Anda di halaman 1dari 46

PENCAMPU

RAN
Bambang Widjaja
Departemen Farmasetika
Fakultas Farmasi - Univ. Airlangga

OUTLINE

Pendahuluan
Mekanisme pencampuran
Tipe-tipe Campuran
Evaluasi proses pencampuran
Good Sampling Practices (GSP)
Segregation / demixing
Faktor-2 yang mempengaruhi
Teknik-teknik khusus
Klasifikasi alat pencampur

PENDAHULUAN
Definisi :
unit operasi yang bertujuan untuk
mendistribusikan dua /
lebih komponen secara random dengan suatu
mixer.

Merupakan bagian integral dari proses


manufaktur

Contoh:
- pencampuran dua / lebih bahan padat
- pembasahan / pelarutan bahan padat
dengan solven
- pencampuran dua cairan
- pembuatan suspensi

Flow chart pembuatan tablet dengan metode granulasi basah

MEKANISME PENCAMPURAN

diffusive
(micro)

convective
(macro)

shear

-terjadi bersamaan
-harus ada ruang gerak

TIPE-TIPE CAMPURAN

Campuran sempurna

Campuran random

Campuran total (total mixture):


- campuran random
- campuran non-random
. campuran interaktif / ordered partikel < 100
m ( ? )
- mekanik
- adesi
- coating

EVALUASI PROSES PENCAMPURAN


Panduan statistik:
1. jumlah sampel > 2O
2. sampel diambil secara random
3. ukuran sampel ukuran produk akhir
4. perbandingan X rata-2 dari hasil analisis
terhadap hasil yang diinginkan merupakan
estimasi derajat pencampuran
5. bila X rata-2 kadar yang dikehendaki,
maka : standar deviasi (SD) dapat menunjukkan
keseragaman/ homogenitas sampel

Sampling thief

SD : standar deviasi
p : proporsi komponen dalam campuran
n : jumlah total partikel dalam sampel

Untuk campuran ideal:


W : berat sampel
d : diameter partikel
p : bobot jenis partikel

W
d3 p
6

n=

Untuk campuran non-ideal:


n=

w
x . (fw) y + y. (fw)
x

w : berat sampel
x : rasio bahan x
y : rasio bahan y
(fw) : berat partikel efektif rata-rata

Tracer materials

GOOD SAMPLING PRACTICES (GSP)


1. Masukkan sampling thief sebelum mengambil
sampel
2. Ambil sampel dari bagian atas terlebih dahulu
3. Lakukan pengambilan sampel dengan hati-2
4. Lakukan pengambilan sampel oleh operator
yang sama
5. Perlakukan sampel yang telah diambil dengan
hati-2
6. Segera masukkan sampel ke dalam wadah yang
telah ditara
7. Sampel harus dalam posisi tegak pada saat
dibawa dari ruang
penimbangan ke lab. analisa

8. Lokasi pengambilan sampel

Dead-spot areas pada mixer

Pengambilan Sampel dari


Intermediate Bulk Containers (IBCs)

Pada tumbling-mixers ( V, Double-cone dan Drum Mixers) :


- sampel diambil dari 10 lokasi
- lakukan pengambilan sampel dengan dua kedalaman pada
axis mixer
Pada convective mixers (ribbon blenders)
- sampel diambil dari 20 lokasi
- lokasi pengambilan sampel harus mencakup sudut-2 dan
area pengeluaran
NOTE : untuk keperluan rutin 10 lokasi
Jumlah sampel:
- 3 replikasi pada setiap lokasi
Kriteria :
- RSD dari semua sampel 5%
- nilai masing-2 sampel harus masuk X rata-2 10%

Pengambilan Sampel
dari IBCs
In-process Dosage Unit Testing:

Tentukan 20 lokasi pengambilan sampel dengan


memper- hatikan faktor-2, misalnya:
. penggantian hopper
. saat mesin dimatikan
. saat awal dan akhir proses kompresi

ambil 7 unit sampel In-process Dosage Unit


pada setiap lokasi -> total 140 sampel
lakukan analisa terhadap minimal 3 dari 7
sampel tsb

Kriteria :
1. Readily passed :
. RSD 4% ( n = 60 )
. nilai rata-2 tiap lokasi 90% - 110% dari
target
. nilai masing-2 sampel 75% - 125% dari
target
2. Marginally passed :
. RSD 6% ( n = 140 )
. nilai rata-2 tiap lokasi 90% - 110% dari
target
. nilai masing-2 sampel 75% - 125% dari
target

SEGREGATION / DEMIXING

overmixed

Kurva hubungan waktu thd RSD pada proses pencampuran

Mekanisme segregasi :
1. sifting (percolation)
2. fluidization (air entrainment)
3. dusting (particle entrainment in an air
stream)

Faktor yang mempengaruhi:


- ukuran partikel
- bobot jenis partikel
- bentuk partikel
- waktu pencampuran

Cara mengatasi segregasi:


- gunakan rentang ukuran partikel yang sama
- gunakan eksipien dengan BJ yang sama
- hindarkan campuran serbuk dari getaran
- lakukan proses granulasi
- gunakan high-speed mixer/granulator
- milling partikel-2 ( < 30 m )
- buat campuran interaktif

Segregasi pada campuran interaktif/ordered:


