Anda di halaman 1dari 19

Menilai Hubungan Genetik Antara BMI dan

Fungsi Kognitif
RE Marioni1,2,3, J Yang3, D Dykiert1,4, R Mttus1,4, A Campbell5, CHARGE Cognitive Working Group8, G
Davies1,4, C Hayward5,6, DJ Porteous1,2,5, PM Visscher1,3,7 and IJ Deary1,4,5

ABSTRAK
Obesitas dan fungsi kognitif rendah dikaitkan dengan hasil kesehatan yang
buruk di beberapa jenjang hidup. Dikatakan bahwa obesitas dan fungsi kognitif
memiliki sedikit korelasi fenotipik (r = - 0.11; indeks massa tubuh tinggi (BMI) fungsi kognitif yang rendah), tetapi apakah mereka memiliki etiologi genetika
masih tidak diketahui. Penelitian ini menyelidiki korelasi fenotipik dan genetik
antara sifat-sifat menggunakan data dari 6815 yang tidak terkait, anggota genotipe
dari Generasi Skotlandia, sebuah kohort etnis homogen dari lima tempat di
seluruh Skotlandia. Korelasi genetika diperkirakan menggunakan: same-sample
bivariate genome-wide complex trait analysis (GCTA)GREML-; sampel
independen bivariat GCTA-GREML menggunakan Generation Skotlandia untuk
data kognitif dan empat sampel lainnya (n = 20 806) untuk BMI; dan analisis
LDSC bivariat menggunakan genome-wide association study (GWAS) data
ringkasan pada fungsi kognitif(N = 48 462) dan BMI (n = 339 224) sampai saat
ini. Data Ringkasan GWAS juga digunakan untuk membuat skor poligenik untuk
dua sifat, dengan within- dan prediksi lintas-sifat yang terjadi di independen
Generation Skotlandia kohort. Sebuah korelasi genetik yang besar dari - 0.51 (s.e.
0,15) diamati menggunakan same-sample bivariate genome-wide complex trait
analysis GCTA-GREML dibandingkan dengan - 0,10 (s.e. 0,08) dari independensampel pendekatan GCTA-GREML dan - 0,22 (s.e. 0,03) dari analisis LDSC
bivariat. Skor profil genetik menggunakan account varian genetik kognisi-spesifik
untuk 0,08% (P = 0.020) dari varians dalam BMI dan skor profil genetik
menggunakan account varian BMI-spesifik untuk 0,42% (P = 1,9 10 -7) dari
varians dalam fungsi kognitif. Tujuh varian genetik umum dikaitkan dengan
kedua sifat di P<5 10- 5, yang secara signifikan lebih dari yang diharapkan (P =
0,007). Semua hasil ini menunjukkan bahwa terdapat kontribusi genetik untuk
BMI dan fungsi kognitif.

PENDAHULUAN
Epidemi obesitas di Inggris merupakan masalah kesehatan public yang
utama. Indeks massa tubuh tinggi (BMI), pengukur obesitas, telah dikaitkan
dengan peningkatan risiko penyakit dan masalah kesehatan, seperti diabetes tipe 2
dan penyakit kardiovaskular.1-3 Obesitas juga telah dikaitkan dengan penurunan
fungsi kognitif.4 Mekanisme hubungan antara obesitas dan penurunan fungsi
kognitif diperkirakan mencakup atrofi otak dan diabetes tipe 2,5-6 meskipun
penyebab hubungan tersebut belum diketahui secara pasti. 7 Selain itu, sebuah
studi baru-baru ini mengidentifikasi hubungan antara peningkatan BMI dan resiko
demensia.8 menunjukkan pengaruh genetic9

pada fungsi kognitif dan BMI.10

model kembar menunjukkan temuan yang tidak konsisten mengenai korelasi


genetic.11-13 Beberapa laporan genetic menunjukkan korelasi sekitar 0,27 (sehingga
gen yang memiliki fungsi kognitif yang rendah berkorelasi dengan gen untuk
resiko BMI tinggi),12 penelitian lain menunjukkan korelasi genetik 0.12,13
sedangkan ada juga penelitian yang tidak menemukan hubungan sama sekali. 11
Namun, korelasi genetik belum pernah diperiksa pada tingkat genetik molekuler.
Identifikasi setiap kontribusi genetik bisa membantu pemahaman kita tentang
asosiasi fenotipik antara fungsi kognitif yang lebih rendah dan BMI lebih tinggi.
Ini juga bisa menjelaskan etiologi dari hasil kesehatan dengan yang berhubungan,
seperti meningkatkan resiko kematian.14-17
Penelitian genetik molekuler telah menunjukkan secara umum bahwa
variasi genetik menjelaskan sekitar 30% dari perbedaan individu dalam fungsi
kognitif9 dan sekitar 10-20% dari perbedaan individu dalam BMI pada orang
dewasa (~ 30% pada remaja)18-20 Namun, pendekatan ini, menggunakan genomewide analisis sifat kompleks (GCTA-GREML), tidak mengidentifikasi varian
tertentu dan gen yang berkontribusi terhadap korelasi. Salah satu pendekatan yang
menggunakan informasi dari spesifik varian genetik adalah scoring poligenik,
yang menggunakan efek ukuran (Atau, kekuatan asosiasi dari lokus yang berbeda
dengan fenotipe) dari studi asosiasi genome besar (GWASs) untuk membangun
prediktor linear dari fenotip di kohort independen. Misalnya, penelitian
sebelumnya telah menunjukkan bahwa skor poligenik untuk fungsi kognitif

