desrdenes
autosmicos dominantes con frecuencia presentan expresividad variable (4).

os para evaluar funcin renal y heptica. Tambin


se analizaron los niveles de las hormonas tiroideas en la circulacin (8) y se efectuaron pruebas de
funcin vestibular. Lgicamente. la presuncin de
la sordera como asindrmica podra variar con estudios posteriores. que demuestren la existencia
de alguna otra alteracin consistentemente asociada con la sordera.

En el caso de la sordera de los Monge. la expresividad del gen puede variar en cuanto a la edad
de aparicin y en cuanto al grado de severidad de
la prdida auditiva. Sin embargo la sordera de los
Monge es una sordera no-sindrmica (12) pues no
se le conocen anomalas asociadas.

C. Estudios audlolgicos.

Para el trabajo audiolgico se efectuaron pruebas de tonos puros por va area y sea. pruebas
supraliminares e impedanciometria. Los hallazgos iniciales nos permitieron observar que se trataba de una sordera que avanzaba con la edad. La
mayora de los pacientes sostenan que su padecimiento se haba manifestado cuando se encontraban finalizando la escuela primaria (entre los 10 y

La ausencia de anomalas asociadas se dedujo de los anlisis de historias clnicas. electrocardiogramas y electroforetogramas de proteinas sricaso aminonicos en la orina. y anlisis sangune-

A=A MEDICA COSfARRICENSE VOL. 33; N' 1; 1989

12 aos de edad) y el resto sostena q~ la prdida


se haba iniciado en la adolescencia. Este tipo de
sorderas se denominan "post-lingsticas", ya que
evidentemente los sordos adquieren el lenguaje,
aunque en edad avanzada cuando la hipoacusia es
profunda hablan con dificultad notoria.

Flgura2

Evolucin audiomtrica de la sordera de la Familia Monge para slo odo en parientes de diversas
edades (segn J.R. Snchez).
dB
125

Al obselVar que en los pacientes de menor


edad la prdida auditiva era menor, pero con una
marcada disminucin de los tonos graves, se despert la sospecha de que el inicio de la sordera era
ms temprano de lo reportado. Los estudios audiolgicos de nios menores de 10 aos demostraron
con toda claridad que la hipoacusia en algunos casos se detectaba entre los 4 y 5 aos de edad, con
una importante disminucin en las frecuencias de
250 y 500 Hz. Sin embargo, debido a que la evolucin de la hipoacusia es relativamente lenta, el paciente no se percata de su problema hasta llegar a
los 10 o 12 aos de edad. que es cuando se afectan
en forma significativa las frecuencias fundamentales para la percepcin del lenguaje hablado y la comunicacin oral (Fig. 2).

250

500

1000

10

O
10

20
30

40
50
60

70
80

---

110

Las pruebas de impedanciometra revelaron


timpanogramas normales (tipo A). El volumen del
canal estaba dentro del rango normal as como la
presin y la movilidad del odo medio. Las pruebas
del reflejo acstico, en los casos en que an era posible efectuarlas, fueron indicativas de patologa
coclear. La presencia de reclutamiento (crecimiento anormal de la sensacin de volumen al aumentar la intensidad) fue bastante clara en la mayora de los casos. Algunas de estas pruebas fueron repetidas parlas Drs. J. MaureryJ. Hicks (PortIand
State Universty, EE.UUJ y por Moulton (1983),
quienes corroboraron nuestros resultados.

//

..........

.........

.........

,1/

4000

Hz

...........

./'"

./'"

5000

~ b

~/

.......... r---.

90
100

~
~

......

2000

~~ '"
Ir

,1/

a- Audicin nomal
b- Hipoacusia inicial (tonos graves)
c- Hipoacusia con avance a tonos medios
d- Hipoacusia pantonal
e- Hipoacusia pantonal avanzada
f- Sordera muy avanzada
miento antes de experimentar propiamente la sordera.
La presuncin de que esta sordera se acenta durante los embarazos, nos hizo evaluar peridicamente a algunas de las mujeres sordas embarazadas. antes y despus de la gestacin. La informacin obtenida en esta secuencia de audiogramas no nos permite asegurar que esta presuncin
sea cierta. ya que la edad de las mujeres embarazadas coincide con la poca en que esta sordera ha
demostrado un avance importante.

