Anda di halaman 1dari 28

GEOMETRI OBAT-RESEPTOR

Diajukan untuk memenuhi salah satu tugas


mata kuliah Teori Kimia Medisinal

Oleh:
Ajeng Gandila Kusumah
311-13-110

Farmasi 4C

PROGRAM STUDI S1 FARMASI


SEKOLAH TINGGI ILMU KESEHATAN
BAKTI TUNAS HUSADA
TASIKMALAYA
2016

BAB I
PENDAHULUAN

A. Pendahuluan
Konsep dari obat-reseptor diperkenalkan oleh Paul Ehrlich pada permulaan abad
dua puluh. Sekarang kita berasumsi bahwa sebagian besar obat, efeknya karena
penggabungan pada tempat spesifik dari makromolekuler. Kepada ahli kimia medicinal
Reseptor-obat didefinisikan sebagai makrmolekul dengan obat berinteraksi untuk
menimbulkan respon biologis yang khusus. Sesungguhnya beberapa obar beraksi tanpa
perantaraan makromolekuler anttasida, misalnya, tetapi disini tidak berhubungan seperti
itu. Perhatian kita pusatkan pada geometris dari makromolekuler spesifik yang bertugas
sebagai reseptor obat. Hanya satu systemmetotreksat komplek dehidrofolat reduktase,
telah di uji pada reaksi atomik menggunakan defraksi sinar X. Beberapa system model
yang menarik telah diuji dengan sinar X. Bila hal ini semua diperoleh informasi maka
tidak tepat waktu untuk membuat bab tinjauan ulang, setelah 20 tahun lewat menjadi
kenyataan kemajuan yang pesat penelitian struktural pada protein dan asam nukleat.
Prinsip struktur umum yang telah mencelup dari tugas ini membentuk kerangka pokok
dari bab ini, dengan asumsi bahwa molekul pantas sebagai model yang beralasan untuk
reseptor obat.
Pada saat sekarang telah dilakukan penelitian struktur hampir 100 protein,
kebanyakan berbentuk kompleks dengan spesifik substrat kofaktor atau inhibitor. Dalam
beberapa hal interaksi dari protein besar dengan protein kecil telah dilaporkan. Lebih
banyak modes dan data pada struktur asam nukleitida telah ada, termasuk struktur yang

lengkap tentang perubahan asam nukleat. Struktur yang melibatkan interaksi protein
asam nukleat baru saja dilaporkan.

1. STRUKTUR MAKROMOLEKUL
1.1 Struktur sinar X pada Protein Globular
Protein globular merupakan bentuk sterik yang kasar dan cenderung larut dalam
air. Banyak enzim ekstrakseluler asam protein globular. Mungkin bentuknya, protein ini
mudah di kristalkan. Sifat yang terakhir ini telah mereka buat maka menjadi
popular/terkenal dengan para kristalografer sinar X. Protein mempunyai bobot molekul
dari 5000 sampai 100.000 dalton, sekarang dipelajari secara rutin. Protein sengan bobot
molekul 30.000 dalton berisi 2500 atom karbon, oksigen dan nitrogen. Dalam tugas
yang paling baik semua atom ini dapat dilokalisasi dalam fraksi-fraksi dengan satuan
angstrom. Tahap yang terbatas dalam percobaan sering lebih banyak produksinya
daripada Kristal yang didapat yang berkualitas memadai. Pengumpulan data yang
lengkap dan prosedur analisis kebanyakan secara otomatik.
Membran dan benang-benang protein ternyata lebih sukar dikerjakan.
Perkembangan terakhir dalam penggunaan defraksi electron mungkin merupakan
harapan bahwa preparasi jaringan membrane dapat diuji dengan daya resolusi 5 A.
Pertama-tama menguji struktur protein dengan daya resolusi sebesar atom
biasanya masih gelap. Beratus bahkan beribu atom tersusun di dalam pola yang begitu
ruwet untuk mengetahui secara rinci dan nyata. Ada beberapa pikiran dalam
penyederhanaan. Pertama protein pada dasarnya mempunyai struktur linier yang
tersusun dari hubungan asam amino yang teratur. Order yang tepat dari asam amino
sering disebut struktur utama protein. Selanjutnya struktur kedua ini adalah susunan
lokal mungkin dari 4-20 asam amino yang membentuk heliks dan struktur
dikembangkan menurut aslinya oleh Pauling dan Cory. Suatu tambahan gambaran

penting adalah putaran beta atau hairpin dimana rantai polipeptida melipat kembali
pada dirinya. Dengan tiga elemen struktur ini untuk membuat blok dibangun
sesungguhnya dapat mengkontruksi model yang tepat dari sebagian besar protein yang
lebih mudah dipelajari daripada model bola dan batang. Untuk pendekatan petama yang
baik dapat menggambar protein sepeti yang sudah digambarkan dari sejumlah batang
lurus dengan berbagai diameter dan panjang, yang mewakili heliks dan bentangan
benang yang dihubungkan satu sama lain dengan sudut-sudut yang lentur atau berputar.
Jalur dimana elemen-elemen ini terbungkus bersama sering disebut struktur
tertier. Untuk sedikit mempertajam batasan umum sehingga mudah menolong kita untuk
mengingat bagian yang dibungkus itu.
a. Benang-benang memanjang yang biasanya terdapat bergandengan bersama
dalam bentuk hampir planar
b. Dalam protein berisi baik heliks maupun beta struktur, heliks itu sering
bergabung dengan sumbunya yang hampir parallel datang dari sheet itu.
c. heliks dan putaran, keduanya biasanya terdapat dipermukaan protein dimana
struktur beta sheet biasanya masuk kedalam protein bagian dalam.
Komposisi asam amino dan struktur elemen yang menunjukan lokasi jaringan
protein. Putaran itu disusun terutama oleh polar-polar asam amino yang larut dalam air
dan didapatkan pada batas antara protein dan pelarut. Heliks biasanya terdiri dari 50%
asam amino yang polar dan 50% asam amino hidropobik. Heliks biasanya ditempatkan
pada permukaan protein-protein sehingga rantai samping asam amino yang polar
menghadap kea rah luar sulfen dan rantai samping non polar langsung diarahkan
kedalam protein. Akhirnya, struktur beta sheet dibuat sebagian besar asam amino non
polar, dan seperti dinyatakan di atas dari struktur bagian dalam dari sejumlah protein.
Informasi lebih banyak dapat diperoleh pada elemen struktur sekunder
berbungkusan bersama. Pertama pertimbangan heliks. Heliks-heliks dalam protein