(berdasarkan pada GWAS dari 48 462 orang) memprediksi 1,27% dari varians
dalam fungsi kognitif pada independen cohort.9
Di sini kita melihat korelasi genotipik antara kognitif fungsi dan BMI.
Korelasi genetik dihitung menggunakan tiga pendekatan yang berbeda: (1)
bivariat GCTA-GREML22,23 mana baik BMI dan fungsi kognitif yang diukur
dalam yang sama mencicipi; (2) bivariat GCTA-GREML dimana sifat-sifat yang
diukur dalam sampel yang berbeda; dan (3) regresi LDSC,

24

yang menggunakan

data ringkasan GWAS dengan berpotensi tumpang tindih peserta untuk masingmasing sifat. Kami juga berhubungan skor risiko poligenik untuk dua sifatmemprediksi baik di dalam dan di sifat-sifat. Akhirnya, kami memeriksa
hubungan antara GWAS ada analisis dari kedua BMI dan fungsi kognitif, untuk
mengidentifikasi individu-nukleotida polimorfisme (SNP) varian dan gen yang
mungkin terlibat bersama jalur biologis.
MATERI DAN METODE
Data yang sama-sampel analisis GCTA-GREML, fenotipe yang analisis
korelasi dan kelompok independen untuk poligenik analisis prediksi berasal dari
Generasi Skotlandia: Keluarga Skotlandia Health Study, sebuah, kelompok
keluarga-terstruktur berdasarkan populasi yang dijadikan sampel lebih dari 24 000
orang di Skotlandia antara tahun 2006 dan 2011. 25,26 Penelitian didirikan untuk
penelitian epidemiologi genetik berbasis keluarga; kesehatan hasil termasuk
penyakit jantung koroner, stroke, kanker, kronis penyakit paru obstruktif, diabetes
dan penyakit mental sangat lazim di Skotlandia. Kerangka sampling penelitian
difokuskan pada 7953 probandus antara usia 35-65 tahun, yang terdaftar
berpartisipasi praktisi medis umum dari lima pusat regional: Glasgow, Tayside,
Ayrshire, Arran dan Utara-Timur dari Skotlandia. Probandus diundang untuk
berpartisipasi melalui daftar pasien di praktek medis umum; di Inggris, ~ 96% dari
populasi terdaftar sebagai pasien di praktek medis umum.26 Hingga tiga generasi
kerabat probandus kemudian direkrut. Tidak ada bias pemastian terhadap penyakit
tertentu atau kondisi kesehatan. Deskripsi penuh secara kohort telah diberikan
berulang25,26 dan di www.generationscotland.org.
Data fungsi kognitif untuk independen-sampel bivariat GCTA analisis

korelasi genetik berasal dari Generasi Scotlandia. 25,26 Akses data terbuka dari
dbGaP untuk proyek the Gene Environment Association Studies initiative (JENEWA)
proyek (yang terdiri dari tiga studi, jumlah n = 14 347: Aterosklerosis Risiko
dalam Komunitas, Nurses 'Health Study dan Kesehatan Profesional 'Follow-up
Study) dan kesehatan dan Pensiun Studi (n = 8652) digunakan untuk analisis
BMI. aksesi dbGaP mereka jumlahnya phs000090.v1.p1 (Atherosclerosis Risk
dalam Komunitas), phs000091.v2.p1 (GENEVA-T2D) dan phs000428.v1.p1
(Kesehatan dan Pensiun Belajar). Sebuah deskripsi ringkasan dari tiga kohort dan
rincian tentang kualitas kontrol data genotipe dan imputasi dapat ditemukan
dimanapun.27 Untuk analisis korelasi genetik LDSC, data ringkasan yang
digunakan dari Studi GWAS terbaru untuk fungsi kognitif dan BMI10.
Generasi Skotlandia rincian etis
Semua komponen Generation Scotland menerima persetujuan etis dari
Komite Tayside Health Study perawat di Medis Etika Penelitian (REC Nomor
Referensi: 05 / S1401 / 89). Generasi Skotlandia: Keluarga Skotlandia Health
Study juga telah diberikan status Penelitian Tissue Bank dengan Komite Tayside
pada Medis Etika Penelitian (REC Nomor Referensi: 10 / S1402 / 20),
memberikan persetujuan etis generik untuk berbagai keperluan dalam penelitian
medis.
BMI di Generasi Skotlandia
BMI diukur sebagai berat dalam kilogram dibagi dengan tinggi badan
dalam meter kuadrat (rincian pengukuran dalam Informasi Tambahan Berkas S1).
Peserta dengan <17 BMI atau> 50 dianggap sebagai eksklusi dan dihapus sebelum
analisis.
Fungsi kognitif pada Generasi Skotlandia
Faktor kognitif umum diperoleh melalui analisis komponen utama empat
tes kognitif yang diukur kecepatan pemrosesan (Wechsler Digit Simbol Pergantian
Task28), memori deklaratif verbal (Wechsler Logical Tes memori; jumlah segera
dan tertunda recall dari satu paragraph29), fungsi eksekutif (fonemik Verbal

