Anda di halaman 1dari 19

Menilai Hubungan Genetik Antara BMI dan

Fungsi Kognitif
RE Marioni1,2,3, J Yang3, D Dykiert1,4, R Mõttus1,4, A Campbell5, CHARGE Cognitive Working Group8, G
Davies1,4, C Hayward5,6, DJ Porteous1,2,5, PM Visscher1,3,7 and IJ Deary1,4,5

ABSTRAK
Obesitas dan fungsi kognitif rendah dikaitkan dengan hasil kesehatan yang
buruk di beberapa jenjang hidup. Dikatakan bahwa obesitas dan fungsi kognitif
memiliki sedikit korelasi fenotipik (r = - 0.11; indeks massa tubuh tinggi (BMI) fungsi kognitif yang rendah), tetapi apakah mereka memiliki etiologi genetika
masih tidak diketahui. Penelitian ini menyelidiki korelasi fenotipik dan genetik
antara sifat-sifat menggunakan data dari 6815 yang tidak terkait, anggota genotipe
dari Generasi Skotlandia, sebuah kohort etnis homogen dari lima tempat di
seluruh Skotlandia. Korelasi genetika diperkirakan menggunakan: same-sample
bivariate genome-wide complex trait analysis (GCTA)–GREML-; sampel
independen bivariat GCTA-GREML menggunakan Generation Skotlandia untuk
data kognitif dan empat sampel lainnya (n = 20 806) untuk BMI; dan analisis
LDSC bivariat menggunakan genome-wide association study (GWAS) data
ringkasan pada fungsi kognitif(N = 48 462) dan BMI (n = 339 224) sampai saat
ini. Data Ringkasan GWAS juga digunakan untuk membuat skor poligenik untuk
dua sifat, dengan within- dan prediksi lintas-sifat yang terjadi di independen
Generation Skotlandia kohort. Sebuah korelasi genetik yang besar dari - 0.51 (s.e.
0,15) diamati menggunakan same-sample bivariate genome-wide complex trait
analysis GCTA-GREML dibandingkan dengan - 0,10 (s.e. 0,08) dari independensampel pendekatan GCTA-GREML dan - 0,22 (s.e. 0,03) dari analisis LDSC
bivariat. Skor profil genetik menggunakan account varian genetik kognisi-spesifik
untuk 0,08% (P = 0.020) dari varians dalam BMI dan skor profil genetik
menggunakan account varian BMI-spesifik untuk 0,42% (P = 1,9 × 10 -7) dari
varians dalam fungsi kognitif. Tujuh varian genetik umum dikaitkan dengan
kedua sifat di P<5 × 10- 5, yang secara signifikan lebih dari yang diharapkan (P =
0,007). Semua hasil ini menunjukkan bahwa terdapat kontribusi genetik untuk
BMI dan fungsi kognitif.

Ini juga bisa menjelaskan etiologi dari hasil kesehatan dengan yang berhubungan. kekuatan asosiasi dari lokus yang berbeda dengan fenotipe) dari studi asosiasi genome besar (GWASs) untuk membangun prediktor linear dari fenotip di kohort independen.11-13 Beberapa laporan genetic menunjukkan korelasi sekitar 0.10 model kembar menunjukkan temuan yang tidak konsisten mengenai korelasi genetic. seperti diabetes tipe 2 dan penyakit kardiovaskular. sebuah studi baru-baru ini mengidentifikasi hubungan antara peningkatan BMI dan resiko demensia. Salah satu pendekatan yang menggunakan informasi dari spesifik varian genetik adalah scoring poligenik.27 (sehingga gen yang memiliki fungsi kognitif yang rendah berkorelasi dengan gen untuk resiko BMI tinggi).8 menunjukkan pengaruh genetic9 pada fungsi kognitif dan BMI. penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa skor poligenik untuk fungsi kognitif .12 penelitian lain menunjukkan korelasi genetik 0.5-6 meskipun penyebab hubungan tersebut belum diketahui secara pasti.14-17 Penelitian genetik molekuler telah menunjukkan secara umum bahwa variasi genetik menjelaskan sekitar 30% dari perbedaan individu dalam fungsi kognitif9 dan sekitar 10-20% dari perbedaan individu dalam BMI pada orang dewasa (~ 30% pada remaja)18-20 Namun.PENDAHULUAN Epidemi obesitas di Inggris merupakan masalah kesehatan public yang utama. 11 Namun. tidak mengidentifikasi varian tertentu dan gen yang berkontribusi terhadap korelasi.4 Mekanisme hubungan antara obesitas dan penurunan fungsi kognitif diperkirakan mencakup atrofi otak dan diabetes tipe 2. menggunakan genomewide analisis sifat kompleks (GCTA-GREML). Identifikasi setiap kontribusi genetik bisa membantu pemahaman kita tentang asosiasi fenotipik antara fungsi kognitif yang lebih rendah dan BMI lebih tinggi. korelasi genetik belum pernah diperiksa pada tingkat genetik molekuler. pengukur obesitas.12. Misalnya. pendekatan ini. yang menggunakan efek ukuran (Atau. 7 Selain itu. telah dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit dan masalah kesehatan. seperti meningkatkan resiko kematian.13 sedangkan ada juga penelitian yang tidak menemukan hubungan sama sekali.1-3 Obesitas juga telah dikaitkan dengan penurunan fungsi kognitif. Indeks massa tubuh tinggi (BMI).