1. ordered unit segregation :
- distribusi ukuran partikel carrier yang
bervariasi
2. displacement segregation :
- kompetisi terhadap sisi aktif partikel carrier
3. saturation segregation :
- jumlah partikel carrier tidak mencukupi

FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI

Input
Bahan

Process
Alat
Kondisi

Output

Perlakuan

BAHAN : - Ukuran / distribusi ukuran


- B.J
- M.C.
- Kerapuhan/friability
- Aliran
- Gaya elektrostatik

ALAT
: - Bentuk & ukuran
- Ada / tidaknya agitator
- Bahan & sifat permukaan bahan

KONDISI : - Perbandingan bobot bahan


- Volume pengisian alat
- Kecepatan rotasi
- Waktu

PERLAKUAN : - Vibrasi

Kurva pengaruh volume pengisian terhadap efisiensi proses pencampura

Kurva pengaruh waktu thd RSD pada campuran yang mengalami de-mixi

TEKNIK-TEKNIK KHUSUS
Untuk bahan obat dosis kecil:
1. Melarutkan bahan obat
2. Mixing-Sieving-Remixing (MSR)
3. Premixing (geometric mixing)
- prinsip : campuran dengan perbandingan 50:50 paling
mudah homogen
- contoh :
pencampuran 16 kg bahan obat dalam bets
100 kg
x = 0,16
premix = 0,16 = 0,4
proses : bahan obat (16 kg) dicampur
eksipien (24 kg) -> 40 kg
selanjutnya dicampur dengan sisa
eksipien (60 kg)

KLASIFIKASI MIXER
A. Batch type
1. Rotation of the entire mixer shell or body with no
agitator or mixing
blade
a. Barrel
b. Cube
c. V-shaped
d. Double Cone
2. Rotation of the entire mixer shell or body with a
rotaring high-shear agitator blade
a. V-shaped
b. Double Cone
3. Stationary shell or body with a rotaring mixing
blade
a. Ribbon
b. Sigma blade
c. Planetary

4. High speed granulations ( stationary shell or body


with a
rotating mixing blade and high-speed agitator blade)
a. Barrel
b. Bowl
5. Air mixer ( stationary shell or body using moving air
as agitator)
a. Fluid- bed granulator
b. Fluid bed drier
B. Continuous type
a. Barrel
b. Zigzag

Barrel, Cube, V dan Double Cone Mixer

Keuntungan :
1.
2.
3.
4.
5.

Atrisinya kecil
Kapasitasnya besar
Pengisian dan pengeluarannya mudah
Mudah dibersihkan
Pemeliharaannya minimal

Kerugian:
6. Memerlukan tempat yang luas (terutama V-mixers)
7. Dapat menimbulkan masalah segregasi pada bahan
dengan distribusi ukuran dan berat jenis yang berbeda
8. Tidak sesuai untuk mencampur partikel-2 halus karena
shear nya yang kecil
9. Membutuhkan pengenceran bertingkat (pre-blending)
untuk bahan aktif dosis kecil yang mudah mengalir.

V dan Double Cone Mixer/Granulator

Keuntungan penambahan agitator:


1. Dapat digunakan untuk pencampuran kering maupun
basah
2. Diperoleh komposisi yang sama antara partikel halus dan
kasar
3. Tidak dibutuhkan pengenceran bertingkat pada bahan
obat dengan dosis kecil
Kerugian penambahan agitator:
4. Kemungkinan terjadinya atrisi lebih besar
5. Pembersihan mesin lebih sukar
6. Timbulnya masalah packing (seal)

V Mixer / Granulator

Ribbon dan Sigma Blade Mixer

Planetary dan Conical Screw Mixer

High-speed Mixer/Granulator

Keuntungan High-Speed Mixer :


1.
2.
3.
4.

Waktu pencampurannya sangat cepat


Hasil pencampuran padat-padat atau padat-cair yang baik
Waktu granulasi singkat (6-10 menit)
Ukuran granul yang dihasilkan seragam (14-8 mesh / 14002400 m)
5. Granul yang dihasilkan dapat langsung dikeringkan ke fluid
bed drier
Kerugian High-Speed Mixer :
6. Kemungkinan terjadinya kontaminasi produk oleh packing
gland
7. Ukuran batchnya terbatas karena harganya yang mahal

Fluid Bed Granulator

Continuous Zig-zag Mixer

PUSTAKA
Aulton, M.E., and Taylor, K.M.G., 2013, Aultons Pharmaceutics The
Design and
Manufacture of Medicine, 4th Ed., Elsevier, USA
Carstensen, J.T., 2001, Advanced Pharmaceutical Solid,
Fan, L.T., Chen, S.J., Watson, C.A., Annual Review Solid Mixing,
Industrial and
Engineering Chemistry, 1970, 62 (7)
FDA Draft Guidance for Industry: Powder Blend and Finished Dosage
Units Stratified
In-process Dosage Units Sampling and Assessment, 2003
Garcia, T.P., and Prescott, J. K., Blending and Blend Uniformity, in
Augsburger, L.,L.,
and Hoag, S.,W., (Eds.). 2008, Pharmaceutical Dosage
Forms: Tablets, Vol. 3,
Informa Healthcare, USA
Hickey, A.,J., and Ganderton, D., 2010. Pharmaceutical Process
Engineering, 2nd Ed,

Questions?