rantai sampingnya langsung mengarah keluar dari tulang punggung tiap rantai samping
datang dengan sudut 100 dari gugus yang ada 5. Rantai samping tambahan yang lain
3-5 pada tiap sisi, sehingga diameter dari sebuah alfa heliks 10-15 . Heliks
berinteraksi dengan heliks yang lain sebagian besar melalui kontak rantai sampingrantai samping, sebab secara sterik tidak mungkin untuk rantai samping dan tulang
punggung, atom dari salah satu heliks untuk kontak dengan tulang punggung dari heliks
kedua, paling tidak salah satu dari heliks dapat dibayangkan bahwa rantai samping
dengan hidrofiliknya mengijinkan untuk kontak.
Heliks telah tersusun berdampingan dengan permukaan hidrofilik pada
umumnya. Disalam varian sederhana (bungkusan pasak dalam lubang). Yang diusulkan
Crick, heliks dibiarkan mendarat satu sama lain dengan sudut yang cukup untuk
mendapatkan ketetapan yang lebih baik dari rantai samping.
Sifat-sifat dari beta sheet telah dipelajari secara intensif pada akhir-akhir ini.
Penemuan utama adalah bahwa semua sheet mempunyai dua puntiran tangan kanan
yang berbeda kira-kira 20-50, peruntaian yang tiap bagian mempunyai hubungan
tangan kanan yang cenderung lebih kuat antara pasangan untaian parallel yang
berdekatan. Stenberg dan Thornton membuat suatu argument yang bagus bahwa
hubungan pada sisi kanan terjadi karena mereka memerlukan sekeping rantai hubungan
yang lebih pendek daripada tangan kanan penghubung kiri dengan melintang sebagai
persyaratan.
Rantai samping dalam untaian polipeptida yang lebih luar terletak secara
alternatif di atas atau di bawah lempengan gugus peptid, maka beta sheet mempunyai
rantai samping yang terproyeksi dari setiap permukaan. Untaian yang diperluas
mempunyai garis tengah mendekat 4 . Panjang untaian yang teramati sangat bervariasi

dengan harga rata-rata lebih kurang 5 residu atau 15 tiap untaian. Untaian yang
dikembangkan berinteraksi dengan untaian-untaian ikatan hydrogen dan kontak rantairantai samping. Interaksi heliks dengan beta sheet sebagian besar melalui rantai samping
hidrofilik. Walaupun beta pada rantai samping heliks ikatan hydrogen mungkin secara
geometrik, tetapi sering tak teramati karena bagian dalam dari rantai samping heliks dan
sheet sebagian besar nonpolar. Suatu ulangan pola memberikan kenaikan pada saluran
hidrofilik yang besar didalam segenap protein. Pengaturan struktur elemen yang kedua
dengan tidak mengesampingkan satu sama lain didiskusikan lebih rinci oleh Levitt dan
Chothia.
Kebalikan aturan yang penting dalam pembungkusan protein. Keberadaannya
pada bagian luar dari protein termasuk kepingan rantai polipeptida yang menetrasi pada
protein tidak membalik tapi lurus merupakan pengaturan dalam mendapatkan ikatan
yang lebih kuat daripada yang akan digunakan berbalik di bagian dalam tetapi butiran
itu tidak diuji secara rinci.
Suatu organisasi dari tingkat struktur protein telah didiskusikan oleh Wetlaofer
dan oleh Rossman dan Liljas. Suatu ketika rantai polipeptida berisi/mengandung dari
lebih sekitar 100-150 residu, itu akan cenderung untuk dibungkus membentuk dua atau
lebih daerah lipatan. Jalan paling mudah diamatai sebuah titik organ ialah
membayangkan sebagai model bola tongkat, dari protein di dalam mana salah satu
dimasukkan dalam kertas sheet. Suatu daerah berada bila sheet dapat sebagai isolasi
sekeping substan protein tanpa mempengaruhi suatu ikatan kovalen. Bagian-bagian
merupakan gambaran umum dari kebanyakan protein globular dengan bobot molekul
sekitar 15.000 dalton. Beberapa protein yang besar seperti hemoglobin mengandung sub
unit yang masih berkaitan secara kovalen berlekatana satu sama lain. Secara geometrik

daerah yang sama telah diidentifikasi sebagai protein yang berbeda. Tetapi tidak jelas
apakah itu hanya beberapa tipe daerah yang ada, ini digunakan terus menerus. Daerah
lain yang aktif dipelajari adalah bagaimana cara bagian-bagian itu dibungkus bersamasama. Liljas dan Rossman telah menggambarkan dengan baik kekompleksan
pembungkus dari bagian laktat dehidrogenase.
1.2 Protein Membran
Sifat alami dan tempat perubahan di dalam protein membran. Dalam protein
globular didapatkan bahwa putaran itu terdiri dari asam amino yang polar dan berbeda
pada perbukaan protein. Mempertimbangkan empat kemungkinan hal itu bagi putaran
dalam membrane protein:
1) Putaran tetap berkarakter polar dan bagian luar terdapat dalam protein globular
2) Putara polar tetapi terletak di bagian dalam
3) Putaran bersifat nonpolar dan terletak pada permukaan protein
4) Putaran bersifat nonpolar dan terletak di bagian dalam.
Jika dihilangkan model 2 dan 4, keduanya digunakan untuk model putaran
internal dan dalam keadaan dasar pembungkusan rantai peptide akan kurang efisien,
walaupun butiran itu tak pernah diuji secara mendalam. Dua klas membrane protein:
yaitu yang merenteng pada membrane dan tidak. Bagi protein yang merentang pada
membrane model tempat putaran di dalam ekstraseluler dan intraseluler dari bagian
yang berair diduga struktur sekunder yang akan berguna juga merentang pada
membrane. Model 3 untuk protein ini menempatkan pada antar muka hidrokarbonprotein yang menunjang struktur sekunder yang menuju mendekati lempengan
membrane. Dalam satu contoh pada saat ini dengan penelitian difraksi yang lengkap
pada membrane protein bakteriorhodopsin, protein didapatkan sebagai alfa heliks yang
berat, dengan sumbu heliks sebagian besar tegak lurus pada lempeng membrane seperti
dinyatakan dalam model 1. Hasil yang mula-mula adalah protein reseptor asetilkholin
adalah sesuai dengan model 1. Walaupun dua hasil adalah jauh dari pandangan yang

ditetapkan dalam model 1, hal itu tidak kelihatan suatu kerja hipotesis yang baik bagi
protein yang merentang pada membrane.
Protein yang tidak merentang masuk melalui membrane akan menimbulkan
konsep permasalahan yang lebih sukar. Baik seseorang yang harus menghentikan
dugaan bahwa putaran yang polar maupun dugaan lain yang dihasilkan lingkungan yang
polar pada antar permukaan lipid-protein. Kemungkinan pertama yang tampak secara
geometris baik dalam banyak hal, putaran jarang yang bersifat nonpolar dalam protein
globular. Alternatif lain membuktikan banyaknya imajinasi. Kita menduga bahwa
protein tidak membentang mengitari membrane sehingga fosfolipid secara geometrik
terdistorsi dan gugus fosfolipid membentuk antar permukaan yang polar dengan sisa
protein yang polar. Menujukan bahwa struktur sekunder untuk masuk, baik secara tegak
lurus maupun parallel pada lempeng bilayer.
1.3 Struktur Asam Nukleat
Determinasi

