Anda di halaman 1dari 15

Latar belakang

Sebuah kandidat vaksin tetravalen dengue sedang dinilai dalam tiga uji klinis
melibatkan lebih dari 35.000 anak-anak antara usia 2 dan 16 tahun di AsiaPasifik dan negara Amerika Latin. Kami melaporkan hasil jangka panjang tindak
lanjut
analisis sementara dan khasiat terpadu analisis.
Metode
Kami menilai kejadian rawat inap untuk dengue virologi dikonfirmasi
sebagai titik akhir keamanan pengganti selama masa tindak lanjut di tahun 3-6
dari dua fase
3 percobaan, CYD14 dan CYD15, dan percobaan 2b fase, CYD23 / 57. Kami
memperkirakan vaksin
khasiat menggunakan data panel dari 25 bulan pertama CYD14 dan CYD15.
Hasil
Data tindak lanjut tersedia untuk 10.165 dari 10.275 peserta (99%) di CYD14 dan
19.898 dari 20.869 peserta (95%) di CYD15. Data yang tersedia untuk 3203 dari
4002 peserta (80%) dalam sidang CYD23 termasuk dalam CYD57. Selama tahun
3 di yang CYD14, CYD15, dan CYD57 uji coba gabungan, rawat inap untuk
virologi dikonfirmasi dengue terjadi di 65 dari 22.177 peserta dalam kelompok
vaksin dan
39 dari 11.089 peserta dalam kelompok kontrol. risiko relatif dikumpulkan dari
rumah sakit untuk dengue yang 0,84 (95% confidence interval [CI], 0,56-1,24) di
antara semua peserta, 1,58 (95% CI, 0,83-3,02) di antara mereka yang di bawah
usia 9 tahun, dan 0,50 (95% CI, 0,29-0,86) di antara mereka 9 tahun atau lebih
tua. selama tahun ke 3, rawat inap untuk demam berdarah yang parah, seperti
yang didefinisikan oleh pemantauan data independen kriteria panitia, terjadi di
18 dari 22.177 peserta dalam kelompok vaksin dan 6 dari 11.089 peserta dalam
kelompok kontrol. tarif dikumpulkan dari khasiat untuk dengue gejala selama 25
bulan pertama adalah 60,3% (95% CI, 55,7-64,5) untuk semua peserta, 65,6%
(95% CI, 60,7-69,9) bagi mereka 9 tahun atau lebih tua, dan 44,6% (95% CI,
31,6-55,0) bagi mereka yang lebih muda dari 9 tahun.
Kesimpulan
Meskipun insiden yang lebih tinggi dapat dijelaskan dari rawat inap untuk
dengue di tahun 3
antara anak-anak muda dari 9 tahun harus hati-hati dipantau selama
jangka panjang tindak lanjut, risiko antara anak-anak 2-16 tahun lebih rendah
pada
kelompok vaksin dibandingkan pada kelompok kontrol.

Sebuah rekombinan, hidup, dilemahkan, tetravalen vaksin dengue (CYD-TDV)


memiliki telah dinilai dalam dua fase 3 acak uji khasiat yang melibatkan lebih
dari 31.000 anak-anak antara usia 2 dan 14 tahun di kawasan Asia-Pasifik
(CYD14 trial) dan antara usia 9 dan 16 tahun di Amerika Latin
(CYD15 trial) . Vaksin diberikan dalam tiga dosis: pada awal, pada 6 bulan, dan
pada
12 bulan. efikasi vaksin terhadap virologi dikonfirmasi dengue dan keamanan
yang dinilai selama
fase pengawasan efikasi 25 bulan (yaitu, sampai 13 bulan setelah dosis ketiga
diberikan).
Reactogenicity dan imunogenisitas yang juga dinilai dalam subkelompok
participan
Vaksinasi secara signifikan mengurangi kejadian dari virologi dikonfirmasi
dengue dan menunjukkan
profil keamanan yang dapat diterima dan reactogenicity, temuan yang konsisten
dengan hasil sebelumnya. Dalam berkelanjutan jangka panjang tindak lanjut
(dari tahun 3 tahun 6) untuk menilai keamanan, kami sedang memantau
kejadian rawat inap untuk dengue sebagai titik akhir pengganti untuk keparahan
penyakit di Untuk mengevaluasi kecenderungan potensial di orang divaksinasi
peningkatan keparahan penyakit. 3 Selain itu, kami mengundang 4002 anakanak antara usia 4 dan 11 tahun dari satu-pusat fase 2b trial (CYD23) di Thailand
yang memiliki desain studi serupa dengan yang ada pada CYD14 dan CYD15 uji
coba untuk berpartisipasi dalam terpisah studi (CYD57) dari 4 tahun masa tindak
lanjut di yang kita menilai keselamatan dalam cara yang mirip dengan cara itu
sedang dinilai dalam dua fase 3 trials.4 sini kita melaporkan analisis interim Data
dari fase keamanan jangka panjang dan terpadu menganalisa data dari
surveilans khasiat fase untuk memberikan pandangan global profil klinis vaksin
dengue CYD-TDV.