Korelasi genetik dihitung menggunakan tiga pendekatan yang berbeda: (1) bivariat GCTA-GREML22. Akhirnya. Data fungsi kognitif untuk independen-sampel bivariat GCTA analisis . kanker. kelompok keluarga-terstruktur berdasarkan populasi yang dijadikan sampel lebih dari 24 000 orang di Skotlandia antara tahun 2006 dan 2011. fenotipe yang analisis korelasi dan kelompok independen untuk poligenik analisis prediksi berasal dari Generasi Skotlandia: Keluarga Skotlandia Health Study.26 Hingga tiga generasi kerabat probandus kemudian direkrut. dan (3) regresi LDSC. stroke.26 Penelitian didirikan untuk penelitian epidemiologi genetik berbasis keluarga. Deskripsi penuh secara kohort telah diberikan berulang25. kami memeriksa hubungan antara GWAS ada analisis dari kedua BMI dan fungsi kognitif. Ayrshire. Tidak ada bias pemastian terhadap penyakit tertentu atau kondisi kesehatan. MATERI DAN METODE Data yang sama-sampel analisis GCTA-GREML.27% dari varians dalam fungsi kognitif pada independen cohort. Kami juga berhubungan skor risiko poligenik untuk dua sifatmemprediksi baik di dalam dan di sifat-sifat. di Inggris.23 mana baik BMI dan fungsi kognitif yang diukur dalam yang sama mencicipi. kesehatan hasil termasuk penyakit jantung koroner.26 dan di www. Kerangka sampling penelitian difokuskan pada 7953 probandus antara usia 35-65 tahun. untuk mengidentifikasi individu-nukleotida polimorfisme (SNP) varian dan gen yang mungkin terlibat bersama jalur biologis.9 Di sini kita melihat korelasi genotipik antara kognitif fungsi dan BMI. Tayside. ~ 96% dari populasi terdaftar sebagai pasien di praktek medis umum. 24 yang menggunakan data ringkasan GWAS dengan berpotensi tumpang tindih peserta untuk masingmasing sifat. yang terdaftar berpartisipasi praktisi medis umum dari lima pusat regional: Glasgow. 25.org. sebuah. Arran dan Utara-Timur dari Skotlandia. Probandus diundang untuk berpartisipasi melalui daftar pasien di praktek medis umum.(berdasarkan pada GWAS dari 48 462 orang) memprediksi 1. (2) bivariat GCTA-GREML dimana sifat-sifat yang diukur dalam sampel yang berbeda.generationscotland. kronis penyakit paru obstruktif. diabetes dan penyakit mental sangat lazim di Skotlandia.

Nurses 'Health Study dan Kesehatan Profesional 'Follow-up Study) dan kesehatan dan Pensiun Studi (n = 8652) digunakan untuk analisis BMI.p1 (GENEVA-T2D) dan phs000428.korelasi genetik berasal dari Generasi Scotlandia.p1 (Kesehatan dan Pensiun Belajar). jumlah segera dan tertunda recall dari satu paragraph29). data ringkasan yang digunakan dari Studi GWAS terbaru untuk fungsi kognitif dan BMI10. memori deklaratif verbal (Wechsler Logical Tes memori. Sebuah deskripsi ringkasan dari tiga kohort dan rincian tentang kualitas kontrol data genotipe dan imputasi dapat ditemukan dimanapun. Generasi Skotlandia: Keluarga Skotlandia Health Study juga telah diberikan status Penelitian Tissue Bank dengan Komite Tayside pada Medis Etika Penelitian (REC Nomor Referensi: 10 / S1402 / 20). BMI di Generasi Skotlandia BMI diukur sebagai berat dalam kilogram dibagi dengan tinggi badan dalam meter kuadrat (rincian pengukuran dalam Informasi Tambahan Berkas S1).v2.26 Akses data terbuka dari dbGaP untuk proyek the Gene Environment Association Studies initiative (JENEWA) proyek (yang terdiri dari tiga studi. Generasi Skotlandia rincian etis Semua komponen Generation Scotland menerima persetujuan etis dari Komite Tayside Health Study perawat di Medis Etika Penelitian (REC Nomor Referensi: 05 / S1401 / 89).v1.v1.27 Untuk analisis korelasi genetik LDSC. jumlah n = 14 347: Aterosklerosis Risiko dalam Komunitas. phs000091.p1 (Atherosclerosis Risk dalam Komunitas). fungsi eksekutif (fonemik Verbal . aksesi dbGaP mereka jumlahnya phs000090. memberikan persetujuan etis generik untuk berbagai keperluan dalam penelitian medis. 25. Peserta dengan <17 BMI atau> 50 dianggap sebagai eksklusi dan dihapus sebelum analisis. Fungsi kognitif pada Generasi Skotlandia Faktor kognitif umum diperoleh melalui analisis komponen utama empat tes kognitif yang diukur kecepatan pemrosesan (Wechsler Digit Simbol Pergantian Task28).

