pembukaan kembali awal dari arteri tersumbat, dengan demikian, penting dalam

stroke iskemik, dan telah menghitung bahwa 2 juta neuron mati setiap menit
dalam stroke iskemik jika tidak ada terapi yang efektif diberikan; Oleh karena itu,
'' Waktu adalah otak. '' Dalam infark hemisfer besar dan edema, dekompresi bedah
menurunkan risiko kematian atau cacat berat didefinisikan sebagai Rankin Scale
dimodifikasi skor lebih besar dari 4 pada pasien tertentu. Mayoritas, sekitar 80%
-85% dari semua korban stroke iskemik, tidak memenuhi kriteria untuk terapi
revaskularisasi, dan juga untuk pasien ini, tidak ada terapi akut yang efektif. Juga
tidak ada didirikan pengobatan akut efektif perdarahan intraserebral spontan. Oleh
karena itu, terapi yang efektif berlaku untuk semua korban stroke yang
dibutuhkan. The citicoline neuroprotektor telah dipelajari secara ekstensif dalam
uji klinis dengan sukarelawan dan lebih dari 11.000 pasien dengan berbagai
gangguan neurologis, termasuk stroke iskemik akut (AIS). Kesimpulannya adalah
bahwa

citicoline

aman

digunakan

dan

mungkin

memiliki

efek

yang

menguntungkan pada pasien AIS dan paling menguntungkan pada stroke kurang
parah pada pasien yang lebih tua tidak diobati dengan rekombinan aktivator
plasminogen

jaringan.

Tidak

ada

agen

saraf

lainnya

memiliki

efek

menguntungkan pada uji klinis yang tegas atau memiliki efek positif dalam
analisis subkelompok. garis Citico- adalah satu-satunya obat yang di sejumlah uji
stroke yang klinis yang berbeda terus memiliki beberapa manfaat saraf. Kata
kunci:

Stroke-pelindung

saraf-stroke

iskemik-trombolisis-citicoline-tekanan

ritmik.
Pengobatan Stroke Akut
Pengobatan awal pada stroke iskemik akut (AIS) bertujuan memulihkan perfusi
otak cepat dengan intravena (iv) trombolisis menggunakan iv jaringan
rekombinan plasminogen activator (rt-PA), yang berlaku efektif sampai dengan 4
jam setelah onset.1 gejala Di paling parah stroke dengan beban trombus besar
dan arteri oklusi proksimal, iv trombolisis tidak efektif, tapi terapi endovascular
tidak meningkatkan fungsional hasil atau kematian after2,3 atau without4 iv t-PA
dibandingkan dengan iv t-PA sendiri. Sebagian besar pasien dalam percobaan

tersebut endovascularly diperlakukan dengan retriever Merci, yang lebih rendah

daripada

kedua

Trevo5

dan

retriever

Solitaire6.

Mungkin

ada

efek

menguntungkan tambahan setelah iv trombolisis dengan terapi endovascular akhir

hingga 12 jam setelah onset gejala, jika arteri tersumbat adalah recanalized, ketika
ada ketidakcocokan antara Magma netic Resonance Imaging (MRI) lesi difusitertimbang kecil dan MRI besar perfusi-tertimbang lesion.7 sebuah studi kecil
fase II menunjukkan efek menguntungkan dari penambahan Doppler tengkorak
trans- ke iv trombolisis, 8 dan besar fase III studi (Clotbuster) direncanakan.
Dalam sebuah penelitian kecil fase II, obat trombolitik baru, Tenecteplase, lebih
unggul

rt-PA

dalam

hal

reperfusi

dan

improvement.9

klinis

pembukaan kembali awal dari arteri tersumbat, dengan demikian, penting dalam
stroke iskemik, dan telah menghitung bahwa 2 juta neuron meninggal setiap
minute10 dalam stroke iskemik jika tidak ada terapi yang efektif diberikan; Oleh
karena itu, Waktu adalah otak. Dalam infark hemisfer besar dan edema,
dekompresi bedah menurunkan risiko kematian atau cacat berat didefinisikan
sebagai dimodifikasi Rankin Scale (mRS) skor lebih besar dari 4 pasien yang
dipilih, sedangkan kriteria optimum untuk seleksi pasien dan untuk waktu operasi
dekompresi belum menjadi defined.11 dalam perdarahan intrakranial akut
spontan, tekanan darah intensif menurunkan mengurangi pertumbuhan hematoma
lebih, penundaan perawatan lebih pendek setelah onset gejala, 12 tetapi tekanan
darah intensif menurunkan tidak meningkatkan hasil klinis, 13,14 dan awal bedah
supratentorial hematoma evakuasi mungkin bermanfaat sebelum pasien
memburuk, 15 tapi tidak ada manfaat dari operasi awal bila dibandingkan dengan
pengobatan konservatif dalam 2 terbesar trials.16,17 terkontrol secara acak
Dengan demikian, tidak ada didirikan pengobatan akut efektif perdarahan
intraserebral spontan. Mayoritas, sekitar 80% -85% dari semua korban stroke
iskemik, tidak memenuhi kriteria untuk terapi revaskularisasi, dan juga untuk
pasien ini, tidak ada terapi akut yang efektif. Oleh karena itu, terapi yang efektif
berlaku untuk semua korban stroke yang dibutuhkan.

