Anda di halaman 1dari 24

I.

TINJAUAN UMUM SENYAWA AKTIF


1. 1 Deskripsi umum
- Nama obat
: Misoprostol
- Sinonim :
Misoprostoli,

misoprostolum,

mizoprostol

(Martidale 2009, hal. 2013)


- Nama Kimia
:
(11,13E)-11,16-Dihidroxy-16-methyl9-oxoprost-13-en-1-oic acid methyl ester (Clarke 2004, 1289)
- Pemerian :
Jernih, tidak berwarna atau kekuningan,
higroskopis, cairan berminyak (Martidale 2009, hal. 2013)
- Kandungan
: 96,5 % hingga 102,0 % substansi anhidrat (BP
2009, hal 3999)
1. 2

Sifat-sifat fisikokimia
- Struktur

:
(Martidale 2009, hal. 2013)

- Rumus Kimia
: C22H38O5 (Martidale 2009, hal. 2013)
- Berat Molekul
: 382,5 (Martidale 2009, hal. 2013)
- Kelarutan
: Praktis tidak larut dalam air; larut dalam
alkohol; sedikit larut dalam asetonitril (Martidale 2009, hal.
2013)
- Wadah dan penyimpanan : Simpan dalam wadah kedap udara
pada suhu sekitar -200C (Martidale 2009, hal. 2013)
II. TINJAUAN FARMAKOLOGI
2.1 Golongan obat berdasarkan farmakoterapi
Misoprostol termasuk dalam obat golongan analog prostaglandin (BP 2009, hal.
1475).
2.2 Indikasi
Pencegahan tukak lambung yang diinduksi NSAID (DIH 2011, hal. 1158).
Misoprostol, suatu analog prostaglandin memiliki sifat antisekresi dan pelindung,
mendukung penyembuhan tukak lambung. Senyawa ini dapat mencegah tukak
karena NSAID, serta pilihan yang tepat bagi pasien yang lemah atau sangat
lansia dimana penggunaan NSAID tidak mungkin dihentikan (BNF 61 hal 54,
2009).
2.3 Mekanisme kerja obat

Prostaglandin (PG)E2 dan PGI2 adalah prostaglandin utama yang disintesis oleh
mukosa gastrik; senyawa ini menghambat produksi asam dengan cara berikatan
dengan reseptor EP3 pada sel-sel parietal. Ikatan prostaglandin dengan reseptor
menyebabkan penghambatan adenilil siklase dan penurunan kadar AMP siklik
intrasel. PGE juga dapat mencegah terjadinya luka lambung berkat efek
sitoprotektifnya, yang meliputi stimulasi musin dan bikarbonat (Goodman &
Gilman hal.983, 2001)
2.4 Farmakokinetik
Absorpsi
Misoprostol diabsorpsi dengan cepat melalui pemberian oral. Misoprostol
mengalami metabolisme lintas pertama yang ekstensif dan cepat (de-esterifikasi)
membentuk asam misoprostol (asam bebasnya), yang merupakan metabolit
utama obat dan bersifat aktif. Setelah dosis tunggal diberikan, penghambatan
produksi asam dapat terlihat dalam waktu 30 menit, mencapai puncak setelah 60
sampai 90 menit. Makanan dan antasid menurunkan laju absorpsi misoprostol,
menyebabkan terjadinya penundaan dan penurunan puncak konsentrasi asam
misoprostol dalam plasma (AHFS hal 2996, 2010).
Distribusi
Distribusi misoprostol ke dalam jaringan tubuh manusia dan cairan belum
dikarakterisasi sepenuhnya. Ikatan asam misoprostol dengan protein serum
sekitar 80-90%.
Eliminasi
Misoprostol dengan cepat dimetabolisme menjadi asam misoprostol setelah
pemberian oral. Waktu paruh eliminasi asam bebas tersebut sekitar 20-40 menit.
Eliminasinya sebagian besar melalui urin dan sebagian kecil melalui feses
(AHFS hal 2996, 2010).
2.5 Dosis dan cara pemberian
- Dosis yang digunakan untuk tablet misoprostol berdasarkan indikasinya yaitu
sebagai pencegahan dari tukak lambung karena NSAID, dosis dewasa adalah
200 mcg 4 kali sehari. Durasi optimum misoprostol belum dijelaskan,
keamanan dan efikasinya ditetapkan hanya untuk periode sampai 3 bulan.
Pengurangan dosis misoprostol pada pasien kerusakan ginjal atau pada pasien

geriatri belum menunjukkan ketentuan, tetapi jika pasien tidak dapat


-

mentoleransi dosis dewasa biasa, dosis bisa dikurangi (AHFS 2010, hal 2993).
Cara pemberian tablet misoprostol yaitu secara oral. Kejadian diare akibat
misoprostol dapat dikurangi dengan pemberian obat dalam dosis terbagi
setelah makan dan pada malam hari, serta hindari dengan pemberian
bersamaan dengan yang mengandung magnesium atau antasid laksatif lainnya

(AHFS 2010, hal 2993).