masing-masing untuk 1 min 30) dan kosa kata (yang Mill Hill Vocabulary Skala. kosakata. JENEWA dan Health and Retirement Study Imputation dan quality control kualitas.000 peserta menggunakan Illumina HumanOmniExpressExome-8 v1. ditargetkan domain yang berbeda dari fungsi kognitif: fungsi eksekutif. JENEWA dan kesehatan dan Penelitian pensiun yang diperhitungkan baik HapMap2 atau 1000G. Mill Hill Kosakata Skala dan Logical Memory Test). F dan L. disertai dengan tes Digit Symbol. yang termasuk dalam analisis hanya SNP yang sama dengan HapMap3 panel.32 dan langkah kontrol kualitas yang dilaporkan dalam Informasi Tambahan Berkas S1. Oleh karena itu faktor kognitif umum termasuk varian umum dari empat aspek yang berbeda. menggunakan huruf C. memori dan kecepatan pemprosesan. Tiga dari empat tes kognitif yang digunakan untuk menurunkan faktor kognitif umum berdasarkan rangsangan verbal (Verbal Fluency Test. diekstrak dan digunakan sebagai variabel kognitif yang menarik. SNP dengan frekuensi kecil di bawah 1% dikeluarkan sebelum analisis. ada sampel analisis terkait 6815 individu.791 individu yang tidak terkait untuk analisis dalam data set gabungan. karena HapMap3 SNP set dioptimalkan untuk menganalisis variasi genetik di genome manusia.0 DNA Analisis BeadChip dan Infinium rincian Pengukuran chemistry. Data genotipe di Generasi Skotlandia. Generasi Skotlandia. Setelah kontrol kualitas. Namun.33 . Setelah kontrol kualitas. secara statistic. junior dan senior sinonim kombinasi31). Generasi Skotlandia genotipe Data genotip genome diukur pada sub-sampel dari 10. ada 27.Kefasihan Test. untuk mencegah varian langka yang memiliki pengaruh terhadap analisis. Kedua fenotipe yang disesuaikan dengan usia di masing-masing kelompok gender dalam setiap kelompok secara terpisah. Tuduhan Rincian dan langkah-langkah pengendalian mutu dilaporkan dalam Tambahan Informasi Berkas S1. Komponen utana yang menjelaskan 42% varians dari empat tes. masing-masing. Sebagai Data genotipe yang diperhitungkan berdasarkan panel referensi yang berbeda.

9 dan Paper al. ukuran sampel relatif kecil (dan sesuai s. Usia dan jenis kelamin dimasukkan sebagai kovariat.34 Tiga metode yang digunakan untuk memperkirakan korelasi genetik antara BMI dan fungsi kognitif umum. Kedua. Untuk menentukan hubungan antara fungsi kognitif dan BMI. model linear digunakan dengan faktor kognitif umum sebagai variabel bebas.10 Locke et digunakan untuk memperkirakan korelasi genetik melalui metode regresi LDSC24 Metode ini tidak memerlukan genotipe baku atau informasi fenotipe.e. Pendekatan ini memperkirakan sejauh mana kesamaan genetik berkorelasi dengan kesamaan fenotipik.35-untuk mendapatkan proporsi variasi dalam variabel dijelaskan oleh SNP umum. Ketiga. Sejumlah konservatif (empat belas) komponen keturunan yang included. besar) untuk analisis ini mengakibatkan perkiraan tidak tepat. dan tidak pula masalah jika ada individu yang tumpang tindih dalam dua analisis GWAS.Analisis Statistic Semua analisis data yang fenotipik dilakukan pada generasi yang tidak terkait Skotlandia kohort yang memiliki data yang genotip genome-wide tersedia (N = 6815). . Secara singkat. bivariat GCTA-GREML 23 dijalankan di Generasi Skotlandia di mana fenotip dan informasi genotype berasal dari individu yang tidak berhubunga. GCTA-GREML bivariate analysis23 digunakan pada data kognitif dari Generasi Skotlandia dan data BMI pada orang dewasa Amerika dari empat data yang tersedia secara publik. ringkasan GWAS keluaran dari Davies et al. Perkiraan univariat GCTA-GREML untuk fungsi kognitif umum telah dilaporkan berulang. Pertama. pendekatan ini menggunakan Linkage Disequilibrium (LD) struktur (SNP di daerah LD tinggi akan menandai bagian yang lebih besar dari genom dari mereka di LD rendah) dimana asosiasi SNP dengan fenotipe akan menghasilkan kontribusi individu dan dari SNP sekitarnya di LD. Pendekatan memperkirakan korelasi genetik melalui SNP / fenotipik kesamaan sampel independen. Namun.34 Nilai residu dilakukan ke depan untuk genome-wide sifat kompleks analisis-GCTAGREML22. Dalam pengaturan bivariat. Usia. jenis kelamin dan populasi stratifikasi disesuaikan residu untuk umum fungsi kognitif dan BMI dihitung dengan regresi linier.