citicoline
Penelitian terbaru menunjukkan bahwa obat dengan potensi untuk meningkatkan
plastisitas otak endogen dan perbaikan dapat mengurangi kerusakan otak akut dan
meningkatkan pemulihan fungsional pada model binatang stroke, bahkan ketika
mereka

diberikan

beberapa

jam

setelah

event.18,19

iskemik

Salah satu obat-obatan baru, yang mungkin menggabungkan perlindungan

neurovaskular dan efek perbaikan, adalah citicoline. Citicoline adalah bentuk
eksogen cytidine-50 - diphosphocholine, yang merupakan perantara penting
dalam generasi fosfatidilkolin dan sangat penting untuk biosintesis fosfolipid
membran, yang terdegradasi selama iskemia otak untuk asam lemak dan
radicals.20 gratis Selain itu, citicoline telah ditunjukkan untuk memulihkan
aktivitas ATPase mitokondria dan membran Na1 / K 1 ATPase, untuk
menghambat aktivasi phospho- lipase A2, dan untuk mempercepat reabsorpsi
edema serebral dalam berbagai models.21 eksperimental Citicoline, dengan
demikian, bertindak di beberapa tingkatan kaskade iskemik, dan serangkaian efek
perbaikan otak telah reported22 (Gambar 1). Seperti yang ditunjukkan oleh tes
toksikologi, citicoline adalah obat yang aman tanpa efek kolinergik sistemik
signifikan

dan

merupakan

obat

ditoleransi

dengan

baik.

Karakteristik

farmakologis dan mekanisme aksi citicoline menunjukkan bahwa obat ini dapat
diindikasikan untuk pengobatan penyakit cerebral vascular, cedera kepala dari
berbagai tingkat keparahan, dan gangguan kognitif penyebab yang berbeda.
Citicoline telah dipelajari secara ekstensif dalam uji klinis dengan sukarelawan
dan lebih dari 11.000 pasien dengan berbagai gangguan neurologis, termasuk AIS.
Dalam semua studi ini, citicoline memiliki profil keamanan yang serupa
dibandingkan
placebo.20
Tahap II Studi Citicoline

dengan

Sebuah percobaan fase II menunjukkan peningkatan hasil pada pasien stroke yang
dirawat dengan baik 500 atau 2000 mg / d dosis citicoline. Sebuah percobaan fase
III kemudian secara acak pasien stroke dalam 2: 1 mode untuk menerima 500 mg
citicoline atau plasebo dalam kapsul lisan per hari selama 6 minggu mulai dalam
waktu 24 jam dari onset gejala. Ada 267 pasien dalam kelompok citicoline diobati
dan 127 pasien pada kelompok plasebo.
Setelah 3 bulan, citicoline-diperlakukan dan plasebo diperlakukan kelompok tidak
menunjukkan perbedaan yang signifikan pada penilaian yang dipilih dari hasil
fungsional. Tidak ada efek samping yang signifikan. Meskipun skor skala yang
sama rata-rata dasar neurologis stroke, usia persentase yang lebih tinggi dari
pasien yang diobati dengan plasebo mengalami stroke ringan. Sebuah analisis
subkelompok post hoc menyarankan bahwa pasien dengan stroke yang lebih berat
(National Institutes of Health Stroke Scale 0,8) memiliki hasil fungsional yang
lebih baik dengan citicoline.
Pengaruh citicoline pada ukuran infark pada MRI pada pasien dengan stroke
ringan,

sedang,

dan

berat

yang

reported.25

Meskipun studi ini juga gagal menunjukkan perbedaan yang signifikan antara
kelompok perlakuan dan tidak diobati, ada kecenderungan volume infark yang
lebih kecil pada pasien yang diobati.
Tahap III Studi Citicoline
Lain fase III percobaan 26 kemudian dilakukan, hanya melibatkan sedang sampai
besar stroke. obat menunjukkan tidak ada efek samping. Sayangnya, perusahaan
memilih titik akhir baru (National Institutes of Scale Kesehatan Stroke [NIHSS]
skor poin peningkatan 0,7), dan hasil uji coba itu negatif. Jika perusahaan telah
bukannya digunakan titik akhir yang lebih konvensional (misalnya, NIHSS skor 5
0

atau

1,

Rankin

skor

atau

1),

sidang

akan

positif.