Metode
Prosedur percobaan dan Pengawasan
Analisis Keamanan Jangka Panjang Interim
Analisis keamanan jangka panjang didasarkan pada data dikumpulkan selama
tahun 3 dari dua fase 3 percobaan di lima negara Asia-Pasifik (CYD14) dan lima
Latin negara-negara Amerika (CYD15) dan selama tahun 3 dan 4 dari studi
ekstensi CYD23 (CYD57) di Thailand (Gambar. 1). Para peserta yang awalnya

acak dalam rasio 2: 1 dengan kelompok vaksin atau kelompok kontrol,


dikelompokkan sesuai dengan umur, dengan subkelompok peserta ditugaskan
untuk studi immunogenicity. Perwakilan dari sponsor dari uji coba, Sanofi
Pasteur, diberitahu tentang studi-kelompok tugas setelah analisis untuk khasiat
fase pengawasan dilakukan. Namun, semua peserta, orang tua mereka, dan
anggota staf di lokasi penelitian tetap tidak menyadari studygroup yang tugas.
Rincian lengkap tentang tiga studi yang disediakan dalam protokol penelitian,
tersedia dengan teks lengkap artikel ini pada NEJM.org. Peserta mengikuti
kunjungan klinik tahunan, dengan kontak teratur (1 kontak setiap 3 bulan oleh
telepon, pesan teks, atau kunjungan rumah) antara kunjungan. Rawat inap untuk
demam akut tercatat selama kontak studi dan kunjungan, serta sebagai oleh
laporan dan pengawasan di nonstudy rumah sakit. sampel darah selama fase
akut penyakit diperoleh konfirmasi virologi infeksi dengue (lihat bagian Metode
dalam Lampiran Tambahan, tersedia di NEJM.org).
Analisis Khasiat menggenang
Dalam khasiat dikumpulkan analisis, kami mengevaluasi Data dari surveilans
khasiat 25 bulan
fase dalam persidangan CYD14 dan CYD15 (Gambar. 1) Desain penelitian,
tujuan, formulasi vaksin
dan jadwal, hipotesis, dan titik akhir identik dalam dua percobaan. ukuran
sampel
berbeda untuk memperhitungkan data insiden lokal
Percobaan Pengawasan
Sponsor dirancang cobaan dan dilakukan pengujian sampel dan analisis data.
para peneliti
mengumpulkan data, dan sponsor dan peneliti menafsirkan data dan
berkolaborasi dalam penyusunan naskah. Perwakilan dari sponsor memiliki akses
lengkap untuk data percobaan dan menjamin kelengkapan dan keakuratan data
dan analisis. Itu nonsponsor penulis memiliki akses ke statistik analisis tetapi
tidak untuk data peserta tingkat, sehingga membutakan dalam uji coba yang
sedang berlangsung dapat dipertahankan. Draft pertama naskah itu
ditulis oleh seorang penulis medis yang dipekerjakan oleh Medicom
Konsultasikan dan dibayar oleh sponsor.Semua penulis memberikan masukan
penting dalam penyusunan naskah dan menyetujui
disampaikan versi.

Studi Hasil
Semua analisis yang disajikan di sini ditetapkan sebelumnya, kecuali untuk post
hoc analisis data dari peserta yang lebih muda dari 9 tahun dan mereka 9 tahun
atau lebih tua di CYD14 yang dan CYD23 / 57 percobaan. Usia mengacu pada
usia di pendaftaran awal.
Jangka Panjang Analisis Follow-up
Tujuan dari analisis tindak lanjut adalah untuk menggambarkan keamanan
jangka panjang dari calon dengue vaksin, seperti yang direkomendasikan oleh
Dunia Organisasi Kesehatan (WHO), untuk memverifikasi bahwa respon imun
terhadap vaksinasi tidak memberi predisposisi untuk penyakit yang parah dan
bahwa risiko penyakit parah tidak meningkat dengan waktu karena memudarnya
titer vaksin yang disebabkan antibodi pada orang di antaranya kekebalan
memiliki belum secara alami didorong. Kami menilai kejadian rawat inap untuk
virologi dikonfirmasi dengue (dari setiap keparahan atau serotipe ada) selama 4
tahun setelah akhir kemanjuran 25 bulan periode pengawasan sebagai hasil
pengganti untuk penyakit yang parah. (Untuk rincian, lihat Metode Bagian dalam
Lampiran Tambahan.) Selain itu, antara peserta dirawat di rumah sakit, kami
menilai terjadinya dengue yang parah menggunakan kriteria pemantauan data
independen Panitia dan 1997 kriteria WHO untuk demam berdarah dengue. Kami
merekam tanda dan gejala klinis dari rumah sakit peserta untuk
menggambarkan profil penyakit dan mengumpulkan data mengenai efek
samping yang serius yang terjadi selama 4 tahun safety tindak lanjut.
Analisis Khasiat menggenang
Tujuan dari CYD14 dikumpulkan dan CYD15
analisis adalah untuk menilai kemanjuran CYD-TDV
terhadap virologi dikonfirmasi berdarah, rawat inap
untuk demam berdarah, dan penyakit berat (didefinisikan
menurut kriteria data independen
Komite monitoring dan kriteria WHO untuk
demam berdarah dengue) terkait dengan
serotipe. Kami mengulangi analisis menurut
usia dan, peserta di imunogenisitas
subkelompok, menurut dasar serostatus dengue.