dari

struktur

DNA

untaianganda

didapatkan

stimulasi

mengagumkan pada daerah biologi molekuler, sebab fungsi dan struktur begitu jelas
hubungannya. Gambaran penting dari struktur pusat tangga spiral bagian kanan
dibentuk oleh pasangan basa, bagian luar spiral dari tulang punggung gula fosfat, dan
adanya bagian yang utama dan tambahan (minor) merupakan gugus yang mengitari
pada sumbu heliks telah diketahui dengan lebih baik. Geometris secara rinci dari heliks
ganda, peka terhadap kelembaban dan tegangan ionic, dengan variasi utama karena
sudut yang dibuat oleh pasangan basa dengan sumbu heliks. Heliks ganda sendiri tegar
dan merupakan potongan pendek (bobot molekul dibawah 100.000 dalton), tetapi cukup
lentur pada bobot molekul yang lebih tinggi karena mereka saling berdekatan untuk
membentuk suatu lingkaran. Sirkuler DNA (dua kali tulisa/ketikan) untaian ganda telah
dilaporkan dapat untuk beberapa virus. Bisa dijumpai lebih luas sebagai superhelik yang

mempunyai sifat-sifat menarik dan dipelajari secara topologis dengan baik, teknik
isolasi yang dikembangkan untuk molekul-molekul bentuk ini. Sejumlah laboratorium
telah melakukan penelitian hambatan matematis yang terdapat dalam struktur seperti
itu, untuk mengambil kesimpulan yang menarik tentang interkalasi (penyisipan)
kedalam heliks DNA.
Walaupun telah diketahui sedikit tentang struktur DNA yang dimurnikan, DNA
dalam sel hidup, dan terutama dalam eucaryot didapatkan dalam kombinasi protein
dasar seperti histone dalam bentuk yang disebut kromatin. Struktur kromatin yang
rinci sekarang sangat aktif dipelajari. Bukti bahwa DNA menyelubungi sekeliling pusat
dari histon didalam satu ikatan yang mengandung 140 pasangan basa dengan nama
nukleosoma. Nukleosoma kelihatan seperti mutiara pada rantai di bawah electron
mikroskop.
1.4 Interaksi Protein-Asam Nukleat
Protein DNA di dalam interaksi dengan control yang keras dari ekspresi kode.
Jadi mengijinkan sel berkembang dan perbedaannya dalam melakukan kegiatan dengan
cara-cara yang umum.
Dua prinsip struktur:
1) Mengikuti kerapatan dari muatan negative tinggi dari asam nukleat yang
berada khusus dalam interaksi protein dengan asam, yang ditetapkan pada
daerah khusus protein sehingga asam nukleat dapat berinteraksi. Karena
sebagian besar kontribusi pada energy pada system kejadian seperti ini
mengalami kenaikan yang penting di dalam keadaan tanpa adanya molekul air,
kompleks nucleoprotein cenderung terhidrasi, bila dibandingkan dengan
hidratasi bagian komponen.
2) Struktur beta dari protein secara alami menempel kedalam sebagian dari DNA
heliks ganda, digunakan untuk menunjukkan suatu kemungkinan mekanisme

aksi dari tirosin dengan kompleks reseptor protein DNA. Atau mungkin
sebaliknya lembaran beta digunakan sebagai lipatan yang umum bagian tipetipe dari interaksi asam nukleat.
1.5 Dinamika Makromolekul
Makro molekul dalam keadaan kristalin tetap menunjukkan gerakan spectrum
yang luas, gerakan atom didalamstruktur makromolekul benar-benar merupakan vibrasi
ikatan terjadi dalam 10-12 sampai 10-13 detik dan melibatkan gerakan beberapa peratus .
Rotasi internal rantai samping (metal, isopropyl, aromatic dan rantai samping dari asam
amino) juga meliputi kisaran yang luas dari frekuensi, gugus metal biasanya difikirkan
berotasi secara bebas dan 10-10 detik. Rantai samping yang lebih luas banyak tertutup
oleh guncangan terhadap atom lain dalam protein. Rotasi yang tegar dari kebanyakan
protein terjadi dalam 10-8 detik bagi protein yang kecil seperti hemosianinbergetar
dengan kecepatan 10-4 detik. Sebagian besar lipatan makromolekul seperti denaturasi
atau renaturasi terjadi dalam skala waktu mikrodetik sampai beberapa detik.
Ikatan substrat pada protein memiliki efek umum dari ikatan yang erat pada
struktur molekuler dan dapat mengurangi kelenturannya. Banyak obat yang memiliki
gerakan amat lambat kecepatannya untuk berikatan dan pelepasannya dari reseptor
dibandingkan dengan difusi kinetic terkontrol yang ditemukan dalam system emzim
substrat. Kecepatan ini menunjukan luasnya aktivitas penghalang yang harus ada pada
ikatan atau pelepasan obat.
Dua sumber penghalang seperti : (1) pelepasan akibat tempat ikatan yang
bermuatan harus diteliti sebelum ditemukan tempat yang tepat, dan (2) sebagian besar
konformasi yang pelan bahkan didalam makromolekul yang harus terjadi pada ikatan
dan pelepasan.

Gambar 6.7 Struktur Trna fenilalanin yeast. (a) Tanaman berdauan tiga dengan
konfigurasinya. Base yang melingkar tetap dalam setiap Trna. Lingkaran terputus
menunjukan keberadaan purin atau pirimidin (b) tRNA model kawat; loop antikodon
pada bagian bawah, aseptor asam amino pada bagian atas. (c) Denah yang menurun
menunjukan tRNA seperti diterangkan dalam b. Fosfat ribose sebagai kerangka
digambarkan seperti pita yang terus menerus, ikatan hidrogen pasangan base ditunjukan
seperti hubungan yang melingkar. Base tidak berpasangan bagian muka yang terputus.
Batang bulatan yang hitam menunjukan interaksi tertier. Dari Kimet al. (25) digunakan
dengan izin.

Kristalin menunjukan gerakan spektrum yang luas (Gambar 6.8). Kita secara
singkat mencatat agar mudah dimengerti dimasa mendatang. Gerakan atom yang paling
cepat di dalam struktur makromolekul benar-benar merupakan vibrasi ikatan. Ini terjadi
dalam 10-12 sampai 10-13 detik dan melipatkan gerakan beberapa peratus A. Mereka di

sini tidak menarik, vibrasi yang lebih lamban dari amplitudo yang lebih cepat
dinamakan model pernafasan adalah lebih menarik tetapi lebih sulit untuk dipelajari.
Salah satu aspek, seperti gerakan berkisar 10 -6 sampai 10-10 detik (39). Gerakan ini
mungkin melibatkan beberapa konformasi perubahan molekuler pada subtrat atau ikatan
obat. Rotasi internal rantai samping (seperti metil, isopropil, aromatik dan rantai
samping dari asam amino) juga meliputi kisaran yang luas dari frekuensi, gugus metil
biasanya.