Kefasihan Test; menggunakan huruf C, F dan L, masing-masing untuk 1 min 30)


dan kosa kata (yang Mill Hill Vocabulary Skala; junior dan senior sinonim
kombinasi31). Komponen utana yang menjelaskan 42% varians dari empat tes,
diekstrak dan digunakan sebagai variabel kognitif yang menarik. Tiga dari empat
tes kognitif yang digunakan untuk menurunkan faktor kognitif umum berdasarkan
rangsangan verbal (Verbal Fluency Test, Mill Hill Kosakata Skala dan Logical
Memory Test); Namun, disertai dengan tes Digit Symbol, ditargetkan domain
yang berbeda dari fungsi kognitif: fungsi eksekutif, kosakata, memori dan
kecepatan pemprosesan, masing-masing. secara statistic. Oleh karena itu faktor
kognitif umum termasuk varian umum dari empat aspek yang berbeda.
Generasi Skotlandia genotipe
Data genotip genome diukur pada sub-sampel dari 10.000 peserta
menggunakan Illumina HumanOmniExpressExome-8 v1.0 DNA Analisis
BeadChip dan Infinium rincian Pengukuran chemistry.32 dan langkah kontrol
kualitas yang dilaporkan dalam Informasi Tambahan Berkas S1. Setelah kontrol
kualitas, ada sampel analisis terkait 6815 individu. SNP dengan frekuensi kecil di
bawah 1% dikeluarkan sebelum analisis, untuk mencegah varian langka yang
memiliki pengaruh terhadap analisis.
Generasi Skotlandia, JENEWA dan Health and Retirement Study
Imputation dan quality control kualitas.
Data genotipe di Generasi Skotlandia, JENEWA dan kesehatan dan
Penelitian pensiun yang diperhitungkan baik HapMap2 atau 1000G. Tuduhan
Rincian dan langkah-langkah pengendalian mutu dilaporkan dalam Tambahan
Informasi Berkas S1. Setelah kontrol kualitas, ada 27.791 individu yang tidak
terkait untuk analisis dalam data set gabungan. Kedua fenotipe yang disesuaikan
dengan usia di masing-masing kelompok gender dalam setiap kelompok secara
terpisah. Sebagai Data genotipe yang diperhitungkan berdasarkan panel referensi
yang berbeda, yang termasuk dalam analisis hanya SNP yang sama dengan
HapMap3 panel, karena HapMap3 SNP set dioptimalkan untuk menganalisis
variasi genetik di genome manusia.33

Analisis Statistic
Semua analisis data yang fenotipik dilakukan pada generasi yang tidak
terkait Skotlandia kohort yang memiliki data yang genotip genome-wide tersedia
(N = 6815). Untuk menentukan hubungan antara fungsi kognitif dan BMI, model
linear digunakan dengan faktor kognitif umum sebagai variabel bebas. Usia dan
jenis kelamin dimasukkan sebagai kovariat.
Usia, jenis kelamin dan populasi stratifikasi disesuaikan residu untuk
umum fungsi kognitif dan BMI dihitung dengan regresi linier. Sejumlah
konservatif (empat belas) komponen keturunan yang included.34 Nilai residu
dilakukan ke depan untuk genome-wide sifat kompleks analisis-GCTAGREML22,35-untuk mendapatkan proporsi variasi dalam variabel dijelaskan oleh
SNP umum. Perkiraan univariat GCTA-GREML untuk fungsi kognitif umum
telah dilaporkan berulang.34
Tiga metode yang digunakan untuk memperkirakan korelasi genetik antara
BMI dan fungsi kognitif umum. Pertama, bivariat GCTA-GREML 23 dijalankan di
Generasi Skotlandia di mana fenotip dan informasi genotype berasal dari individu
yang tidak berhubunga. Pendekatan ini memperkirakan sejauh mana kesamaan
genetik berkorelasi dengan kesamaan fenotipik. Namun, ukuran sampel relatif
kecil (dan sesuai s.e. besar) untuk analisis ini mengakibatkan perkiraan tidak
tepat. Kedua, GCTA-GREML bivariate analysis23 digunakan pada data kognitif
dari Generasi Skotlandia dan data BMI pada orang dewasa Amerika dari empat
data yang tersedia secara publik. Pendekatan memperkirakan korelasi genetik
melalui SNP / fenotipik kesamaan sampel independen. Ketiga, ringkasan GWAS
keluaran dari Davies et al.9 dan Paper al.10 Locke et digunakan untuk
memperkirakan korelasi genetik melalui metode regresi LDSC24 Metode ini tidak
memerlukan genotipe baku atau informasi fenotipe, dan tidak pula masalah jika
ada individu yang tumpang tindih dalam dua analisis GWAS. Secara singkat,
pendekatan ini menggunakan Linkage Disequilibrium (LD) struktur (SNP di
daerah LD tinggi akan menandai bagian yang lebih besar dari genom dari mereka
di LD rendah) dimana asosiasi SNP dengan fenotipe akan menghasilkan
kontribusi individu dan dari SNP sekitarnya di LD. Dalam pengaturan bivariat,

hasil yang diharapkan dari Skor statistik (z-skor) untuk asosiasi SNP-fenotipe
dapat dinyatakan sebagai istilah mencegat dan istilah lain, termasuk genetic
kovarians antara sifat-sifat yang tidak tergantung pada sampel tumpang tindih
untuk input data GWAS.
Skor poligenik untuk fungsi kognitif umum dihitung menggunakan data
dari GWAS fungsi kognitif umum (n = 48 462);