Los resultados de las pruebas de logoaudiometra guardaron estrecha relacin con el grado de
prdida auditiva para los tonos puros. Las voces
consonantes son reconocidas, consistentemente,
con mayor exactitud que las vocales (11).
Las pruebas de electronistagmografa hechas
a una muestra pequea por Maurer (comunicacin
personal) no dan indicios de alteraciones vestibulares. Hacernos notar adems, que algunos pacientes han referido que recuerdan haber sufrido
de episodios de acfenos y sensacin de aturdi-

En resumen, podernos afirmar que audiolgicamente se trata de una sordera neurosensorial bilateral, post-lingstica, que se inicia con prdida
de la sensacin auditiva para las frecuencias graves, y que avanza hasta convertirse en una sorde-

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mativos SOft' slo aquellos en que el padre sordo es


heterozigoto y el oyente es homozigoto para alelas
del marcador. Por ejemplo. un hombre sordo con
el tipo sanguneoAB con hijos de una madre oyente con tipo sanguneo O ofrecen una configuracin
informativa. opues en la descendencia la sordera
se segregara con A o B si estuviera ligada a este
marcador. Es evidente que la configuracin recproca no sera informativa. Es tambin evidente
que la recombinacin entre geenes tiende a alterar
el patrn de segregacin y que la probabilidad de
recombinacin es una funcin de la distancia entre los genes (5). Parlo cual los resultados son analizados estadsticamente con la prueba de "lod scores" para tomar en cuenta el efecto de la recombinacin (9.13).

Figura 3

Cariotipo de un individuo sordo bandeado mediante la tcnica GTG (bandas G producto de la digestin con tripsina y teido con Giemsa) segn Vargas e.. 1985.

ra pantonal con escasos restos auditivos. Se


desconoce an la histologa del rgano auditivo en
esta sordera. contribucin que sera de gran importancia para completar el cuadro clnico y audiolgico que hemos presentado.

De los 30 marcadores estudiados (Vargas.


1985), solamente 13 presentaron configuraciones
informativas. incluyendo el grupo ABO. donde fue
posible demostrar el no-ligamiento a este marcador. Sin embargo dos marcadores presentaron valores estadsticos que sugieren ligamiento con el
haplotipo de histocompatibilidad y con el marcador sanguneo P l. El haplotipo de histocompatibilidad ha sido firmemente localizado en el brazo corto del cromosoma #6. mientras que PI se ha localizado tentativamente en el cromosoma #22. La
propiedad que tienen los"scores lod" de ser aditivos
permitir por medio de anlisis adicionales. hacer
una localizacin definitiva.

Estudios citogenticos y moleculares.


Hemos estudiado los cromosomas de estos
pacientes. obtenidos por microcultivo de linfocitos
estimulados con fitohemaglutinina y teidos por la
tcnica de bandeo G. Este anlisis indica que el cariotipo. al nivel de resolucin que permite esta metodologa. es normal. Tanto en nmero de cromosomas. morfologa de los mismos. como tambin
en el patrn de bandas. no detectamos alteraciones (Fig. 3) (16). Este hallazgo no es sorprendente. tratndose en este caso de una mutacin mendeliana sencilla que no muestra efectos pleiotrpicoso

Los estudios de ligamiento han permitido eliminar a los cromosomas l. 4 Y9 como portadores
de la mutacin. y del par sexual que ya haba sido
eliminado con base en el patrn de segregacin de
la sordera entre los dos sexos. Adems los cromosomas #6 y #22 podran ser portadores de la mutacin. Con estos datos. hemos concentrado el anlisis citogentico en estos dos cromosomas. observndolos en diferentes miembros de la familia.
para buscar alteraciones visibles. Tal como se indic anteriormente. no detectamos alteraciones
evidentes en el patrn de bandeo provenientes de
diferentes cariotipos de los individuos sordos.

Los estudios de ligamiento consistieron en


buscar marcadores cuya localizacin cromosmica es conocida. para determinar si algn alelo se
segrega preferencialmente a travs de los individuos sordos en las familias. Los marcadores infor-

Es dificil especular sobre la naturaleza de esta mutacin y sobre las estructuras que se alteran
en la cclea de los individuos sordos. En otros or-

D.

CONCLUSIONES

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ganismos en que se ha estudiado la naturaleza de


la herencia dominante stas frecuentemente involucran genes regularores difusibles que por diversos mecanismos no son complementados por las
secuencias nonnales o silvestres. En el caso de la
sordera de los Monge. que se inicia tardamente en
el desarrollo. podra tratarse de un desorden que

afecta el mantenimiento del estado diferenciado


del odo. La localizacin gentica de la sordera permitira iniciar estudios molecurales con el ADN de
los sordos para poder abordar. a nivel de la secuencia gnica misma. la naturaleza de esta enfennedad.

AGRADECIMIENTOS
Debemos agradecer la conclusin de este trabajo a la Biloga Ileana Salazar Soto quien colaboro en el entrenamiento de la tcnica de cultivo y tincin de linfocitos para la obtencin de cromosomas. A la profesora Grace Jara Directora de la Escuela de Nios Sordos de Cartago quien siempre nos ha brindado las condiciones para
reunirnos con ellos.
Un agradecimiento muy especial a la enfermera Marielos Loria Ramirez de la Familia Monge por colaborar en
los muestreos y a todos sus familiares.
Este trabajo se realiz el) parte gracias a la colaboracin de la Organizacin Panamericana de la Salud quien
a travs del Proyecto APO 059 nos ha financiado en los dos ltimos aos en lo que ha sido un Convenio UCR-UNA

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