Difikirkan berotasi secara bebas dan lebih kurang 10-10 detik (40). Rantai
samping yang lebih luas lebih banyak tertutup oleh guncangan terhadap atom lain dalam
protein. Ingat bahwa setiap 1,4

Kcal/mol

dari barier pada gerakan lambat, gerakan dengan

suatu faktor 100 pada suhu kamar. Bahkan rantai samping luas dari aromatik seperti
tiroksin dan fenilalanin dapat berputar lebih kurang ikatan C -cC yang besarnya
kira-kira 10-3 detikdalam protein (42). Rotasi yang tegar dari kebanyakan protein terjadi
dalam 10-8 detik bagi protein yang kecil seperti hemosianin (bobot mol lebih kurang 10 7
dalton) bergetar dengan kecepatan 10-4 detik (42). Suatu pengertian dari tipe gerakan
mungkin menjadi penting di dalam suatu sistem yang dikehendaki dari gerakan relatif
dari dua kompleks makromolekul seperti grakan messenger RNA di dalam ribosoma.
Sebagian besar lipatan makromolekul seperti denaturasi atau renaturasi terjadi dalam
skala waktu mikrodetik sampai beberapa detik.
Ikatan substrat pada protein seolah-olah mempunyai efek umum dari ikatan yang
erat pada struktur molekuler dan dapat mengurangi kelenturannya (44). Sesungguhnya
banyak obat yang mempunyai gerakan amat lambat kecepatannya untuk berikatan dan

pelepasannya dari reseptor dibandingkan dengan difusi kinetik terkontrol yang


ditemukan dalam sistem enzim substrat. Kecepatan ini menunjukan luasnya aktivitas
penghalang yang harus ada pada ikatan atau pelepasan obat Dua sumber penghalang
seperti itu ; (1) pelepasan akibat tempat ikatan yang bermuatan harus diteliti sebelum
diketemukan tempat yang tepat dan (2) sebagian besar konformasi yang pelan bahkan
didalam makromolekul yang harus terjadi pada ikatan dan pelepasan. Telah diduga
kinetik ikatan adalah lebih penting dalam mekanisme aksi asam nukleat langsung pada
obat daripada keseimbangan ikatan itu sendiri (45).
Sebagai catatan struktur rata-rata waktu dari berbagai spesies makromolekuler
telah ditentukan. Skala waktu yang mungkin dan kisaran dari gerakan yang diperlukan
pada struktur ini masih dalam studi penelitian yang sangat aktif dapat mempunyai efek
yang bermakna pada pengertian kita bagaimana obat bekerja.
3.

Gambaran Umum dari Tempat Reseptor

Dalam tanpa adanya informasi struktur secara langsung untuk reseptor


geometris, bahan dari seksi ini harus dikerengahkan secara sedikit spekulatif. Kita
asumsikan bahwa tahapan pertama yang penting dalam reseptor obat di dalam interaksi
adalah tahap ikatan. Apa yang diketahui tentang tempat ikatan didalam protein globular
dalam asam nukleat, kita berangapan bahwa biopolimer merupakan pengertian umum
bahwa reseptor obat. Ini mengejutkan bahwa tak ada pendekatan umum untuk
mengidentifikasi dan mengkarakterisasi tempat ikatan, bahkan diantara dalam
mempelajari secara tekun keadaan enzim.
Bagian dari masalah harus terletak di dalam kisaran yang luas dari suatu molekul
kecil yang berikatan dengan protein. Hal itu seperti terjadinya protein akan mengikat
setiap molekul kecil secara spesifik. Keinginan yang besar dari hemoglobin dan
mioglobin bagi gas yang permanen seperti oksigen karbon monoksida dan nitroua
oksida maupun xenon dan sikloprpan merupakan gambaran kemampuan protein untuk
memilih lingkungan yang sangat selektif yang berkemampuan untuk menarik senyawa
bermolekul kecil ini keluar dari larutan berair, memang dalam molekul air itu sendiri
juga ditemukan tempat pelekatan yang spesifik pada biopolimer, sebagian besar tujuan
dari gugus ionik, secara normal tempat ikatan air sangat banyak (ratusan molekul air
setiap molekul protein) dan air terikat pada protein agak lemah (46). Sangat deikit

molekul air dijumapai masuk kedalam globular protein. Molekul ini terikat jauh lebih
kuat dan dapat dilepaskan hanya dengan denaturasi dari protein atau pengeringan keras
(47).
Bila kita menguji tempat ikatan geometris di dalam protein yang diketahui
strukturnya secara umum dapat dibuat tempat ikatan, dari titik pandang protein retak
retak yang atak bervariasi celah-celah dalam permukaan protein. Rasionalisasi
sederhana untuk ini diperlihatkan pada gambar 6.9 yang menunjukan radius relatif dari
gambar kurva bagi beberapa molekul kecil dari tipe protein globular umum. Ukuran
relatif, sediri harus bertemu baik knob dan dalam socket. Sebagai aturan kasar dari jari
kira mengharap tipe dari ikatan geometrik bila radius baru dua molekul berbeda
beberapa lipatan. Partikel-partikel yang lebih sesuai ukurannya kebanyakan bergabung
dengan sebagian besar saling melekat satu sama lain bersama bagian dalam.
Untuk itu kita mengharapkan molekul kecil berikatan tepat ke dalam celah
molekul yang besar lainnya dapat dinyatakan dalam istilah umum tentang celah ini.
Tempat ikatan enzimatis mempunyai beberapa gambaran umum; merka umumnya
terdiri dari suatu kombinasi sesuatu senyawa yang amat polar dan amat non polar dari
asam amino. Fraksi yang bermakna dari tempat aktif enzim mengandung ion metal.
Memang enzim umumnya ditutup dalam pengubahan ikatan kovalen dan tempat ikatan
menggambarkan aktivitas ini dengan memilki medan listrik kuat yang sebagian besar
dalam lingkungan bebas air (48). Beberapa kompleks reseptor obat mungkin juga
berguna dalam perubahan ikatan kovalen untuk memacu timbulkan respon biologis.
Yang lain mungkin bekerja melalui efek allosterik yang dipersyaratkan hanya dengan
ikatan yang kuat atau memilih cara ikatan obat pada sisi tertentu. Kita mengetahui
terlebih dahulu bahwa pendekatan telah terjadi tekanan secara kovalen (seperti reseptorreseptor hormon) akan tetapi dengan karakter pelengkap yang terinci dari tempat aktif
enzimatis, karena msaalah yang dikenal dari molekul kecil harus terpecahkan pada
tingkat ini (4).

