Anda di halaman 1dari 13

MAKALAH BIOTEKNOLOGI FARMASI

PROSES HILIR PRODUK FARMASI

Dosen Pembimbing :
Prof. Atiek Soemiati, M.Si., Apt.

Kelompok 2 AC
1. Batari Wulanning Dyah S

1113102000001

2. Pidia Awalia Nisbah

1113102000002

3. Fitrahtunnisah

1113102000014

4. Nasyidah Hanum H

1113102000020

5. Marrisa

1113102000027

6. Vishilpy Dimalia

1113102000040

7. Ghifaril Aziz

1113102000046

8. Isra Maulida Arifa

1113102000061

9. Primo Bittaqwa

1113102000063

10. Badriyatun Nimah

1113102000075

PROGRAM STUDI FARMASI


FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS ISLAM NEGERI SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA
OKTOBER 2016

PROSES HILIR PRODUK FARMASI


A. Definisi Proses Hilir
Bioteknologi hulu dan bioteknologi hilir merupakan suatu proses industri
bioteknologi yang menggunakan mikroorganisme untuk menghasilkan suatu produk.
Pada dasarnya terdiri dari tiga tahapan utama, yaitu:
1) Proses hulu: melibatkan serangkaian perlakuan pada bahan mentah sehingga dapat
digunakan sebagai sumber makanan bagi mikroorganisme sasaran.
2) Fermentasi dan transformasi: penumbuhan mikroorganisme sasaran dalam bioreaktor
besar (biasanya lebih dari 100 liter) yang diikuti dengan produksi (hasil
biotransformasi) bahan yang diinginkan, misalnya: antibiotik, asam amino, enzim,
atau asam-asam organik.
3) Proses hilir: pemurnian senyawa atau bahan yang diinginkan dari medium fermentasi
atau dari massa sel.

B. Tujuan Mempelajari Proses Hilir


Adapun tujuan mempelajari proses hilir adalah :
-

Mengerti penerapan satuan-satuan operasi untuk merancang proses hilir yang efektif
dan efisien

Mengetahui pertimbangan-pertimbangan yang perlu untuk memproses molekulmolekul/bahan biologis

Tujuan Proses Hilir untuk mendapatkan produk dengan hasil/rendemen/yield tertinggi,


mutu/kualitas yang dapat diterima dan biaya terendah

C. Alur Proses Hilir


Langkah pertama dalam proses ini adalah pemisahan biomassa dari campuran
fermentasi bakteri rekombinan.Pemisahan biomassa kadang-kadang dilakukan dengan
sentrifugasi preparatif, tetapi metode yang disukai saat ini adalah dengan cara sistem
filtrasi tangensial-aliran menggunakan membran mikro diameter pori yang sesuai.

1) Release of Intracellular Product


Beberapa produk bioteknologi (vitamin, enzim) yang terletak di dalam sel.
Senyawa tersebut harus pertama kali dirilis (maksimal dan dalam bentuk aktif) untuk
diproses lebih lanjut dan isolasi final. Mikroorganisme atau sel lainnya dapat hancur
atau terganggu oleh fisik, kimia atau metode enzimatik. Garis besar teknik yang
berbeda digunakan untuk kerusakan sel diberikan pada gambar

Pemilihan metode tertentu tergantung pada sifat dari sel. Misalnya, bakteri
Gram-negatif dan jamur berfilamen dapat lebih mudah rusak dibandingkan dengan
bakteri Gram-positif ragi kering. Strategi ini adalah untuk melemahkan dinding sel
bakteri dengan menyerang elemen struktural yang memberikan kekuatan untuk sel
dinding.

2) Pemisahan Solid Liquid


Pemisahan solid-liquid berguna untuk pemisahan sel dari medium kultur.
Beberapa metode yang digunakan untuk pemisahan padat-cair. Ini termasuk flotasi,
flokulasi, filtrasi dan sentrifugasi.