Generation Skotlandia tidak

memberikan kontribusi pada meta-GWAS. Proporsi terbesar dari varians (1,27%,


P = 1,5 10- 17) menjelaskan fungsi kognitif umum adalah untuk prediktor yang
digunakan SNP dengan <0.5 P-nilai dalam menciptakan score. 9 sini kita
menggunakan prediktor yang sama. Untuk ringkasan singkat dari poligenik
scoring risiko, silakan lihat Informasi Tambahan Berkas S2. Skor poligenik untuk
BMI dibuat menggunakan data ringkasan dari meta-analisis terbaru, termasuk
339.224 individu.10 Generation Skotlandia tidak termasuk dalam penelitian ini.
Proporsi terbesar dari varians fenotipik di BMI dijelaskan oleh prediktor yang
berisi bagian dari semua HapMap 3 SNPs.10
Linier model regresi digunakan untuk menilai hubungan antara fenotip dan
skor poligenik, mengontrol usia, jenis kelamin dan stratifikasi populasi (pertama
14 komponen prinicipal (PCs)). Skor poligenik yang pra-disesuaikan untuk usia,
jenis kelamin dan 14 komponen prinicipal dengan residual yang digunakan dalam
model utama. Menggunakan hasil dari analisis prediksi poligenik, kami dapat
memperkirakan untuk korelasi genetik antara fungsi kognitif dan BMI, didasarkan
pada hubungan teoritis (Informasi Tambahan Berkas S3). Hasil GWAS tentang
fungsi kognitif umum dan studi BMI yang digabung mengidentifikasi SNP umum
untuk kedua analisis (Tambahan Informasi file S4). Signifikan pada ambang
sugestif P <5x10-5 di kedua studi dilakukan sebagai calon poligenik varian yang
penting untuk perbedaan individu di kedua sifat. Jumlah yang paling sering
muncul diamati dan dibandingkan dengan jumlah yang diharapkan, berdasarkan
asumsi dari dua sifat yang independen. Analisis dilaksanakan di R. 36 Skor risiko
poligenik diciptakan menggunakan Plink.37,38

HASIL
Ringkasan dari kelompok Generasi Skotlandia ditampilkan dalam Tabel 1.
kohort memiliki median (kisaran interkuartil) usia 57(49-63) tahun. Lima puluh
sembilan persen dari kohort adalah perempuan dan median untuk pendidikan
adalah 12-13 tahun. Mean BMI kohort berada di kisaran kelebihan berat badan:
27,1 (s.d. 4,9) kg m- 2. Hasil untuk empat tes kognitif yang digunakan dalam

pembangunan faktor kognitif umum juga ditampilkan pada Tabel 1. Model regresi
linear usia dan jenis kelamin yang disesuaikan (Tabel 2) menghasilkan efek
ukuran standar () dari - 0.10 (s.e. 0,01, P = 1,3 10- 14, n = 6273) antara
langkah-langkah fenotipik fungsi kognitif umum dan BMI-baik fungsi kognitif
berkorelasi dengan BMI yang lebih rendah. Tidak ada bukti untuk hubungan nonlinear antara fungsi kognitif dan BMI setelah mengendalikan usia dan jenis
kelamin (P = 0.090). Sebuah

plot yang menunjukkan distribusi skor fungsi

kognitif dengan BMI ditampilkan di Informasi Tambahan S5. Perkiraan


heritabilitas berbasis SNP disajikan di Tabel 3. Pendekatan pertama, menggunakan
data dari Generasi Skotlandia sampel saja, ditemukan perkiraan univariat, yang
mewakili proporsi varians dalam ciri-ciri dijelaskan oleh varian genetik umum,
dari 29% (s.e. 6%) untuk fungsi kognitif dan 28% (s.e. 6%) untuk BMI. Perkiraan
untuk pendekatan kedua, yang menggunakan data dari Generasi Skotlandia untuk
fungsi kognitif dan empat kohort berbasis di AS untuk BMI, adalah 31% (s.e. 5%)
untuk fungsi kognitif dan 22% (s.e. 2%) untuk BMI. Perkiraan untuk Pendekatan
ketiga (LD scoring), yang digunakan Ringkasan GWAS data dari Davies et al. 9
dan Paper al.10 Locke et, secara substansial lebih rendah untuk kedua sifat: 15%
(s.e. 1%) untuk fungsi kognitif dan 14% (S.e. 1%) untuk BMI.
Perkiraan korelasi genetik antara fungsi kognitif dan BMI untuk tiga
pendekatan juga dilaporkan dalam Tabel 3. Metode pertama, bivariat GCTAGREML menggunakan data dari Generasi Skotlandia untuk kedua sifat,
menghasilkan korelasi genetik - 0,51 (s.e.0,15). Estimasi korelasi genetik yang
sama adalah - 0.10 (s.e. 0,08) dengan menggunakan independent-sampel GCTAGREML (Generation Data Skotlandia untuk fungsi kognitif, JENEWA dan
Kesehatan dan Data Studi pensiun bagi BMI). Estimasi untuk ketiga Pendekatan
(LDSC regresi), yang digunakan ringkasan GWAS Data dari Davies et al.9 dan
Locke et al.10 adalah - 0,22 (s.e. 0,03). Ketiga Perkiraan konsisten menunjukkan
bahwa gen yang terkait dengan fungsi kognitif yang lebih baik juga terkait dengan
BMI yang lebih rendah. Prediksi poligenik, yang dibangun menggunakan GWAS
Data Ringkasan dari Davies et al.9 dan Locke et al.10 GWASs dan diterapkan pada
kohort Generation Skotlandia, diperlihatkan Tabel 4. skor poligenik untuk fungsi
kognitif umum diprediksi fungsi kognitif umum, menjelaskan 0,81% dari yang

varians (P = 3,3 10- 13, n = 6273). Skor poligenik untuk fungsi kognitif umum
juga memprediksi 0,08% dari varians di BMI (P = 0.020, n = 6.463). The
poligenik prediktor untuk BMI menjelaskan 7,1% dari varians dalam BMI (P<2
10- 16, n = 6.463), konsisten dengan yang dilaporkan sebelumnya, 10 dan 0,42%
dari varians secara umum fungsi kognitif (P = 1,9 10-7, n = 6273). Analisis SNP
tumpang tindih varian dari kognisi yang dan BMI meta-GWASs mengidentifikasi
tujuh varian (dari gen merangkak: AKAP6, TOMM40, TMEM161B dan
TNRC6B) yang signifikan bagi kedua sifat di P<5 10- 5, yang lebih besar dari
kebetulan (P = 0,007; Informasi Tambahan Berkas S4).