Asam nukleat mempunyai mekanisme dari ikatan terhadap molekul yang kecil.
Dua interkasi yang utama dengan helik ganda DNA dan RNA adalah (1) interkalasi dan
(2) ikatan pada celah-celah heliks. Interkalas melibatkan penyisipan fragmen planar dan
umumnya merupaka lingkaran aromatik dari molekul yang kecil di antara tumpukan
basa DNA atau RNA. Hasil ini di tempat tersebar atau distorsi dari heliks ganda
umumnya melibatkan interkasi elektrostatik kuat denga fosfat bermuatan negatif dari
tulang punggung asam nukleat, sebaik berbagai tipe dari ikatan hidrogen. Tipe ini dari
ikatan sering teramati pada peptida non aromatik. Ikatan obat pada tRNA telah
terpikirkan terjadi menurut dua cara interkalasi (Penyisipan) dengan heliks pendek dan
interkasi dengan tangan keluar sebagai cabang dari daun semanggi.
Dalam ringkasan dari catatan beta umumnya kita mengharapkan bahwa obat
melekat secara rapi ke tempat reseptor dan banyak titik kontak antara molekul kecil
dengan molekul besar. Tipe interaksi yang dapat terjadi. Harus dicatat bahwa molekul
yang sangat kecil untuk berinteraksi secara tepat dengan tempat tertentu secara umum,
berikatan dengan beberapa hal dan bahkan mungkin menyebabkan respon biologis
secara umum. Misalnya, tempat ikatan untuk etanol dalam lever manusia, alkohol
dehidrogenase (LADH atau level alkohol dehidrogenase) secara struktural identik
dengan tempat ikatan dari nukleotida dalam dehidrogenase yang lain. Terapan ikatan

dan kecepatan proses enzimatis dari oksidasi etanol sedikit lambat supaya tempat aktif
tidak seusai sehingga tepat untuk molekul etanol.
Studi terakhir oleh kristalografer protein telah dipusatkan pada klsis dari tempat
ikatan. Salah satu identifikasi jauh ini terutama menggunakan pengamatan langsung dari
protein yang sudah diketahui strukturnya termasuk kantong heme didapatkan dalam
globin dan sitokrom lipatan nukleoptida dari dehidrogenase sisi aktif dari serin protease
ikatan antigen dengan immonoglobin dan tangan EF yang membentuk ikatan kalsium
dan miogen. Disamping itu telah dibuat catatan efek evolusioner pada tempat ikatan.
Beberapa deretan menunjukan geometrik yang serupa dan sama tetapi tidak identik
dengan deretan asam amino. Tempat ikatan ini kebanyakan seperti produk dari
penguncupan evcolusi dari leluhur protein yang umum. Sebaliknya contoh adanya
kemiripan struktural yang tinggi tetapi deretan asam amino agak berbeda. Di sini
penyimpangan evolusi terjadi kekuatan mula-mula perbedaan struktur terhadap satu
sama lain sepert merka menyesuaikan terhadap substrat umum.
Pertimbangan ini muncul sebagai suatu pertanyaan yang penting bagi sistem
obat reseptor. Beberapa molekul biologis aktif baik dia sebagai produk alami maupun
yang dekat kaitannya sebagai senyawa analog dengan produk alam. Obat-obat ini dapat
diasumsikan pada reseptor dengan spesifitas tinggi yang telah dirancang bagi waktu
evolusi. Hormon dan analognya merupakan contoh yang bagus dalam satu hal yang
sama dipilih perencanaan inhibitor dari enzim. Molekul obat yang lain tidak boleh
diarahkan terhadap tempat yang spesifik. Interkasi etanol dengan LADH telah
disinggung terdahulu meski sedikit penting dengan kebiasaan kami karena hal itu
merupakan jalur utama untuk mereduksi kadar alkohol dalam darah, hampir muncul
secara tiba-tiba dalam bentuk perkembangan evolusi.
Kita telah menerangkan tempat ikatan yang secara strukturan satu sama lain.
Gagasan lengkapnya untuk memikirkan tentang hubungan antara molekul-molekul obat
yang mempunyai kesamaan. Diberikan seri agen farmakologis dengan satu tingkat
aktivitas biologis, ini beralasan untuk bertanya apakah gambaran geometrik molekulmolekul ini dalam keadaan umum? Kita berasumsi biasanya bahwa paling tidak
beberapa konformasi baik untuk masing-masing obat akan tepat ke dalam tempat
reseptor umum. Bilak molekul-molekul sangat serupa dan kelenturan konformasinya

tidak begitu besar pengamatan sederhana dari struktur mungkin amat berguna untuk
mengambil konklusi.
Seperti molekul yang sedang dipertimbagkan menjadi lebih menyimpang secara
struktur pengamatan langsung untuk hal sama akan mengalami kesulitan bila tida
mungkin dengan mata. Suatu contoh di sini telah mengalami kegagalan untuk
mengidentifikasi gambaran struktural yang diperlukansebagai agen antitumot. Karena
problem semacam ini sejumlah teknik statistik korelasi telah diteapkan untuk
mendeteksi keserupaan fisik antara senyawa yang menyimpang. Kesamaan fisika
diantara senyawa-senyawa yang mengalami penyimpangan. Metode yang biasanya
struktur aktivitas dari Hansch. Kita tidak mempertimbangkan metode itu di sini karena
yang pertama-tama berhubungan dengan parameter kimia daripada struktur geometris
itu sendiri.
Kita mempertimbangkan metode yang mewakili gambaran geometris yang
penting molekul obat. Pemikiran yang sangat berguna ialah adanya jarak penting
tertentu, sudut dan hal-hal yang bersifat optik yang berhubungan dengan reseptor.
Kombinasi dari geometrik yang menarik diambil umumnya yang terendah sebagai
denominator dari klas molekul dengan kesamaan aktivitas biologis yang kemudian telah
dinamakan sebagai farmakope. Konsep ini merupakan gabungan karena dibiarkan untuk
menyatakan institusi kimiawinya dan pandangan biologis dalam bentuk kuantitatif.
Pertama kita mengambil beberapa metode yang mungkin sangat berguna di dalam
identifikasi geometris farmakope dari daftar struktur molekul dan struktur biologis.
Kemudian kami putuskan nama yang tidak menguntungkan dalam pendekatan ini.
Daftar 6.1 mengumpulkan beberapa dugaan geometris farmakope bagi beberapa
aktivitas obat. Ini diindetifikasi dengan cara pengamatan seperti tersebut di atas.
Sebagai bahan perbandingan daftar 6.2 memberikan geometris ikatan yang aktual.

Di dalam sejumlah dehidrogenase perlu dicatat bahwa ketentuan dari NAD tidak
dinyatakan dalam tempat ikatan. Situasi yang sama muncul untuk memegang analog
tiroksin dimana cincin bagian dalam tertentu terhadap sudut cincin bagian luar dipilih
oleh protein reseptor inti.