Filtrasi
Filtrasi adalah metode yang sering digunakan untuk emisahan biomasa.
Efesiensi fltrasi bergantung pada banyak faktor seeperti ukuran organism,
adanya organisme lain, viskositas medium dn tempratur. Contoh Beberapa
filter seperti depth fillter, absolute filter dan rotary drum vacum fiter dan
membran filter
Terdapat 3 tipe filtrasi berdasarkan ukuran partikel dan karakteristikna. Yaitu :

Flotation (Pengapungan)
Saat gas dimasukkan kedalam medium cair, sel dan partikel padat ter-adsorbsi
pada gelembung gas yang terbentuk. Kemudian gelembung gas tersebut naik
kepermukaan sehingga sel dan partikel padat yang teradsobrsi dapat
dikumpulkan.

Floculatiion (Flokulasi)
Pada flokulasi, sel dari agregat besar di endapkan agar mudah dihilangkan.
Proses flokulasi bergantung pada sifat alami dari sel dan komponen ionik dari

medium. Penambahan floculating agent ( garam anorgani, organik


polielektrolite, mineral hidrokoloid) dibutuhkan untuk mencapain flokulasi

3) Pemekatan
Filtrat yang berasal dari suspensi partikel (sel dan debris)

biasanya

mengadung 80-90% air. Biasanya pemekatan digunakan adalah evaporasi, eksraksi


liquid-liquid , presipitasi dan adsorbsi. Pemekatan bergantung pada sifat produk yang
diinginkan (kualitas dan kuantitas dijaga sebaik mungkin) dan biaya yang
dikeluarkan. Pemekatan berfungsi untuk mendapat produk yang sesuai dengan kelas
mutu yang ada.

4) Pemurnian
4.1. Presipitasi
Presipitasi adalah teknik atau cara untuk pemurnian dari suatu produk.
Presipitasi yg umum dilakukan untuk pemurnian protein dan antibiotik, dapat
dilakukan dengan penambahan garam, pelarut organik atau panas. Melalui
presipitasi diferensial, produk dapat dipertahankan dalam larutan atau
dikumpulkan sebagai presipitat.
4.2. Kromatografi
Suatu teknik pemisahan molekul berdasarkan perbedaan pola pergerakan
antara fase gerak dan fase diam untuk memisahkan komponen (berupa molekul)
yang berada pada larutan. Molekul yang terlarut dalam fase gerak, akan melewati
kolom yang merupakan fase diam. Molekul yang memiliki ikatan yang kuat
dengan kolom akan cenderung bergerak lebih lambat dibanding molekul yang
berikatan lemah. Dengan ini, berbagai macam tipe molekul dapat dipisahkan
berdasarkan pergerakan pada kolom. Setelah komponen terelusi dari kolom,
komponen tersebut dapat dianalisis dengan menggunakan detektor atau dapat
dikumpulkan untuk analisis lebih lanjut.

5. Formulasi
5.1. Pengeringan
Pengeringan merupakan proses untuk mengeliminasi keadaan lembab yang dapat
merusak kestabilan sediaan ( Sampel ) dimana transfer panas dan massa terlibat pada
proses ini. Tujuan pengeringan adalah untuk mengurangi kadar air sampai batas

perkembangan mikroorganisme dan kegiatan enzim yang dapat menyebabkan


pembusukan terhambat atau terhenti. Dengan demikian bahan yang dikeringkan dapat
mempunyai waktu simpan yang lama. Kemampuan udara membawa uap air keluar
dipengaruhi oleh kelembapan relatif .
5.2.Granulasi
Tujuan utama granulasi ialah untuk menghasilkan massa dalam bentuk granul yang
dapat mengalir dengan baik (sehingga nantinya penyimpangan bobot tablet dihasikan
tidak begitu besar) dan mudah dicetak (kompresibilitas yang baik).

D. Tipe Produk Biologis


1. Sel

PST, Ekstrak Khamir, Vaksin

2. Protein

Enzim

: Amilase, Lipase, Protease

Hormon

: Insulin, HGH (Human Growth Hormon)

Lain lain

: tpA (tissue plasminogen Activator)

3. Polisakarida

Xantan gum, Asam Hialuronat

4. Molekul-molekul organik

Antibiotik

: Penisilin

Pelarut organik

: Aseton, Etanol

Asam organik

: Asam Sitrat

Karakteristik Bio-Produk
1. Konsentrasi produk rendah dan campuran kompleks
Dapat mengandung kontaminan dengan sifat fisikokimia mirip dengan produk : toksin,
pyrogen, lipopolisakarida.
2. Sensitif

Suhu : < 60C

pH

Oksidasi

Tegangan geser (shear)

3. Tidak stabil

Enzim yang dihasilkan dapat mendegradasi produk lain

Penambahan anti foam dapat mempersulit proses hilir.