DISKUSI
Penelitian ini menemukan pengaruh genetik berkorelasi penting dari hasil
kesehatan pada : BMI dan fungsi kognitif. Korelasi fenotipik antara pada
keduanya - 0,11, hal ini menunjukkan bahwa fungsi kognitif yang lebih baik
terkait dengan BMI yang lebih rendah. Tiga perkiraan korelasi genetik berkisar
antara - 0,51 dan - 0,10. Sebuah korelasi genetic mengkuantifikasi bagaimana
varian genetik pada suatu sifat berkorelasi dengan varian genetik untuk sifat lain,
rata-rata pada suatu genom. Disini, gen varian yang terkait dengan peningkatan
fungsi kognitif yang terkait dengan BMI yang lebih rendah,juga menunjukkan
menggunakan prediktor skor risiko poligenik berasal dari independen penelitian,
bahwa varian genetik individu umum yang terkait dengan BMI menjelaskan
proporsi yang signifikan dari varians dalam Fungsi kognitif dan sebaliknya.
Proporsi ini (0,42 dan 0,08%) sangat kecil. Namun, ketika dibandingkan dengan
proporsi varian masing-masing skor risiko poligenik menjelaskan di fenotipe
masing-masing (0,81 dan 7,1%), ini membuat lebih substansial. Ada tujuh
individu varian genetik (empat independen) yang berkaitan dengan kedua ciri-ciri

di P<5x10 - 5, yang secara signifikan lebih dari yang diharapkan oleh kesempatan
(P = 0,007). Secara bersamaan, temuan ini menunjuk ke arah beberapa dasar-dasar
biologis untuk BMI dan fungsi kognitif umum.
Tiga pendekatan empiris yang diambil untuk menghitung korelasi genetik
bersama dengan penurunab perkiraan teoritis, berdasarkan hasil prediksi
poligenik, adalah kekuatan dari penelitian ini. Kekuatan lain adalah hal baru dari
hipotesis yang sudah di tes-menggunakan skor poligenik dari BMI untuk
memprediksi fungsi kognitif umum dan sebaliknya. Snalisis tersebut penting,
untuk membantu pemahaman kita tentang varian genetik yang kaitkan dengan
beberapa hasil. Kami menggali ini lebih lanjut dengan memeriksa hubungan yang
paling sering dari analisis GWAS sebelumnya terkait fungsi kognitif umum dan
BMI.
Meskipun studi Generation Skotlandia memiliki ukuran sampel yang
besar, korelasi genetik yang same-sampel masih mempunyai relatif besar s.e.
Dibandingkan dengan analisis yang sama-sampel, independentsamples bivariat
GCTA-GREML berkurang s.e. yang dari genetik korelasi 0,15-0,08, yang
kemudian turun lagi menjadi 0,03 ketika kita menggunakan pendekatan regresi
LDSC. Dengan menurunnya s.e. terdapat konvergensi korelasi genetik untuk
perkiraan dari - 0,22 dari analisis regresi LDSC, yang terkandung dalam interval
kepercayaan 95% untuk independen-sampel dan hanya di dalam yang sameinterval sampel GCTA-GREML. Sekali lagi, perlu dicatat bahwa estimasi yang
same-sampel GCTA-GREML diukur dengan kurangnya presisi-nya interval
kepercayaan 95% adalah (-0,80, - 0,22). Secara teoritis, kita harapkan, mengingat
poligenik hasil prediksi, tel korelasi genetik sekitar - 0,32 ke - 0,24 (Informasi
Tambahan Berkas S3). Sejalan dengan korelasi genetik diperkirakan dari LDSC
yang analisis regresi. Salah satu batasan dari Generasi Skotlandia kohort untuk
studi ini adalah sifat cross-sectional data. Mungkin pada kasus ini hubungan
antara BMI dan fungsi kognitif tidak terlalu significant karena dilakukan pada
kelompok dengan rentang usia luas.
Perkiraan GCTA-GREML yang diperoleh di sini sesuai dengan yang
dilaporkan sebelumnya untuk funsi kognitif umum9 dan sedikit lebih tinggi untuk
BMI.18,19 perkiraan prediksi poligenik sesuai dengan yang dilaporkan dalam