2.6 Kontraindikasi
- Misoprostol dikontraindikasikan pada pasien dengan hipersensitif pada
prostaglandin. Misoprostol tidak boleh digunakan untuk wanita hamil untuk
mengurangi resiko dari tukak lambung akibat NSAID. Misoprostol juga tidak
boleh diberikan pada wanita yang berpotensi melahirkan serta yang
kemungkinan kehamilan. Hal ini karena misoprostol dapat menimbulkan
kontraksi dengan uterus dan merangsang perdarahan uterus (AHFS 2010, Hal
2993).
2.7 Efek samping dan toksisitas
- Efek samping pada misoprostol yang sering terjadi yaitu : gangguan GI seperti
diare dan sakit perut. Efek yang jarang terjadi : konstipasi, dispepsia, perut
kembung, mual dan muntah, stimulasi uterin (kram di bawah perut atau
sekitar perut), perdarahan vagina (The Unites States Pharmacopeial
-

Convention 2007, hal.2010).


Toksisitas: dosis akut letal dari obat pada manusia tidak diketahui, tetapi dosis
kumulatif misoprostol 1,6 mg sehari umumnya masih bisa ditoleransi,
terutama menghasilkan efek GI yang merugikan. LD 50 oral berkisar dari 81
100 dan 27 138 mg/kg pada tikus dan mencit. LD 50 intraperitonial berkisar
dari 40 62 dan 70 160 mg/kg pada tikus dan mencit (AHFS 2010, hal

2996).
2.8 Interaksi obat
- Makanan dan antasid: dapat menurunkan tingkat absorbsi misoprostol,
menyebabkan keterlambatan dan menurunkan konsentrasi plasma puncak dari
asam misoprostol, metabolite aktif obat. Antasid dan beberapa makanan juga
dapat menyebabkan penurunan bioavaibilitas dari misoprostol.

Efek dari klerense hepatic obat : misoprostol tidak terlihat dapat menghambat
metabolisme dari obat, termasuk diazepam atau propranolol dengan sistem
enzim hepatic sitokrom P-450 (AHFS 2010, hal 2994).

III.

PENGEMBANGAN FORMULA
3.1 Contoh sediaan yang beredar di pasaran
Nama
dagang
Gastrul
Invitec
Cytotec
Misoprostol

Pabrik

Bentuk

Fahrenheit
Kalbe Farma
PFIZER U.S.
GREENSTO

Sediaan
Tablet
Tablet
Tablet
Tablet

Kekuatan
Sediaan
200 mcg
200 mcg
200 mcg
200 mcg

Pustaka
ISO hal. 425, 2012
ISO hal. 427, 2012
AHFS hal. 2996, 2010
AHFS hal. 2996, 2010

NE
3.2 Pra-formulasi
1. Analisis Preformulasi Misoprostol (BP 2009, hal. 1475-1477)
a. Pemerian : Jernih, tidak berwarna atau kekuningan, higroskopis, cairan
berminyak
b. Kelarutan : Praktis tidak larut dalam air, larut dalam etanol (96%), sedikit
larut dalam asetonitril
c. Wadah dan Penyimpanan : Simpan dalam wadah kedap udara, pada suhu
sekitar 20C
2. Preformulasi Eksipien
- Hypermellose (HOPE 2009, hal.326)
Pemerian
: Serbuk granul atau fibrous, warna putih atau putih
Kelarutan

kekuningan, tidak berbau dan tidak berasa


: Larut dalam air dingin, membentuk larutan koloid kental,
praktis tidak larut dalam air panas, kloroform, etanol 95%,
dan eter. Tetapi larut dicampuran etanol dan diklorometan,
campuran methanol dan diklorometan, dan campuran air
dan alkohol. Larut dalam larutan aseton, campuran

diklorometan dan propan-2-ol, dan pelarut organik lainnya


Titik Lebur : 190-200C
Inkompatibilitas : Inkompatibel dengan beberapa agen oksidator
Stabilitas
: Stabil walaupun higroskopis setelah dikeringkan
pH
: Stabil pada pH 3-11

Wadah dan penyimpanan : Dalam wadah tertutup baik


Fungsi
: Agen Pendispersi
Microcrystallin Cellulose (HOPE 2009, hal.129)
Pemerian : Microcrystalline cellulose adalah selulosa yang dimurnikan
dan didepolymerized sebagian, putih, tidak berbau, tidak
berasa, kristal terdiri dari partikel berpori, terdapat dalam
ukuran partikel dan nilai kelembaban yang berbeda yang
memiliki sifat dan aplikasi yang berbeda
Kelarutan : Sedikit larut dalam 5% b/v larutan natrium hidroksida; praktis
tidak larut dalam air, asam encer, dan pelarut organik
Titik Lebur : 260270C
Inkompatibilitas : Microcrystalline cellulose inkompatibel dengan agen
Stabilitas

oksidator kuat
: Microcrystalline

cellulose

stabil

meskipun

bersifat

higroskopis
Wadah dan penyimpanan : Harus disimpan dalam wadah tertutup baik di

tempat yang sejuk dan kering


Fungsi
: Pengisi dan Adsorben
Konsentrasi: 20-90%
Crosspovidone (HOPE 2009, hal. 208)
Pemerian

: serbuk higroskopis, putih atau putih kekuningan, mudah


mengalir, tidak berbau atau sedikit berbau, praktis tidak
berasa

Kelarutan : praktis tidak larut dalam air dan pelarut organik


Inkompatibilitas : kompatibel dengan zat organik dan anorganik
Wadah dan Penyimpanan : disimpan dalam wadah kedap udara, ditempat
sejuk dan kering
Fungsi

: penghancur

Konsentrasi: 2-5%

Colloidal Silicon Dioxide (HOPE 2009, hal.185)