Set Data Termasuk dalam Analisis


Untuk analisis interim jangka panjang tindak lanjut,
analisis set keselamatan termasuk peserta yang
telah menerima setidaknya satu dosis vaksin; peserta
dianalisis dalam kelompok sesuai
untuk injeksi pertama diterima, terlepas dari

kelompok tugas. Untuk analisis efikasi yang dikumpulkan dari hasil primer (yaitu,
gejala,
virologi dikonfirmasi dengue keparahan atau
setiap serotipe), analisis dilakukan di
populasi efikasi per-protokol, yang termasuk
peserta yang telah menerima tiga dosis
vaksin dan yang tidak memiliki protokol prespecified
penyimpangan. Untuk semua hasil lainnya, analisis
dilakukan di khasiat intention-to-treat
populasi, yang mencakup semua peserta yang
telah menerima setidaknya satu injeksi dan yang
dievaluasi dalam kelompok yang mereka telah
acak, tanpa per-protocol
kriteria (lihat bagian Metode dalam Tambahan
Lampiran).
Analisis statistik
Kami menghitung tingkat insiden tahunan dan 95%
interval kepercayaan untuk rawat inap untuk virologi
dikonfirmasi dengue dan untuk penyakit berat
(Sebagaimana didefinisikan menurut kriteria
komite pemantauan data independen dan
WHO kriteria untuk demam berdarah dengue) untuk
apapun dan untuk semua serotipe, untuk semua peserta,
dan menurut kelompok umur pada saat pendaftaran. Kita
tingkat insiden dihitung (dinyatakan sebagai persentase)
sebagai jumlah peserta yang telah di
Setidaknya satu acara dibagi dengan jumlah peserta
hadir pada awal masa studi.
Karena data dikumpulkan selama 11 bulan selama
tahun 3 (dari bulan 25 sampai bulan 36), tahunan
Insiden dihitung sebagai jumlah kasus
dibagi dengan jumlah total peserta dibagi
oleh 11 dan dikalikan dengan 12. Kami menghitung
risiko relatif sebagai rasio tingkat kejadian tahunan
di vaksin dan kontrol groups.
Metode statistik yang digunakan untuk
perhitungan perkiraan efikasi vaksin memiliki
dilaporkan previously. Kami menggunakan regresi Cox
Model untuk memperkirakan kemanjuran vaksin dikumpulkan,
dengan kelompok vaksin dan percobaan dimasukkan sebagai
efek tetap. Analisis interaksi adalah
ditambahkan dalam model untuk menguji heterogenitas,
dengan nilai P kurang dari 0,10 dianggap
menunjukkan signifikansi statistik. interaksi diduga
dinilai karena adanya klinis dan statistik
relevance.
Hasil
Peserta studi
Sebanyak 3203 dari 4002 peserta (80%) dalam sidang CYD23 yang berusia
antara 4 dan 11 tahun pada saat pendaftaran yang kemudian
terdaftar dalam sidang ekstensi, CYD57 (2131 dalam

kelompok vaksin dan 1072 pada kelompok kontrol).


Sebanyak 10.165 dari 10.275 peserta (99%) di
yang CYD14 percobaan dan 19.898 dari 20.869 peserta
(95%) dalam sidang CYD15 yang antara
usia 2 dan 16 tahun sedang diikuti
(6778 dalam kelompok vaksin dan 3387 di
kelompok kontrol di CYD14 percobaan dan 13.268 dan
6630, masing-masing, dalam sidang CYD15). vaksin
dan kelompok kontrol yang baik seimbang dengan
sehubungan dengan usia dan jenis kelamin (Tabel S1 di Tambahan
Lampiran). peserta lebih banyak di
CYD15 sidang daripada di persidangan CYD14 yang seropositif
untuk demam berdarah pada awal, meskipun jumlahnya
yang serupa di antara mereka yang 9 tahun
atau lebih tua (Gambar. S1 di Tambahan
Lampiran).