5 P-nilai dalam menciptakan score. kami dapat memperkirakan untuk korelasi genetik antara fungsi kognitif dan BMI. Skor poligenik untuk BMI dibuat menggunakan data ringkasan dari meta-analisis terbaru.10 Linier model regresi digunakan untuk menilai hubungan antara fenotip dan skor poligenik. Menggunakan hasil dari analisis prediksi poligenik. silakan lihat Informasi Tambahan Berkas S2.hasil yang diharapkan dari Skor statistik (z-skor) untuk asosiasi SNP-fenotipe dapat dinyatakan sebagai istilah mencegat dan istilah lain. didasarkan pada hubungan teoritis (Informasi Tambahan Berkas S3). berdasarkan asumsi dari dua sifat yang independen. Proporsi terbesar dari varians (1. Proporsi terbesar dari varians fenotipik di BMI dijelaskan oleh prediktor yang berisi bagian dari semua HapMap 3 SNPs.37. termasuk genetic kovarians antara sifat-sifat yang tidak tergantung pada sampel tumpang tindih untuk input data GWAS.17) menjelaskan fungsi kognitif umum adalah untuk prediktor yang digunakan SNP dengan <0.27%.5 × 10. termasuk 339. Skor poligenik yang pra-disesuaikan untuk usia. Analisis dilaksanakan di R. mengontrol usia. Untuk ringkasan singkat dari poligenik scoring risiko. Hasil GWAS tentang fungsi kognitif umum dan studi BMI yang digabung mengidentifikasi SNP umum untuk kedua analisis (Tambahan Informasi file S4). jenis kelamin dan 14 komponen prinicipal dengan residual yang digunakan dalam model utama. 9 sini kita menggunakan prediktor yang sama. Signifikan pada ambang sugestif P <5x10-5 di kedua studi dilakukan sebagai calon poligenik varian yang penting untuk perbedaan individu di kedua sifat. Jumlah yang paling sering muncul diamati dan dibandingkan dengan jumlah yang diharapkan. jenis kelamin dan stratifikasi populasi (pertama 14 komponen prinicipal (PCs)). 36 Skor risiko poligenik diciptakan menggunakan Plink.38 .10 Generation Skotlandia tidak termasuk dalam penelitian ini. P = 1. Skor poligenik untuk fungsi kognitif umum dihitung menggunakan data dari GWAS fungsi kognitif umum (n = 48 462).224 individu. 9 Generation Skotlandia tidak memberikan kontribusi pada meta-GWAS.

Lima puluh sembilan persen dari kohort adalah perempuan dan median untuk pendidikan adalah 12-13 tahun.9) kg m. Mean BMI kohort berada di kisaran kelebihan berat badan: 27. kohort memiliki median (kisaran interkuartil) usia 57(49-63) tahun.2.HASIL Ringkasan dari kelompok Generasi Skotlandia ditampilkan dalam Tabel 1.1 (s. 4. Hasil untuk empat tes kognitif yang digunakan dalam .d.

81% dari yang .15). menjelaskan 0. adalah 31% (s. Estimasi korelasi genetik yang sama adalah . yang digunakan Ringkasan GWAS data dari Davies et al. bivariat GCTAGREML menggunakan data dari Generasi Skotlandia untuk kedua sifat. n = 6273) antara langkah-langkah fenotipik fungsi kognitif umum dan BMI-baik fungsi kognitif berkorelasi dengan BMI yang lebih rendah. 1%) untuk fungsi kognitif dan 14% (S.e.0.51 (s. Prediksi poligenik.01.e.14.0.e.10 GWASs dan diterapkan pada kohort Generation Skotlandia. Sebuah plot yang menunjukkan distribusi skor fungsi kognitif dengan BMI ditampilkan di Informasi Tambahan S5. skor poligenik untuk fungsi kognitif umum diprediksi fungsi kognitif umum. Perkiraan untuk pendekatan kedua. secara substansial lebih rendah untuk kedua sifat: 15% (s.3 × 10. P = 1.e. Estimasi untuk ketiga Pendekatan (LDSC regresi). diperlihatkan Tabel 4.9 dan Locke et al. Perkiraan heritabilitas berbasis SNP disajikan di Tabel 3.0. menghasilkan korelasi genetik .pembangunan faktor kognitif umum juga ditampilkan pada Tabel 1. 2%) untuk BMI. 1%) untuk BMI. yang digunakan ringkasan GWAS Data dari Davies et al.0. Model regresi linear usia dan jenis kelamin yang disesuaikan (Tabel 2) menghasilkan efek ukuran standar (β) dari . Pendekatan pertama.10 Locke et. Tidak ada bukti untuk hubungan nonlinear antara fungsi kognitif dan BMI setelah mengendalikan usia dan jenis kelamin (P = 0. Perkiraan korelasi genetik antara fungsi kognitif dan BMI untuk tiga pendekatan juga dilaporkan dalam Tabel 3. JENEWA dan Kesehatan dan Data Studi pensiun bagi BMI).090). 0. dari 29% (s. menggunakan data dari Generasi Skotlandia sampel saja.10 adalah . ditemukan perkiraan univariat.e.e.9 dan Locke et al.22 (s. 6%) untuk BMI. yang menggunakan data dari Generasi Skotlandia untuk fungsi kognitif dan empat kohort berbasis di AS untuk BMI. Metode pertama. Perkiraan untuk Pendekatan ketiga (LD scoring).08) dengan menggunakan independent-sampel GCTAGREML (Generation Data Skotlandia untuk fungsi kognitif. Ketiga Perkiraan konsisten menunjukkan bahwa gen yang terkait dengan fungsi kognitif yang lebih baik juga terkait dengan BMI yang lebih rendah. 0. 0.e.e.10 (s. 6%) untuk fungsi kognitif dan 28% (s. yang mewakili proporsi varians dalam ciri-ciri dijelaskan oleh varian genetik umum. yang dibangun menggunakan GWAS Data Ringkasan dari Davies et al.e.e. 9 dan Paper al.10 (s.03). 5%) untuk fungsi kognitif dan 22% (s.0.