Pemerian : serbuk amorf, warna putih kebiruan, tidak berasa dan tidak
berbau

Kelarutan : praktis tidak larut dalam pelarut organik, air, dan asam kecuali
asam hidroklorida. Larut dalam larutan asam hidroklorida

panas
Titik Lebur : 1600C
PH
: 3,5-5,5
Wadah dan Penyimpanan : disimpan dalam wadah tertutup baik
Fungsi
: Glidant
Konsentrasi: 0,1-1%
Hydrogenated, castor oil (HOPE 2009, hal.128)
Pemerian : serbuk atau serpihan, warna kuning pucat atau hampir putih.
Kelarutan : praktis tidak larut dalam air, larut dalam aseton, kloroform,
dan metilen klorida
Inkompatibilitas : kompatibel dengan sebagian besar lemak tumbuhan dan
hewan
Stabilitas : stabil pada temperatur sampai 150C
Wadah dan Penyimpanan : disimpan dalam wadah tertutup baik, ditempat
sejuk dan kering
Fungsi
: Lubricant
Konsentrasi: 0,1-2%
Berdasarkan data preformulasi zat aktif Misoprostol, maka akan dibuat

sediaan tablet oral karena zat aktif Misoprostol memiliki aktifitas farmakologis
sebagai pelindung mukosa lambung pada dosis 200 mcg, karena sediaan tablet
cocok untuk dibawa dan digunakan secara langsung dengan cepat saat
diperlukan.
Bentuk sediaan yang akan dibuat adalah tablet oral dengan kekuatan
sediaan 200 mcg. Bentuk senyawa yang akan digunakan adalah bentuk inaktif
yang merupakan bentuk ester. Pemilihan tablet sebagai bentuk yang dipakai
dalam sediaan dengan pertimbangan dosis penggunaan yang kecil dan sifatnya
yang higroskopis.
Jika dibandingkan dengan bentuk sediaan oral lain, sediaan tablet
memiliki berbagai keuntungan, antara lain yaitu ternyata tablet benar-benar
memberi keuntungan dalam bentuk tempat/ruangan yang paling kecil yang
diperlukan untuk penyimpanan. Tablet juga mudah diberikan dan dikontrol,
mudah dibawa, dan ongkosnya rendah. Bagi dokter dosisnya fleksibel serta
menjamin ketepatan dosis (Lachman 2008, hal. 645-646).
3.3 Formulasi, metode dan pembuatan sediaan

1. Formula Pustaka (Greenstone, 2012)


R/ Misoprostol
Hypermellose
Microcrystallin Cellulose
Sodium Starch Glycolate
Hydrogenated, Castor Oil
2. Formula yang akan dibuat
R/ Misoprostol
200 mcg
Hypermellose
20 mg
Microcrystallin Cellulose
55,1%
Crospovidone
3%
Hydrogenated, Castor Oil
1%
Colloidal Silicon Dioxide
0,5 %
3. Alasan Pemilihan Bahan :
Hypermellose
: Sebagai agen pendispers misoprostol
Microcrystallin Cellulose : Sebagai pengisi dan adsorben tablet
Crospovidone
: Sebaga zat penghancur tablet
Hydrogenated castor Oil : Sebagai lubrikan untuk mencegah

tablet

melekat pada cetakan


Colloidal Silicon Dioxide : Sebagai glidan untuk meningkatkan daya alir
serbuk
4. Metode dan Prosedur Pembuatan Sediaan
a. Metode Pembuatan
Metode pembuatan yang digunakan dalam formulasi ini adalah metode
kempa langsung dengan modifikasi pada zat aktif. Kempa langsung
dipilih karena sifat dari misoprostol yang bersifat higroskopis dan
kekuatan sediaan yang dibuat sangat kecil, sehingga lebih dipilih metode
kempa langsung. Karena pemerian misoprostol yang berupa minyak maka
dikhawatirkan massa cetak yang terbentuk tidak kompatibel, sehingga
perlu dilakukan modifikasi zat aktif menjadi bentuk serbuk dengan cara
menambahkan agen pendispersi yang sesuai bagi misoprostol dan
selanjutnya ditambahkan pengisi sampai terbentuk massa serbuk.
b. Perhitungan dan Penimbangan
Direncanakan bobot tablet 50 mg, dibuat 10.000 tablet
Formula
Misoprostol
Hypermellose
Microcrystalin

Bobot
0,2 mg
20 mg
55,1%

Bobot tiap tablet


0,2 mg
20 mg
27,55 mg

Bobot 10.000 tablet


2g
200 g
275,5 g

Celluose
Crospovidone
Hydrogenated,

3%
1%

1,5 mg
0,5 mg

15 g
5g

Castor Oil
Colloidal Silicon

0,5%

0,25 mg

2,5 g

Dioxide
c. Prosedur Pembuatan
1) Timbang Misoprostol,

Hypermellose,

Microcrystallin

Cellulose,

Crospovidone, Hydrogenated Castor Oil, Colloidal Silicon Dioxide sesuai


dengan kebutuhan.
2) Campurkan misoprostol dengan hypermellose, aduk hingga homogen
(campuran A)
3) Tambahkan Microcrystallin Cellulose, Crospovidone, Hydrogenated Castor
Oil ke dalam campuran A aduk hingga homogen selama 15 menit
4) Tambahkan dengan castor oil terhidrogenasi, aduk homogen sampai
terbentuk massa cetak tablet selama 5 menit.
5) Lakukan IPC massa cetak tablet (homogenitas,

kecepatan

alir,

kompresibilitas, BJ)
6) Cetak tablet menggunakan punch yang sesuai sehingga diperoleh tablet
dengan bobot 50 mg
7) Lakukan evaluasi akhir tablet.