Pada pasien-data individual, meta-analisis dari 1.371 dikumpulkan pasien dari 4

acak,, uji klinis terkontrol plasebo tersamar ganda. Citicoline (500-2000 mg per
hari) diberikan kepada 789 pasien dengan stroke iskemik berat moderat-ke-dalam

waktu 24 jam dari onset stroke, dan hasilnya dibandingkan dengan 583 pasien
plasebo. Hasil dinilai dengan menggunakan analisis persamaan estimasi umum
untuk menggabungkan skor NIHSS dari 1 atau kurang, skor mRS dari 1 atau
kurang, dan Barthel Indeks 1 atau kurang. Citicoline meningkat secara signifikan
pemulihan dasarnya lengkap pada 3 bulan follow-up (rasio odds [OR] 1,33, 95%
confidence

interval

[CI]

1,10-1,62),

27

dikonfirmasi

di

kemudian

meta-analysis.28
Di The Lancet, Davalos et al29 melaporkan hasil Internasional Citicoline
Percobaan pada Stroke Akut (tekanan ritmik), di mana efek menguntungkan
kemungkinan citicoline untuk perlindungan dan perbaikan otak dari cedera
iskemik diuji pada pasien dengan AIS. The tekanan ritmik memenuhi kriteria
untuk terapi, yang dapat ditawarkan kepada semua korban stroke iskemik. Dalam
tekanan ritmik, 2298 pasien dalam waktu 24 jam dari stroke iskemik sedang
hingga parah wilayah anterior secara acak ditugaskan untuk pengobatan buta
ganda dengan citicoline (2000 mg setiap hari) atau plasebo selama
6 minggu. Pasien yang menerima citicoline yang seimbang dengan pasien yang
diobati dengan plasebo untuk karakteristik dasar dan faktor risiko yang diketahui
untuk stroke. Meskipun bukti ous, dulunya, yang tekanan ritmik menunjukkan
perkiraan netral dari pengaruh pengobatan dengan citicoline. Pada populasi
intention-to-treat, tidak ada perbedaan signifikan yang diamati dalam hasil primer
pemulihan
0-2

(OR

dievaluasi
5

0,94,

95%

sebagai
CI

0,79-1,13

skor
dan

OR

1,03,

mRS
95%

CI

0,86-1,25; P 5 0,364) atau yang diukur dengan tes global yang menggabungkan
Barthel Index (95-100), mRS (skor 0-1), dan NIHSS (0-1) pada 90 hari. variabel
sekunder dan beberapa subkelompok didefinisikan dalam protokol juga
memberikan hasil yang netral; tidak ada perbedaan dalam distribusi mRS antara
kelompok perlakuan dinilai oleh pergeseran anal- ysis (OR untuk perbaikan
selama 6 skor adalah 1,02 (95% CI 0,88-1,19).
Diskusi Pengaruh Citicoline

Ada beberapa kemungkinan penjelasan untuk hasil yang netral: Standar perawatan
stroke pasien termasuk dalam tekanan ritmik begitu tinggi sehingga sulit untuk
menunjukkan manfaat tambahan citicoline. Semua pasien dalam tekanan ritmik
dirawat di unit stroke di rumah sakit universitas di Spanyol, Portugal, dan Jerman.
Pengobatan di unit stroke sangat bermanfaat bagi penderita stroke dan
mengurangi risiko kematian sebesar 14% 1 tahun pasca stroke (OR 0,86, 95% CI
0,76-0,98, P 5 0,02) dan mengurangi risiko sebesar 18% untuk kematian atau
tinggal di panti jompo (OR 0,82, 95% CI 0,73-0,92, P 5 0,0006) dan mengurangi
risiko sebesar 18% untuk kematian atau ketergantungan (OR 0,82, 95% CI 0,730,92, P 5 0,001) .30 hasil ini independen dari usia pasien, jenis kelamin, dan
tingkat keparahan stroke. Pengobatan di unit stroke yang tidak terkait dengan
tinggal di rumah sakit diperpanjang. Analisis sub kelompok prespecified di
tekanan ritmik (Gambar 2) menunjukkan efek menguntungkan kemungkinan
citicoline dibandingkan dengan plasebo pada pasien yang tidak diobati dengan rtPA (P 5 0,041). Porsi besar yang tidak biasa dari 47% dari pasien dirawat dengan
rt-PA. Persentase rata-rata penggunaan rt-PA pada pasien stroke di negara-negara
barat adalah di kisaran 6% - 22% .31 Dalam seluruh dunia, itu adalah di bawah
10%; rt-PA mungkin membangun kembali aliran darah di wilayah penumbra, dan
karena itu, manfaat yang citicoline dapat memberikan diencerkan menunjukkan
sulitnya meningkatkan hasil di atas efek rt-PA, disebabkan oleh efek ing ceiltrombolisis. Karena parahnya sebagian besar pasien stroke termasuk dalam
persidangan dan juga tingginya persentase penggunaan rt-PA, tidak ada daerah
yang jauh penumbra rentan untuk diselamatkan dengan cara pengobatan
citicoline. Akibatnya, dalam subkelompok tanpa rt-PA, citicoline menunjukkan
kecenderungan cacy terdistribusikan positif. Ini adalah koheren dengan kenyataan
bahwa