Untuk

molekul-molekul

dengan

bayangan

kelenturan

konformasi

dan

kekomplekan struktur ini bisa sangat sulit untuk memnetukan dengan pengmatan jarak
sudut dan lain sebagainya yang merupakan gambaran dari kelompok ini. Memang tidak
mudah misalnya untuk mengenal geometris serupa morfin dan indofin. Suatu proyek
yang ambisisus dan menarik untuk menjalankan perlakuan secara kelenturan
konformasi secara sistematik.
Menggunakan kalkulasi komputer semua kemungkinan konformasi bagi
molekul yang lentur akan dieksplorasi dengan cara yang amat sederhana dari atom-atom
seperti bola keras. Semua konformasi yang dinamakan atom untuk saling tindih satu

sama lain mesti dimasukan dalam pertimbangan yang lebih jauh. Konformasi yang
masih wajar bagi semus molekul dari suatu set dari konformasi harus termasuk
geometrik farmakofornya. Konformasi dengan tenaga yang paling rendah dalam set ini
kemudian dapat diuji menggunakan prosedur baku dari kimia kuantum. Metode ini
memerlukan konsisten fisik pendekatan yang sistematik. Tidak memerlukan asumsi
yang istimewa dari persimpangan yang penting dari geometrik. Kerugian yang paling
besar adalah besarnya perhitungan terutama bila sejumlah ikatana dapat mengalami
rotasi maka perlu untuk dipertimbangkan.
Metode canggih mungkin sebagai pelengkap yang baik adalah metode geometrik yang
didasarkan pada pendekatan statistik yang disebut patern recognition. Metode ini
mensyaratkan daftar

variabel molekular yang dapat

termasuk

dalam keduanya geometrik (titik

didih,

komposisi

kimia, kelarutan). Suatu fungsi

kompleks

matematik

mencari

hubungan antar variabel tersebut

guna

mengukur aktivitas biologisnya.

Pola pengenalan

algoritme

mengidentifikasi

variabel

besar membuat kontribusi

dalam variasi itu. Metode ini

dalam

mempunyai

beberapa

hal

digunakan

digunakan
penting

yang

kesamaan

untuk

untuk
paling
dengan

pendekatan dari Hansch hal itu

dapat membuat kemajuan dalam

situasi yang amat kompleks seperti

bidang antitumor. Sejak teknik

pola pengenalan dapat

digunakan

untuk

mengetahui

masalah geometris yang penting


metode ini memegang peranan
penentuan potensial bagi struktur
yang

kompleks

yang

mana

analisis konformasi secara rinci tidak akan layak didapatkan. Kita masih melakukan
eksplorasi suatu metode ketiga untuk menguji klas dari hubungan struktur. Itu
didasarkan pada bidang matematik yang dinamakan distance geometrik atau geometrik
jarak. Kami menggunakan dua dimensi ini adalah matrik dari semua jarak internal di
dalam molekul. Bila itu merupakan kebebasan dalam orientasi dan ruang molekul jarak

matrik ini menghasilkan sedikit mudah caranya untuk membandingkan obat tiga
dimensi kita mengembangkan program sistem komputer dengan perbandingan jarak
matematik.
Semua metode yang digambarkan di atas langsung mengarah kepada molekul
yang kompleks untuk metode normal dari analisi konformasi mendapatkan kesulitan.
Hal itu masih terlalu dini untuk menyatakan apakah mereka dapat memperoleh
pandangan baru. Dalam keadaaan demikian mereka muncul untuk berpromosi tetapi tak
terbukti pada pendekatan secara konvensional. Seksi ini telah melakukan eksplorasi
pada perhatian umum tempat ikatan dari permulaan baik makromolekul maupun
molekul kecil. Tempat ikatan didapatkan pada celah-celah atau lubang di dalam
permukaan makromolekul kedua geometrik (sterik) dan pelengkap sifat kimia antara
molekul kecil dan tempat reseptornya. Sisi ikatan dikarakterisasi sampai saat ini
mempunyai ketentuan-ketentuan yang sangat kecil (ketentuan geometrik) dan untuk
memilih kisaran sempir atau konformasi yang terpilih dari molekul kecil dengan
spektrum yang relatif luas dapat diasumsikan molekul itu dalam larutan.

Molekul kecil yang tidak fit (tepat) secara sempurna pada tempat ikatan masih
dapat menunjukan sebagian dari aktivitas biologisnya tetapi mereka merupakan tipe
dengan tetapan ikatan yang lebih kecil dan bila terjadi kopel pada reaksi enzimatik
mempunyai kecepatan pelepadan yang lebih lemah. Hal ini menjadi jelas bahwa tidak
cukup perhatian dicurahkan untuk identifikasi kepentingan yang umum dari tempat
ikatan bahkan telah meneliti dengan baik sistem enzim substrat.
4. Hubungan Obat dengan Ikatan Kompleks
Seksi ini mendiskusikan tentang geometris ikatan untuk 4 sistem yang spesifik
netotreksat dihidrofolat reductase, tiroksin, prealbumin, asetilkholin reseptor, dan

berbagai komplek obat-nukleotid telah diteliti menggunakan teknik difraksi pada materi
kristal, walaupun reseptor asetilkhin dipelajari hanya dalam bentuk dua dimensi kristal
4.1 Metotreksat-Dihidrofolat-Reduktase
Metotreksat (aminopterin)

merupakan agen antitumor yang berraksi

mengahmbat inhibisi sfesifik enzim dihidrofolat reductase. Enzim mengkatalis reduktasi


dihidrofolat menjadi tetra hidrofolat, senyawa penting didalam biosintesis dari purin
dan pirimidin dalam hal gtertentu merupakan precursor yang esensial dari timidilat.
Memblokir reductase menyebabkan percepatan defleksi dari timidilat sel yang
sebaliknya menghentikan sintesis sel DNA. Metotreksat mengikat enzim hamper 1.000
kali lebih baik daripada dihidrofolat dari substrak yang normal.
Enzim itu mengandung 259 asam amino. Lebih kurang 30 persen dari kerangka
polipeptida ditemukan merupakan delapan untaian-untaian parelel kecuali pada untaian
yang berdekatan dengan karboksi terminal. Molekul berisi dua daerah helik. Topologi
dari lembaran beta tertentu (misalnya sebagai ghubung) tidak ditemukan dalam
dihidrofolatr reductase lembaran beta yang lain. Tetapi terdapat ruangan luas yang
homolog antara beta dan heliks dari reductase,

dan lipatan nukleotida didalam

dehidroginase.
Tempat ikatan bagi metotreksat merupakan rongga dengan kedalaman 14
yangterpotong secara lengkap melintang enzim. Palng idak 13 asam amino membuat
hubungan molekul obat. Metotreksat diliputi diatas heliks kedua dengan

cincin

pirimidnya terkubur dalam kantong hidrofobik yang dibentuk oleh rantai samping dari
heliks dan dari akhir aasam amino dari untaian beta yang pertama. Lingkaran ptiridin
berineraksi dengan rantai samping Ile-5, Ala-7 Leu-28, Phe-31 dan Ile-94 maupun