yang lebih besar dari kebetulan (P = 0. n = 6.463). n = 6273).16. Skor poligenik untuk fungsi kognitif umum juga memprediksi 0. Analisis SNP tumpang tindih varian dari kognisi yang dan BMI meta-GWASs mengidentifikasi tujuh varian (dari gen merangkak: AKAP6.42% dari varians secara umum fungsi kognitif (P = 1.13. n = 6.3 × 10.007.020.varians (P = 3. . Informasi Tambahan Berkas S4).5.08% dari varians di BMI (P = 0.9 × 10-7. konsisten dengan yang dilaporkan sebelumnya. The poligenik prediktor untuk BMI menjelaskan 7.463). 10 dan 0. n = 6273).1% dari varians dalam BMI (P<2 × 10. TOMM40. TMEM161B dan TNRC6B) yang signifikan bagi kedua sifat di P<5 × 10.

DISKUSI Penelitian ini menemukan pengaruh genetik berkorelasi penting dari hasil kesehatan pada : BMI dan fungsi kognitif. Proporsi ini (0.08%) sangat kecil.10. bahwa varian genetik individu umum yang terkait dengan BMI menjelaskan proporsi yang signifikan dari varians dalam Fungsi kognitif dan sebaliknya.0. Ada tujuh individu varian genetik (empat independen) yang berkaitan dengan kedua ciri-ciri .42 dan 0. Namun. Disini.0.11.51 dan . rata-rata pada suatu genom.81 dan 7. Korelasi fenotipik antara pada keduanya .0. ini membuat lebih substansial.1%). gen varian yang terkait dengan peningkatan fungsi kognitif yang terkait dengan BMI yang lebih rendah. Tiga perkiraan korelasi genetik berkisar antara .juga menunjukkan menggunakan prediktor skor risiko poligenik berasal dari independen penelitian. hal ini menunjukkan bahwa fungsi kognitif yang lebih baik terkait dengan BMI yang lebih rendah. ketika dibandingkan dengan proporsi varian masing-masing skor risiko poligenik menjelaskan di fenotipe masing-masing (0. Sebuah korelasi genetic mengkuantifikasi bagaimana varian genetik pada suatu sifat berkorelasi dengan varian genetik untuk sifat lain.