Dapat dirusak oleh mikroba kontaminan dihindari dengan pendinginan 5C

4. Gravitas spesifik
Bila partikel didalam produk hampir sama atau kental, ha ini dapat menyulitkan pada
proses sentrifugasi sehingga perlu adanya perhatian khusus mengenai distribusi
ukuran partikel dan kekentalannya.
5. Diperlukan kemurnian yang tinggi untuk beberapa pemakaian
6. Sel mikroorganisme bersifat compressible
Sel mikroorganisme dapat dimampatkan sehingga dapat mengganggu proses filtrasi
karena dapat membentuk kerak

E. Contoh Produk Farmasi Proses Hilir


o Proses Hilir Pembuatan Etanol.
Pada proses pembuatan etanol digunakan bahan utama dari jagung, jagung
sendiri pada literatul ini berasal dari indian. Dimana untuk menghasilkan etanol, jagung
yang diolah dengan beberapa tahap. Tahap pertama dikenal dengan tahap hulu, Pada
produksi etanol proses ini dimulai dari proses penggilingna. Penggilingan dilakukan 2
tahap, pertama penggilingan basah untuk mempermudah fraksinasi pati, serat dan kuman
yang terdapat dalam jagung. Dan hasil dari fraksinasi, dilakukan penggilingan tahap
kedua dengan penggilingan kering (menggunakan hammer mill) untuk mendapatkan
tepung jagung. Tepung jagung ditambahkan air dan dilakukan penambahan enzim
amilase (tahan panas) dan dicairkan pada suhuu 100 derajat celcius dan didinginkan
hingga 80-90 derajat celcius. sebelum pada tahap fermentasi, jagung yang telah menjadi
bubur ditambahkan enzim glukoamilase untuk memecah pati menjadi gula sederhana.
Memasuki proses fermentasi, gula sederhana akan dirubah menjadi etanol dengan
bantuan ragi. Pada proses fermentasi dihasilkan juga CO yang akan dikeluarkan melalui
fermentor ke atmosfer
Tahap kedua pada produksi etanol adalah proses hilir (downstream) pada tahap
ini dimulai dari tahap destilasi hasil dari fermentasi hingga proses pemurnian. Pada tahap
destilasi, etanol dipisahkan dari air, sehingga etanol yang didapatkan memiliki tingkat
kemurnina 92-95%. Setelah dilakukan destilasi sisa air yang masih terkandung dalam
etanol disaring menggunakan saringan molekul yang bekerja selektif dalam memisahkan
air dan etanol, sehingga didapatkan etanol dengan kemurnian 99%.
o Proses Hilir Produksi Penisilin
1. Fermentasi Produksi
Fermentasi produksi dilakukan dalam tangki berkapasitas 2.500 sampai 20.000
gallon. Tangki diisi sekitar 75% dari media, dimana dapat dilakukan sterilisasi dalam
fermentor. Sebuah tangki yang berisi 4.000 gallon media memerlukan sekitar 4 jam siklus
sterilisasi dimana tekanan uap sebesar 100 psi digunakan dalam coilnya. Sekitar 90 menit
0

dibutuhkan untuk meningkatkan suhu dari media sampai 120 C, lalu dijaga selama 30
menit. Tambahan waktu selama 120 menit dibutuhkan untuk mendinginkan media agar
dapat dilanjutkan inokulasi.

2. Pemanenan Media Fermentasi


Pada saat pemanenan, kultur yang telah difermentasi dipompa ke reservoir tank
dimana umpan secara kontinyu masuk ke dalam rotary vacuum filter. Mycelium
dipisahkan dari campuran, dicuci dengan filter, dan dikeluarkan sebagai blanket yang
tebal. Beer yang mengandung penicillin dipompa dari filter melalui sebuah heat
0