3.4 In process control (IPC) dan pengawasan mutu obat jadi


P
-P
I
P
E
In Process Control
a. Uji Homogenitas Campuran

Tujuan : Memastikan bahwa zat aktif terdistribusi merata di dalam


campuran
Prosedur : Menetapkan kadar zat aktif dengan cara sampling pada beberapa
titik (atas, tengah, bawah) wadah pencampur
Campuran dinyatakan homogen jika kadar zat aktif pada beberapa titik
sama
b. Uji Bobot Jenis
BJ Sejati (Lachman 1994, hal. 682)
Ada 2 metode untuk menentukan kerapatan granul, keduanya
menggunakan piknometer. Yang pertama menggunakan air raksa sebagai
cairan pengisi sela. Yang kedua memakai pelarut yang bertekanan
permukaan rendah (misalnya benzen) dan tidak melarutkan granul.
Ketepatan metode ini tergantung pada kemampuan cairan pengisi sela
memasuki pori-pori granul. Kerapatan diukur dari volume cairan pengisi
sela yang dipindahkan oleh sejumlah tertentu granul dalam piknometer.
D = M / (Vi-Vp)
Ket : D

= bobot jenis

Vp = volume cairan pengisi sela yang mengandung granul dalam


jumlah tertentu (M), yang diperlukan untuk mengisi
piknometer
Vi = volume cairan yang diperlukan untuk mengisi piknometer

BJ Ruahan Granul (BJ Nyata)


Prosedur :
- Timbang 100 gram serbuk/granul
- Masukkan ke dalam gelas ukur
- Amati volume
- Hitung BJ ruahan:
BJ = bobot/volume
Tujuan penetapan BJ ruahan
- Kecepatan aliran
- Kesesuaian ukuran tablet (diameter/ketebalan)
BJ Nyata Setelah Pemampatan
- Perbandingan bobot dengan volume setelah proses pemampatan
(ketukan sebanyak 500 x)

- Ke dalam gelas takar masukkan 100 g granul. Mampatlkan 500 x


dengan alat volumeter.
- Lihat volume setelah pemampatan.
BJ nyata setelah pemampatan = bobot/volume setelah pemampatan
c. Kompresibilitas
% K = (BJ mampat BJ nyata)/BJ mampat x 100%
Jika % K : 5 10 %
aliran sangat baik
11 20 %
aliran cukup baik
21 - 25 %
aliran cukup
>26 %
aliran buruk
d. Kecepatan Aliran (Lachman 1994, hal. 317)
Tujuan : Menjamin keseragaman pengisian kedalam cetakan
Prinsip : Menetapkan jumlah masa cetak yang mengalir melalui alat selama
waktu tertentu.
Alat : Flow Tester
Penafsiran Hasil: Aliran masa cetak baik jika waktu yang diperlukan untuk
mengalirkan >4 g masa cetak adalah 1 detik
Evaluasi Akhir
Organoleptik (Lachman 1994, hal. 650)
Tujuan : Penerimaan oleh konsumen
Prinsip : Pemeriksaan organoleptik meliputi warna, bau dan rasa
Penafsiran hasil : Warna homogen, tidak ada bintik-bintik/noda, bau sesuai
spesifikasi (bau khas bahan, tidak ada bau yang tidak sesuai), rasa sesuai
spesifikasi.
Keseragaman kandungan (FI IV, hal. 999-1001)
Tujuan : menjamin keseragaman kandungan zat aktif.
Prinsip : menetapkan kadar 10 satuan tablet satu per satu sesuai dengan
penetapan kadar.
Penafsiran hasil : keseragaman kandungan terpenuhi jika jumlah zat aktif
dalam masing-masing 10 tablet yang diuji adalah 85,0-115,0% dari yang
tertera pada etiket dan simpangan baku relatif 6%. Jika satu satuan berada
di luar rentang tersebut dan tidak ada satuan berada dalam rentang 75,0125,0% dari kadar yang tertera pada etiket atau SBR > 6% atau jika kedua
kondisi tidak terpenuki maka dilakukan uji 20 satuan tambahan.
Persyaratan : terpenuhi jika tidak lebih dari 1 satuan dari 30 sampel terletak
di luar rentang 85,0-115,0% dari yang tertera pada etiket dan tidak ada

satuan berada dalam rentang 75,0-125,0% dari kadar tablet yang tertera pada
etiket dan SBR 30 satuan tidak lebih dari 7,8%
Keseragaman ukuran (Depkes 1979, hal. 6)
Tujuan : menjamin penampilan tablet yang baik
-

Ketebalan adalah satu-satunya variabel berkaitan dengan proses

pencetakan
Ketebalan dipengaruhi oleh: BJ ruah, BJ mampat dan sifat aliran massa
cetak
Alat : jangka sorong
Pesyaratan: Diameter tablet tidak lebih dari 3 kali dan tidak kurang dari 1
kali tebal tablet

Waktu Hancur (Depkes 1995, hal. 1086-1087)