Analisis Keamanan Jangka Panjang Interim


semua Peserta
Selama tahun 3, kejadian tahunan rawat inap
untuk dengue virologi dikonfirmasi adalah
0,4% (27 dari 6778 peserta) pada kelompok vaksin
dan 0,4% (13 dari 3387) pada kelompok kontrol di
CYD14 percobaan, 0,1% (16 dari 13.268 peserta) di
kelompok vaksin dan 0,2% (15 dari 6630) di
kelompok kontrol dalam sidang CYD15, dan 1,1% (22 dari
2131 peserta) pada kelompok vaksin dan 1,1%
(11 dari 1.072) pada kelompok kontrol di CYD57 yang
trial (Tabel 1). Risiko relatif rawat inap
untuk virologi dikonfirmasi dengue di vaksin
kelompok dibandingkan dengan kelompok kontrol
adalah 1,04 (95% confidence interval [CI], 0,52 untuk
2.19) dalam sidang CYD14, 0,53 (95% CI, 0,25 untuk
1.16) dalam sidang CYD15, dan 1,01 (95% CI, 0,47
untuk 2.30) di CYD23 / 57 percobaan (Tabel 1). Itu
dikumpulkan risiko relatif untuk tiga percobaan adalah 0,84
(95% CI, 0,56-1,24). Mayoritas pasien
memiliki serotype 1 atau infeksi 2; serotipe 4 adalah
Setidaknya sering diidentifikasi serotipe (Tabel 1).
Panjang rawat inap, durasi
demam, dan klinis gejala yang serupa di
tiga percobaan (Tabel S2A, S2B, dan S2C di
Lampiran Tambahan). Tidak ada klinis penting
perbedaan frekuensi tanda dan
Gejala yang diamati antara vaksin
dan kelompok kontrol, menunjukkan bahwa ada
tidak ada perubahan terkait vaksin pada gambar klinis
dari rumah sakit peserta. tingkat yang sama
viremia yang diamati antara rumah sakit
peserta dalam kelompok vaksin dan kelompok kontrol (Tabel S3 dalam Lampiran
Tambahan).
Secara keseluruhan, selama tahun 3, demam berdarah parah, didefinisikan
menurut kriteria data independen
komite pemantauan, dilaporkan di 18 dari
22.177 peserta dalam kelompok vaksin dan
6 dari 11.089 pada kelompok kontrol (Tabel S4 di
Lampiran Tambahan). Dalam CYD23 / 57 percobaan
selama tahun 4, dengue parah terjadi di 1 peserta
pada kelompok vaksin dan 2 peserta
pada kelompok kontrol. Semua kasus yang
diklasifikasikan sebagai berat sesuai dengan kriteria
komite monitoring data independen
diklasifikasikan sebagai WHO grade I atau II, kecuali untuk
kasus di 2 peserta dalam kelompok vaksin
selama tahun 3 dari CYD23 / 57 percobaan, yang
diklasifikasikan sebagai kelas III. Semua peserta yang
dirawat di rumah sakit untuk virologi dikonfirmasi

dengue selama masa tindak lanjut memiliki pemulihan penuh setelah


menerima terapi suportif yang tepat.
Jangka Panjang Follow-up Menurut Kelompok Umur
Dalam sidang CYD14, prespecified usia tertentu
analisis menunjukkan tren yang jelas menuju yang lebih tinggi
Risiko relatif untuk rawat inap untuk virologi
dikonfirmasi dengue antara anak-anak muda, meskipun
jumlah kasus rendah; relatif
risiko yang 7.45 kalangan anak-anak antara usia
dari 2 dan 5 tahun, 0,63 antara mereka antara
usia 6 dan 11 tahun, dan 0,25 di antara mereka
antara usia 12 dan 14 tahun (Tabel 1). Itu
prespecified usia tertentu analisis di CYD23 / 57
percobaan menunjukkan risiko relatif 2,44 (95% CI, 0,27 untuk
115,34) antara peserta yang 4 atau 5 tahun
usia selama tahun 3 (Tabel 1). Pada tahun 4 dari
CYD23 / 57 percobaan, risiko relatif antara anak-anak
yang 4 atau 5 tahun adalah 0,81, tetapi
batas atas dari interval kepercayaan 95%
tetap lebih dari 1 (95% CI, 0,16-5,24).
analisis lebih lanjut dalam sidang CYD15, di mana
peserta antara usia 9 dan 16 tahun
yang terdaftar, tidak menunjukkan tren menurut umur
kelompok di antara mereka yang berusia antara
9 dan 11 tahun dan mereka yang antara
usia 12 dan 16 tahun.
Pada tahun 3, risiko relatif antara peserta
lebih muda dari 9 tahun adalah serupa
di CYD14 dan CYD23 / 57 percobaan, dengan dikumpulkan
Diperkirakan risiko relatif 1,58 (95% CI, 0,83 untuk
3.02), yang menunjukkan tren secara keseluruhan meningkat
risiko dalam kelompok vaksin, meskipun
batas bawah dari interval kepercayaan 95%
kurang dari 1 (Tabel 1). Risiko relatif antara mereka yang 9 tahun atau lebih tua
adalah 0,57 (95% CI, 0,18-1,86) di CYD14
percobaan dan 0,31 (95% CI, 0,05-1,58) di
CYD23 / 57 percobaan, temuan yang mirip dengan
hasil dalam uji coba CYD15, di mana semua peserta
adalah 9 tahun atau lebih tua (relatif
resiko, 0.53; 95% CI, 0,25-1,16). relatif dikumpulkan
risiko di antara peserta yang 9 tahun
usia atau lebih tua adalah 0,50 (95% CI, 0,29-0,86). Sebuah
analisis eksplorasi di persidangan CYD14 menunjukkan
bahwa di antara peserta antara usia
9 dan 11 tahun, risiko relatif adalah 1,01 (95% CI,
0,22-6,23), dibandingkan dengan risiko relatif
0,25 (95% CI, 0,02-1,74) di antara mereka antara
usia 12 dan 14 tahun. Tren ini tidak
diamati dalam uji coba CYD15 (Tabel 1). Pada tahun 4 di
yang CYD57 sidang, risiko relatif antara peserta
yang 9 tahun atau lebih tua
mirip dengan yang di tahun 3 (risiko relatif, 0,31; 95%