literatur untuk kemampuan kognitif (~ 1%).9 Hasil sesuai dengan salah satu
prediksi dari hipotesis integritas sistem, hipotesisnya fungsi kognitif terkait
dengan hasil kesehatan, karena semuanya mencerminkan kualitas umum dari
seseorang.39-41 Hasil ini juga konsisten dengan ditemukannya bahwa diabetes dan
BMI sangat terkait dengan fungsi kognitif yang lebih rendah sebelum dan setelah
terjadinya diabetes.7 Studi GWAS meta-analisis yang lebih besar untuk fungsi
kognitif dan BMI akan meningkatkan daya prediksi dari poligenik prediktor. Studi
sekuensing pada sampel yang sangat besar yang menggabungkan varian langka
mungkin juga membantu kami menjelaskan beberapa heritabilitas yang tidak
diketahui antara perkiraan molekul heritabilitas dan temuan berbasis kembar.
BMI dan fungsi kognitif yang berhubungan dengan berbagai hasil temuan
kesehatan.1-3,15,42,43 Sedangkan korelasi fenotipik antara dua sifat kecil, korelasi
genetik yang ditemukan menunjukkan jalur biologis yang umum. Penjelasan lain
yang mungkin adalah bahwa asosiasi mencerminkan jalur kausal. Teknik seperti
Pengacakan Mendel dapat membantu untuk menentukan sejauh mana jalur yang
bersama dibandingkan secara linear (misalnya, gen untuk fungsi kognitif, untuk
hitung BMI).44 GWAS yang signifikan untuk kedua sifat yang ditemukan dalam
gen terkait dengan proses terkait insulin (AKAP6), lipid transportasi dan penyakit
Alzheimer (TOMM40), arterioral retina kaliber (TMEM161B) dan tinggi
(TNRC6B). TOMM40 SNP juga tags alel e4 mendefinisikan SNP dari APOE.
Mengingat hubungan antara diabetes tipe 2 dan gangguan fungsi kognitif,
penyakit mikrovaskuler retina dan fungsi kognitif, dan fungsi kognitif tinggi (dan
juga BMI), ini adalah kemungkinan yang paling masuk akal menjamin eksplorasi
lebih lanjut. Ada kemungkinan bahwa terdapat hubungan dalam substrat anatomis
di otak untuk ekspresi gen yang terkait dengan fungsi kognitif dan BMI.10 Studi
masa depan dapat mempertimbangkan alur analisis untuk menyelidiki apakah
hubungan tersebut terletak pada jalur kausal untuk penentuan sifat. Misalnya,
tanda epigenetik seperti DNA telah diidentifikasi berkorelasi BMI di darah dan
jaringan adiposa,45 serta berkorelasi dengan demensia dalam studi case-kontrol
diabetics.46 Memahami BMI dan hubungannya dengan genetika, korelasi lainnya /
prediktor hasil kesehatan, untuk misalnya, fungsi kognitif, akan membantu
menjelaskan jalur umum dari penyakit. Studi ini mengidentifikasi korelasi

fenotipik antara BMI dan fungsi kognitif yang kira-kira setengah ukuran korelasi
genetik. Meskipun prediksi genetik sifat-sifat ini sangat kecil bila diterapkan ke
individu, ketika digabungkan dengan SNP hubungan terbesar untuk ciri-ciri pada
jalur genetik untuk dua prediktor penting yaitu hasil kesehatan, BMI dan fungsi
kognitif.

DAFTAR PUSTAKA
1 Abdullah A, Peeters A, de Courten M, Stoelwinder J. The magnitude of
association between overweight and obesity and the risk of diabetes: a metaanalysis of prospective cohort studies. Diabetes Res Clin Pract 2010; 89: 309
319.
2 Poirier P, Giles TD, Bray GA, Hong Y, Stern JS, Pi-Sunyer FX et al. Obesity
and cardiovascular disease: pathophysiology, evaluation, and effect of weight loss:
an update of the 1997 American Heart Association Scientific Statement on
Obesity and Heart Disease from the Obesity Committee of the Council on
Nutrition,Physical Activity, and Metabolism. Circulation 2006; 113: 898918.
3 Lavie CJ, Milani RV, Ventura HO. Obesity and cardiovascular disease: risk
factor,paradox, and impact of weight loss. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 1925
1932.
4 Sabia S, Kivimaki M, Shipley MJ, Marmot MG, Singh-Manoux A. Body mass
indexover the adult life course and cognition in late midlife: the Whitehall II
Cohort Study. Am J Clin Nutr 2009; 89: 601607.
5 Ward MA, Carlsson CM, Trivedi MA, Sager MA, Johnson SC. The effect of
bodymass index on global brain volume in middle-aged adults: a cross sectional
study.BMC Neurol 2005; 5: 23.
6 Strachan MW, Reynolds RM, Marioni RE, Price JF. Cognitive function,
dementia and type 2 diabetes mellitus in the elderly. Nat Rev Endocrinol 2011; 7:
108114.
7 Mttus R, Luciano M, Starr JM, Deary IJ. Diabetes and life-long cognitive
ability.J Psychosom Res 2013; 75: 275278.
8 Qizilbash N, Gregson J, Johnson ME, Pearce N, Douglas I, Wing K et al. BMI
and riskof dementia in two million people over two decades: a retrospective
cohort study.Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 431436.
9 Davies G, Armstrong N, Bis JC, Bressler J, Chouraki V, Giddaluru S et al.
Genetic contributions to variation in general cognitive function: a meta-analysis of
genome-wide association studies in the CHARGE consortium (N = 53 949). Mol
Psychiatry 2015; 20: 183192.