Uji ini dilakukan untuk menetapkan kesesuaian batas waktu hancur yang
tertera dalam masing-masing monografi. Uji waktu hancur tidak menyatakan
bahwa sediaan atau bahan aktifnya terlarut sempurna. Sediaan hancur
sempurna bila sisa sediaan yang tertinggal pada kasa alat uji merupakan
masa lunak yang tidak mempunyai inti yang jelas.
Tujuan : Menentukan kesesuaian dengan persyaratan waktu hancur yang
tertera dalam masing-masing monografi untuk sediaan tablet dan kapsul
(kecuali jika dinyatakan untuk tablet kunyah, sustained release)
Prinsip : Pengukuran waktu yang diperlukan tablet untuk hancur sempurna
dengan menggunakan alat uji waktu hancur dalam media air (untuk tablet
tidak bersalut) bersuhu 37 2 kecuali dinyatakan lain dalam monografi.
Penafsiran hasil : Pada akhir batas waktu seperti yang tertera dalam
monografi, semua tablet hancur sempurna. Bila 1 atau 2 tablet tidak hancur
sempurna, ulangi pengujian dengan 12 tablet lain. Tidak kurang dari 16 dari
18 tablet uji harus hancur sempurna
Disolusi (Depkes 1995, hal. 1083-1085)
Kecepatan pelarutan berbanding lurus dengan luas permukaan bahan padat,
koefisien difusi, serta berbanding lurus juga dengan turunnya konsentrasi
pada waktu t. Kecepatan pelarutan ini juga berbanding terbalik dengan tebal
lapisan difusi.
Tujuan : untuk menentukan kesesuaian dengan persyaratan disolusi yang
tertera dalam masing-masing monografi untuk sediaan tablet.

Persyaratan : dalam waktu 60 menit harus larut tidak kurang dari 80% zat
aktif dari jumlah yang tertera pada etiket.
Interpretasi Hasil :
Tahap
S1

Jumlah yang diuji


6

S2

S3

12

Kriteria penerimaan
Tiap unit sediaan tidak < Q+5%
Rata-rata dari 12 unit (S1+S2) adalah Q
dan tidak satu unit sediaan yang < Q15%
Rata-rata dari 24 unit sediaan (S1+S2+S3)
adalah Q, tidak lebih dari 2 unit sediaan
yang < Q-15% dan tidak satu unitpun yang <

Q-25%
Friabilitas
Adalah parameter untuk menguji ketahanan tablet bila dijatuhkan pada suatu
ketinggian tertentu
Tujuan : untuk mengukur ketahanan permukaan tablet terhadap gesekan
yang dialaminya sewaktu pengemasan dan pengiriman tujuan
Prosedur:
- 20 tablet diambil secara acak
- Tablet dibersihkan dari debu kemudian ditimbang (Wo)
- Masukkan & uji (100 x) putaran
- Bersihkan tablet dan timbang (Wt)
- Hitung % friabilitas tablet
% F = (Wo Wt)/Wo x 100%
Pada umumnya persen friabilitas yang dapat diterima adalah < 1%
Pada proses pengukuran friabilitas, alat diputar dengan kecepatan 25 putaran
per menit dan waktu yang digunakan adalah 4 menit.
3.5 Pengemasan dan penyimpanan sediaan akhir
Sediaan tablet misoprostol dikemas dalam kemasan primer berupa strip
dan kemasan sekunder berupa kotak yang diberi etiket dan brosur. Sediaan tablet
misoprostol yang telah dikemas lalu disimpan di tempat wadah yang tertutup, di
tempat yang kering pada suhu 25oC atau kurang. Alasan sediaan tablet dikemas
dalam kemasan strip untuk menghindari tablet dari paparan udara luar dan
keadaan yang lembab. Keadaan tersebut harus dihindari karena zat aktifnya
bersifat higroskopis. Tablet misoprostol harus disimpan wadah yang tertutup, di
tempat yang kering pada suhu 25oC atau kurang. Hal ini berkaitan dengan sifat

zat aktif misoprostol yang higroskopis, sehingga harus tersimpan dalam keadaan
kering dan tidak lembab (AHFS 2010, Hal.2996).
PROSTOVALtablet
Kemasan Primer
Misoprostol 200 mcg
Diproduksi Oleh:
PT. Raefarma
Jatinangor-Indonesia
No. Reg DKL 1400311710 A1

PROSTOVAL tablet
Misoprostol 200 mcg
Diproduksi Oleh:
PT. Raefarma
Jatinangor-Indonesia
No. Reg DKL 1400311710 A1

PROSTOVAL tablet
Misoprostol w00 mcg
Diproduksi Oleh:
PT. Raefarma
Jatinangor-Indonesia
No. Reg DKL 1400311710 A1

P
E

PROSTOVAL tablet

Misoprostol 200 mcg


Diproduksi Oleh:
NDIKASI,PT.
KONTRAINDIKASI,
EFEK SAMPING,
Raefarma
ERHATIAN,
INTERAKSI OBAT, DOSIS
Jatinangor-Indonesia
hat brosur
terlampir
No. Reg
DKL 1400311710 A1

PROSTOVAL

Jatinangor-Indonesia
No. Reg
1400311710
A1
P
3
No.DKL
Reg.
DKL 1423400510A1

IV.

PENGUJIAN MUTU SERTA METODE ANALISIS YANG AKAN


DIGUNAKAN
4.1 Struktur molekul dan dasar analisis zat aktif

Gugus fungsi yang terdapat pada misoprostol yaitu


Keton = R CO R
Alkohol = R OH
Ester
= R COO R
Alkil
= CH3
Dasar analisis zat aktif didasarkan pemeriksaan gugus fungsi, yaitu:
1. Gugusan alkohol
Esterifikasi : tambahkan asam asetat atau salisilat dan beberapa tetes asam
sulfat pekat, lalu dipanaskan. Hasil : bau ester
Oksidasi menjadi aldehida : tambahkan larutan kalium permanganat dan
beberapa tetes asam sulfat encer. Tercium aldehida atau diuji dengan
pereaksi schiff terbentuk warna merah
2. Ester

Pada 30 mg zat tambahkan 0,5mL larutan hidroksilamin 7% dalam metanol.