CI, 0,05-1,58), sedangkan risiko relatif antara


peserta yang lebih muda telah menurun menjadi 0,54
(95% CI, 0,23-1,29) (Tabel 1).
Dalam sidang CYD14, di antara peserta yang lebih muda
dari 9 tahun yang dirawat di rumah sakit untuk
dengue, penyakit berat (sesuai dengan kriteria
komite monitoring data independen)
terjadi di 8 dari 19 peserta dalam vaksin
kelompok dan tidak satu pun dari 6 peserta di plasebo
Kelompok (risiko relatif tidak dapat dihitung).
Di antara mereka yang 9 tahun atau lebih tua,
penyakit parah terjadi di 3 dari 8 peserta di
kelompok vaksin dan 1 dari 7 peserta dalam
kelompok kontrol (risiko relatif, 1,50; 95% CI, 0,12 untuk
78,9). Tiga kasus pada kelompok vaksin terjadi
peserta yang antara
usia 9 dan 11 tahun pada saat pendaftaran. Dalam
CYD23 / 57 percobaan, semua kasus yang parah terjadi di
peserta yang lebih muda dari 9 tahun
usia. Pada tahun 3, dua peserta dalam vaksin
kelompok di antaranya penyakit diklasifikasikan sebagai
kelas dengue III demam dengue menurut
kriteria WHO memiliki kejutan klinis.
Untuk tahun 3, secara keseluruhan estimasi pooled dari
risiko relatif rawat inap untuk dengue yang parah
adalah 1,50 (95% CI, 0,60-3,79) untuk semua peserta,
dibandingkan dengan 0,50 (95% CI, 0,16
menjadi 1,55) bagi peserta yang 9 tahun
atau lebih. Di antara peserta di bawah usia
9 tahun, ada 12 kasus DBD berat (8 di
yang CYD14 percobaan dan 4 di CYD23 / 57 percobaan) di
kelompok vaksin dan tidak ada pada kelompok kontrol;
akibatnya, risiko relatif untuk analisis ini
tidak dapat dihitung. Risiko relatif dikumpulkan terutama didorong oleh kasus
yang terjadi di
peserta lebih muda dari 9 tahun.
Rawat inap sejak Vaksinasi
Meskipun risiko relatif rawat inap untuk
dengue bervariasi dalam tiga studi, dalam-sidang
perkiraan menunjukkan penurunan risiko dalam vaksin
kelompok selama tahun 1 dan 2 dari khasiat
fase pengawasan. Dengan pengecualian dari tahun 1
di CYD23 / 57 percobaan, batas atas
interval kepercayaan 95% semua kurang dari
1 (Tabel S5 dalam Lampiran Tambahan). Kumulatif
risiko relatif untuk rawat inap yang
terjadi lebih dari 3 tahun setelah vaksinasi
adalah 0,46 (95% CI, 0,32-0,65) di CYD14
trial, 0,28 (95% CI, 0,18-0,44) di CYD15
trial, dan 0,66 (95% CI, 0,43-1,02) di
CYD23 / 57 percobaan (Tabel S5 dalam Tambahan
Lampiran). risiko relatif kumulatif selama ini