10 Locke AE, Kahali B, Berndt SI, Justice AE, Pers TH, Day FR et al. Genetic
studies of body mass index yield new insights for obesity biology. Nature 2015;
518: 197206.
11 Benyamin B, Wilson V, Whalley LJ, Visscher PM, Deary IJ. Large, consistent
estimates of the heritability of cognitive ability in two entire populations of 11yearold twins from Scottish mental surveys of 1932 and 1947. Behav Genet 2005;
35: 525534.
12 Frazier-Wood AC, Carnell S, Pena O, Hughes SO, O'Connor TM, Asherson P
et al. Cognitive performance and BMI in childhood: Shared genetic influences
between reaction time but not response inhibition. Obesity (Silver Spring) 2014;
22: 23122318.
13 Laitala VS, Kaprio J, Koskenvuo M, Rih I, Rinne JO, Silventoinen K.
Association and causal relationship of midlife obesity and related metabolic
disorders with old age cognition. Curr Alzheimer Res 2011; 8: 699706.
14 Hart CL, Taylor MD, Davey Smith G, Whalley LJ, Starr JM, Hole DJ et al.
Childhood IQ, social class, deprivation, and their relationships with mortality and
morbidity risk in later life: prospective observational study linking the Scottish
Mental Survey 1932 and the Midspan studies. Psychosom Med 2003; 65: 877
883.
15 Osler M, Andersen AM, Due P, Lund R, Damsgaard MT, Holstein BE.
Socioeconomic position in early life, birth weight, childhood cognitive function,
and adult mortality. A longitudinal study of Danish men born in 1953. J Epidemiol
Community Health 2003; 57: 681686.
16 Whalley LJ, Deary IJ. Longitudinal cohort study of childhood IQ and survival
up to age 76. BMJ 2001; 322: 819.
17 Kuh D, Richards M, Hardy R, Butterworth S, Wadsworth ME. Childhood
cognitive ability and deaths up until middle age: a post-war birth cohort study. Int
J Epidemiol 2004; 33: 408413.
18 Yang J, Manolio TA, Pasquale LR, Boerwinkle E, Caporaso N, Cunningham
JM et al. Genome partitioning of genetic variation for complex traits using
common SNPs. Nat Genet 2011; 43: 519525.
19 Vattikuti S, Guo J, Chow CC. Heritability and genetic correlations explained

by common SNPs for metabolic syndrome traits. PLoS Genet 2012; 8: e1002637.
20 Llewellyn CH, Trzaskowski M, Plomin R, Wardle J. Finding the missing
heritability in pediatric obesity: the contribution of genome-wide complex trait
analysis. Int J Obes (Lond) 2013; 37: 15061509.
21 McIntosh AM, Gow A, Luciano M, Davies G, Liewald DC, Harris SE et al.
Polygenic risk for schizophrenia is associated with cognitive change between
childhood and old age. Biol Psychiatry 2013; 73: 938943.
22 Yang J, Lee SH, Goddard ME, Visscher PM. GCTA: a tool for genome-wide
complex trait analysis. Am J Hum Genet 2011; 88: 7682.
23 Lee SH, Yang J, Goddard ME, Visscher PM, Wray NR. Estimation of
pleiotropy between complex diseases using single-nucleotide polymorphismderived genomic relationships and restricted maximum likelihood. Bioinformatics
2012; 28: 25402542.
24 Bulik-Sullivan BK, Loh PR, Finucane HK, Ripke S, Yang J, Patterson N et al.
LD Score regression distinguishes confounding from polygenicity in genomewide association studies. Nat Genet 2015; 47: 291295.
25 Smith BH, Campbell H, Blackwood D, Connell J, Connor M, Deary IJ et al.
Generation Scotland: the Scottish Family Health Study; a new resource for
researching genes and heritability. BMC Med Genet 2006; 7: 74.
26 Smith BH, Campbell A, Linksted P, Fitzpatrick B, Jackson C, Kerr SM et al.
Cohort profile: GENERATION Scotland: Scottish Family Health Study
(GS:SFHS). The study, its participants and their potential for genetic research on
health and illness. Int J Epidemiol 2012; 42: 689700.
27 Yang J, Bakshi A, Zhu Z, Hemani G, Vinkhuyzen AA, Lee SH et al. Genetic
variance estimation with imputed variants finds negligible missing heritability for
human height and body mass index. Nat Genet 2015; 47: 11141120.
28 Wechsler D. WAIS-III UK Wechsler Adult Intelligence Scale. Psychological
Corporation: London, UK, 1998.
29 Wechsler D. WMS-III UK, Wechsler Memory Scale-Revised. Psychological
Corporation: London, UK, 1998.
30 Lezak MD. Neuropsychological Assessment, 3rd edition. Oxford University
Press: Oxford, UK, 1995.

31 Raven JC, Court JH, Raven J. Manual for Ravens Progressive Matrices and
Vocabulary Scales. HK Lewis: London, UK, 1977.
32 Gunderson KL. Whole-genome genotyping on bead arrays. Methods Mol Biol
2009; 529: 197213.
33 The International HapMap3 Consortium. Integrating common and rare genetic
variation in diverse human populations. Nature 2010; 467: 5258.
34 Marioni RE, Batty GD, Hayward C, Kerr SM, Campbell A, Hocking LJ et al.
Common genetic variants explain the majority of the correlation between height
and intelligence: the generation Scotland study. Behav Genet 2014; 44:
9196.
35 Yang J, Benyamin B, McEvoy BP, Gordon S, Henders AK, Nyholt DR et al.
Common SNPs explain a large proportion of the heritability for human height. Nat
Genet 2010; 42: 565569.
36 Core Team R. R: A Language and Environment for Statistical Computing. R
Foundation for Statistical ComputingVienna, Austria. 2012.
37 Purcell S. PLINK v1.07http://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink/.
38 Purcell S, Neale B, Todd-Brown K, Thomas L, Ferreira MAR, Bender D et al.
PLINK: a toolset for whole-genome association and population-based linkage
analysis. Am J Hum Genet 2007; 81: 559575.
39 Deary IJ. Looking for system integrity in cognitive epidemiology.
Gerontology 2012; 58: 545553.
40 Gale CR, Batty GD, Cooper C, Deary IJ. Psychomotor co-ordination and
intelligence in childhood and health in adulthood: testing the system integrity
hypothesis. Psychosomatic Med 2009; 71: 675681.
41 Luciano M, Batty GD, McGilchrist M, Linksted P, Fitzpatrick B, Jackson C et
al. Shared genetic aetiology between cognitive ability and cardiovascular disease
risk factors: Generation Scotlands Scottish family health study. Intelligence 2012;
38: 304313.
42 Starr JM, Taylor MD, Hart CL, Davey Smith G, Whalley LJ, Hole DJ et al.
Childhood mental ability and blood pressure at midlife: linking the Scottish
Mental Survey 1932 and the Midspan studies. J Hypertens 2004; 22: 893897.
43 Batty GD, Deary IJ. Early life intelligence and adult health. BMJ 2004; 329:

585586.
44 Davey Smith G, Hemani G. Mendelian randomization: genetic anchors for
causal inference in epidemiological studies. Hum Mol Genet 2014; 23: R89R98.
45 Dick KJ, Nelson CP, Tsaprouni L, Sandling JK, Assi D, Wahl S et al. DNA
methylation and body-mass index: a genome-wide analysis. Lancet 2014; 383:
19901998.
46 Lunnon K, Smith RG, Cooper I, Greenbaum L, Mill J, Beeri MS. Blood
methylomic signatures of presymptomatic dementia in elderly subjects with type 2
diabetesmellitus. Neurobiol Aging 2014; 36: 1600.e1e4.

Anda mungkin juga menyukai

  • Vignette Kesmas
    Vignette Kesmas
    Dokumen2 halaman
    Vignette Kesmas
    Meutia Handiny
    Belum ada peringkat
  • DIARE
    DIARE
    Dokumen1 halaman
    DIARE
    Meutia Handiny
    Belum ada peringkat
  • DHF Grade 2 Nn. Nurfadila
    DHF Grade 2 Nn. Nurfadila
    Dokumen15 halaman
    DHF Grade 2 Nn. Nurfadila
    Meutia Handiny
    Belum ada peringkat
  • Diet DM
    Diet DM
    Dokumen22 halaman
    Diet DM
    Meutia Handiny
    Belum ada peringkat
  • Laporan Kelompok 9
    Laporan Kelompok 9
    Dokumen56 halaman
    Laporan Kelompok 9
    Meutia Handiny
    Belum ada peringkat
  • Journal Reading Saraf
    Journal Reading Saraf
    Dokumen12 halaman
    Journal Reading Saraf
    Meutia Handiny
    Belum ada peringkat
  • Lapkas Anastesi
    Lapkas Anastesi
    Dokumen15 halaman
    Lapkas Anastesi
    Meutia Handiny
    Belum ada peringkat
  • Atp
    Atp
    Dokumen3 halaman
    Atp
    Meutia Handiny
    Belum ada peringkat
  • Slide
    Slide
    Dokumen10 halaman
    Slide
    Meutia Handiny
    Belum ada peringkat
  • Flour
    Flour
    Dokumen12 halaman
    Flour
    Meutia Handiny
    Belum ada peringkat
  • EPILEPSI Terbaru
    EPILEPSI Terbaru
    Dokumen35 halaman
    EPILEPSI Terbaru
    Meutia Handiny
    Belum ada peringkat
  • Epi Lepsi
    Epi Lepsi
    Dokumen27 halaman
    Epi Lepsi
    Meutia Handiny
    Belum ada peringkat
  • Slide
    Slide
    Dokumen10 halaman
    Slide
    Meutia Handiny
    Belum ada peringkat
  • 9 Mei Soal
    9 Mei Soal
    Dokumen4 halaman
    9 Mei Soal
    Meutia Handiny
    Belum ada peringkat
  • Menial Hubungan Fungsi Kognitif Dan BMI
    Menial Hubungan Fungsi Kognitif Dan BMI
    Dokumen12 halaman
    Menial Hubungan Fungsi Kognitif Dan BMI
    Meutia Handiny
    Belum ada peringkat
  • MR 27 Agustus
    MR 27 Agustus
    Dokumen7 halaman
    MR 27 Agustus
    Meutia Handiny
    Belum ada peringkat
  • Tumor Paru - Dini
    Tumor Paru - Dini
    Dokumen29 halaman
    Tumor Paru - Dini
    Meutia Handiny
    Belum ada peringkat
  • 9 Mei Soal
    9 Mei Soal
    Dokumen4 halaman
    9 Mei Soal
    Meutia Handiny
    Belum ada peringkat
  • Addison Disease KKJ
    Addison Disease KKJ
    Dokumen7 halaman
    Addison Disease KKJ
    Meutia Handiny
    Belum ada peringkat
  • 9 Mei Soal
    9 Mei Soal
    Dokumen4 halaman
    9 Mei Soal
    Meutia Handiny
    Belum ada peringkat
  • Kardio Preskas
    Kardio Preskas
    Dokumen43 halaman
    Kardio Preskas
    Loura Ningsih
    Belum ada peringkat
  • Ards 2
    Ards 2
    Dokumen16 halaman
    Ards 2
    Meutia Handiny
    Belum ada peringkat
  • Hipertensi
    Hipertensi
    Dokumen22 halaman
    Hipertensi
    Urfi Arani
    Belum ada peringkat