0,5 mL larutan KOH 10% dalam etanol dan beberapa tetes asam klorida.
Tambahkan larutan besi (III) klorida : warna merah
3. Gugusan karbonil (keton)
Reaksi legal-rothera : tambahkan larutan Na nitroprusida dan beberapa tetes
amoniak terbentuk warna ungu merah (Ibraham 1983, hal.36-38)
4.2 Metode analisis yang digunakan untuk pengujian mutu bahan baku (zat
aktif dan eksipien), bahan ruahan, dan obat jadi serta masalah yang
mungkin terjadi dalam metode analisis
a. Metode analisis pengujian mutu zat aktif
Identifikasi menggunakan KCKT atau HPLC (BP 2008, Hal. 1476)
Alasan : Waktu analisis cepat, penentuan dapat dalam jumlah mikro, daya
pemisahan tinggi. Pada prinsipnya senyawa dapat dipisahkan dengan metode
KCKT jika senyawa tersebut dapat larut dalam pelarut yang digunakan
sebagai fase gerak. KCKT merupakan metode yang lebih baik untuk
cuplikan atau sampel yang jumlahnya sedikit.
b. Metode analisis eksipien yang digunakan dalam formulasi
Alasan : Eksipien yang digunakan dalam formulasi adalah hypermellose,
microcrystalin cellulose, hydrogen castrol oil, crospovidone, dan colloidal
silicon oxide. Setelah dilakukan studi struktur kimia dari eksipien yang
digunakan terdapat gugus fungsi seperti O-H, C-C, C=O, C-N dan lain-lain.
Sehingga metode analisis untuk eksipien dalam formulasi dapat dilakukan
dengan menggunakan metode analisis spektrofotometri inframerah. Dimana
dengan menggunakan spektrofotometri inframerah terdapat interaksi radiasi
inframerah dengan molekul menyebabkan terjadinya vibrasi dan/atau rotasi
pada ikatan dalam molekul pada bilangan gelombang tertentu. Daerah
radiasi elektromagnetik IR yang lazim digunakan dalam analisis senyawa
organik meliputi bilangan gelombang 4000-625cm-1 atau panjang gelombang
2,5-16 m (Roth & Blaschke 1994, hlm. 382).
c. Metode analisis sediaan: KCKT atau HPLC
Alasan: Dilakukan dengan menggunakan metode KCKT atau HPLC karena
senyawa dapat dipisahkan dengan metode KCKT jika senyawa tersebut
dapat larut dalam pelarut yang digunakan sebagai fase gerak. Pada pustaka

fase gerak yang digunakan adalah acetonitrile. Sedangkan hasil studi


kelarutan eksipien yang digunakan pada formulasi menunjukkan tidak
adanya kelarutan pada acetonitrile. Sehingga tidak mengganggu analisis dari
kadar zat aktif dalam sediaan.
4.3 Prosedur analisis bahan baku, bahan ruahan, dan obat jadi
Prosedur analisis zat aktif dan sediaan
a. Preparasi sampel zat aktif
Larutan Uji
: larutkan 10.00 mg zat dalam asetonitril R1 dan
encerkan sampai 5,0 mL dengan pelarut yang
sama.
Larutan Pembanding (A) : larutkan 1,0 mL larutan uji sampai 100,0 mL
dengan asetonitril R1.
Larutan Pembanding (B) : larutkan 1,0 mL larutan pembanding (A) sampai
10,0 mL dengan asetonitril R1.
Larutan Pembanding (C) : larutkan 0,25 mg misoprostol impurity A CRS
dalam larutan pembanding (A) dan encerkan
sampai 10,0 mL dengan pelarut yang sama.
Larutan Pembanding (D) : larutkan 10,00 mg CRS misoprostol dalam
asetonitril R1 dan encerkan sampai 5,0 mL
dengan pelarut yang sama.
b. Preparasi sampel sediaan
Larutan Uji
: ambil 20 tablet misoprostol gerus ad terbentuk
masa serbuk dan larutkan dalam asetonitril ad
100 mL (40 ppm). Hasilnya di sentrifus sampai
diperoleh

pemisahan

antara

filtrat

dengan

endapan. Filtrat diambil 1 mL dari larutan uji


dan di ad kan dengan 10 mL fase gerak (400
ppm) (Larutan X).
Larutan Pembanding (A) : larutkan 1,0 mL larutan uji sampai 100,0 mL
dengan asetonitril R1.
Larutan Pembanding (B) : larutkan 1,0 mL larutan pembanding (A) sampai
10,0 mL dengan asetonitril R1.

Larutan Pembanding (C) : larutkan 0,25 mg misoprostol impurity A CRS


dalam larutan pembanding (A) dan encerkan
sampai 10,0 mL dengan pelarut yang sama.
Larutan Pembanding (D) : larutkan 10,00 mg CRS misoprostol dalam
asetonitril R1 dan encerkan sampai 5,0 mL
Kolom
Fase diam

dengan pelarut yang sama.