periode sidang CYD14 yang 0,61 (95% CI,


0,39-0,95) di antara peserta yang lebih muda dari
9 tahun dan 0,27 (95% CI, 0,14-0,48)
di antara mereka yang 9 tahun atau lebih tua.
Sebuah plot Kaplan-Meier menunjukkan bahwa ada
perlindungan yang lebih besar di antara peserta yang
9 tahun atau lebih tua dari antara mereka yang
berada di bawah usia 9 tahun, dan kejadian
tampaknya stabil (Gambar. S2 di Tambahan
Lampiran). Kasus terjadi di seluruh
tindak lanjut, dengan pola akrual yang sama dari waktu ke waktu.
Panjang rawat inap dan durasi
demam dan klinis gejala yang sama untuk
mereka dirawat di rumah sakit selama surveillance khasiat
fase dan jangka panjang fase tindak lanjut
di semua tiga percobaan (Tabel S2A, S2B, dan S2C di
Lampiran Tambahan). Tidak ada klinis penting
perbedaan frekuensi dari berbagai
tanda-tanda dan gejala pada peserta dirawat di rumah sakit
yang terlihat antara pengawasan efikasi
fase dan jangka panjang fase tindak lanjut
di salah satu studi atau antara vaksin dan
kelompok kontrol, yang menunjukkan tidak ada
perubahan dalam gambaran klinis di rumah sakit
kasus selama jangka panjang tindak lanjut. Tingkat
viremia sama dengan yang di khasiat
fase pengawasan dan sama diantara kelompok
(Tabel S3 dalam Lampiran Tambahan).

Analisis dikumpulkan untuk Vaksin Khasiat


Vaksin khasiat untuk dengue disebabkan oleh apapun dan
Setiap serotipe umumnya konsisten dalam
per-protokol dan niat-to-treat analisis di
cobaan individu dan dalam pooled analisis untuk semua hasil, tetapi multivariat termasuk
usia sebagai variabel kategoris (kelompok umur)
atau sebagai variabel kontinu menunjukkan signifikan
interaksi antara usia dan kelompok vaksin (Gbr.
S3 melalui S6 dalam Lampiran Tambahan).
Dibandingkan dengan khasiat vaksin di antara semua
peserta, untuk semua hasil, khasiat yang
lebih tinggi di antara peserta yang 9 tahun
usia atau lebih tua dan lebih rendah di antara peserta yang
berada di bawah 9 tahun. khasiat vaksin
terhadap dengue di peserta yang 9 tahun
atau lebih tua adalah serupa pada individu
uji coba, dengan perkiraan dikumpulkan dari 65,6% (95% CI,
60,7-69,9) (Gambar. 2A), dibandingkan dengan 44,6%
(95% CI, 31,6-55,0) di antara peserta di bawah
usia 9 tahun (Gambar. 2B).

khasiat vaksin serotipe spesifik yang dikumpulkan


untuk hasil ini berkisar antara 47,1% (95%
CI, 31,3-59,2) untuk serotipe 2-83,2% (95% CI,
76,2-88,2) untuk serotipe 4 di antara peserta
yang 9 tahun atau lebih tua (Gambar. 2A).
Di antara mereka yang di bawah usia 9 tahun, kisaran
adalah dari 33,6% (95% CI, 1,3-55,0) untuk serotipe
2-62,1% (95% CI, 28,4-80,3) untuk serotipe
3 (Gambar. 2B).
Sekitar 80% dari peserta 9 tahun
atau lebih tua pada subkelompok imunogenisitas
dalam uji coba CYD14 dan CYD15 yang seropositif
untuk demam berdarah pada awal (Gambar. S1 di Tambahan
Lampiran). efikasi vaksin dikumpulkan antara
peserta seropositif adalah 81,9% (95% CI,
67,2-90,0) di antara mereka yang 9 tahun
usia atau lebih tua (Gambar. 2A), dibandingkan dengan 70,1%
(95% CI, 32,3-87,3) di antara mereka yang
lebih muda dari 9 tahun (Gambar. 2B). Di setiap
studi, khasiat vaksin lebih rendah di antara seronegatif
peserta yang 9 tahun atau
lebih tua dari antara peserta seropositif di
kelompok usia yang sama, dan batas-batas yang lebih rendah dari
95 interval% kepercayaan yang kurang dari 0. Namun,
keampuhan vaksin yang menggenang di usia ini
Kelompok itu 52,5%, dengan batas bawah dari
95% interval kepercayaan lebih dari 0 (Gbr. 2A),
dibandingkan dengan keampuhan vaksin dari 14,4%
(95% CI, -111,0 ke 63,5) antara peserta
di bawah usia 9 tahun (Gambar. 2B).
khasiat vaksin terhadap rawat inap untuk
dengue lebih dari 80% dalam individu
uji coba antara peserta yang 9 tahun
usia atau lebih tua, dengan efikasi vaksin dikumpulkan dari
80,8% (95% CI, 70,1-87,7) (Gambar. 3A), dibandingkan
dengan 56,1% (95% CI, 26,2-74,1) di antara
peserta di bawah usia 9 tahun (Gambar. 3B).
khasiat vaksin dikumpulkan untuk dengue yang parah, seperti
didefinisikan menurut kriteria independen
komite pemantauan data, yang 93,2%
(95% CI, 77,3-98,0) di antara peserta yang
adalah 9 tahun atau lebih tua dan 44,5 (95% CI,
-54,4 Ke 79,7) di antara mereka yang berusia di bawah
9 tahun. Khasiat vaksin terhadap dengue
demam berdarah, seperti yang didefinisikan menurut
WHO kriteria, yang 92,9% (95% CI, 76,1-97,9)
dan 66,7% (95% CI, -4,7 ke 90,2) dalam dua
kelompok, masing-masing (Gambar. 3A dan 3B).
Diskusi
Tiga uji klinis menilai CYD-TDV
Vaksin kandidat mencakup jangka panjang 4-tahun