Sejalan dengan korelasi genetik diperkirakan dari LDSC yang analisis regresi. yang terkandung dalam interval kepercayaan 95% untuk independen-sampel dan hanya di dalam yang sameinterval sampel GCTA-GREML. kita harapkan. mengingat poligenik hasil prediksi. yang secara signifikan lebih dari yang diharapkan oleh kesempatan (P = 0.08.0.15-0. tel korelasi genetik sekitar .007).18. yang dari genetik korelasi 0. Salah satu batasan dari Generasi Skotlandia kohort untuk studi ini adalah sifat cross-sectional data. Dengan menurunnya s. Secara teoritis. Snalisis tersebut penting.32 ke .0. Mungkin pada kasus ini hubungan antara BMI dan fungsi kognitif tidak terlalu significant karena dilakukan pada kelompok dengan rentang usia luas.0. korelasi genetik yang same-sampel masih mempunyai relatif besar s.e.0. untuk membantu pemahaman kita tentang varian genetik yang kaitkan dengan beberapa hasil. .22 dari analisis regresi LDSC. Meskipun studi Generation Skotlandia memiliki ukuran sampel yang besar. adalah kekuatan dari penelitian ini. Secara bersamaan.19 perkiraan prediksi poligenik sesuai dengan yang dilaporkan dalam . independentsamples bivariat GCTA-GREML berkurang s. Kekuatan lain adalah hal baru dari hipotesis yang sudah di tes-menggunakan skor poligenik dari BMI untuk memprediksi fungsi kognitif umum dan sebaliknya. Perkiraan GCTA-GREML yang diperoleh di sini sesuai dengan yang dilaporkan sebelumnya untuk funsi kognitif umum9 dan sedikit lebih tinggi untuk BMI.24 (Informasi Tambahan Berkas S3).5. Tiga pendekatan empiris yang diambil untuk menghitung korelasi genetik bersama dengan penurunab perkiraan teoritis. Kami menggali ini lebih lanjut dengan memeriksa hubungan yang paling sering dari analisis GWAS sebelumnya terkait fungsi kognitif umum dan BMI.e. berdasarkan hasil prediksi poligenik. Sekali lagi. temuan ini menunjuk ke arah beberapa dasar-dasar biologis untuk BMI dan fungsi kognitif umum. perlu dicatat bahwa estimasi yang same-sampel GCTA-GREML diukur dengan kurangnya presisi-nya interval kepercayaan 95% adalah (-0. yang kemudian turun lagi menjadi 0.22). Dibandingkan dengan analisis yang sama-sampel.03 ketika kita menggunakan pendekatan regresi LDSC.e.80.di P<5x10 . terdapat konvergensi korelasi genetik untuk perkiraan dari .

ini adalah kemungkinan yang paling masuk akal menjamin eksplorasi lebih lanjut. tanda epigenetik seperti DNA telah diidentifikasi berkorelasi BMI di darah dan jaringan adiposa. akan membantu menjelaskan jalur umum dari penyakit. karena semuanya mencerminkan kualitas umum dari seseorang.39-41 Hasil ini juga konsisten dengan ditemukannya bahwa diabetes dan BMI sangat terkait dengan fungsi kognitif yang lebih rendah sebelum dan setelah terjadinya diabetes.1-3.43 Sedangkan korelasi fenotipik antara dua sifat kecil. Studi ini mengidentifikasi korelasi . BMI dan fungsi kognitif yang berhubungan dengan berbagai hasil temuan kesehatan. TOMM40 SNP juga tags alel e4 mendefinisikan SNP dari APOE.45 serta berkorelasi dengan demensia dalam studi case-kontrol diabetics.15.9 Hasil sesuai dengan salah satu prediksi dari hipotesis integritas sistem.42. gen untuk fungsi kognitif. Misalnya.literatur untuk kemampuan kognitif (~ 1%). untuk hitung BMI). penyakit mikrovaskuler retina dan fungsi kognitif. Penjelasan lain yang mungkin adalah bahwa asosiasi mencerminkan jalur kausal. Ada kemungkinan bahwa terdapat hubungan dalam substrat anatomis di otak untuk ekspresi gen yang terkait dengan fungsi kognitif dan BMI. fungsi kognitif. dan fungsi kognitif tinggi (dan juga BMI). hipotesisnya fungsi kognitif terkait dengan hasil kesehatan.7 Studi GWAS meta-analisis yang lebih besar untuk fungsi kognitif dan BMI akan meningkatkan daya prediksi dari poligenik prediktor. untuk misalnya. korelasi lainnya / prediktor hasil kesehatan. lipid transportasi dan penyakit Alzheimer (TOMM40).46 Memahami BMI dan hubungannya dengan genetika. korelasi genetik yang ditemukan menunjukkan jalur biologis yang umum. arterioral retina kaliber (TMEM161B) dan tinggi (TNRC6B).10 Studi masa depan dapat mempertimbangkan alur analisis untuk menyelidiki apakah hubungan tersebut terletak pada jalur kausal untuk penentuan sifat. Teknik seperti Pengacakan Mendel dapat membantu untuk menentukan sejauh mana jalur yang bersama dibandingkan secara linear (misalnya.44 GWAS yang signifikan untuk kedua sifat yang ditemukan dalam gen terkait dengan proses terkait insulin (AKAP6). Studi sekuensing pada sampel yang sangat besar yang menggabungkan varian langka mungkin juga membantu kami menjelaskan beberapa heritabilitas yang tidak diketahui antara perkiraan molekul heritabilitas dan temuan berbasis kembar. Mengingat hubungan antara diabetes tipe 2 dan gangguan fungsi kognitif.

Meskipun prediksi genetik sifat-sifat ini sangat kecil bila diterapkan ke individu.fenotipik antara BMI dan fungsi kognitif yang kira-kira setengah ukuran korelasi genetik. ketika digabungkan dengan SNP hubungan terbesar untuk ciri-ciri pada jalur genetik untuk dua prediktor penting yaitu hasil kesehatan. BMI dan fungsi kognitif. .