: size = 0,25 m, = 4,6 mm;
: silica gel oktadesilsilil spherical partially end capped
untuk kromatografi R (% mm) dengan luas permukaan

Suhu
Fase gerak

spesifik 220 m2/g dan loading karbon 7 persen;


: 40C.
: campurkan 45 volume asetonitril R1 dan 55 volume air R
dan tambahkan 0,05 volume dari 24,5 g/l larutan asam

fosfat R.
Kecepatan aliran : 0.75 mL/menit.
Detection
: Spektrofototometer pada 200 nm.
Injection
:10 l.
Lakukan 3x pengujian
Retensi relatif dengan pembanding untuk misoprostol (Rt = sekitar 20
menit); pengotor A = sekitar 0,9 : pengotor E = sekitar 0,9: pengotor B
(puncak pertama) = sekitar 0,9 : (puncak kedua) = sekitar 0,95
Kesesuaian sistem : Pembanding (C)
Resolusi: minimum 1,9 antara puncak karena pengotor A dan misoprostol.
Batas:
- jumlah pengotor A, B dan E: tidak lebih dari 1,3 kali luas puncak utama
dalam kromatogram yang diperoleh dengan larutan pembanding (A) (1,3
-

persen);
tiap pengotor lainnya: untuk setiap pengotor, tidak lebih dari area puncak
utama dalam kromatogram yang diperoleh dengan larutan pembanding

(B) (0,1 persen);


total : tidak lebih dari 1,5 kali luas puncak utama dalam kromatogram

diperoleh dengan larutan pembanding (A) (1,5 persen);


batas yang diabaikan: 0,5 kali luas puncak utama dalam kromatogram
yang diperoleh dengan larutan pembanding (B) (0,05 persen).

Pengotor :

R = H, R = OH: mixture of methyl 7-[(1RS,2SR,3SR)-3-hydroxy-2[(1E,4RS)-4-hydroxy-4-methyloct-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate


and

methyl

7-[(1RS,2SR,3SR)-3-hydroxy-2-[(1E,4SR)-4-hydroxy-4-

methyloct-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate (8-epimisoprostol),
B

R = OH, R = H: mixture of methyl 7-[(1RS,2SR,3RS)-3-hydroxy-2[(1E,4RS)-4-hydroxy-4-methyloct-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate


and

methyl

7-[(1RS,2SR,3RS)-3-hydroxy-2-[(1E,4SR)-4-hydroxy-4-

methyloct-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate (12-epimisoprostol),
C

mixture of methyl 7-[(1RS,2SR)-2-[(1E,4RS)-4-hydroxy-4-methyloct-1enyl]-5-oxocyclopent-3-enyl]heptanoate and methyl 7-[(1RS,2SR)-2[(1E,4SR)-4-hydroxy-4-methyloct-1-enyl]-5-oxocyclopent-3enyl]heptanoate (misoprostol A)

methyl7-[2-[(1E,4RS)-4-hydroxy-4-methyloct-1-enyl]-5-oxocyclopent1-enyl]heptanoate (misoprostol B)

E mixture of methyl 7-[(1RS,2RS,3SR)-3-hydroxy-2-[(1E,4RS)-4-hydroxy4-methyloct-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate

and

methyl

7-

[(1RS,2RS,3SR)-3-hydroxy-2-[(1E,4SR)-4-hydroxy-4-methyloct-1enyl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate (11-epi misoprostol).


c. Pengujian stabilitas obat jadi
Studi Stabilitas merupakan serangkaian uji yang didesain untuk mendapatkan
jaminan stabilitas suatu produk, yaitu pemeliharaan spesifikasi suatu produk
yang dikemas dalam bahan pengemas yang telah ditentukan dan disimpan
dalam kondisi penyimpanan yang telah ditetapkan pada rentang waktu tertentu
(CPOB, 2012, hal. 302). Obat jadi dilakukan pengujian stabilitas untuk
mengetahui kestabilan obat, menentukan masa edar, dan rekomendasi
penyimpanan. Berdasarkan pedoman ASEAN (2013), uji stabilitas untuk obat
jadi misoprostol meliputi:
Pengujian
Jangka Panjang

Kondisi Penyimpanan
30oC 2oC
75% RH 5% RH

Frekuensi Pengujian
0, 3, 6, 9, 12, 18, 24

bulan.
Minimal 2 batch
0, 3, dan 6 bulan.
Minimal 2 batch

40oC 2oC
75% RH 5% RH

Dipercepat

V. REGULASI/PERUNDANG-UNDANGAN
5.1 Registrasi Obat Jadi
Menurut Permenkes No 917/MENKES/PER/X/1993 tentang Wajib Daftar Obat
Jadi.

Obat

jadi

sebelum

diedarkan/dijual

harus

didaftarkan.

Untuk

pendaftarannya harus memenuhi kriteria dan mengikuti tata laksana registrasi


obat sesuai dengan peraturan kepala Badan Pengawas Obat Dan Makanan
Republik Indonesia nomor HK.03.1.23.10.11.08481 tahun 2011.
Nomor registrasi sediaan misoprostol adalah DKL 1400311710 A1
Keterangan :
D

= obat dengan nama dagang

= golongan obat keras

= produksi dalam negeri (lokal)

14

= tahun pendaftaran obat jadi (14=2014)

003 = nomor urut pabrik di Indonesia


017 = nomor urut obat jadi yang disetujui oleh pabrik
10

= nomor urut sediaan (tablet)

= kekuatan obat jadi

= kemasan utama untuk nama, kekuatan dan bentuk sediaan obat jadi

Berdasarkan Surat Direktorat Jendral Pengawas Obat dan Makanan No.