pengobatan

trombolitik

tampaknya

telah

mengganggu

efek

menguntungkan potensi citicoline. Studi ini tidak dapat diekstrapolasi untuk

perawatan klinis stroke yang standar karena tingginya persentase penggunaan rtPA dalam penelitian ini. Analisis lebih lanjut harus dilakukan pada subkelompok
ini untuk lebih memahami tren khasiat positif ini. Dalam kesimpulan yang, hasil
tekanan ritmik menunjukkan bahwa citicoline mungkin memiliki peran untuk

bermain pada pasien dengan stroke iskemik akut yang tidak diobati dengan rt-PA
(mayoritas dalam praktek klinis standar di seluruh dunia), di antaranya ada area
penumbra rentan diselamatkan.
Analisis subkelompok prespecified lainnya (Gambar 2) juga menunjukkan efek
menguntungkan kemungkinan citicoline dibandingkan dengan plasebo pada
peserta yang lebih tua dari 70 tahun (P 5 0,001) dan pada pasien dengan kurang
sampai sedang keparahan stroke (NIHSS skor, 14, P 5 0,021). Ini mungkin
mencerminkan kerentanan yang lebih besar dari otak yang lebih tua dengan efek
merugikan dari iskemia, kesulitan dikenal (juga untuk trombolisis) untuk
meningkatkan hasil stroke berat karena infark ireversibel yang luas. Tion
penjelasannya untuk perbedaan antara hasil tekanan ritmik dan cobaan citicoline
sebelumnya mungkin juga menjadi stroke lebih parah. Nilai rata-rata NIHSS
pasien di pencatuman in adalah median 15, lebih tinggi dari rata-rata 14 dalam
studi sebelumnya. The tekanan ritmik, dengan demikian, termasuk persentase
yang tinggi dari pasien stroke berat, dengan luas umbra pena-kecil rentan terhadap
diselamatkan. Dengan mempertimbangkan bahwa citicoline tindakan di daerah
penumbra (menunjukkan pada studi sebelumnya menjadi pengurangan tergantung
dosis pertumbuhan infark), persentase yang tinggi dari pasien dengan luas infark
yang luas mengurangi kemungkinan bahwa garis citico- diberikan efek yang
menguntungkan. Ini penjelasan dan re- Hasil pengujian yang hipotesis
menghasilkan daripada konklusif, terutama dalam sidang dengan result.32 netral
keseluruhan Perbedaan utama antara tekanan ritmik dan uji coba sebelumnya
ditampilkan pada Gambar 3.
Hasil tekanan ritmik, dengan demikian, tampaknya valid dan hampir dua kali lipat
hasil yang tersedia dari efek citicoline di AIS. Davalos et al29 telah menetapkan
standar kualitas yang tinggi dalam perencanaan, konduksi, dan presentasi dari
tekanan ritmik. Sebuah meta-analisis baru dan diperbarui dari semua cobaan ical
yang

clin- citicoline

menunjukkan sebuah signifikan tidak bisa efek

menguntungkan keseluruhan citicoline, dengan OR 1,14 (95% CI 1,001-1,299)

memperoleh hasil klinis yang baik (mRS skor 0 -2) dibandingkan dengan plasebo

(Gambar 4). Profil keamanan dari citicoline di tekanan ritmik adalah seperti pada
persidangan sebelumnya sangat baik dan sebanding dengan plasebo, tanpa efek
samping terkait obat. Dengan demikian, penelitian ini tidak mencerminkan standar
prakteknya klinis, dan dengan demikian, hasilnya tidak dapat diekstrapolasi untuk
perawatan stroke estate di seluruh dunia (bahkan untuk negara-negara barat, di
mana standar perawatan lebih tinggi daripada di daerah lain) .
kesimpulan
Citicoline aman digunakan dan mungkin memiliki efek yang menguntungkan
pada pasien AIS, mungkin yang paling menguntungkan pada stroke kurang parah
(baseline

NIHSS

skor,

14),

pasien

yang

lebih

tua

dari

70 tahun, dan pasien tidak dirawat dengan rt-PA. Tidak ada agen saraf lainnya
memiliki efek menguntungkan dalam uji klinis mative confir- atau memiliki efek
positif dalam analisis subkelompok. Citicoline adalah satu-satunya obat yang di
sejumlah uji stroke yang klinis yang berbeda terus memiliki beberapa manfaat
saraf.