exchanger yang mendinginkannya pada suhu 2 sampai 4 C, masuk ke dalam tanki


penyimpanan. Selama operasi, filter biasanya disterilisasi dengan steam atau larutan
germisida. Adalah hal penting bahwa pertumbuhan bakteri tidak boleh dibiarkan ada
dalam sisten filtrasi, karena hal ini dapat menghasilkan perusakan besar terhadap
penicillin yaitu dengan aksi penicillinase bakteri. Kapasitas dari rotary vacuum filter
bervariasi sesuai dengan ukuran drumnya, berkisar antara 2.000 sampai 3000 gph untuk
suatu drun berukuran diameter 4 ft dan lebar 28 in.
3. Recovery Penicillin
Dua proses untuk recovery penicillin telah digunakan dalam produksi komersial.
Proses pertama berdasarkan adsorpsi penicillin dari beer dengan karbon, sedangkan
proses kedua berdasarkan ekstraksi penicillin dari beer pada pH asam dengan pelarutpelarut yang tidak larut dengan air. Proses karbon digunakan secara luas selama periode
awal produksi penicillin, tetapi kemudian secara besar digantikan dengan proses pelarut.
Pada proses adsorpsi penicillin dengan karbon, jumlah karbon yang digunakan
tergantung pada konsentrasi penicillin dalam beer dan akan bervariasi dari 2 sampai 5%
bobot. Satu gram karbon akan mengabsorb kurang lebih 20.000 unit penicillin. Proses
ektraksi penicillin dengan menggunakan pelarut berdasarkan fakta bahwa penicillin lebih
suka larut dalam air atau pelarut-pelarut organik. Beberapa pelarut yang sering digunakan
dalam skala besar yaitu amil asetat, metil isobutil keton, dan butil asetat. Pemilihan
pelarut yang sesuai tergantung pada beberapa faktor seperti biaya, kelarutan dalam air,
titik nyala, toksisitas terhadap manusia, penanganan yang mudah, dan sebagainya.
4. Tahapan Proses Polishing Penicillin
Untuk menghasilkan garam penicillin sebagai produk akhir digunakan basa yang
sesuai. Secara komersial, garam-garam yang dihasilkan yaitu sodium, potassium, dan
kalsium. Jika bentuk garam yang amorp dari sodium, potassium, dan kalsium diinginkan,
maka larutan yang diperoleh setelah proses ekstraksi lalu di keringkan beku (freeze
drying) dan selesai tanpa proses lebih lanjut. Kebanyakan produk penicillin diproses
hingga menjadi sodium kristal atau garam potassium.

Ada beberapa prosedur untuk menghasilkan kristal garam penicillin. Salah satu
metode, dimana memberikan hasil yang memuaskan yaitu terdiri dairi larutan sodium
atau potassium penicillin (100.000 sampai 200.000 unit per ml) yang sudah difiltrasi
dimasukkan ke dalam crystallizer. Pelarut yang tidak bercampur dengan air, seperti
butanol, juga difiltrasi, ditambahkan ke dalam crystallizer dan dilakukan distilasi vakum
azeotropik. Selanjutnya air dihilangkan, garam penicillin membentuk kristal lalu
dikumpulkan secara aseptis pada filter. Operasi kristalisasi harus dijalankan dalam
kondisi aseptis untuk menghindari kontaminasi produk dari mikroorganisme. Garam
kristal kemudian dikeluarkan dari filter lalu dikeringkan pada tekanan vakum 200 sampai
400 mikron. Garam yang telah kering kemudian dipisahkan menurut ukurannya lalu
diselesaikan pada berbagai bentuk sediaan farmasi.

F. BIOPROSES
Ruang Lingkup Pembahasan: sistem ekspresi yang umum digunakan dan struktur
umum dari proses hilir yang diperlukan untuk mencapai kemurnian produk yang
diinginkan. Penekanan khusus dalam hal ini adalah pada produksi protein rekombinan
melalui fermentasi dan kultur sel, yang memainkan peran utama dalam industri
bioteknologi.