136501/D/SE/73, maka penulisan nomor batch diserahkan kepada industri
farmasi yang bersangkutan dan harus diberikan keterangan pada badan POM
mengenai sistem penomoran batch yang digunakan oleh industri farmasi tersebut.
Sediaan misoprostol memiliki nomor batch 06140101.
Keterangan :
0614 = bulan dan tahun produksi (Juni 2014)
1

= kode bentuk sediaan padat oral (tablet)

04

= nomor urut pembuatan

5.2 Penandaan sesuai Undang-Undang


Berdasarkan Ordonasi Obat Keras St. No. 419 tanggal 22 Desember 1949
yang menyebutkan bahwa obat berkhasiat keras ditetapkan oleh pejabat kesehatan
yang berwenang dengan cara mencantumkannya dalam daftar G = obat keras
(Gevaarlijk = berbahaya). Pada sediaan misoprostol berlaku aturan penandaan
sebagai berikut:
1. SK MenKes No.193/Kab/B.VII/71 tanggal 21 Agustus 1971 tentang Peraturan
tentang Pembungkusan dan Penandaan Obat, seperti yang tercantum dalam pasal
3 ayat (2), ayat (4), dan ayat (5) serta pasal 4
2. SK MenKes RI No.02396/A/SK/VIII/86 tentang Tanda Khusus Obat Keras
Daftar G
Pasal 2 ayat (1) dan (2), pasal 3 ayat (1) dan (3)
3. Surat Edaran DirJen POM No.4266/AA/II/86 tanggal 26 Agustus 1986 tentang
Tanda Khusus Obat Keras Daftar G.
Warna tanda khusus obat keras daftar G harus sama atau mendekati warna contoh
tanda khusus di bawah ini :
Warna merah
Tebal garis tepi 1mm, warna hitam

Ukuran diameter lingkaran terluar minimal 1 cm


Tanda Khusus Obat Keras Daftar G
5.3 Distribusi Obat Jadi
UU obat Keras (St. No. 419. Tanggal 22 Desember 1949)
Pasal 3:Penyerahan persediaan untuk penyerahan dan penawaran untuk penjualan
dari bahan-bahan G, demikian pula memiliki bahan-bahan ini dalam jumlah
sedemikian rupa sehingga secara normal tidak dapat diterima bahwa bahan-bahan
ini hanya diperuntukan pemakaian pribadi, adalah dilarang. Larangan ini tidak

berlaku untuk pedagang-pedagang besar yang diakui, apoteker-apoteker, yang


memimpin Apotek dan Dokter Hewan.
Peraturan Obat Keras berdasarkan SK Menkes No. 3987/A/SK/73, yaitu:
-

PBF dilarang menjual obat langsung kepada dokter, dokter gigi, dan dokter

hewan.
Dokter yang mempunyai ijin simpan obat harus membeli di apotek
Yang berhak menyimpan obat keras adalah PBF, Apoteker, dokter dengan izin
menyimpan obat dan dokter hewan

VI.

INFORMASI OBAT JADI


Leaflet
P

VII.

DAFTAR PUSTAKA

ASEAN. 2013. ASEAN Guideline on Stability Study of Drug Product. Bali.


Departemen Keseehatan Republik Indonesia. 1979. Farmakope Indonesia Edisi
Ketiga. Departemen Kesehatan republik Indonesia. Jakarta.
Departemen Keseehatan Republik Indonesia. 1995. Farmakope Indonesia Edisi
Keempat. Departemen Kesehatan republik Indonesia. Jakarta.
Greenstone LLC. 2012. Material Safety Data Sheet Misoprostol Tablet. Greenstone
LLC. Peapack.
Lachman, L., H.A. Lieberman, & J.L. Kanig. 1994. Teori dan Praktek Farmasi
Industri Jilid 2 Edisi Ketiga. Terjemahan S. Suyatmi. UI Press, Jakarta.
Lacy, C.F., L.L Amstrong, M.P. Goldman dan L.L. Lance. 2012. Drug Information
Handbook with International trades Names Indeex 20 th Edition. American
Pharmacists Association. Hudson.
Laurence L., John S., dan Keith L.P. 2012. Goodman & Gilmans The
Pharmacological Basis of Therapeutics 10th Edition. McGraw-Hill Companies
Inc. New York.
McEvoy, G.K., E. K. Snow, J.Miller. 2010. AHFS Drug Information. American
Society of Health-System Pharmacists. Bethesda.
Moffat, A.C., M.D. Osselton, B. Widdop, dan L.Y. Galichet. 2003. Clarkes Analysis
of Drugs and Poisons. Pharmaceutical Press. London
Roth, H.J. dan G. Blaschke. 1994. Analisis Farmasi. Gadjah Mada University Press.
Yogyakarta.
Rowe, R. C., P. J. Sheskey & S. C. Owen. 2006. Handbook of Pharmaceutical
Excipients, Fifth Edition. The Pharmaceutical Press and the American
Pharmacists Association, Washington DC.
Sweetman, S.C., 2013. Martindale The Complete Drug References, 36th Edition. The
Pharmaceutical Press. London

UJIAN PENELUSURAN PUSTAKA


SEMESTER GENAP TAHUN AKADEMIK 2013/2014
23-25 JUNI 2014

NAMA

: RAESHA VALDA NISBULLAH, S.Farm.

NPM

: 260112130004

NOMOR UNDIAN : 72
JUDUL

: TABLET MISOPROSTOL 10.000 TAB

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER


FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS PADJADJARAN

JATINANGOR
2014