The magnitude of association between overweight and obesity and the risk of diabetes: a metaanalysis of prospective cohort studies. Obesity and cardiovascular disease: pathophysiology. Wing K et al. Douglas I. Circulation 2006. Starr JM. Peeters A. Giles TD. Price JF. 3 Lavie CJ. Reynolds RM. 89: 601–607.DAFTAR PUSTAKA 1 Abdullah A. Marioni RE. BMI and riskof dementia in two million people over two decades: a retrospective cohort study. 53: 1925– 1932.BMC Neurol 2005. 3: 431–436. Diabetes and life-long cognitive ability. Kivimaki M. 9 Davies G. Trivedi MA. Johnson ME. Gregson J. Giddaluru S et al. Luciano M. Bis JC. dementia and type 2 diabetes mellitus in the elderly. de Courten M. Obesity and cardiovascular disease: risk factor. Bray GA. Chouraki V. Body mass indexover the adult life course and cognition in late midlife: the Whitehall II Cohort Study. Johnson SC. J Am Coll Cardiol 2009. Deary IJ. Milani RV. Bressler J. Pearce N. Genetic contributions to variation in general cognitive function: a meta-analysis of genome-wide association studies in the CHARGE consortium (N = 53 949). Stoelwinder J. and impact of weight loss. Marmot MG. Diabetes Res Clin Pract 2010. 2 Poirier P. Pi-Sunyer FX et al. Nat Rev Endocrinol 2011.Lancet Diabetes Endocrinol 2015. 20: 183–192. Ventura HO. 7: 108–114. . Stern JS. Sager MA. 8 Qizilbash N. The effect of bodymass index on global brain volume in middle-aged adults: a cross sectional study. Shipley MJ. Singh-Manoux A. Armstrong N. 6 Strachan MW. 7 Mõttus R. 4 Sabia S. 113: 898–918. and effect of weight loss: an update of the 1997 American Heart Association Scientific Statement on Obesity and Heart Disease from the Obesity Committee of the Council on Nutrition. Carlsson CM.Physical Activity. Hong Y.paradox. 5 Ward MA. 89: 309– 319. 75: 275–278. evaluation. 5: 23. Mol Psychiatry 2015. Am J Clin Nutr 2009. and Metabolism.J Psychosom Res 2013. Cognitive function.

Damsgaard MT. Butterworth S. Pena O. Boerwinkle E. Deary IJ. Manolio TA. Deary IJ. Holstein BE. birth weight. J Epidemiol Community Health 2003. Caporaso N. 22: 2312–2318. Whalley LJ. Kaprio J. Hughes SO. O'Connor TM. 57: 681–686. 12 Frazier-Wood AC. deprivation. Lund R. Childhood IQ. 14 Hart CL. Psychosom Med 2003. 43: 519–525. and their relationships with mortality and morbidity risk in later life: prospective observational study linking the Scottish Mental Survey 1932 and the Midspan studies. 33: 408–413. 16 Whalley LJ. Heritability and genetic correlations explained . childhood cognitive function. Kahali B. Pasquale LR. Childhood cognitive ability and deaths up until middle age: a post-war birth cohort study. 13 Laitala VS. Int J Epidemiol 2004. 322: 819. Starr JM.10 Locke AE. Andersen AM. 19 Vattikuti S. Large. 18 Yang J. Chow CC. 17 Kuh D. Taylor MD. 8: 699–706. Wilson V. Asherson P et al. social class. A longitudinal study of Danish men born in 1953. Nature 2015. and adult mortality. Curr Alzheimer Res 2011. Genome partitioning of genetic variation for complex traits using common SNPs. Cunningham JM et al. Silventoinen K. Visscher PM. 15 Osler M. Davey Smith G. Justice AE. 35: 525–534. Socioeconomic position in early life. consistent estimates of the heritability of cognitive ability in two entire populations of 11yearold twins from Scottish mental surveys of 1932 and 1947. 11 Benyamin B. Due P. Hole DJ et al. Hardy R. Nat Genet 2011. Pers TH. Association and causal relationship of midlife obesity and related metabolic disorders with old age cognition. BMJ 2001. Rinne JO. 65: 877– 883. Berndt SI. Wadsworth ME. Richards M. Guo J. Whalley LJ. Day FR et al. Obesity (Silver Spring) 2014. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology. Räihä I. Behav Genet 2005. Cognitive performance and BMI in childhood: Shared genetic influences between reaction time but not response inhibition. Longitudinal cohort study of childhood IQ and survival up to age 76. 518: 197–206. Koskenvuo M. Carnell S.