Sistem Ekspresi
Strain bakteri yang paling populer adalah E.coli, BL21 mampu
memproduksi protein dimana aktivitas biologis dari strain bakteri ini tidak terdapat
modifikasi pasca translasi. Ekspresi protein dalam E. coli dapat terjadi dalam tiga cara
yang berbeda. Protein dapat disekresi ke dalam periplasma yang merupakan ruang
antara membran sel dan dinding sel; protein dapat diekspresikan dalam sitoplasma
sebagai protein terlarut; atau dapat terakumulasi dalam sel sebagai badan inklusi. Sel
ragi Saccharomyces cerevisae dan Pichia pastoris telah berhasil digunakan untuk
mengekspresikan berbagai macam protein rekombinan termasuk insulin dan albumin.
Saccharomyces cerevisiae juga digunakan untuk produksi antigen permukaan
hepatitis. Pada tanaman, sistem ekspresi yang menarik adalah rhizo-secretion, dimana
protein disekresi ke dalam cairan kultur akar berbulu. Sel tumbuhan, di sisi lain,
menyajikan sedikit kesulitan dalam pengolahan hilir karena sel-sel tumbuh dalam
media yang sangat sederhana. Sistem lain yang menarik adalah 'teknologi olesins'.
Dalam kasus ini, lipid diakumulasikan dalam sel tanaman dalam bentuk tetesan
minyak kecil (droplet).

Media
Biofarmasi modern biasanya diproduksi bersama media dimana komponennya
secara kimiawi terkarakterisasi. Selain untuk budidaya, penggunaan media
dimaksudkan untuk menyederhanakan pengolahan hilir. Media untuk budidaya
bakteri pada tingkat industri biasanya sangat sederhana dan menyediakan sumbersumber penting dari karbon, nitrogen dan fosfat.

Komposisi Kaldu dan Pengotor Sel Inang


Komposisi kaldu mengandung komponen-komponen berikut: sel utuh, puingpuing dari sel lisis, komponen intraseluler sel inang, media komponen yang tidak
digunakan, senyawa yang disekresikan oleh sel, dan secara enzimatik atau kimiawi
dikonversikan oleh komponen media. Pengaturan gas O2 dan CO2 proses hilir.
Komposisi sel inang memiliki efek penting pada pengolahan hilir ketika produk
merupakan intrasel, karena dalam hal ini komponen seluler merupakan pengotor besar
karena lisis sel selalu terjadi sampai batas tertentu selama proses fermentasi. Dalam

beberapa kasus, budidaya yang menghasilkan titer tinggi, seperti yang digunakan
untuk antibodi, merupakan hasil produksi lisis sebagian dari sel yang pada gilirannya
menyebabkan kontaminasi dari produk dengan komponen sel inang.

Persyaratan Kualitas Produk


Tiga kata kunci persyaratan kualitas produk utama: kemurnian, potensi, dan
konsistensi. Secara industri, persyaratan ini harus dipenuhi melalui proses yang
ekonomis dan dapat membawa produk ke pasar dengan cepat. Proses hilir harus
dirancang untuk memperoleh kemurnian yang cukup tinggi dan tetap menjaga potensi
atau aktivitas farmakologi secara konsisten. Kualitas produk biofarmasetik dan proses
validasi harus tunduk pada peraturan oleh masing-masing pemerintah dan
internasional secara global.

DAFTAR PUSTAKA

Antonius. 2002. Bioteknologi. Pusat Penerbit Universitas Terbuka: Jakarta


Bernasconi, G., H. Grester, H. Hauser, H. Satuble dan E. Schneiter. 1995. Teknologi Kimia
Bagian 2. Terjemahan L, Hadojo. Pradnya Paramita. Jakarta.
Hari, Soesanto.2010. Proses Hilir Penicillin. Pusat Penerbit Media Pustaka: Jakarta
Kurniawan, Dhadhang Wahyu, Sulaiman, T.N. Saifullah. 2009. Teknologi Sediaan Farmasi.
Graha Ilmu. Yogyakarta.
Rohanah, A. 2006.Teknik Pengeringan. Fakultas Pertanian Universitas Sumatera Utara.
Medan.
Siregar, Charles J.P. 2010. Teknologi Farmasi Sediaan Tablet : Dasar-Dasar Praktis.
Penerbit Buku Kedokteran EGC. Jakarta.
Swarbrick, James et al. 2005. Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology.Taylor
& Francis Group. USA.
Voigt, R. 1995. Buku Pelajaran Teknologi Farmasi (terjemahan). Gadjah Mada University
Press.Yogyakarta.
WaitesMichael J.;Industrial Microbiology: An Introduction . Taylor & Francis Group. USA.
http://bio.unsoed.ac.id/en/node/697
http://www.nature.com/nbt/journal/v17/n5/fig_tab/nbt0599_427_F1.html#figure-title