sebagai gugus kerangka dari metotreksat. Ikatan gugus kerangka dari metotreksat.
Ikatan hydrogen yang lain adalah dari gugus 4-amino pada oksigen karbonil fan Ile-5
dan karboksil ari Asp-27 pada N,2-aminodari N8 dan metotreksat. Permukaan cincin
pirazin yang tidak dalam hubungan dengan heliks ditunjukan kedalam pelarut dan
merupakan sisi yang berinteraksi dengan NADPH yang beruoa kofaktor dan sumber
huidrogen bagi reaksi redusi yang enzimatik. Kantong hidrofobik yangkedua dibentuk
oleh rantaij samping dari Leu-28, Ile-50, Leu-54 dan Ile-94. Kantong itu mengikat
cincin aromatic metotreksat. Ikatan hydrogen yang penting pada bagian glutamate dari
inhibitor dating dari Arg-57, dan Lgs-32.
Metotreksat terikat pada dehidrofosfat reduktasi yang kebih baik daripada
dehidrofolat, perbedaan yang ada hanyalah pergantian gugus hidroksil C4 didalam folat
oleh sebuah gugus amino dan metilasi pada N10. Pengarang (Matthews dkk, 12)
menduga bahwa penggantian OH-NH2 pada C4 menaikan kebiasaan daripada cincin
pteridin dengan 3 pK unit (2). Hasil protonasi pada N1 menunjukan lebih kust
interaksinya dengan gugus karboksil dari Asp-27 daripada akan
dalam N1 tak terprotonasi dari hidrofolat

didapatkan di

itu sendiri Stuktur ini hanya satu yang

bisadiperoleh dan merupakan kompleks reseptor-biologis dari obat yang spesifik.


4.2 Ikatan Tiroksin pada Pracalbumin
Hormon tiroid Tiroksin (T4)dan 3,5,5 triidotiron (T3) merupakan produk didalam
kelenjar tiroid dan ditransportasikan untuk menuju suatu target. Walaupun mekanisme
aksi dari hormone masih diteliti secara insentif, telah dimengereti secara umum bahwa
suatu protein sitoplasma melakukan translokasi tiroksin pada inti protein reseptor yang
berinteraksi, langsung atau tidak langsung untuk menunda eksprese gene dari DNA
seluler. Prealbumin adalah salah satu protein ekstra seluler yang mengangkut T3 dan T4

yang amat tak larut melaui aliran darah. Protein ini merupakan hal yang menarik
menurut keberadaanya, tetapi mereka juga merupakan model yang potensial untuk
system inti reseptor.
Prealbumin mempunyai BM 55.000 dalton dan terdiri dari empat subunit dari 27
asam amino masing-masing unit. Ia mempunyai dua ikatan untuk hormone tiroid
dengan tetpan ikatan kira-kira 108/mol untuk pertama dan 106/mol tempat kedua.
Uuntuk kerangka konfirmasi yang menonjol dari monomer adalah sekali lagi dibentuk
dari stuktur beta, dalam hal dua lembaran beta yang lebar, masing-masing terdiri dari
empat untaian ujung dari satu lembaran dihubungkan pada ujung kedua monomer untit
yang kemudian memberi stuktur dimer stabil yang berisi delapan lembar untaian.
Lembaran ini karena cara terbentuknya terdiri dari lemnaran yang lebih kecil tetapi
tidak mempunyai perbedaan yang berada pada sebuah bagian dimana kedua lembaran
bergabung. Membangun dari dua imer yang identic dengan lembaran gadangnya
berhadapan satu sama lain menyebabkan menjadi teramer aktif yang kemudian jelas
menjadi suatu kanal slindris dengan panjang 50 dan kira-kira 8-10 potongan yang
menuju ke selurh bagian tegak dari molekul. Penyinaran Sinar X menghasilkan dengan
jelas tempat ikatan hormone pada bagian dalam dari protein, bagian dalam sepanjang
kanal. Terdapat dua hubungan yang simetris identic dari tempat ikatan yang masingmasing menempati sparokanal. Kanal sedikit dibatasi didekat pusat dari molekul
sehingga dua tempat ikatan terpotong dari satu sama lain dan ligan harus segera
mamsuk secara bebas dari akhir kanan yang berlawanan. Tempat itu dihubungkan
secara tak langsung dengan lainya oleh tempat rantai samping yang terdiri dari Lau-112,
Ser-115 dan ASer-117. Hubungan ini mesti bersumber dari tetapan ikatan non identic.
Aspek lain dari daerah ikatan disebarkan oleh Blake dan Oatley (38), bahwa ikatan

kanal dibuat dari pasangan asam amino yang berhubungan secara simetris. Kesimpulan
yang beralasan dari hal ini merupakan pembatasan simetris yang ditempatkan pada
konfirmasi hormone T4 yang tidak mempunyai sumbu semu simetris.
Residu yang membentang pada ikatan kanal termasuk pusat dari bagian
hidrofobik yang dibentuk berpasangan dari gugus hidroksil Ser 117 dan Thr-119
kemudian mengikuti satu gerakan keluar dari pusat, dengan memperluas daerah
hidrofobik dari metil Leu-17, Thr-106, Ala-108, Leu-110, The-119, dan Val-121. Mulut
dari kanal mengandung muatan sisa dari Lys-15
Glu-54, dan His-56. Penelitian sinar X belum dapat memecahkan tempat yang fenol
seolah-seolah akan berinteraksi dengan hidroksil

Ser dan Thr pusat prealbumin,

sementara iodin membuat kontak hidrofobik dengan gugus metil. Porsi asam amino dari
hormone mempunyai sifat switter ion yang diduga untuk membentuk katan hydrogen
dan jembatan garam dengan residu Lys dan Glu pada mulut kanal.
Akhir-akhir ini Blake dan para kawan sekerjanya telah membuat pengamatan
yang sangat menonjol bahwa bagian lain dari molekul prealbumin dalam yang tepat dan
orientasi drai ikatan hormone karena kesukaran untuk mendapatkan bentuk kristal
tiroksin. Sebagaimana terdapat sedikit keseimbangan dari pekerjaan Jorgensen bahwa
tiroksin masuk dengan cincin bagian luar menghandap ke pusat dari sisi ikatan
prealbumin (70). Hidroksi dari dalam ukuran lengkap adalah bentuk B heliks ganda dari
RNA (38). Walaupun tak ada alasan untuk berfikir bahwa prealbumin berguna dalam
menduga kemampuan ikatan asam nukleat in vivo, pengamatan sangan kuat dan penting
bagi dua alasan pertama, stuktur dasar mendorong bahwa sisi ikatan dibuat dari
lembaran beta secara konvensional yang mungkin model umum bagi interaksi protein
DNA dari tipe lain. Kedua system prealbumin tiroksin mungkin mendapatkan sejarah

namun merupakan keterangan yang penting untuk mengetahui mode aksi aktivitas
biologis dari kompoleks tirosin-inti-reseptor.
Bagian yang mempertemuakan geometris DNA terbuat dari

komponen

lembaran beta bagian luar yang tidak digunakan dalam pembentukan kanal tiroksin.
Benang asli dari pasangan lembaran memberi pasangan berikatan kuat dari lengan yang
jaraknya tepat pada bagian yang melingkar dari heliks DNA. Kaya akan asam amino
yang polar kelipatan dua yang simetris dari prealbumibn sangat berguna didalam dua
lipatan simetris dari heliks dan DNA. Model yang terinci masih dalam pencarian, tetapi
elemen pengamatan didalam komunikasi antara sisi ikatan hormone dan sisi ikatan dari
DNA telah diketngahkan. Itu adalah Try-116, ditempatkan sehingga gugus peptidinya
terlibat dengan gugus hidroksil dapat menjadi ikatan hydrogen pada DNA. Dapat
menjelaskan suatu produktifitas penelitian secara ekstrim dari interaksi ganda dalam
system model ini.