fase keselamatan tindak lanjut, yang dirancang di


Sejalan dengan WHO guidelines.6 Selama tahun 3 di
CYD14 percobaan, 40 peserta dirawat di rumah sakit
untuk virologi dikonfirmasi dengue (27 di
kelompok vaksin dan 13 pada kelompok kontrol).
Namun, risiko relatif pada kelompok vaksin
bergeser ke 1,0, didorong oleh 15 kasus yang terjadi
antara anak-anak muda di vaksin
kelompok, khususnya mereka yang 5 tahun
usia atau lebih muda. Analisis gabungan dari
CYD14, CYD15, dan CYD57 uji coba selama tahun 3
menunjukkan risiko lebih rendah dari rawat inap untuk dengue
di antara peserta yang 9 tahun
atau lebih dalam kelompok vaksin dibandingkan mereka
pada kelompok kontrol. Penurunan risiko ini
tidak diamati antara anak-anak di bawah usia
9 tahun. Namun, variabilitas dalam risiko relatif
antara tahun 3 (1,01; 95% CI, 0,47-2,30) dan
tahun 4 (0,47; 95% CI, 0,22-1,00) di
CYD23 / 57 percobaan menunjukkan bahwa hasil dari tahun 3
dalam uji coba CYD14 dan CYD15 harus ditafsirkan
dengan hati-hati.
Rawat inap untuk dengue digunakan sebagai
titik akhir untuk meminimalkan risiko underreporting
selama jangka panjang tindak lanjut, karena peserta
dengan penyakit demam lebih parah lebih
mungkin dirawat di rumah sakit daripada orang-orang dengan
penyakit ringan. Meskipun praktek rawat inap
bervariasi antara negara dan antara perawatan kesehatan
Pusat di negara yang sama, pengacakan
seharusnya meyakinkan kemungkinan yang sama di rumah sakit
antara divaksinasi dan tidak divaksinasi
peserta di masing-masing pusat. Data yang terbatas mengenai
penanda dengue keparahan, dan beberapa
spidol seperti (misalnya, plasma leakage) bergantung pada variabel,
penilaian klinis tidak tepat yang tergantung
pada waktu sejak onset. karena
metode yang digunakan untuk menangkap rawat inap
untuk demam berdarah di persidangan CYD14 dan CYD15
berbeda antara fase pengawasan efikasi
dan tindak lanjut fase jangka panjang, perbandingan
risiko relatif untuk dua fase dan
risiko relatif untuk seluruh studi harus
ditafsirkan dengan hati-hati juga.
Meskipun ada banyak rumah sakit
dan kasus-kasus demam berdarah yang parah dilaporkan di antara peserta
di bawah usia 9 tahun dari kalangan
mereka lebih tua dari 9 tahun dalam vaksin
kelompok, pola klinis kasus ini selama
fase keselamatan tindak lanjut jangka panjang adalah serupa
yang dilaporkan untuk rawat inap selama
fase pengawasan efikasi, tanpa diamati