Genetic variance estimation with imputed variants finds negligible missing heritability for human height and body mass index. Wardle J. The study. Luciano M. Jackson C. Estimation of pleiotropy between complex diseases using single-nucleotide polymorphismderived genomic relationships and restricted maximum likelihood. Biol Psychiatry 2013. Am J Hum Genet 2011. 22 Yang J. Patterson N et al. 1998. WMS-III UK. Finding the missing heritability in pediatric obesity: the contribution of genome-wide complex trait analysis. Connell J. Zhu Z. Bakshi A. . 29 Wechsler D. Campbell A. Loh PR. Liewald DC. UK. 28 Wechsler D. 1995. Wray NR. UK. Generation Scotland: the Scottish Family Health Study. 47: 291–295. Plomin R. Int J Epidemiol 2012. Nat Genet 2015. BMC Med Genet 2006. Yang J. 24 Bulik-Sullivan BK.by common SNPs for metabolic syndrome traits. Oxford University Press: Oxford. 88: 76–82. LD Score regression distinguishes confounding from polygenicity in genomewide association studies. 23 Lee SH. Trzaskowski M. Finucane HK. Kerr SM et al. WAIS-III UK Wechsler Adult Intelligence Scale. 8: e1002637. Yang J. 28: 2540–2542. Lee SH. 27 Yang J. Campbell H. Polygenic risk for schizophrenia is associated with cognitive change between childhood and old age. 7: 74. Visscher PM. GCTA: a tool for genome-wide complex trait analysis. 20 Llewellyn CH. Harris SE et al. 21 McIntosh AM. Deary IJ et al. Neuropsychological Assessment. PLoS Genet 2012. Nat Genet 2015. Fitzpatrick B. Int J Obes (Lond) 2013. Connor M. Psychological Corporation: London. Gow A. 1998. a new resource for researching genes and heritability. Cohort profile: GENERATION Scotland: Scottish Family Health Study (GS:SFHS). Psychological Corporation: London. 42: 689–700. 3rd edition. 73: 938–943. 26 Smith BH. Goddard ME. Linksted P. Bioinformatics 2012. Blackwood D. 37: 1506–1509. Wechsler Memory Scale-Revised. Vinkhuyzen AA. UK. 30 Lezak MD. Goddard ME. Lee SH et al. its participants and their potential for genetic research on health and illness. Ripke S. Hemani G. 25 Smith BH. 47: 1114–1120. Visscher PM. Davies G.

Shared genetic aetiology between cognitive ability and cardiovascular disease risk factors: Generation Scotland’s Scottish family health study. BMJ 2004. Davey Smith G. Deary IJ. Hocking LJ et al. 41 Luciano M. Linksted P. Raven J. Cooper C. Fitzpatrick B. Ferreira MAR. 40 Gale CR. R: A Language and Environment for Statistical Computing. Thomas L. Looking for ‘system integrity’ in cognitive epidemiology. McEvoy BP. Nat Genet 2010.mgh. Childhood mental ability and blood pressure at midlife: linking the Scottish Mental Survey 1932 and the Midspan studies. Kerr SM. 34 Marioni RE. 42 Starr JM. Batty GD. HK Lewis: London. Psychosomatic Med 2009. Henders AK. UK. 38 Purcell S. Nyholt DR et al. Deary IJ. 37 Purcell S. Hart CL. Methods Mol Biol 2009. 32 Gunderson KL. Common genetic variants explain the majority of the correlation between height and intelligence: the generation Scotland study. 329: . Neale B. R Foundation for Statistical ComputingVienna. Whole-genome genotyping on bead arrays. 33 The International HapMap3 Consortium. Integrating common and rare genetic variation in diverse human populations. 58: 545–553. Jackson C et al. Hole DJ et al. 36 Core Team R. Batty GD. Gordon S. 81: 559–575. Intelligence 2012. PLINK: a toolset for whole-genome association and population-based linkage analysis. 529: 197–213. Austria. Batty GD. 2012.edu/purcell/plink/. Manual for Raven’s Progressive Matrices and Vocabulary Scales. 71: 675–681. 22: 893–897. 1977. Bender D et al. Campbell A. 39 Deary IJ. Psychomotor co-ordination and intelligence in childhood and health in adulthood: testing the system integrity hypothesis. Hayward C. Whalley LJ. 467: 52–58. Gerontology 2012. Behav Genet 2014. 38: 304–313. McGilchrist M.31 Raven JC. 42: 565–569. 43 Batty GD. Benyamin B. Am J Hum Genet 2007. Court JH. Taylor MD. J Hypertens 2004. Common SNPs explain a large proportion of the heritability for human height. Early life intelligence and adult health. PLINK v1.07http://pngu.harvard. 35 Yang J. 44: 91–96. Todd-Brown K. Nature 2010.

Hemani G. 44 Davey Smith G. Tsaprouni L.585–586. Blood methylomic signatures of presymptomatic dementia in elderly subjects with type 2 diabetesmellitus. . Sandling JK. Lancet 2014. 45 Dick KJ. Greenbaum L. Beeri MS. DNA methylation and body-mass index: a genome-wide analysis. 36: 1600. Nelson CP. Wahl S et al. Mendelian randomization: genetic anchors for causal inference in epidemiological studies. 23: R89–R98. Neurobiol Aging 2014.e1–e4. Mill J. Aïssi D. Hum Mol Genet 2014. Cooper I. Smith RG. 46 Lunnon K. 383: 1990–1998.