4.3 Reseptor Asetilkholin


Reseptor asetilkholin nikotinik memainkan peranan penting dalam transmisi
infus saraf melintasi simpangan sinapsis. Molekul saraf bertindak sebagai sisi pengikat
utama bagi pelepasan asetilkholin selama pemacuan dalam sinapsis. Pada pengikatan
asetolkholin reseptor bertindak untuk menaikan

premeabeilitas ion dari jaringan

postinapsis (setelah sinapsis). Molekul reseptor yang merupakan sebagian membrane


protein yang tidak larut dalam air yang belum dapat dikristalkan dengan cara biasa.
Stound dan kawan sekerjanya telah mempersiapkan lembaran tipis yang kaya akan

preparat reseptor yang menunjukan oeder 2 simensi. Samperl seperti itu sangat baik
untuk penelitian defraksi sinar X maupun penelitianmikroskopi electron. Walaupun
pemisahan (resolusi atau daya pisah) yang diperlukan lebih rendah (pada saat ini kurang
20 ) daripada mendapatkan kristal 3 dimensi.
Hail dari sinar X menunjukan protein reseptor tersusun asimetrik didalam lemak
dua lapis. Menunjukan 55 pada suatu tempat (bagian luar) dari membrane yang kirakira 15 pada tempat yang lain. Lemak dua lapis mempunyai garis tengah sekitar 40 ,
tiga refleksi sinar X membawa informasi tentang organisasi lemak dan protein. Suatu
refleksi kuat pada 4,6 , digambarkan sebagai rantai hidrokarbon yang cair. Pada suatu
yang kecil tetapi tak terukur dari sejumlah yang telah terkristalkan. Suatu refleksi uyang
kuat pada 5,2 karak teristik sepanjang struktur heliks alfa, sama dengan yang
didapatkan dalam bakteri orodopsi, membrane protein yang lain dipelajari pada saat ini.
Heliks panjangnya lebih kurang 80 A dan menjalar tegak lurus pada bidang dua lapis.
Seluruh bentuk dari reseptor asetilkholin pada saat yang dapat dilihat dengan
kemampuan daya pisah sekarang seperti buah manisan bentuk bola dengan
memperlihatkan saluran dipermukaan luar. Bila diambil bersama keterangan itu
mendorong bahwa reseptor asetlkholin adalah integral dengan protein membrane. Yang
menggunakan bagian akhir dasar membran ini agak konsisten dengan perannya sebagai
kanal ionofortik.
5. Interaksi Obat-Nukleotida
Sobbel dan kawan sekerjanya telah mempelajari sejumlah komplek sebagai
model interaksi obat-DNA kristal dibuat dari obat dengan nukleotida yang dimodifikasi.
Penelitian itu melibatkan antibiotik aktinomisin dengan dioksiguanosin, dengan
kerangka lapisan muatagen 9-amino akridin dengan 5-idostidil (35) Guanosin, dan

tripanosid etidium bromid dengan 5-iodouridili (3-5) adesinom dalam tiap hal obat
yang mengandung system aromatic planar yang lebar dapat tersisipkan diantara basis
dinukleotid. Obat-obat ini mungkin mendapatkan aktivitas sitotoksiknya dan
interferensi langsung dengan transkripsi dan replikasi dari DNA. Maka umumnya
mereka itu menarik dalam kisaran yang luas bagi problema didalam bilogi molekuelr
maupun dalam farmakologi.
Tiga struktur mempunyai bebetrapa hal penting yang umum adanya tempat
ikatan dari obat dengan mendekati dua lipatan simetris penyisipan teramati sebagai satu
model ikatan-ikatan hidrogen dan interaksi penimbunan asalah penting didalam tiap-tiap
sistem.
5.1 Aktinomisin (72)
Komplek kristalin yang mengandung 1 molekul aktinomisin 2 dioksiguanosin
dan 12 molekul air. Berinteraksi guanosin dengan rantai siklis pentapolipeptida dari
aktinomisin maupun timbunan pada sisi yang berlawanan dar cincin fenosason. Ikatan
hydrogen berhubungan dengan gugus guanine 2-amino dengan oksigen karbonil dari
residu treonin dan guanine N-3 diikat pada NH dari streonin yang sama. Kedua
groksiguanosin merupakan anti konformasi. Satu residu tersusun C 3-endo C2 dan
C3ekso stokiometris satu banding dua dari kelompok merupakan hasil langsung dari
dua lipatan simetris dari aktinomisin.
5.2 9-Amino Akridin (73)
Unit sel dari kompleks 9-amino akrodin berisi empat akridin, 4 siridil guanosin
da 24 molekul air. Dua interaksi geometris zat warna dari pasangan basa C-G. Yang
kedua adalah posisi asimetris dari akridi. Iinteraksi simetris akan menjadi penyisipan

normal ke dalam helisk ganda. Geometrik asimetrik akan cenderung bagi untaian
tunggal dan mungkin bertanggung jawab bagi stabilitasi dari putaran butiran tunggal
dari DNA yang di pikirkan menjadi sumber kerangka lapisan mutasi.
5.3 Editium Bromid (74)
Sel berbasis dua iodouridil adenosine bergandengan bersama oleh pasangan basa
Wason-Crick. Dua molekul etoidium didapatkan dalam lingkaran yang berbeda, satu
tersisipkan, yang lain tertimbun diantara basa didalam nukleotida teropisa. Etidium yang
tersisip dijabarkan sehingga gugus fenil dan etil terletak dalam lubang yang senpit dari
heliks miniatur. Gugus amino pada etidium adalah dekat dengan adenosine 0-5
fosfodieter oksigen. Molekul ertidium yang tertimbun terletak berlawanan arah dengan
iodium atom pada urasil.

Gugus amino tidak dekat dengan fosfat dan sebetulnya

membentuk ikatan hydrogen pada molekul air. Terdapat 7o dari heliks ganda tak berpular
pada penyisipan etidium bromid. Efek ini diduga untuk melwan tak berputarnya sueper
heliks DNA, dengan adanya etidin bromid.