perbedaan keparahan klinis atau viremia. dalam semua


kasus, para peserta memiliki pemulihan lengkap.
Selain itu, tidak ada perbedaan yang signifikan
antara kasus yang terjadi pada kelompok vaksin
dan kelompok kontrol antara peserta di bawah
usia 9 tahun. Ulasan keamanan yang sedang berlangsung selama
jangka panjang tindak lanjut memonitor kasus antara
analisis sementara direncanakan. Data klinis yang tersedia
tidak mencukupi untuk menarik kesimpulan yang pasti
tentang ketidakseimbangan diamati di muda
anak-anak. Namun, penyelidikan di tempat memiliki
menunjukkan bahwa bentuk utama bias (misalnya, Unblinding)
tidak mungkin untuk menjelaskan ketidakseimbangan.
Beberapa saling hipotesis biologis yang masuk akal
bisa menjelaskan ketidakseimbangan antara
peserta yang lebih muda. Beberapa anak-anak ini
mungkin memiliki kualitas yang lebih rendah cross-reaktif kekebalan tubuh
Menanggapi vaksinasi yang rawan
memudarnya; ini mungkin telah terjadi terutama
antara anak-anak yang seronegatif di
saat vaksinasi dan karena itu lebih mungkin untuk menjadi lebih muda.
Berikutnya infeksi tipe liar pertama
(Yang biasanya kurang parah) mungkin telah terjadi
dalam pengaturan imunologi vaksinasi-diinduksi,
yang lebih analog dengan infeksi sekunder
(Yang berhubungan dengan peningkatan risiko
penyakit parah) 0,7 Vaksinasi selama kental
periode pendaftaran bisa berkerumun
anak-anak ini, dibandingkan dengan yang tidak divaksinasi
kontrol, yang akan prima secara alami
periode yang lebih lama. surveilans lebih lanjut diperlukan
untuk menilai apakah ada pemerataan
lembur. Namun, jika kekebalan tubuh-tambahan
hipotesis menjelaskan pengamatan kami, kami akan diharapkan viremia klinis
tinggi dan
profil sitokin berubah, yang kita tidak melihat.
Usia per se mungkin juga penting, karena
anak-anak muda telah kurang berkembang vaskular
fisiologi dan sebagian belum menghasilkan kekebalan
tanggapan, yang bisa menjelaskan diamati
ketidakseimbangan peristiwa antara vaksin muda di
sidang CYD14 selama tahun 3,8-10 statistik dan
investigasi klinis sedang berlangsung untuk mengeksplorasi
hipotesis ini. Karena itu adalah penting untuk melanjutkan
mengevaluasi efikasi vaksin jangka panjang dan
keamanan, protokol untuk CYD14 dan CYD15
uji coba diubah untuk memungkinkan dokumentasi kasus demam berdarah di
antara kedua rumah sakit dan Nonhospitalized peserta sebagai keamanan dan
titik akhir kemanjuran selama jangka panjang-4-tahun
mengikuti.
Meskipun percobaan dilakukan di berbagai
wilayah geografis dan antara usia yang berbeda
kelompok, perkiraan titik kemanjuran vaksin yang

serupa di seluruh pengadilan di sebagian besar


analisis. efikasi vaksin dikumpulkan terhadap dengue
dari setiap keparahan dan setiap serotipe dari khasiat
fase surveilans antara peserta yang
adalah 9 tahun atau lebih tua adalah 65,6%; menggenang
khasiat vaksin untuk dengue serotipe spesifik
semua lebih tinggi dari khasiat vaksin nonpooled.
Atas dasar sejumlah
peserta dalam subkelompok imunogenisitas,
analisis mengumpulkan data dari peserta yang
yang 9 tahun atau lebih tua menunjukkan bahwa vaksin
khasiat yang 81,9% (95% CI, 67,2-90,0)
antara peserta seropositif dan 52,5% (95%
CI, 5,9-76,1) antara peserta seronegatif.
Data dari percobaan CYD23 tidak dimasukkan
di pooled analisis karena meskipun
CYD23 percobaan memiliki desain yang mirip dengan yang di
CYD14 dan CYD15 uji coba, ada beberapa terkenal
perbedaan - khususnya, definisi
demam akut. Namun, analisis sensitivitas yang
Data yang disertakan dari percobaan CYD23 menunjukkan hasil
sama dengan yang dilaporkan di sini, meskipun
dengan heterogenitas tinggi.
Selain bukti dari uji coba kemanjuran,
keamanan dan kemanjuran data jangka panjang dari ini
studi dan lain-lain (termasuk potensi pasca-otorisasi
studi keamanan dan efektivitas)
dalam rencana manajemen risiko yang terintegrasi akan memberikan
profil klinis yang lebih lengkap dari CYD-TDV
vaksin dengue kandidat. meskipun lebih lanjut
tindak lanjut dari anak di bawah usia 9 tahun adalah
diperlukan untuk memberikan informasi lebih lanjut mengenai
ketidakseimbangan diamati, hasil kami menunjukkan
risiko yang lebih rendah dari rawat inap untuk demam berdarah selama
tahun 3 antara anak-anak yang divaksin yang
9 tahun atau lebih tua dari kalangan controls.1,2
Populasi beresiko untuk demam berdarah bervariasi tergantung
epidemiologi lokal, dengan tertinggi
beban penyakit umumnya diamati pada kelompok usia
mewakili populasi terbesar (yaitu, remaja
dan orang dewasa) .11,12
Kesimpulan
Kesimpulannya, data yang tersedia dari khasiat
dan periode pengawasan tindak lanjut jangka panjang
di tiga penelitian di Asia-Pasifik dan Latin
daerah tropis dan subtropis Amerika di
yang dengue adalah endemik menunjukkan pengurangan
Penyakit DBD di fase pengawasan efikasi
antara anak-anak yang menerima vaksin. Sebagai tambahan,
ada risiko yang lebih rendah dari rawat inap
untuk dengue keseluruhan sampai 2 tahun setelah selesai
dari jadwal vaksinasi tiga dosis

antara anak-anak antara usia 9 dan 16


tahun.